CN103896916A - 一种埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents
一种埃索美拉唑钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明采用价格便宜、易得的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，经缩合反应制得奥美拉唑硫醚在有机溶剂中的溶液，省却分离纯化干燥工序，直接进行不对称氧化反应制备埃索美拉唑，再经成盐制得埃索美拉唑钠，节省了溶剂，减少了原料和产品的损失，收率达60%以上，产品光学纯度高达97%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium），化学名为S-5-甲氧基-2-｛[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体S-（-）-奥美拉唑的钠盐，是由阿斯利康公司研发的第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，2003年在欧洲上市。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24h内胃液pH大于4的时间百分比为50％（奥美拉唑为34％），对胃黏膜也有一定保护作用，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物，结构式如下：
在合成S-（-）-奥美拉唑钠的过程中，用简单和低廉的方法制备对映体含量较高的S-奥美拉唑是关键步骤。文献报道的方法主要有以下3种：
国际专利WO02/098423A1、WO2006/094904A1、WO2007/013743A1中报道了采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，得到埃索美拉唑的内包结物，再经解离得到埃索美拉唑的方法。但是此类拆分法会浪费一半的奥美拉唑，且分离步骤复杂，不适合大生产。反应通式如下：
国际专利WO96/17076A1、WO96/17077A1中采用生物化学的方法，使用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐，且成本较高。
上述手性拆分法、生物氧化还原法制备埃索美拉唑存在操作繁琐、污染严重、成本较高等弊端，严重制约了埃索美拉唑钠的工业化生产。
在国际专利WO96/02535A1中采用不对称氧化的方法，使用手性催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对前两种方法来说方便易行，产品光学纯度高，但该专利中以奥美拉唑硫醚为原料，价格昂贵，不易购买，且收率低于50%。反应式如下：
发明内容
本发明通过反复实验、不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品光学纯度高、更适合于工业化大生产的埃索美拉唑钠的制备方法。该方法以易得、价格便宜的原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为原料，采用不对称氧化法制备埃索美拉唑钠。
具体包括以下步骤：
1）成硫醚：将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在强碱存在下，极性溶剂A中加热回流发生缩合反应，反应时间t1为0.5-6h，经水/有机溶剂B萃取分液，制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液；
2）氧化：将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化剂， 搅拌，控温T1为0-60℃，保温时间t2为0.5-10h，得含有埃索美拉唑的反应液；
3）成盐：将2）中的反应液经提纯后，成盐，析晶得到埃索美拉唑钠。
反应式如下式所示：
其中，所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种，优选氢氧化钠；
所述的极性溶剂A为室温下呈液态的醇类，优选为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种，进一步优选甲醇；
所述的t1优选为2～3h；
所述的有机溶剂B为非极性或弱极性的有机溶剂，优选乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种，为提高奥美拉唑硫醚的溶解性，又能保证不对称氧化反应的适宜温度，进一步优选乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种；
所述的有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺；
所述的手性试剂为D-(-)-酒石酸二乙酯、S-(-)-联二萘酚、S-(-)-1,1,2-三苯基乙二醇中的一种，优选D-(-)-酒石酸二乙酯；
所述的氧化剂为α，α-二甲基苄基过氧化氢、环己基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、叔丁基过氧化氢中的至少一种，其用量为0.80～1.00eq，优选0.95eq；
所述的T1优选为20～40℃，进一步优选为25～35℃；
所述的保温时间t2优选为1～2h，进一步优选为1.5h；
所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比为1:1.5-2.5:0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.2；优选2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比为1:2:0.3:0.6:0.95；
所述的提纯采用氨水萃取、取水相酸化，后经有机溶剂B萃取、取有机相蒸干；
酸化时pH调为7.0-14.0，优选为7.0～9.0，进一步优选pH=7.5～8.5，调节pH所用试剂为冰醋酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾的一种，优选冰醋酸；
所述的成盐时，将提纯后有机相蒸干的剩余物用丙酮溶解，后加入氢氧化钠溶液，回流10-90min，冷却析晶，即得埃索美拉唑钠。
本发明与现有技术相比具有如下显著优势：
1、由原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐制得奥美拉唑硫醚，直接进行氧化，省却分离纯化干燥工序，节省溶剂，减少了原料和产品的损失，提高了收率，并且劳动强度降低，操作环境改善，极大地降低了工业化生产成本，减少了环境污染；
2、对不对称氧化反应的手性试剂进行了摸索，发现D-(-)-酒石酸二乙酯、S-(-)-联二萘酚、S-(-)-1,1,2-三苯基乙二醇对不对称氧化反应的催化效果较好，得到的产品光学纯度高，ee%在97%以上；
3、本发明提供的技术方案，所得产品收率由现有技术的40-50%提高到60%以上。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三甲胺9.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯 400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物162.9g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.9g/纯化水18.9g），加热回流60min，降至0-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠139.4g，收率68.39%。
HPLC：99.6%，最大单杂0.2%，ee%：99.7%。
实施例2埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应1.5h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三乙胺16.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钠溶液调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物170.5g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠19.7g/纯化水19.7g），加热回流90min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠137.4g，收率67.39%。
HPLC：99.6%，最大单杂0.2%，ee%：99.8%。
实施例3埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应4h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水 1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入S-(-)-联二萘酚95.3g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加α，α-二甲基苄基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物159.1g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.4g/纯化水18.4g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠127.2g，收率62.42%。
HPLC：99.5%，最大单杂0.2%，ee%：97.8%。
