CN103755685B

CN103755685B - 一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法

Info

Publication number: CN103755685B
Application number: CN201410019662.3A
Authority: CN
Inventors: 何舒; 魏乐坤; 孟小环
Original assignee: SHANDONG KEYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shandong Keyuan pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2014-01-16
Filing date: 2014-01-16
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2034-01-16
Also published as: CN103755685A

Abstract

本发明涉及埃索美拉唑钠技术领域，特别涉及一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法：将粗品溶解于水中得到溶液；溶液脱色，过滤；滤液减压浓缩，加入有机溶剂，减压浓缩得浓缩残留物；浓缩残留物中加入有机溶剂，减压浓缩得到浓缩液；浓缩液搅拌析晶干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。使用的溶剂为水和少量有机溶剂，可回收，环保，符合国家发展高附加值，低耗能，低污染，产业转型升级的大趋势；经过精制后，产品纯度可达到99.9%，单一杂质不超过0.05%，R-构型异构体不超过0.1%，溶液溶解度和澄清度达到注射用原料药要求。同时该方法操作简单，工艺稳定，质量可靠，非常适合规模化生产。

Description

一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法

技术领域

本发明涉及埃索美拉唑钠技术领域，特别涉及一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法。

背景技术

埃索美拉唑钠，中文化学名:5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠;埃索美拉唑钠盐;左旋奥美拉唑钠，英文名称：Esomeprazole sodium，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，分子量：367.41，CAS：161796-78-7。

埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐形式，是一种常用的抗溃疡药，由瑞典Astra Zeneca公司首次研发成功，属质子泵抑制剂，质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体。

埃索美拉唑钠的市售剂型为冻干粉针注射剂，因此对原料药埃索美拉唑钠的质量要求高，尤其对异构体杂质，溶液澄清度，溶液颜色等方面控制更严。在制备埃索美拉唑钠过程中，由于埃索美拉唑钠本身结构不稳定的原因，尤其含有的亚砜基团非常容易氧化成砜杂质，造成原料药成品中有关物质检测项很难达标。如果贮存不当，如强光照射或者高温高湿条件，很容易降解生成杂质，或者发生消旋，生成消旋体杂质。所以，为了有效除去杂质，得到更高纯度的注射级别的埃索美拉唑钠，需要开发有效可靠的方法对其进行纯化精制。

现有的纯化精制方法，一般体现在制备得到粗品的后处理中。

如公开号为CN103044402A中公开了这样的精制方法：将埃索美拉唑钠粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭脱色过滤后，滤液浓缩蒸干，并向该体系加入丙酮或乙酸乙酯搅拌并过滤，再用丙酮或乙酸乙酯淋洗滤饼及粗品，得到精制的埃索美拉唑钠。

公开号为CN103224489A中公开了将埃索美拉唑与丙酮1:6混合，25℃搅拌溶解，升温至53℃析晶，回流半小时，抽滤，烘干即得，其中S-埃索美拉唑含量达99.8%，R-埃索美拉唑含量仅为0.2%，总杂不超过0.4%。

公开号为CN103288801A中公开了从奥美拉唑钠盐制备埃索美拉唑钠的方法，将得到的埃索美拉唑游离碱粗品溶于乙酸乙酯中，奥美拉唑钠盐重量与乙酸乙酯体积为1:0.5-4，加入吸附剂搅拌过滤，滤液浓缩得埃索美拉唑游离碱纯品。手性纯度96.43%，化学纯97.82%，钛残留量986ppm。

公开号为CN102351847A中公开了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，将埃索美拉唑钠盐悬浮于加热的不良溶剂（如乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚）中，缓慢加入良溶剂（如甲醇、乙醇、异丙醇），趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出白色固体后过滤，以不良溶剂和良溶剂的混合液洗涤，真空干燥即得，埃索美拉唑钠盐含量大于99.5%，单个杂质不超过0.1%。

上述精制方法中，产品的含量不高，对杂质的除去效果一般，很难满足注射剂型对原料药的质量要求。另外，多混合使用大量有机溶剂，造成溶剂组分复杂，难回收重复利用。处理这些废液，不仅增加了成本，而且对环境不友好，燃烧处理会带来对大气的污染。因此寻求一种既环保、成本又低、精制效果又好的方法，是埃索美拉唑钠产业化过程中亟待解决的一个问题。

发明内容

为了解决以上现有技术中精制埃索美拉唑钠杂质除去效果不好，生产过程中大量混合组分溶剂对环境的污染、成本高的问题，本发明提供了一种使用水和少量有机溶剂精制埃索美拉唑钠的纯化精制方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法，包括以下步骤：

（1）将纯度至少为90%的埃索美拉唑钠粗品溶解于水中，与水的质量比为1：2~10，得到溶液；

（2）向溶液中加入活性炭脱色，过滤；

（3）步骤（2）中所得滤液在不高于60℃下减压浓缩，蒸出水量为投入量的75-85%，加入埃索美拉唑钠粗品质量2-4倍的有机溶剂，再在60℃以下继续减压浓缩至无馏分流出，得浓缩残留物；

（4）向浓缩残留物中加入有机溶剂，浓缩残留物与有机溶剂的质量比1：2~10，50℃以下减压浓缩，蒸馏出的有机溶剂占投料量的三分之一到五分之二时，浓缩结束得到浓缩液；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用少量冷的溶剂淋洗，干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。

