CN1628664A - 泰妥拉唑的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泰妥拉唑的药物制剂及其制备方法，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，所述的芯子材料含有碱性化合物和活性物质泰妥拉唑或泰妥拉唑碱性盐，在芯子材料外可包覆有一层或多层隔离层，在隔离层外还可包覆有肠溶衣层，该泰妥拉唑的药物制剂可以为胶囊剂或片剂。这种泰妥拉唑的药物制剂，使药物中泰妥拉唑存在的微环境为碱性环境，抑制了泰妥拉唑的降解；作为一种肠溶剂型，含有活性物质泰妥拉唑的芯子与肠溶包衣层之间有一层或多层隔离包衣层，隔离层由非酸性或惰性的药学上可以接受的物质制成，使泰妥拉唑与酸性肠溶包衣层隔离，减少其降解，达到制剂长期稳定的要求。

Description

泰妥拉唑的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗胃肠疾病的药物制剂及其制备方法，特别是利用能抑制位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上的H⁺/K⁺-ATP酶的泰妥拉唑(Tenatoprazole)的药物制剂及其制备方法。

背景技术

泰妥拉唑(Tenatoprazole)，化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并(4，5-b)吡啶，是一种H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(PPI)，属于新型的抑制胃酸分泌的药物。H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，即可抑制各种因素引起的胃酸分泌。泰妥拉唑对胃酸具有很好的抑制作用，可用于胃及十二指肠溃疡的治疗(Drug Fut 1999)。但我们发现用普通方法制得的泰妥拉唑片剂或胶囊等口服制剂，在室温保存时存在稳定性差的问题，不利于该药物制剂的保存和使用。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述技术的不足而提供一种能在室温下长期贮存、稳定性好，对H⁺/K⁺-ATP酶起抑制作用的能口服的泰妥拉唑的药物制剂及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的泰妥拉唑的药物制剂，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，所述的芯子材料含有一种或几种碱性化合物和活性物质泰妥拉唑或泰妥拉唑碱性盐。为使活性物质泰妥拉唑与酸性肠溶包衣层隔离，减少其降解，达到长期稳定保存的要求，在芯子材料外可包覆有一层或多层隔离层。为避免泰妥拉唑与呈酸性反应的胃酸接触。在隔离层外还可包覆有肠溶衣层。该泰妥拉唑的药物制剂可以为胶囊剂或片剂，也可以是其它口服制剂。在此，所述的泰妥拉唑碱性盐可以为泰妥拉唑的钠、钾、镁、钙或铵盐；所述的碱性化合物可以为氧化镁、氢氧化镁、Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O、Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O或MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O中的一种或几种的组合。所述的隔离层由惰性材料、具碱性反应的材料或具有pH缓冲作用的碱性化合物制成；所述的惰性材料可以为糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯；所述的具碱性反应的材料可以为氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钙、碳酸铝、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钙或复合的铝/镁化合物，如Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O、Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O或MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O。所述的具有pH缓冲作用的碱性化合物可以为磷酸、柠檬酸、或其他合适的无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐。

本发明提供的一种泰妥拉唑的药物制剂的制备方法，是将常用的赋形剂与碱性物质混匀，碱性物质的量占赋形剂的0.5-10％，优选的为5％，加入活性物质泰妥拉唑或其碱性盐，制得芯材，如片剂的片芯、丸剂或颗粒剂，将芯材先包隔离层，然后包上肠溶衣层，制成片剂；或将芯材制成丸剂或颗粒剂，分装于胶囊中制成胶囊剂；或将芯材制成丸剂或颗粒剂，再包隔离层后分装于胶囊中制成胶囊剂。本发明提供的泰妥拉唑的药物制剂应用于制备治疗胃肠疾病的药物中。

泰妥拉唑在酸性和中性介质中易于降解，而在较高pH值的溶液中稳定性更好，所以泰妥拉唑的口服剂型必须使用肠溶制剂，以避免与呈酸性反应的胃酸接触。在制成片剂时，普通的肠溶衣是用酸性化合物制成，如果用这样的肠溶衣进行包衣，泰妥拉唑会由于直接或间接的与它接触而分解，并且会随着时间的推移使泰妥拉唑的含量降低。

经发明人深入研究发现，在泰妥拉唑制剂制备过程中除使用常规的赋形剂外，再添加碱性的物质，可以很好的提高泰妥拉唑制剂的稳定性，大大地延长了制剂的保存时间。原因在于，与泰妥拉唑直接接触的药物赋形剂中含有碱性化合物，使泰妥拉唑存在的微环境为碱性环境，抑制了泰妥拉唑的降解。

同时本发明作为一种肠溶剂型，为使活性物质泰妥拉唑与酸性肠溶包衣层隔离，减少其降解，达到长期稳定保存的要求，在含有泰妥拉唑的芯子材料与肠溶包衣层之间有一层或多层隔离包衣层，隔离层由非酸性或惰性的药学上可以接受的物质制成。

