CN102240273A - 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法。该肠溶胶囊包含主药兰索拉唑组合物、肠溶材料聚甲基丙烯酸树脂、碱性调节剂碳酸镁和一种或多种药物可接受的辅料。该发明中还叙述了该肠溶胶囊的制备方法。

Description

一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，可用于质子泵抑制剂(PPI)的兰索拉唑肠溶胶囊制剂领域，特别涉及以羟丙甲基纤维素及微晶纤维素控制释放速率的兰索拉唑组合物的肠溶胶囊处方和制备方法。 

发明背景 

兰索拉唑的化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。其结构式为： 

兰索拉唑为质子泵抑制剂(PPI)，原研药制剂名称为达克普隆(TAKEPRON)，1992年由日本武田制药株式会社上市，规格有15mg和30mg。本药在体内转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵((H++K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。 

兰索拉唑在酸性条件下极不稳定，低pH环境下短时内即降解为非活性成分，为提高体内释放和吸收需控制释放速率并加入碱性调节剂(或稳定剂)。药典标准规定了在第二溶出介质(pH6.8)中释放度要求，控制释放速率对于生物利用度和生物等效性尤其重要。本发明中，在包药过程中运用了合适直径的微丸，兰索拉唑组合物和稳定剂，从而保证了兰索拉唑的均匀释放速率。 

发明内容

本发明的目的是克服上述不足，制备一种在能够在体内逐渐释放并吸收制剂，从而达到提高生物利用度的制剂。 

在本发明中，兰索拉唑的释药速率主要是由药层兰索拉唑组合物和肠溶层聚合物控制。药层兰索拉唑组合物中其一为羟丙甲纤维素 

是美国陶氏化学生产的羟丙甲纤维素的商品名，也有其它公司生产羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素无臭无味，为白色或乳白色纤维状或颗粒状粉末，市售品有不同粘度、不同取代度的各种级别产品，在口服制剂中，可作为片剂的粘合剂、薄膜包衣材料，在兰索拉唑肠溶胶囊中是作为粘合材料。本发明中所使用的羟丙甲纤维素中羟基丙氧基的含量为7％-12％，羟丙甲纤维素的用量为胶囊标示灌装量的5％-20％，更优的是10％-15％，2％溶液羟丙甲纤维素的粘度在3～15厘泊，更优的是3～5厘泊。组合物中另一材料为微晶纤维素101，起崩解剂作用，该组合物中羟丙甲基纤维素与微晶纤维素的用量之比为1～5∶1，更优为2～3∶1。肠溶层材料主要为聚甲基丙烯酸树脂(Eudragit)，聚甲基丙烯酸树脂(Eudragit)为Evonic公司产品，用量为胶囊标示灌装量5～20％，更优为8～15％。兰索拉唑在每粒胶囊中的数量在10mg～60mg，更为常见的是15mg和30mg。 

为了制备兰索拉唑肠溶胶囊，制剂过程分四个步骤进行，即：包药衣层，胞隔离衣层，包肠溶衣层和胶囊灌装。 

1.包药衣层 

处方中所含成分及其用量如下表1： 

*注：干燥后可除去 

表1中的处方用于制备含兰索拉唑的肠溶胶囊，其制备方法如下： 

按处方量称取在不锈钢容器中称取适量纯化水，搅拌下溶解羟丙甲基纤维素，搅拌下向该溶液中加入并分散碳酸镁、微晶纤维素、滑石粉、兰索拉唑，混匀后制得含药的包衣分散液.在Wruster沸腾床中加入糖丸，加热沸腾下通过喷雾系统将包衣分散液喷射到糖丸表面进行喷雾包衣。包衣参数为流化床包衣干燥工艺，先预热空白丸芯至39度左右，开始喷雾，喷雾过程料床温度30～42度，风量120～180M3/分钟，喷液速度5～15g/分钟，雾化压力1.0～2.0Bar，喷完后45度进风继续5～10分钟。 

2.包隔离衣层 

用羟丙甲纤维素29103～15厘泊和滑石粉配制混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为3～15％： 

包衣参数同上 

3包肠溶衣层 

用聚甲基丙烯酸树脂L30D-55、枸橼酸三乙酯、和滑石粉配制混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为20～50％： 

包衣参数同上 

本发明通过控制组合物中兰索拉唑、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素的组合比例控制释放速率，提高生物利用度 

