CN1506364A - 光学纯s－（－）－和r－（＋）－奥美拉唑制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂技术领域。本发明提供了含高度光学纯S－(－)－和R－(+)－奥美拉唑制剂及制备方法。本发明在处方中加入合适的碱性物质，如氢氧化钠、氢氧化镁、磷酸钠、碳酸钠等以保持pH≥9条件；加入一定量的稳定剂，如亚硫酸钠、硫代硫酸钠等；通过特有的制备方法如采用惰性气体造粒、包衣、干燥等；使得制剂在加工和储运过程中保持外观性状和光学纯度相对稳定。本发明制备的各种制剂如片剂、胶囊、注射剂等更适合通过口服和非肠道给药而达到采用本活性成分治疗的目的。本发明工艺简单，产品稳定性好，成品率高；方法中使用的溶剂无毒性，适合工业化生产。

Description

光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂及制备方法

技术领域

本发明属药物制剂技术领域。具体涉及一种光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂及制备方法。

背景技术

手性药物(Chiral Drug)的对映体在人体内的药理活性，代谢过程及毒性存在着显著的差异。当前手性药物已成为世界新药研究与开发的新方向和热点之一。单一对映体药物世界市场每年以20％以上速度增长。2001年手性药物制剂世界市场达到1000亿美元([英]manufacturing chemist 1999.3)。世界正在开发的新药中有三分之二是手性的，其中单一异构体占51％。预计2005年全球上市新化学药品将有60％为单一异构体。众所周知，奥美拉唑是治疗与酸相关疾病的优良药品，全球年销售额为60亿美元，列世界畅销药品前列。S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑，即S-(-)-5-甲氧基-2[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，和R-(+)-奥美拉唑，即R-(+)-5-甲氧基-2[[4-甲氧基-3，5--甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是质子泵抑制酸分泌类的药物奥美拉唑的两个对映异构体。已有研究表明：S-(-)-奥美拉唑的体内药物动力学和治疗学具有比消旋体奥美拉唑和R-(+)-奥美拉唑显著的优势。见专利US 5877198；沈阳药科大学学报第16卷，第一期P.6-9.姜浩、钟大放、王爱民“人体内奥美拉唑立体选择性药代动力学研究”。阿斯特拉-捷利康公司已上市含S-(-)-奥美拉唑镁盐的药品。因此，使光学纯奥美拉唑的药物制剂及其在治疗中的应用受到人们关注。一些专利和专利申请已公开了几种光学纯的奥美拉唑的制备方法。但绝大多数专利中，如WO97/02261(CN1193971A)，WO96/02535 AI，US5,714,504等，所得到的光学纯R-或S-构型的奥美拉唑为黄色的油状或糖浆状物，这种不具有固定状态的光学纯奥美拉唑极易分解变质。而降低其化学和光学纯度，无法制备成适合给药的剂型。专利WO94/27988(CN1110477A)及US5,714,504公开了固态光学纯R-或S-构型的奥美拉唑的钠、锂、钾、镁、钙等盐的制备方法。虽然固态的盐与先前技术制得的光学纯的奥美拉唑相比更稳定，但这些奥美拉唑盐化合物在PH＜11时，化学降解仍较明显，以至难以完成光学纯度的测定。其生理耐受性和吸收也相应受到影响。最进，专利WO98/28294公开了由S-(-)-奥美拉唑的钠盐中和制备具有结晶或部分结晶性质的光学纯固态的S-(-)-奥美拉唑(A、B型)和CN1223262A公开了以联二萘酚类化合物采用包结拆分方法可以制得具有结晶状态光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑。采用CN1223262A专利方法经改进可以制得理化性质相对更稳定的白色结晶状光学纯奥美拉唑。并且，经试验，S-(-)-奥美拉唑的熔点为56-58℃。该光学纯奥美拉唑对酸仍非常敏感。当在PH＜4的水溶液中，1分钟内即变成黄色，5分钟内即变成红色，化学纯度即刻下降。即使化学纯度、光学纯度均≥99.5％，外观性状较优良的白色结晶光学纯S-(-)-奥美拉唑当在经受温度为26-28℃，湿度75～80％观察10天后的样品进行检测。与0天相比，白色光学纯S-(-)-奥美拉唑仍吸湿变为浅红色胶体，化学纯度下降0.8％。上述结果显示，要制得适合于药用的光学纯奥美拉唑制剂必须采用特定的药剂学方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研制稳定性好的光学纯奥美拉唑活性组分的制剂。