因此，本发明的泰妥拉唑的药物制剂包括泰妥拉唑与含碱性物质的赋形剂组成的核心物，呈碱性的芯子材料可以提高泰妥拉唑的稳定性；肠溶包衣与芯子材料之间的非酸性或惰性隔离层，使芯子材料与酸性肠溶包衣隔离开，延长制剂抗胃酸作用的时间和制剂贮存的稳定性。隔离层易溶于水或虽不溶于水但易在水中崩解，使泰妥拉唑制剂在肠道易释出活性物质。

本发明的泰妥拉唑口服制剂有益于减少胃酸分泌和/或提供胃肠细胞保护，根据需要，每天服用本发明制剂1～3次，一般每天服用泰妥拉唑的剂量为5～100mg，优选20mg。

具体实施方式：

下面通过实施例对本发明作进一步描述，但下列实施例旨在进一步举例描述本发明的实用性及对本发明实质的理解，而不是以任何方式限制本发明。

实施例：

在描述具体实施例前，我们先对泰妥拉唑的药物制剂的构成及实施再做进一步分析：芯子材料：

将使泰妥拉唑与可药用的碱性或惰性物质相混合，使活性物质泰妥拉唑存在于非酸性微环境中，碱性物质的量以重量计占赋形剂的0.5-10％，优选的为5％。上述的碱性物质可以选自以下物质，例如磷酸、碳酸、柠檬酸、或其他合适的无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；一般用作抗酸剂的物质，如铝、钙和镁的氢氧化物；氧化镁或复合的物质，如Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O，(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O)，MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O或类似化合物，有机的pH-缓冲物质，如三羟甲基氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐、或其它类似的可药用的pH缓冲物质，但不限于这些物质。

也可选自泰妥拉唑可药用盐形式，所述盐为碱性盐，如钠、钾、钙、镁盐等，与碱性或惰性的可药用物质直接混合。

隔离层：

含泰妥拉唑的呈碱性的芯子必须与呈酸性的肠溶衣隔离开，否则在包衣过程中或长期贮存过程中会引起泰妥拉唑的降解。隔离层也可以作为pH缓冲区域，通过引入以下通常用于抗酸剂配方的化合物到该层中，隔离层的pH缓冲性质可以得到进一步的加强，例如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钙、碳酸铝、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钙；复合的铝/镁化合物，如Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O，(Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O)，MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O或类似化合物；或其它药学上可以接受的pH缓冲化合物，如磷酸、柠檬酸或其他合适的无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐。

隔离层有一层或更多层组成，可以有选择的含有具pH缓冲作用的化合物。

应用普通的包衣技术，将隔离层包在丸剂或片剂片芯的外面。隔离层材料选自药学上可以接受的水可溶的惰性物质或不溶于但在水中易崩解的物质，例如糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯等。隔离层可占芯子重量的0.5～25％，优选2.5～5.0％，隔离层的厚度优选不小于1mm。在间隔层中还可以加入普通的增塑剂、着色剂、色素、二氧化钛、滑石或其它添加剂。

肠溶包衣层：

可以应用普通的包衣技术，例如包衣锅或包衣流化床，利用聚合物的水溶液或聚合物的胶乳悬浮液，或任选使用聚合物在适宜有机溶剂中的溶液，将肠溶衣包在包有隔离层的芯子上。可以应用的肠溶衣聚合物有例如丙烯酸酯类、乙酸苯二甲酸纤维素，羟丙基甲基苯二酸纤维素、羟内基甲基乙酸琥珀酸纤维素、聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素等其它适宜的肠溶包衣聚合物的溶液或分散液。肠溶包衣可以含有可药用的增塑剂，例如十六醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、苯二甲酸酯、聚乙二醇或类似的增塑剂。对每个肠溶衣聚合物，增塑剂的最佳值按重量计为肠溶衣聚合物的1～20％。肠溶衣还可以含有分散剂、着色剂和色素。

实施例1

含泰妥拉唑的片剂

芯子

配方序号                  1              2

泰妥拉唑                  20g            20g

乳糖                      139g           131g

低取代羟内基纤维素        6g             6g

氢氧化镁                  ——                      8g

硬脂酸镁                  1g             1g

蒸馏水                    25ml           25ml

隔离层：

羟丙基纤维素              ——                     100g

氢氧化镁                  ——                     5g

蒸馏水                    ——                     100ml

肠溶衣层：

甲基丙烯酸共聚物          350g           350g

聚乙二醇                  35g            35g

蒸馏水                    150ml          150ml

按通常的技术制备片芯，配方1的片芯直接包上肠溶包衣层，配方2包上隔离层和肠溶衣层，制成每片含泰妥拉唑20mg的片剂。

将所得的两种片剂在加速试验(即40℃、75％相对湿度)下放置6个月，考察其稳定性，考察结果见下表：

表1肠溶衣的泰妥拉唑制剂的稳定性

配方	1		2
					考察项目	外观	含量(％)	外观	含量(％)
试验开始	白色	100.0	白色	99.8
					6个月	变色	86.5	白色	99.6

由稳定性考察可见，片芯含有碱性反应物质和片芯与肠溶包衣之间有隔离层的配方2制剂具有非常好的稳定性，而按一般方法制备的配方1肠溶制剂稳定性则不能达到长期贮存的要求。

