CN107043367A

CN107043367A - 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺

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Publication number: CN107043367A
Application number: CN201710384732.9A
Authority: CN
Inventors: 任思孝; 马缙; 杨胜喜; 黄文峰; 安林
Original assignee: Chongqing Laimeilong Yu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Laimeilong Yu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2017-05-26
Publication date: 2017-08-15

Abstract

本发明涉及一种中性S‑奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将中性S‑奥美拉唑粗品与一种或多种溶剂结晶，获得中性S‑奥美拉唑湿态结晶粉；(2)将上述湿态结晶粉末置于干燥设备中，调节该干燥设备内部温度至‑10～15℃，并持续向上述体系中通入惰性气体，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；(3)对上述体系真空抽气干燥2～10h；(4)调节干燥设备内部温度至20～40℃，并对上述体系干燥10～20h，即得。经检测本方法处理的固态粉末中性S‑奥美拉唑有机残留溶剂符合规定，水分含量≤2.0％，达到干燥技术指标的要求，本发明具有操作简单，干燥效果好，产物颜色和有关物质不产生变化，符合产品现行技术质量要求的特点。

Description

一种中性S-奥美拉唑的干燥工艺

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种中性S-奥美拉唑的新型干燥工艺，以保证产品质量的情况下，残留溶剂达到国际人用药注册技术协调会议(ICH)有关原料药的残留溶剂要求。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole，即5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂，为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+/-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。该药物主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗；与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用，以杀灭幽门螺杆菌。

奥美拉唑于1988年在瑞典获准上市，由瑞典阿斯特拉制药公司开发，1989年通过FDA批准后在美国上市，商品名为洛赛克(Losec)，由于洛赛克的有效性和安全性极佳，2000年率先在瑞典被转换为OTC，后相继在美国和墨西哥被转换为OTC。目前已在65个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。

1998年奥美拉唑镁肠溶片(多个小丸系统)在瑞典上市，2003年6月20日美国FDA批准AstraZeneca LP公司开发的奥美拉唑的新盐奥美拉唑镁(Omeprazole magnesium)以非处方药上市，商品名：Prilosec。现有的奥美拉唑镁原料药制备方法工艺复杂，而且伴随一定的危险性。

手性药物由于其良好的药物动力学及其生理活性，己成为药物发展的主要方向，近年来，药效显著、副作用小的消旋体药物的单一对映体越来越受到重视。S-(-)-奥美拉唑和R-(+)-奥美拉唑是奥美拉唑两个对映异构体，药理活性研究表明，S-(-)-奥美拉唑的活性明显强于R-(+)-奥美拉唑。S-(-)-奥美拉唑的结构如下：

另外，由于奥美拉唑结构中含有亚砜基，使其稳定性降低，特别是对光、湿、酸等条件十分敏感，其原料药仅可在避光、低温条件下储存，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。为增强其稳定性，AstraZeneca LP公司用镁对奥美拉唑进行修饰，改变了化学结构，稳定性增强。在临床应用中，中性S-奥美拉唑通常镁盐和钠盐的形式存在，中性S-奥美拉唑由于熔点较低，且其结晶态较镁盐和钠盐稳定性稍低，常以浆状或油状物形式存在，中性S-奥美拉唑是奥美拉唑的(s)-型异构体，是全球首个治疗胃溃疡方面的手性质子泵抑制剂(PPI)，其临床疗效好，维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小，得到广大患者认可，在临床处方用药中占有重要地位。

专利WO98/28294中描述了中性奥美拉唑S-对映体的制备，且获得了无定形的中性S-奥美拉唑和A型晶中性S-奥美拉唑固态结晶物，在该专利中，简单介绍了其A型晶的干燥方法：在25-40℃减压干燥。该干燥方法使用到中性S-奥美拉唑产品上，主要缺陷体现在以下几个方面：

1.由于中性S-奥美拉唑常以浆状或油状物形式存在，其固态的中性S-奥美拉唑熔点低，温度稍高情况下易形成浆状；

2.中性S-奥美拉唑在有机溶剂中的溶解度非常好，即使是烷烃类的溶剂也有一定的溶解度，所以在密闭的干燥箱内，充满大量的有机溶剂气体，在室温或稍高的温度下就会溶解中性S-奥美拉唑，溶解后的中性S-奥美拉唑极快的变成黄色和棕色，继而形成油状物；

