CN104557866A - 一种埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，该方法是用碱液对溶有埃索美拉唑的溶液进行洗涤、洗涤后分液收集水相；在惰性气体保护的条件下将收集的水相调节至中性，之后用乙酸乙酯萃取；取萃取后的溶液进行结晶，得到结晶产物；将所述的结晶产物溶于乙醇中并与钠盐溶液反应，取反应后溶液进行结晶、过滤和烘干。本发明的溶剂均为3类溶剂，避免使用了毒性较高的乙腈等，降低了后处理负担，同时降低了成本，提高了纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药工业领域，内容涉及一种埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法。
背景技术
埃索美拉唑，化学名S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是全球首个异构体质子泵抑制剂，给药疗效优于消旋体形式给药并具有良好的耐受性和较少的不良反应事件。该药可通过特异性的靶向作用抑制胃酸的分泌，其生物利用度和可达到的血药浓度均较高。埃索美拉唑对胃酸的持续抑制时间和维持胃内pH值大于4(pH值越大，酸性就越弱)的时间均比其他抑酸剂更长，可使消化性溃疡患者的各种临床症状在24小时内得到更彻底的改善，其副作用也更小。因此，该药是治疗胃及十二指肠溃疡的首选抑酸剂，并适合治疗胃食管反流病及反流性食管炎等疾病。
目前市场上存在埃索美拉唑镁片剂和埃索美拉唑钠注射剂两种剂型，片剂是一般剂型，但患者如处于吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期时，口服就成为一种不可行的给药途径。因此，制备注射用的埃索美拉唑钠具有一定的市场前景。
WO9427988、WO9532957公开了在氢氧化钠水溶液、丁酮和甲苯中制备埃索美拉唑钠的方法。WO03089408、WO2004052882、WO2007013743公开了在氢氧化钠水溶液、甲基丁酮和乙腈中制备埃索美拉唑钠的方法。WO2006001753公开了由埃索美拉唑钾在氢氧化钠水溶液、甲醇和甲苯中制备埃索美拉唑钠的方法。以上最后步骤都用到了不太适合作为药品生产的二类溶剂。
WO2010003974公开了由高纯度埃索美拉唑甲醇溶液与氢氧化钠甲醇溶液制备埃索美拉唑钠的方法。该法要求高纯度的埃索美拉唑无法应用工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备埃索美拉唑钠盐的方法。该方法收率高，溶剂低毒且具有较高的光学纯度和化学纯度。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其包括以下步骤：
1)用碱液对溶有埃索美拉唑的溶液进行洗涤、洗涤后分液收集水相；
2)在惰性气体保护的条件下将步骤(1)中收集的水相调节至中性，之后用乙酸乙酯萃取；
3)取步骤(2)萃取后的溶液进行结晶，得到结晶产物；
4)将所述的结晶产物溶于乙醇中并与钠盐溶液反应，取反应后溶液进行结晶、过滤和烘干。
在一些实施方式中，步骤(1)中溶有埃索美拉唑的溶液包括反应生成埃索美拉唑的反应液和其他方法得到的溶有埃索美拉唑的溶液。
本发明技术方案的步骤(1)中溶有埃索美拉唑的溶液是埃索美拉唑与有机溶剂的混合液，优选溶有埃索美拉唑的溶液是溶有埃索美拉唑的甲苯溶液或溶有埃索美拉唑的乙酸乙酯溶液。
本发明技术方案的步骤(1)中所述的碱液是质量浓度为15～30％的氢氧化钠溶液，溶有埃索美拉唑的溶液：碱液的体积比为2：1。
在一些实施方案中，步骤(3)结晶的过程是首先将萃取后的溶液进行浓缩，之后在温度≤5℃条件下低温结晶；其中，经过浓缩后萃取溶剂的体积为原来的1/2。
在另一些实施方案中，步骤(3)结晶的过程是首先将萃取后的溶液中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与萃取所用溶剂的体积比为1：1。
上述步骤(3)中低温结晶温度为-10～5℃，优选-5～5℃，进一步优选-5～0℃。
本发明技术方案的步骤(4)中的钠盐溶液为氢氧化钠溶液或者醇钠溶液。
在一些实施方案中，步骤(4)中结晶的过程是首先将反应后的溶液进行浓缩，之后在温度≤5℃条件下低温结晶；其中，经过浓缩后乙醇的体积为原来的1/2。
在另一些实施方案中，步骤(4)结晶的过程是首先将反应后的溶液中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与乙醇的体积比为3：1。
此外，还有在一些实施方案中，步骤(4)结晶的过程是首先将反应后的溶液进行浓缩，浓缩后的溶剂中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与乙醇的体积比为3：1。
上述步骤(4)中低温结晶温度为-10～5℃，优选-5～5℃，进一步优选-5～0℃。
本发明技术方案的步骤(4)反应的时间为3～5h。
本发明技术方案的步骤(4)中结晶产物与钠盐的摩尔比为1：1～1.2。
本发明技术方案中步骤(2)所述的惰性气体为氮气或氩气。
与现有技术比较本发明的有益效果：
在现有技术中，同类型反应一般用乙腈重结晶，价格较高，增加了成本，不适用于大规模生产。本发明的结晶所用的溶剂均为3类溶剂，避免使用了毒性较高的乙腈等，降低了后处理负担，同时降低了成本，提高了纯度，此外，操作简单，适合规模化制备得到较高的收率和纯度埃索美拉唑钠
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的甲苯溶液，用150mL质量浓度为15％的氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氮气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。旋转蒸发除去150mL乙酸乙酯，降温到-5℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入11.6g(0.145mol)的50％氢氧化钠溶液，反应3小时后，加入300mL甲基叔丁基醚，降温至-5℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠52.5g。
收率：98.5％
光学纯度：99.8％ee(手性HPLC)
实施例2：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的乙酸乙酯溶液，用150mL质量浓度为20％的氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氩气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。加入300mL石油醚，降温到0℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入13.9g(0.174mol)50％的氢氧化钠溶液，反应3小时后，加入300mL甲基叔丁基醚，降温至0℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠52.1g。