实施例2

含泰妥拉唑丸剂的肠溶胶囊：

泰妥拉唑              22g

甘露醇                140g

微晶纤维素                     10g

乳糖                           8g

十二烷基硫酸钠                 0.5g

磷酸氢二钠                     1g

蒸馏水                         40ml

隔离层：

羟丙基甲基纤维素               8g

蒸馏水                         32ml

肠溶包衣层：

甲基丙烯酸共聚物               40g

聚乙二醇                       5g

蒸馏水                         190ml

用通常使用的技术将芯子的成分制成颗粒小丸，将丸剂干燥并分为适当的粒径范围。然后将隔离层和肠溶衣层先后应用现有的技术设备包裹于丸剂上，用胶囊灌装机以相当于20mg泰妥拉唑的量将丸剂装入胶囊中。

通过稳定性考察试验，按上述方法制得的丸剂同样具有非常显著的稳定性，在加速试验(即40℃、75％相对湿度)下放置6个月，基本上未发现其中的活性成分泰妥拉唑的降解。

实施例3

抗酸性试验：将按实施例1制得包有隔离层的泰妥拉唑肠溶片剂和实施例2制得的泰妥拉唑丸剂，加入中国药典2000版规定的人工胃液(不用酶，37℃，浆式搅棒，100转/分)中，2小时后，泰妥拉唑没有溶出。

实施例4

在缓冲溶液中的溶解速率：将按实施例1制得包有隔离层的泰妥拉唑肠溶片剂和实施例2制得的泰妥拉唑丸剂，加入到中国药典2000版规定的测定肠溶速率的缓冲溶液中，缓冲溶液温度37℃，100转/分，30分钟后，两种制剂中的泰妥拉唑全部溶出。

实施例5

含泰妥拉唑的片剂

芯子

配方：

泰妥拉唑                     100g

乳糖                         131g

低取代羟丙基纤维素           6g

氢氧化镁                      15.3g

硬脂酸镁                      1g

蒸馏水                        25ml

隔离层：

羟丙基纤维素                  100g

氢氧化镁                      5g

蒸馏水                        100ml

肠溶衣层：

甲基丙烯酸共聚物              350g

聚乙二醇                      35g

蒸馏水                        150ml

按通常的技术制备片芯，片芯包上隔离层和肠溶衣层，制成每片含泰妥拉唑100mg的片剂。

实施例6

含泰妥拉唑丸剂的肠溶胶囊：

泰妥拉唑                      5g

甘露醇                        140g

微晶纤维素                    10g

乳糖                          8g

十二烷基硫酸钠                0.5g

磷酸氢二钠                    1g

蒸馏水                        40ml

隔离层

羟丙基甲基纤维素              8g

蒸馏水                        32ml

肠溶包衣层

甲基丙烯酸共聚物              40g

聚乙二醇                      5g

蒸馏水                        190ml

用通常使用的技术将芯子的成分制成颗粒小丸，将丸剂干燥并分为适当的粒径范围。然后将隔离层和肠溶衣层先后应用现有的技术设备包裹于丸剂上，用胶囊灌装机以相当于5mg泰妥拉唑的量将丸剂装入胶囊中。

Claims (10)

1、一种泰妥拉唑的药物制剂，它包括含有泰妥拉唑的芯子材料，其特征是所述的芯子材料含有以重量计占辅料0.5-10％的碱性化合物和5-100mg的活性物质泰妥拉唑或泰妥拉唑碱性盐。

2、根据权利要求1所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的芯子材料含有以重量计占辅料5％的碱性化合物和20mg的活性物质泰妥拉唑。

3、根据权利要求1或2所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是在芯子材料外包覆有一层或多层隔离层及在隔离层外还包覆有肠溶衣层。

4、根据权利要求1所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的泰妥拉唑碱性盐为泰妥拉唑的钠、钾、镁、钙或铵盐。

5、根据权利要求1或2所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的碱性化合物为磷酸、碳酸、柠檬酸的钠、钾、钙、镁或铝盐，氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钙，Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O、Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O或MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O，或其中几种的组合。

6、根据权利要求3所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的隔离层由惰性材料、具碱性反应的材料或具有pH缓冲作用的碱性化合物制成。

7、根据权利要求6所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的惰性材料为糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯，或其中几种的组合。

8、根据权利要求6所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的具碱性反应的材料为氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钙、碳酸铝、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钙、Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O、Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O或MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O，或其中几种的组合。

9、根据权利要求6所述的泰妥拉唑的药物制剂，其特征是所述的具有pH缓冲作用的碱性化合物为磷酸或柠檬酸的钠、钾、钙、镁或铝盐，或其中几种的组合。

10、一种如权利要求1或2所述的泰妥拉唑药物制剂的制备方法，其特征为：将常用的赋形剂与碱性化合物混匀，加入活性物质泰妥拉唑或其碱性盐，制得芯材，如片剂的片芯、丸剂或颗粒剂，将芯材先包隔离层，然后包上肠溶衣层，制成片剂，或将包隔离层的丸剂或颗粒剂装于胶囊中制成胶囊剂。