3.S-奥美拉唑在变色的同时快速降解。固态结晶物在有机溶媒存在下，极易变色降解，由白色和类白色固态粉末变成红色甚至棕褐色粘稠物，产物杂质变多变大，颜色加深，得到的中性S-奥美拉唑纯度及色泽不能令人满意。

基于上述其特有的物理化学性质，对热和光的不稳定性给制备和干燥带来了较大影响，综上所述，为得到符合国际人用药注册技术协调会议(缩写为ICH)有关原料药相关质量要求的中性S-奥美拉唑，在有机残留的情况下，需降低干燥时的温度，同时减少其与产物的接触，通过减压方式，过程中进行惰性气体参压，快速的将有机残留去除。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的中性S-奥美拉唑的干燥工艺方法，包括以下步骤：

(1)将中性S-奥美拉唑粗品与一种或多种溶剂结晶，获得中性S-奥美拉唑湿态结晶粉，所述的溶剂任选地包含水、所述的中性S-奥美拉唑如式I所示：

(2)将上述湿态结晶粉末置于干燥设备中，调节该干燥设备内部温度至-10～15℃，并持续向上述体系中通入惰性气体，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；

(3)对上述体系真空抽气干燥2～10h，至样品中有机溶剂残留≤20％；

(4)调节干燥设备内部温度至20～40℃，并对上述体系干燥10～20h，使得样品水分含量≤2.0％，即得。

优选的，所述干燥设备为双锥回转真空干燥机；

优选的，步骤(1)中，所述的溶剂为所述的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、异辛烷、丙酮、甲醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或多种；进一步优选的，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲苯的一种或两种；更优选的，所述的溶剂为乙酸乙酯；

优选的，步骤(1)中，S-奥美拉唑粗品与溶剂的用量比为1：5～40(W/W)，更优选的，S-奥美拉唑粗品与溶剂的用量比为1：8～20(W/W)；

优选的，步骤(1)中，湿态结晶粉的含水量为15～80％；进一步优选的，含水量为20～60％；更优选的，含水量为25％～50％；

优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-10～10℃；

进一步优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-7～5℃，更优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-5±2℃；

进一步优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-3～3℃，更优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至0±2℃；

优选的，步骤(2)中，惰性气体为氮气；

优选的，步骤(2)中，真空度达到10pa～10Kpa；进一步优选的，真空度达到50pa～1000pa；更优选的，真空度达到100pa～500pa；

优选的，步骤(3)中，干燥时间为5～8h；进一步优选的，步骤(3)中，干燥时间为8h；

优选的，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至22～35℃；进一步优选的，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至25～30℃；更优选的，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至28±2℃或30±2℃。

优选的，步骤(4)中，样品水分含量≤1.0％；进一步优选的，步骤(4)中，样品水分含量≤0.6％。

有益效果

本发明的优点和有益效果是：通过在较低温度、并且减压的条件下，快速去除有机溶剂，使原料药中的溶剂残留达到ICH的要求，并且最大程度地避免了有机溶剂对产品的造成影响或者溶解样品，保障颜色和有关物质达到药物质量要求。

附图说明

图1：中性S-奥美拉唑的化学结构式。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。

实施例一：

(1)将中性S-奥美拉唑粗品与乙酸乙酯、少量水组成的混合溶剂结晶获得湿态结晶粉末；S-奥美拉唑粗品与上述混合溶剂的用量比为1：15(W/W)；

(2)取上述湿态结晶粉末30kg置于容积为500L的双锥回转真空干燥机中，调节该干燥设备内部温度至0±2℃，开启干燥机，并持续向上述体系中通入氮气，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；

(3)对上述体系真空抽气干燥8h，至样品中有机溶剂残留≤20％；

(4)调节干燥设备内部温度至28±2℃，并对上述体系干燥17h，使得样品水分含量小于1.0％，即得。

经检测，结果显示，本方法处理得的中性S-奥美拉唑为类白色结晶粉末，乙酸乙酯残留含量为0.19％，其他残留溶媒符合规定，水分含量为0.6％，达到干燥技术指标的要求。