本发明提供了一种含有高度光学纯S-(-)-奥美拉唑活性组分的制剂。也就是含有S-(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑和(+)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑的新制剂。该活性组分的化学结构式为：

     S-(-)-奥美拉唑                                                      R-(+)-奥美拉唑

本发明所含活性组分尤其优选光学纯S-(-)-奥美拉唑。即S-(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑。

光学纯S-(-)-奥美拉唑意指基本上不含R-(+)-奥美拉唑或S-(-)-奥美拉唑e.e.值＞98％。光学纯R-(+)-奥美拉唑意指基本上不含S-(-)-奥美拉唑或R-(+)-奥美拉唑e.e.值＞98％。

本发明的制剂包括光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑为活性组分与药用辅料组成。

本发明的另一目的是提供了上述制剂的制备方法，该方法是在处方中必须按比例加入强碱物质和抗氧化剂，使组分保持稳定；在制备过程中，必须防止受热降解，防止长时间与空气接触而被氧化；在包衣过程中，选用非水溶剂，防止吸湿分解。

本发明配方如下：活性成分含量口服制剂为4～20％，冻干剂为50～100％；稀释剂含量为5～70％，如乳糖、甘露醇、肌醇等；粘合剂含量为1～10％，如微晶纤维素、卡波普、羟丙基甲基纤维素；低取代羟丙基纤维素等；崩解剂含量为1～10％，如羧甲基淀粉钠，干淀粉等；润滑剂、防粘剂含量为1～5％，如氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、滑石粉等；pH值调节剂含量为2～10％，如氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、赖氨酸等；抗氧剂含量为0.1～1％，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等；隔离层衣膜含量为2～10％，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等，肠衣材料含量为5～30％，如丙烯酸树脂II号、CAP等；增塑剂含量为2～10％，如十六醇、PEG400、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油等。

本发明涉及的含有光学纯奥美拉唑制剂包括口服肠溶片剂、胶囊剂，颗粒剂，冻干剂优选口服肠溶片剂、肠溶颗粒胶囊剂。本发明方法涉及在制剂处方中加入合适的碱性物质，以保持制剂在PH≥9的环境，碱性物质指钠、钾、钙、镁、锂的氢氧化物和N⁺(R)₄、磷酸、碳酸、羧酸的盐化合物以及碱性氨基酸，优选氢氧化钠、磷酸钠、赖氨酸。

本发明方法涉及制剂处方中加入合适的稳定剂，以防止活性成分的化学降解作用。抗氧剂指亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠等，优选亚硫酸钠。

本发明的口服肠溶制剂，主要是防止活性成分在酸性条件下的快速降解。

本发明制备工艺涉及非受热制粒、包衣、干燥，以防止活性成分熔融、变色、降解。工艺过程非受热指在制备过程中制品在≤30℃条件下完成。干燥过程选用真空、惰性气流、干燥剂方法干燥。优选氮气流。

本发明制备工艺涉及控制含水量，以防止活性成分因吸湿降解，变色。工艺过程中水分控制在＜0.5％，并且在制备工艺过程中通常采用非水溶剂。非水溶剂指醇、酮、烷烃、醚。优选乙醇、丙酮。

本发明工艺涉及在制备过程中采用非空气流喷浆，以防止活性成分氧化降解的产生。非空气流喷浆指惰性气体流。优选氮气流。

本发明涉及所制备的固体口服制剂，具有优良的药剂性能。优选肠溶片剂和肠溶颗粒胶囊剂。耐酸率＞80％，溶出度＞70％。

将含有光学纯奥美拉唑活性成分制备成适于口服、注射给药方式。本发明药物制剂含有活性成分的剂量为5～80mg。通常注射给药的制剂为40mg，口服给药的制剂为10mg，20mg。

