CN102958514B - 口腔内崩解片剂 - Google Patents
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Abstract
提供具备苦味等的遮蔽性和良好的溶出性、从刚制造后就恒定地维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片剂。口腔内崩解片剂，其是用含有水不溶性高分子和/或肠溶性高分子的层被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子与有机酸一起进行压缩成型而形成的。
Description
技术领域
本发明涉及含有有机酸作为崩解促进剂的口腔内崩解片剂。
背景技术
已知有含有抗坏血酸类、柠檬酸类等有机酸的口腔内崩解片剂。作为其具体例，例示有将抗坏血酸作为有效成分含有的口腔内崩解片剂（专利文献1～3）、将抗坏血酸作为有效成分的溶解剂进行添加以确保吸收性的口腔内崩解片剂（专利文献4、5），但均未记载或暗示抗坏血酸有助于口腔内崩解片剂中的崩解性。作为以崩解性为目的的技术，已知有含有抗坏血酸、柠檬酸来作为必需组合碳酸盐的发泡性崩解剂的技术（专利文献6）。
另一方面，对于口腔内崩解片剂，其课题在于同时达成口腔内崩解性、来源于有效成分的苦味等不舒服味道或刺激感的遮蔽性、以及在肠道中实现的溶出性（与普通片剂同等的溶出性、缓释性等受控的溶出性等），为此进行了研究。
作为其例子，已知有用在乙基纤维素等水不溶性高分子或者甲基丙烯酸共聚物等肠溶性高分子中进一步混合交联羧甲基纤维素钠等崩解剂、羟丙甲纤维素等透水成分而成的物质被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子、与崩解剂等成分一起进行压缩成型而得到的口腔内崩解片剂（专利文献7、8）。
但是，该方法中虽然苦味等的遮蔽性和肠道内溶出性良好，但刚制造后的崩解性不良，从稳定供给良好品质的制剂的观点考虑可知存在问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 日本特开2009-161495号公报
专利文献2 : 日本专利第3884056号公报
专利文献3 : 日本特开2002-121133号公报
专利文献4 : 日本特表2003-512402号公报
专利文献5 : 日本特开2002-316923号公报
专利文献6 : 日本特表平5-500956号公报
专利文献7 : 日本特表2003-504324号公报
专利文献8 : 日本特开2008-214334号公报。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供具备苦味等的遮蔽性和良好的溶出性、从刚制造后就恒定地维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片剂。
用于解决基于技术问题的技术手段
鉴于上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现，通过用水不溶性高分子或肠溶性高分子被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子与抗坏血酸类、柠檬酸类等有机酸一起进行压缩成型，制为制剂，从而具备苦味等的遮蔽性和良好的溶出性，从刚制造后就恒定地维持良好的口腔内崩解性，从而完成了本发明。
即，本发明为口腔内崩解片剂，其是用含有水不溶性高分子和/或肠溶性高分子的被覆层被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子与有机酸一起进行压缩成型而形成的。
发明效果
根据本发明，提供具备苦味等的遮蔽性和良好的溶出性、从刚制造后就恒定地维持良好的口腔内崩解性的口腔内崩解片剂。
具体实施方式
本发明为口腔内崩解片剂，其是用含有水不溶性高分子和/或肠溶性高分子的被覆层被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子与有机酸一起进行压缩成型而形成的。
本发明中的口腔内崩解片剂意指仅通过口腔内的唾液或通过摄取少量的水，即可在60秒以内、优选30秒以内，在口腔内崩解而服用的片剂。