实施例4埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应6h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入S-(-)-1,1,2-三苯基乙二醇96.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物157.6g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.2g/纯化水18.2g），加热回流45min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠125.1g，收率61.39%。
HPLC：99.4%，最大单杂0.3%，ee%：97.1%。
实施例5埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应3h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物172.4g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠20.0g/纯化水20.0g），加热回流30min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠142.6g，收率69.95%。
HPLC：99.7%，最大单杂0.2%，ee%：99.9%。
实施例6埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三乙胺16.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至8.5-9.0，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温 50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物159.1g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.4g/纯化水18.4g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠127.0g，收率62.30%。
HPLC：99.5%，最大单杂0.3%，ee%：99.7%。
实施例7埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三乙胺16.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钾溶液调节pH至7.0-7.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物161.0g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.6g/纯化水18.6g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠127.4g，收率62.50%。
HPLC：99.2%，最大单杂0.7%，ee%：99.0%。
实施例8埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应1h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至30-40℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)， 滴加异丙苯基过氧化氢84.5g(0.555mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物176.3g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠20.4g/纯化水20.4g），加热回流30min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠145.9g，收率71.57%。
HPLC：95.3%，最大单杂4.1%，ee%：97.3%。
实施例9埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物174.4g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.9g/纯化水18.9g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠144.3g，收率70.79%。
HPLC：96.6%，最大单杂2.9%，ee%：97.6%。
实施例10埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2.5h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加环己基过氧化氢109.3g(0.444mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物151.4g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠17.5g/纯化水17.5g），加热回流75min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠125.7g，收率61.65%。
HPLC：99.0%，最大单杂0.2%，ee%：99.7%。
实施例11埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至20-25℃，加入三乙胺16.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应1.5h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物145.9g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠16.9g/纯化水16.9g），加热回流45min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙 酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠128.9g，收率63.23%。
HPLC：99.3%，最大单杂0.2%，ee%：99.0%。
实施例12埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠44.4g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至30-40℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢84.5g(0.555mol)，滴毕保温反应1h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物143.7g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠20.4g/纯化水20.4g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠128.3g，收率62.92%。
HPLC：98.8%，最大单杂0.2%，ee%：98.8%。
实施例13埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应5h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，乙酸乙酯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用乙酸乙酯250ml再萃取一次，合并乙酸乙酯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三乙胺16.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用 乙酸乙酯400ml洗涤一次，取氨水层，加入乙酸乙酯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入乙酸乙酯600ml第二次萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物176.3g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠20.4g/纯化水20.4g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠145.3g，收率71.30%。
HPLC：98.3%，最大单杂1.2%，ee%：99.3%。
实施例14埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和甲醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应3h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钠溶液调节pH至8.5-9.0，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物174.4g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠20.2g/纯化水20.2g），加热回流75min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠145.2g，收率71.25%。
HPLC：97.9%，最大单杂1.1%，ee%：98.9%。