表2 

从表中可以看出，采用羟丙甲基纤维素与微晶纤维素组合物后对释放度有明显改进，而采用处方3后获得满意的释放度。 

用此处方连续多批的生产证明此处方具有可生产性表3 

批号	10030501	10031901	10041401
				pH1.2酸性介质中  中60分钟释放度，  小于10％	0％	0％	0％
pH6.8缓冲介质中  60分钟释放度不  小于85％*	95.6	96.0	94.9

注：USP标准为60分钟Q80 

具体实施方式

下列实施例进一步揭示了本发明范围里的技术方案。实施例只用来作阐述，它并不限制本发明，根据本发明的精神和范围还可作出许多改动。 

实施例1 

1.包药衣层 

处方中所含成分及其用量如下表4： 

*干燥后可除去 

表4中的处方用于制备含兰索拉唑的肠溶胶囊，其制备方法如下： 

按处方量称取，在不锈钢容器中称取适量纯化水，搅拌下溶解羟丙甲基纤维素，搅拌下向该溶液中加入并分散碳酸镁、微晶纤维素、滑石粉、兰索拉唑，混匀后制得含药的包衣分散液.在Wruster沸腾床中加入糖丸，加热沸腾下通过喷雾系统将包衣分散液喷射到糖丸表面进行喷雾包衣。干燥。 

2.包隔离衣层 

用23.4克羟丙甲纤维素29103厘泊和70.2克滑石粉配制含固量15％的混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为9.5％： 

3.包肠溶衣层 

用960克纯化水加713克聚甲基丙烯酸树脂L30D-55、21.4克枸橼酸三乙酯、和214克滑石粉配制混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为41.5％： 

4.填充胶囊 

将包好的微丸过14目和30目筛，取中间流出部分送样化验，据含量测定结果进行胶囊填充，15mg规格用3号硬胶囊，30mg用1号4胶囊。 

实施例2 

1.包药衣层 

处方中所含成分及其用量如下表5： 

*干燥后可除去 

表5中的处方用于制备含兰索拉唑的肠溶胶囊，其制备方法如下： 

按处方量称取，在不锈钢容器中称取适量纯化水，搅拌下溶解羟丙甲基纤维素，搅拌下向该溶液中加入并分散浓氨水、微晶纤维素、滑石粉、兰索拉唑，混匀后制得含药的包衣分散液.在Wmster沸腾床中加入糖丸，加热沸腾下通过喷雾系统将包衣分散液喷射到糖丸表面进行喷雾包衣。干燥。 

2.包隔离层 

取21.6克羟丙甲纤维素29103厘泊和64.8克滑石粉配制含固量15％的混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为9.2％％： 

3.包肠溶衣层 

用960克纯化水加681克聚甲基丙烯酸树脂L30D-55、20.4克枸橼酸三乙酯、和204克滑石粉配制混悬液，对上述中获得的丸芯进行喷雾包衣，包衣增重量为42.0％： 

4.填充胶囊 

将包好的微丸过14目和30目筛，取中间流出部分送样化验，据含量测定结果进行胶囊填充，15mg规格用3号硬胶囊，30mg用1号硬胶囊。 

Claims (9)

1.兰索拉唑肠溶胶囊的处方及其工艺制备方法，其特征是

a.活性丸芯的制备

1)取兰索拉唑，纤维素，羟丙甲基纤维素溶液及其他辅料制成兰索拉唑组合物混悬液，以喷雾方式将此混悬液均匀包衣至糖丸上获得活性丸芯

b.包隔离衣层；

c.包肠溶衣层；

2.权利要求1的处方及制备方法，组合物羟丙甲基纤维素与微晶纤维素的混合比例为1～5∶1；兰索拉唑与羟丙甲基纤维素的比例为1～3∶1。

3.权利要求1的处方及制备方法中，组合物羟丙甲基纤维素的粘度度范围是2％水溶液2～16厘泊，纤维素为微晶纤维素101

4.权利要求1的处方及制备方法，主药层兰索拉唑与粘合剂和纤维素类混合均匀喷涂在母核上，能够匀速完全释放兰索拉唑

5.权利要求1的处方及制备方法，以400～900微米的糖丸作为母核

6.权利要求1的处方及制备方法，用碳酸镁或氨水作为稳定剂，用滑石粉作抗粘剂。

7.权利要求1的处方及制备方法，其中隔离层材料是羟丙甲基纤维素及碳酸镁，其增重量为3％-10％。

8.权利要求1的处方及制备方法，其中肠溶衣层材料是聚甲基丙烯酸树脂类，其增重量为30％-50％。

9.权利要求1的组合物处方制剂是肠溶胶囊剂

其中主药兰索拉唑的含量为每粒10mg-60mg。