收率：97.8％
光学纯度：99.7％ee(手性HPLC)
实施例3：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的甲苯溶液，用150mL质量浓度为25％的氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氮气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。旋转蒸发除去150mL乙酸乙酯，降温到-5℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入13.9g(0.174mol)50％的氢氧化钠溶液，反应3小时后，旋转蒸发除去50mL乙醇，降温至-3℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠52.3g。
收率：98.2％
光学纯度：99.8％ee(手性HPLC)
实施例4：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的甲苯溶液，用150mL质量浓度为15％的氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氮气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。旋转蒸发除去150mL乙酸乙酯，降温到-2℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入32.9g(0.145mol)的30％乙醇钠溶液，反应3小时后，旋转蒸发除去50mL乙醇，降温至-4℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠52.5g。
收率：98.6％
光学纯度：99.8％ee(手性HPLC)
实施例5：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的甲苯溶液，用150mL质量浓度为30％的氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氮气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。加入300mL石油醚，降温到-5℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入39.4g 30％的乙醇钠溶液，反应3小时后，加入300mL甲基叔丁基醚，降温至-3℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠51.3g。
收率：96.2％
光学纯度：99.8％ee(手性HPLC)
实施例6：
300mL含埃索美拉唑50g(0.145mol)的乙酸乙酯溶液，用150mL质量浓度为25％的 氢氧化钠溶液洗涤后，分液，水相在氮气保护下调节pH为7，用300mL乙酸乙酯溶液萃取。加入300mL甲基叔丁基醚，降温到0℃，维持8小时，过滤。将过滤得到的晶体溶于100mL乙醇中，加入39.4g 30％的乙醇钠溶液，反应3小时后，旋转蒸发除去30mL乙醇，加入300mL甲基叔丁基醚，降温至0℃，维持8小时，过滤。将过滤后的晶体烘干，得到埃索美拉唑钠51.5g。
收率：96.7％
光学纯度：99.6％ee(手性HPLC)。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)、用碱液对溶有埃索美拉唑的溶液进行洗涤、洗涤后分液收集水相；
(2)、在惰性气体保护的条件下将步骤(1)中收集的水相调节至中性，之后用乙酸乙酯萃取；
(3)取步骤(2)萃取后的溶液进行结晶，得到结晶产物；
(4)将所述的结晶产物溶于乙醇中并与钠盐溶液反应，取反应后溶液进行结晶、过滤和烘干。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(1)中溶有埃索美拉唑的溶液包括反应生成埃索美拉唑的反应液；优选溶有埃索美拉唑的溶液是埃索美拉唑与有机溶剂的混合液，最优选溶有埃索美拉唑的溶液是溶有埃索美拉唑的甲苯溶液或溶有埃索美拉唑的乙酸乙酯溶液。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱液是质量浓度为15～30％的氢氧化钠溶液，溶有埃索美拉唑的溶液：碱液的体积比为2：1。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(3)结晶的过程是首先将萃取后的溶液进行浓缩，之后在温度≤5℃条件下低温结晶；其中，经过浓缩后萃取溶剂的体积为原来的1/2。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(3)结晶的过程是首先将萃取后的溶液中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与萃取所用溶剂的体积比为1：1。
6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(4)中的钠盐溶液为氢氧化钠溶液或者醇钠溶液。
7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(4)中结晶的过程是首先将反应后的溶液进行浓缩，之后在温度≤5℃条件下低温结晶；其中，经过浓缩后乙醇的体积为原来的1/2。
8.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(4)结晶的过程是首先将反应后的溶液中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与乙醇的体积比为3：1。
9.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(4)结晶的过程是首先将反应后的溶液进行浓缩，浓缩后的溶剂中加入不良溶剂，之后在温度≤5℃条件下低温结晶，所述的不良溶剂为石油醚或者甲基叔丁基醚；加入不良溶剂的体积与乙醇的体积比为3：1。
10.根据权利要求1所述的埃索美拉唑溶液制备埃索美拉唑钠盐的方法，其特征在于：步骤(4)反应的时间为3～5h。
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