实施例15埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和乙醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应1h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水 1000ml，二氯甲烷250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用二氯甲烷250ml再萃取一次，合并二氯甲烷层，水浴加热至40-50℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三甲胺9.8g(0.166mol)，滴加叔丁基过氧化氢47.5g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用二氯甲烷400ml洗涤一次，取氨水层，加入二氯甲烷1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钾溶液调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入二氯甲烷600ml第二次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物168.6g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠19.5g/纯化水19.5g），加热回流30min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠140.5g，收率68.93%。
HPLC：98.7%，最大单杂1.1%，ee%：98.8%。
实施例16埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和乙醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，三氯甲烷250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用三氯甲烷250ml再萃取一次，合并三氯甲烷层，水浴加热至50-60℃，加入S-(-)-联二萘酚95.3g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三甲胺9.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用三氯甲烷400ml洗涤一次，取氨水层，加入三氯甲烷1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钾溶液调节pH至7.0-7.5，滴毕分液，水层加入三氯甲烷600ml第二次萃取，合并三氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取三氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物161.0g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠18.6g/纯化水18.6g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠134.0g，收率65.73%。
HPLC：97.6%，最大单杂1.8%，ee%：97.9%。
实施例17埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和正丙醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2.5h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯68.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入二异丙基乙基胺21.4g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加饱和磷酸二氢钠溶液调节pH至7.5-8.5，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2，取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物151.4g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠17.5g/纯化水17.5g），加热回流10min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠123.7g，收率60.68%。
HPLC：98.0%，最大单杂1.7%，ee%：97.6%。
实施例18埃索美拉唑钠的制备
在3000mL的三口圆底烧瓶中，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐123.3g(0.555mol)和正丙醇1500ml，搅拌，加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑100.0g(0.555mol)，滴加氢氧化钾溶液（氢氧化钾62.2g/纯化水150ml），滴毕水浴加热回流反应2h，反应毕，将料液转入旋转蒸发仪中，控温50-55℃旋转蒸馏出约1/2的溶剂，向剩余料液中加入纯化水1000ml，甲苯250ml，搅拌20min，分液萃取，水层用甲苯250ml再萃取一次，合并甲苯层，水浴加热至50-60℃，加入S-(-)-1,1,2-三苯基乙二醇96.7g(0.333mol)、钛酸四异丙酯47.2g(0.166mol)，保温搅拌1h，后降温至25-35℃，加入三甲胺9.8g(0.166mol)，滴加异丙苯基过氧化氢80.2g(0.527mol)，滴毕保温反应2h，反应毕，向反应液中加入12.5%氨水500ml，搅拌20min，萃取分液，有机层再用12.5%氨水萃取两次500ml×2，合并氨水层，用甲苯400ml洗涤一次，取氨水层，加入甲苯1000ml，冰浴降温至5-15℃，滴加冰醋酸调节pH至8.5-9.0，滴毕分液，水层加入甲苯600ml第二次萃取，合并甲苯层，用饱和食盐水洗涤2次500ml×2， 取甲苯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液控温50-55℃旋转蒸馏，得紫黑色油状物145.6g，加入丙酮1000ml，搅拌使油状物全溶，将料液转入2000ml三口圆底烧瓶中，加入氢氧化钠溶液（氢氧化钠16.9g/纯化水16.9g），加热回流60min，降至5-10℃搅拌析晶6h，抽滤，丙酮50ml洗涤滤饼，滤饼35-45℃/-0.095MPa真空干燥12h，得到埃索美拉唑钠124.8g，收率61.23%。
HPLC：97.4%，最大单杂1.6%，ee%：97.0%。
Claims (12)
1.一种埃索美拉唑钠的制备方法，具体包括以下步骤：
1）成硫醚：将原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在强碱存在下，极性溶剂A中加热回流，反应时间t1为0.5-6h，然后经水/有机溶剂B萃取分液，制得奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液；
2）氧化：将上述奥美拉唑硫醚和有机溶剂B的溶液中加入有机碱、手性试剂、氧化剂，搅拌，控温T1为0-60℃，保温时间t2为0.5-10h，得含有埃索美拉唑的反应液；
3）成盐：将2）中的反应液经氨水萃取、取水相酸化，后经有机溶剂B萃取、取有机相蒸干，蒸干的剩余物用丙酮溶解，后加入氢氧化钠溶液，回流10-90min，冷却析晶，即得埃索美拉唑钠；
其中，所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种；
所述的极性溶剂A为室温下呈液态的醇类；
所述的有机溶剂B为非极性或弱极性的有机溶剂；
所述的有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种；
所述的手性试剂为D-(-)-酒石酸二乙酯、S-(-)-联二萘酚、S-(-)-1,1,2-三苯基乙二醇中的一种；
所述的氧化剂为α，α-二甲基苄基过氧化氢、环己基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、叔丁基过氧化氢中的至少一种；
所述的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比为1:1.5-2.5:0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.2；
酸化时pH调为7.0-14.0。
2.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂A为甲醇。
5.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种。
7.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为二异丙基乙基胺。
8.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述的手性试剂为D-(-)-酒石酸二乙酯。
9.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：T1为25～35℃。
10.如权利要求1所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：t2为1～2h。
11.如权利要求1-10任一权利要求所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：所述2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑与强碱、有机碱、手性试剂、氧化剂的物质的量之比为1:2:0.3:0.6:0.95。
12.如权利要求11所述的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于：酸化时pH调7.0～9.0，调节pH所用试剂为冰醋酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的至少一种。
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