对于本发明的口腔内崩解片剂，作为实用性的硬度，优选为29N以上，进一步优选为49N以上。对于本发明片剂的优选的溶出性，使用pH6.0的Mcllvaine缓冲溶液，通过日本药典桨法每分钟50转评价的60分钟后的溶出率为80%以上。
本发明中的芯粒子除了有效成分之外还可以含有轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸或其金属盐等流化剂。
对于本发明中的芯粒子的大小，作为通过激光衍射法测定时的中值粒径，通常为1～50μm，优选为3～30μm。
本发明中的芯粒子用含有水不溶性高分子、肠溶性高分子或它们的混合物的被覆剂进行被覆。作为水不溶性高分子，可以列举出乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、以及丙烯酸乙酯・甲基丙烯酸甲酯共聚物，作为肠溶性高分子，可以列举出甲基丙烯酸・丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸・甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等。所述被覆剂除了这些以外还可以含有聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰化单甘油酯、三醋精、聚山梨醇酯80、丙二醇等增塑剂，滑石、氧化钛、硬脂酸或其金属盐、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等防凝集剂、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等溶出速度调整物质。
作为本发明中使用的甲基丙烯酸共聚物，没有特别限定，可以列举出甲基丙烯酸共聚物LD（例如，商品名：オイドラギットL30D55、エボニック社制）、甲基丙烯酸共聚物L（例如，商品名：オイドラギットL100、エボニック社制）、甲基丙烯酸共聚物S（例如，商品名：オイドラギットS100、エボニック社制）等。
含有这些水不溶性高分子、肠溶性高分子的被覆层的含量（包衣率）相对于芯粒子，通常为2～100重量%，优选为5～80重量%，进一步优选为10～60重量%。
作为本发明中使用的有机酸，可以列举出抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸2葡萄糖苷等抗坏血酸类、柠檬酸和柠檬酸盐（统称为“柠檬酸类”，以下相同）、富马酸和富马酸盐（富马酸类）、苹果酸和苹果酸盐（苹果酸类）、酒石酸和酒石酸盐（酒石酸类），其中优选抗坏血酸类、柠檬酸类。
这些有机酸的含量相对于片剂重量通常为0.5～20重量%，优选为1～10重量%，进一步优选为2～5重量%。
本发明的片剂在不特别影响苦味遮蔽性、肠溶性、崩解性等的范围内可以含有通常在片剂中使用的添加物。作为所述添加物，可以列举出，例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂。
作为本发明的口腔内崩解片剂，特别优选的是用含有水不溶性高分子和/或肠溶性高分子的层被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子、和用崩解剂被覆含有崩解剂的粒子而成的颗粒、以及有机酸一起进行压缩成型而形成的口腔内崩解片剂。
本发明的片剂中的有效成分没有特别限制，可以列举出，例如2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸（以下有时标记为“化合物I”）。
本发明的口腔内崩解片剂可以使用通常的制造机器或伴有少许改变的制造机器而没有困难地进行制造。例如，制备用含有水不溶性高分子、肠溶性高分子的被覆层被覆有效成分的颗粒，并与抗坏血酸类、柠檬酸类的粒子以及1种以上的制药学上可接受的添加剂一起进行压缩成形，从而制造。
实施例
〔实施例1〕（颗粒外有抗坏血酸）
在纯水522.8g中加入聚山梨醇酯80（日光ケミカルズ）15.1g，混合后，加入滑石（日兴制药）35.3g、交联羧甲基纤维素钠（FMC）12.6g，充分地进行搅拌（第1液）。与此另外地，将氢氧化钠（和光纯药工业）1.4g在纯水427g中溶解而得到的溶液加入甲基丙烯酸共聚物LD（エボニック社、商品名；オイドラギットL30D55）380.3g中，进行搅拌（第2液）。在第1液中加入第2液使其悬浮，过筛制为包衣分散液。