在口服给药的固体制剂如片剂、胶囊剂中，采用加入一定量的固态稀释剂(如乳糖、甘露醇、肌醇或其它适用的固体物质)，与本发明方法中提及的碱性物质、抗氧剂以及通常采用的粘合剂(如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等)、崩解剂(如干淀粉、羧甲基淀粉钠等)助溶剂、润滑剂混合后进行造粒/压片、包衣。

冻干剂选用的碱性物质和稳定剂按剂量处方配置成混合水溶液。无菌过滤，经灌封，冷冻干燥而制成不同单元剂量西林瓶冻干粉剂，在使用前用合适的或专用的溶剂配置使用。活性成分的单剂量、多剂量将按治疗的需要和给药方式、个体差异而定。通常给药剂量为5～100mg活性成分。

本发明制剂具有较好的化学、光学、外观稳定性。采用本发明制备的供口服和注射及其他给药方式的制剂。经包装条件下40℃RH.75％观察3个月，活性组分的化学纯度、光学纯度降低＜0.2％。

具体实施方式

实施例1

含光学纯S-(-)-奥美拉唑肠溶片剂的制备

处方：(1000片)

素片                             克

1.光学纯S-(-)-奥美拉唑           10

2.甘露醇                         60

3.乳糖                           15

4.微晶纤维素                     10

5.羧甲基淀粉钠                   3

6.低取代羟丙甲基纤维素           5

7.卡波普                         适量

8.氢氧化钠                       0.6

9.亚硫酸钠                       0.4

10.丙酮                          适量

11.氢氧化镁                      0.4

隔离层

12.羟丙基甲基纤维素              5

13.氢氧化镁                      0.4

14.丙酮                          适量

肠衣层

15.丙烯酸树脂                            16

16.十六醇                                4

17.乙醇                                  适量

将处方量的光学纯S-(-)-奥美拉唑，甘露醇，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，氢氧化钠，磷酸钠，亚硫酸钠，低取代羟丙基甲基纤维素充分混合均匀，过筛。用卡波普丙酮溶液制成适宜的湿颗粒，真空干燥24小时至含水量＜1％，用40目筛整粒，加适量氢氧化镁润滑剂。压制片剂。该素片在旋转球中用5％羟丙甲基纤维素丙酮溶液＜30℃，用氮气流喷浆，并干燥。包隔离衣膜，增重约3～5％完成。该包隔离层的膜衣片继续在放有氧化钙的真空干燥器中干燥10小时，测定含水量＜0.5％，继续将该包衣片在旋转球中用4％丙烯酸树脂乙醇溶液＜30℃，用氮气流喷浆，并干燥，包肠衣膜至增重10～20％。该肠溶片剂继续放在有氧化钙的真空干燥器中真空干燥10小时，测定水分＜0.5％。测定产品耐酸率，(0.9％盐酸，37℃，2hr)＞80％，溶出度(人工肠液中，37℃，30分钟)＞70％。该产品稳定性加速试验(40℃，RH.75％，三个月)，光学纯度＞98.5％。化学纯度＞99.0％。

实施例2

含光学纯S-(-)-奥美拉唑肠溶颗粒胶囊的制备

处方：(1000粒)