实施例二：

(1)将中性S-奥美拉唑粗品与甲苯、乙酸乙酯、少量水组成的混合溶剂结晶并经异辛烷洗涤获得湿态结晶粉末，其中，S-奥美拉唑粗品与上述混合溶剂的用量比为1：10(W/W)，甲苯与乙酸乙酯的用量比为1:1(W/W)；

(2)取上述湿态结晶粉末30kg置于容积为500L的双锥回转真空干燥机中，调节该干燥设备内部温度至-5±2℃，开启干燥机，并持续向上述体系中通入氮气，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；

(4)调节干燥设备内部温度至30±2℃，并对上述体系干燥17h，使得样品水分含量小于1.0％，即得。

经检测，结果显示，本方法处理得的中性S-奥美拉唑为类白色结晶粉末，甲苯残留含量为0.01％，乙酸乙酯残留含量为0.22％，异辛烷残留无检出，其他残留溶媒符合规定，水分含量为0.6％，达到干燥技术指标的要求。

实施例三：

(1)将中性S-奥美拉唑粗品与丙酮、乙酸乙酯、少量水结晶组成的混合溶剂并经异辛烷洗涤获得湿态结晶粉末；其中，S-奥美拉唑粗品与上述混合溶剂的用量比为1：15(W/W)，丙酮与乙酸乙酯的用量比为1:1(W/W)；

(2)取上述湿态结晶粉末30kg置于容积为500L的双锥回转真空干燥机中，调节该干燥设备内部温度至-1±2℃，开启干燥机，并持续向上述体系中通入氮气，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；

(3)对上述体系真空抽气干燥9h，至样品中有机溶剂残留≤20％；

(4)调节干燥设备内部温度至28±2℃，并对上述体系干燥18h，使得样品水分含量小于1.0％，即得。

经检测，结果显示，本方法处理得的中性S-奥美拉唑为类白色结晶粉末，丙酮残留含量为0.01％，乙酸乙酯残留含量为0.22％，异辛烷残留无检出，其他残留溶媒符合规定，水分含量为0.7％，达到干燥技术指标的要求。

实施例四：

(1)将中性S-奥美拉唑粗品与甲醇、乙酸乙酯、少量水结晶组成的混合溶剂获得湿态结晶粉末；其中，S-奥美拉唑粗品与上述混合溶剂的用量比为1：10(W/W)，甲醇与乙酸乙酯的用量比为1:1(W/W)；

(2)取上述湿态结晶粉末30kg置于容积为500L的双锥回转真空干燥机中，调节该干燥设备内部温度至-10±2℃，开启干燥机，并持续向上述体系中通入氮气，使得该反应体系的真空度达到10pa～20Kpa；

经检测，结果显示，本方法处理得的中性S-奥美拉唑为类白色结晶粉末，甲醇残留含量为0.07％，乙酸乙酯残留含量为0.22％，异辛烷残留无检出，其他残留溶媒符合规定，水分含量为0.6％，达到干燥技术指标的要求。

Claims

1.一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，所述干燥设备为双锥回转真空干燥机。

3.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲苯、异辛烷、丙酮、甲醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或多种；进一步优选的，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲苯的一种或两种；更优选的，所述的溶剂为乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(1)中，S-奥美拉唑粗品与溶剂的用量比为1：1～100(W/W)；优选的，S-奥美拉唑粗品与溶剂的用量比为1：5～40(W/W)；更优选的，S-奥美拉唑粗品与溶剂的用量比为1：8～20(W/W)。

5.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(1)中，湿态结晶粉的含水量为15～80％；进一步优选的，含水量为20～60％；更优选的，含水量为25％～50％。

6.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-10～10℃；进一步优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-7～5℃；更优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-5±2℃；进一步优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至-3～3℃，更优选的，步骤(2)中，调节该干燥设备内部温度至0±2℃。

7.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(2)中，惰性气体为氮气。

8.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(2)中，真空度达到10pa～10Kpa；进一步优选的，真空度达到50pa～1000pa；更优选的，真空度达到100pa～500pa。

9.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥时间为5～8h；进一步优选的，步骤(3)中，干燥时间为8h。

10.根据权利要求1所述的一种中性S-奥美拉唑的干燥方法，其特征在于，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至22～35℃；进一步优选的，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至25～30℃；更优选的，步骤(4)中，调节干燥设备内部温度至28±2℃或30±2℃。