将化合物I 300g和轻质无水硅酸（フロイント产业、商品名；アドソリダー101）15g投入微粒包衣・造粒装置（パウレック、MP-01SFP）中，将上述包衣分散液喷雾，获得含药物粒子。
将D-甘露醇（东和化成工业、商品名；マンニットP）870g、轻质无水硅酸（フロイント产业、商品名；アドソリダー101）40g、交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP、商品名；ポリプラスドンXXL-10）45g加入流化床造粒机（パウレック、MP-01）中，喷雾纯水144g，获得颗粒。在该颗粒中投入交联聚乙烯吡咯烷酮45g，进行粉末包衣，制备崩解剂被覆颗粒。
在崩解剂被覆颗粒108.5g中加入含药物粒子36.2g、抗坏血酸（武田药品工业）3.0g、硬脂酸钙（日本油脂）2.3g，混合后，使用旋转式压片机（畑铁工所、HT-AP6SS-U）进行压缩成型。成型条件为片剂重量250mg、φ8mm平冲割线(割線平杵)，以硬度达到约78.5N的方式进行压片。
〔实施例2〕（颗粒外有柠檬酸）
将实施例1的抗坏血酸替换为柠檬酸，除此以外通过与实施例1相同的方法制备片剂。
〔实施例3〕（颗粒外有抗坏血酸钠）
将实施例1的抗坏血酸替换为抗坏血酸钠，除此以外通过与实施例1相同的方法制备片剂。
〔实施例4〕（颗粒外有抗坏血酸2葡萄糖苷）
将实施例1的抗坏血酸替换为抗坏血酸2葡萄糖苷，除此以外通过与实施例1相同的方法制备片剂。
〔比较例〕（颗粒外没有抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸2葡萄糖苷）
在纯水522.8g中加入聚山梨醇酯80（日光ケミカルズ）15.1g，混合后，加入滑石（日兴制药）35.3g、交联羧甲基纤维素钠（FMC）12.6g，充分地进行搅拌（第1液）。与此另外地，将氢氧化钠（和光纯药工业）1.4g在纯水427g溶解而得到的溶液加入到甲基丙烯酸共聚物LD（エボニック社、商品名；オイドラギットL30D55）380.3g中，进行搅拌（第2液）。在第1液中加入第2液使其悬浮，过筛制为包衣分散液。
然后，与实施例同样地将上述包衣分散液对化合物I和轻质无水硅酸进行喷雾，获得含药物粒子。此外，通过与实施例相同的方法制备崩解剂被覆颗粒。
在崩解剂被覆颗粒112.4g中加入含药物粒子35.3g和硬脂酸钙（日本油脂）2.3g混合后，使用旋转式压片机（畑铁工所、HT-AP6SS-U）以与实施例相同的成型条件进行压缩成型。
〔试验例〕
对实施例1～4和比较例的刚制造后的片剂评价口腔内崩解时间和遮蔽性。遮蔽性的评价方法通过健康的2名成年男性来进行，将片剂放置在舌上，按照以下所示的基准评价对崩解后的主药的刺激的遮蔽性：
0：明显有遮蔽效果，完全感觉不到刺激
1：有遮蔽效果，几乎感觉不到刺激
2：有遮蔽效果，但感觉到刺激
3：遮蔽效果弱，强烈感觉到刺激（可接受）
4：没有遮蔽效果，强烈感觉到刺激（不可接受）
其结果示于表1。
[表1]
比较例中，尽管是添加了崩解剂的配方，崩解性也显著延迟，遮蔽性也降低。但是，可知实施例1～4中，通过有机酸的添加，崩解性和遮蔽性得到改善。
产业实用性
本发明用于口腔内崩解片剂的制造。
Claims (4)
1.口腔内崩解片剂，其是用含有水不溶性高分子和/或肠溶性高分子、以及崩解剂的层被覆含有有效成分的芯粒子，并将所得粒子、和用崩解剂被覆含有崩解剂的粒子而成的颗粒与抗坏血酸一起进行压缩成型而形成的，抗坏血酸的含量为0.5～20重量%。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，抗坏血酸的含量为1～10重量%。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，水不溶性高分子和/或肠溶性高分子为甲基丙烯酸共聚物。
4.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，水不溶性高分子和/或肠溶性高分子为乙基纤维素。
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