优选所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲基叔丁基酮。

优选步骤（2）中加入活性炭的量为粗品质量的1~5%。

优选步骤（5）中干燥为在30℃以下真空烘干10小时以上，

优选步骤（1）中埃索美拉唑钠粗品与水的质量比为1：3.6~6。

优选步骤（4）中浓缩残留物与有机溶剂的质量比1：4~8。

本发明的有益效果：

1、本方法使用的溶剂为水和少量有机溶剂（如丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁基酮等）。其中水占主要，因此产业化成本跟其它工艺比较有明显的优势。同时，由于使用的溶剂少，可回收，所以非常环保，符合国家发展高附加值，低耗能，低污染，产业转型升级的大趋势；

2、经过本发明方法精制后，纯度可达到99.9%，单一杂质不超过0.05%，R-构型异构体不超过0.1%，溶液溶解度和澄清度达到注射用原料药要求。同时该方法操作简单，工艺稳定，质量可靠，非常适合规模化生产。

附图说明

图1为各实施例中使用粗品的HPLC谱图；

图2为实施例1纯化精制得到产品的HPLC谱图；

图3为空白对照图谱；

图4为系统适用性图谱。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。

实施例1：

（1）在500mL三口瓶中，将50g纯度为92%的埃索美拉唑钠粗品（HPLC图谱见图1）升温溶解于200g水中，得到溶液；

（2）向溶液中加入药用活性炭1g，搅拌1小时以上，脱色除去有色杂质，趁热过滤，除去活性炭；

（3）步骤（2）中所得滤液在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出150g水后，加入100g丙酮，再在60℃以下继续减压浓缩至无馏分流出，浓缩完毕，得浓缩残留物约60g；

（4）向浓缩残留物中加入300g丙酮，50℃以下减压浓缩，蒸馏出的丙酮占加入量的三分之一时，浓缩结束得到浓缩液；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用少量冷的丙酮淋洗，30℃以下真空烘干10小时以上，得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。

收率92%，纯度99.9%，单一杂质不超过0.05%，R-构型异构体不超过0.1%。高效液相图谱见图2，图3为空白对照图谱；图4为系统适用性图谱。

实施例2：

（1）在500mL三口瓶中，将50g纯度为92%的埃索美拉唑钠粗品（HPLC图谱见图1）升温溶解于300g水中，得到溶液；

（2）向溶液中加入药用活性炭2.5g，搅拌1小时以上，脱色除去有色杂质，趁热过滤，除去活性炭；

（3）步骤（2）中所得滤液在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出250g水后，加入100g甲基异丁基酮，再在60℃以下继续减压浓缩至无馏分流出，浓缩完毕，得浓缩残留物约65g；

（4）向浓缩残留物中加入500g甲基异丁基酮，50℃以下减压浓缩，蒸馏出的甲基异丁基酮占加入量的五分之二时，浓缩结束得到浓缩液；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用少量冷的甲基异丁基酮淋洗，30℃以下真空烘干10小时以上，得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。

收率95%，纯度99.5%，单一杂质不超过0.1%，R-构型异构体不超过0.1%。

实施例3：

（1）在500mL三口瓶中，将50g纯度为92%的埃索美拉唑钠粗品（HPLC图谱见图1）升温溶解于250g水中，得到溶液；

（3）步骤（2）中所得滤液在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出200g水后，加入100g乙酸乙酯，再在60℃以下继续减压浓缩至无馏分流出，浓缩完毕，得浓缩残留物约58g；

（4）向浓缩残留物中加入250g乙酸乙酯，50℃以下减压浓缩，蒸馏出的乙酸乙酯占加入量的二十分之七时，浓缩结束得到浓缩液；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用少量冷的乙酸乙酯淋洗，30℃以下真空烘干10小时以上，得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。

收率93%，纯度99.6%，单一杂质不超过0.1%，R-构型异构体不超过0.1%。

实施例4：

（1）在500mL三口瓶中，将50g纯度为92%的埃索美拉唑钠粗品（HPLC图谱见图1）升温溶解于180g水中，得到溶液；

（2）向溶液中加入药用活性炭2g，搅拌1小时以上，脱色除去有色杂质，趁热过滤，除去活性炭；

（3）步骤（2）中所得滤液在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出150g水后，加入200g四氢呋喃，再在60℃以下继续减压浓缩至无馏分流出，浓缩完毕，得浓缩残留物约55g；

（4）向浓缩残留物中加入400g四氢呋喃，50℃以下减压浓缩，蒸馏出的四氢呋喃占加入量的三分之一时，浓缩结束得到浓缩液；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用少量冷的四氢呋喃淋洗，30℃以下真空烘干10小时以上，得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。

收率90%，纯度99.8%，单一杂质不超过0.1%，R-构型异构体不超过0.1%。

对比实施例1：

同实施例1相比，步骤（3）中在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出100g水后，加入100g丙酮，其余操作同实施例完全一致。

收率92%，纯度98.5%，单一杂质超过0.2%，R-构型异构体超过1%。

对比实施例2：

同实施例1相比，步骤（3）中在不高于60℃下减压浓缩，当蒸出180g水后，加入100g丙酮，其余操作同实施例完全一致。

收率90%，纯度97.3%，单一杂质超过0.3%，R-构型异构体不超过1%。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种埃索美拉唑钠的纯化精制方法，其特征在于包括以下步骤：

（2）向溶液中加入活性炭脱色，过滤；

（5）浓缩液降温至30℃以下，搅拌析晶1~2小时，析晶结束后抽滤，所得滤饼用冷的有机溶剂淋洗，干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体；

所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲基叔丁基酮。

2.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于步骤（2）中加入活性炭的量为粗品质量的1~5%。

3.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于步骤（5）中干燥为在30℃以下真空烘干10小时以上。

4.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于步骤（1）中埃索美拉唑钠粗品与水的质量比为1：3.6~6。

5.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于步骤（4）中浓缩残留物与有机溶剂的质量比1：4~8。