丸芯                              克

1.光学纯S-(-)-奥美拉唑            10

2.甘露醇                          90

3.乳糖                            25

4.微晶纤维素                      15

5.氢氧化钠                        0.65

6.低取代羟丙甲基纤维素            5

7.卡波普                         适量

8.磷酸钠                         0.4

9.亚硫酸钠                       0.4

10.丙酮                          适量

11.氢氧化镁                      0.4

隔离层

12.羟丙基甲基纤维素              8

13.氢氧化镁                      2

14.丙酮                          适量

肠衣层

15.丙烯酸树脂                    25

16.十六醇                        6

17.乙醇                          适量

将处方量的光学纯S-(-)-奥美拉唑，甘露醇，乳糖，微晶纤维素，  低取代羟丙甲基纤维素，氢氧化钠，磷酸钠，亚硫酸钠，充分混合均匀，过筛，用卡波普丙酮溶液制备适宜的软材。用挤压制粒机制粒。用20和26目筛整粒。该颗粒在放有氧化钙的真空干燥器中真空干燥24小时。控制含水量＜1％。用20和26目筛选粒。该干燥颗粒在旋转球中用5％羟丙甲基纤维素丙酮溶液＜30℃，用氮气流喷浆，并干燥。包隔离膜至增重5～10％完成。该包有隔离层的膜颗粒继续在放有氧化钙的真空干燥器中干燥10小时，测定含水量＜0.5％。继续将该膜颗粒在旋转球中用4％丙烯酸树脂乙醇溶液＜30℃，用氮气流喷浆，并干燥。包肠衣层至增重20～30％，该肠溶颗粒继续放在有氧化钙的真空干燥器中真空干燥10小时。控制水含量＜0.5％。测定颗粒含量。计算装量，充填胶囊。该产品耐酸率测定，溶出度测定，加速稳定性试验条件同例1。

实施例3

含光学纯R-(+)-奥美拉唑冻干剂的制备

处方：(1000支)

1.R-(+)-奥美拉唑                         4克

2.氢氧化钠                               0.26克

3.注射用水                               2000毫升

在处方量的注射用水中，搅拌下加入氢氧化钠，溶解后，加入R-(+)-奥美拉唑，搅拌0.5小时，经0.22μm无菌滤膜过滤。在无菌条件下在10ml的西林瓶中分装2ml该溶液，放入冷冻干燥器中，预冻至-40℃，然后在-10℃～-8℃真空干燥至含水量≤5％，即得含R-(+)-奥美拉唑的冻干粉。该产品用专门溶剂溶解后可供静脉推注，用50-100ml注射用氯化钠或注射用葡萄糖水溶解后，可供静脉滴注。

按例1、2方法同样可制得含光学纯R-(+)-奥美拉唑的片剂、胶囊。

按例3方法同样可制得含光学纯S-(-)-奥美拉唑冻干剂。

Claims (9)

1.一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂，其特征在于该制剂包括光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑组成活性成分与药用辅料。

2.根据权利要求1所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂，其特征在于其中所述活性成分含量口服制剂为4～20％，冻干剂为50～100％；稀释剂含量为5～70％，如乳糖、甘露醇、肌醇等；粘合剂含量为1～10％，如微晶纤维素、卡波普、羟丙基甲基纤维素；低取代羟丙基纤维素；崩解剂含量为1～10％，如羧甲基淀粉钠，干淀粉；润滑剂、防粘剂含量为1～5％，如氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、滑石粉；pH值调节剂含量为2～10％，如氢氧化钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、赖氨酸；抗氧剂含量为0.1～1％，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠；隔离层衣膜含量为2～10％，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，肠衣材料含量为5～30％，如丙烯酸树脂II号、CAP；增塑剂含量为2～10％，如十六醇、PEG400、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油。

3.一种如权利要求1所述的含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂的制备方法，其特征在于该方法是在处方中必须按比例加入强碱物质和抗氧化剂，使组分保持稳定；在制备过程中，必须防止受热降解，防止长时间与空气接触而被氧化；在包衣过程中，选用非水溶剂，防止吸湿分解。

4.根据权利要求1或2所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂，其特征在于在制剂辅料中加入碱性物质为钠、钾、钙、镁、锂的氢氧化物和N⁺(R)₄；磷酸、碳酸、羧酸的盐化合物或碱性氨基酸，其用量为处方量0.1-100％。

5.根据权利要求3所述的制剂辅料，其特征在于其中所述的碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠、赖氨酸。

6.根据权利要求1或2所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂，其特征在于在制剂辅料中加入的稳定剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠或焦亚硫酸钠，其用量为处方量的0.1-10％。

7.根据权利要求2所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂的制备方法，其特征在于其中所述的非受热制粒、包衣和干燥步骤为在≤30℃条件下完成制粒；选用真空氮气流或惰性气流及干燥剂方法进行干燥。

8.根据权利要求2所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂的制备方法，其特征在于制剂过程中水分控制在＜0.5％，并通常采用醇、酮、烷烃或醚非水溶剂。

9.根据权利要求2所述的一种含光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑制剂的制备方法，其特征在于制备过程中采用非空气流喷浆为氮气流或惰性气体流喷浆。