ES2332880T3

ES2332880T3 - Comprimidos de fenofibrato.

Info

Publication number: ES2332880T3
Application number: ES02700354T
Authority: ES
Inventors: Pascale Blouquin; Philippe Reginault
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2010-02-15
Anticipated expiration: 2022-01-22
Also published as: FR2819720A1; US20040115264A1; CA2435714A1; JP2004525887A; JP4856843B2; CA2435714C; US20100040682A1; EP1353663A1; DE60233552D1; US7976869B2; FR2819720B1; WO2002056881A8; WO2002056881A1; ATE441410T1; EP1353663B1

Abstract

Comprimido de fenofibrato, caracterizado porque se obtiene por compresión de una mezcla que comprende: a) un granulado que contiene: - fenofibrato micronizado; - del 1 al 5% en peso, con respecto al peso del fenobibrato, de un agente tensioactivo; - al menos un excipiente sólido seleccionado entre almidón, celulosa o sus derivados, a excepción de los disacáridos de C 12; obteniéndose dicho granulado mediante granulación de la mezcla con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona b) polivinilpirrolidona reticulada c) opcionalmente agentes fluidizantes o lubricantes, siendo la cantidad de fenobibrato superior al 50% en peso, expresada con respecto al peso del comprimido.

Description

Comprimidos de fenofibrato.

La presente invención se refiere a una nueva formulación galénica de fenobibrato administrable por vía oral, a su procedimiento de obtención, así como a los medicamentos fabricados a partir de estas formulaciones.

El fenobibrato (DCI) de la familia de los fibratos es un principio activo de medicamento conocido desde hace muchos años debido a su eficacia para disminuir las tasas de triglicéridos y de colesterol en la sangre. Debido a esto, el fenobibrato se prescribe asiduamente en muchos países cuando es necesario disminuir el riesgo aterógeno.

También se sabe que, para obtener un efecto hipocolesterolémico satisfactorio, es deseable mantener una tasa circulante de ácido fenobíbrico (que es el metabolito activo del fenobibrato) del orden de 6 a 10 mg/l. Dicha tasa se obtiene particularmente con una dosis unitaria de fenobibrato de 300 mg en cápsula dura (véase Drugs 40 (2) p
260-290 (1990)).

También se sabe que existen variaciones importantes de las tasas circulantes en función de las patologías observadas en los pacientes. De forma general para todos los medicamentos, es preferible mantener una tasa circulante del metabolito activo necesaria para obtener el efecto terapéutico buscado haciendo absorber al paciente una cantidad mínima de principio activo. Es por esto que se buscan formulaciones que presenten la mayor biodisponibilidad posible para optimizar la posología y limitar eventuales efectos secundarios del principio activo.

Teniendo en cuenta estos elementos, se entiende que la formulación galénica de un principio activo absorbido por vía oral presenta gran importancia para obtener el efecto terapéutico en condiciones óptimas.

El fenobibrato se comercializaba originalmente en forma de cápsulas duras con una dosis de 100 mg de principio activo, con una posología de 3 cápsulas duras al día y después en forma de cápsulas duras con una dosis de 300 mg de principio activo, prescritas a razón de una cápsula dura al día. Los estudios mencionados anteriormente constatan, después de la administración de una cápsula dura con una dosis de 300 mg a voluntarios sanos, una tasa circulante de ácido fenofíbrico máxima de aproximadamente 6 a 9 mg/l y un área bajo la curva de 145 a 170 mg/l.h.

Otra formulación divulgada en el documento EP 330 532 y comercializada en Francia con la marca LIPANTHYL® 200M, resulta de un procedimiento que consiste en comicronizar el fenobibrato con un compuesto tensioactivo sólido para obtener una mezcla íntima y finamente dividida de los dos productos. Este tipo de formulación permite reducir la posología a 200 mg/día en una sola toma para obtener concentraciones en plasma de ácido fenofíbrico muy próximas a las obtenidas con una toma de 300 mg de fenobibrato no co-micronizado (Journal International de Médecine (1991) nº 206 p 48-50). Esta formulación presenta una biodisponibilidad mejorada del orden del 30%, con respecto a la formulación original.

Se ha propuesto otro tipo de formulación en el documento FR 2 494 112. Se trata, en este caso, de microgránulos en los que un núcleo neutro, constituido por sacarosa y almidón, se envuelve de fenobibrato micronizado y después se recubre con una capa de protección microporosa. La posología recomendada, en este caso, es de 250 mg/día, lo que corresponde a una biodisponibilidad intermedia con respecto a las formulaciones anteriores.

También se conoce, por el documento EP 757 911 un procedimiento de preparación de una formulación de fenobibrato que consiste en realizar una solución de un principio activo en éter monoetílico de dietilenglicol y en envasar esta solución en cápsulas blandas. De acuerdo con los resultados mencionados en ese documento, la administración de 100 mg/día de fenobibrato permitiría obtener las concentraciones en plasma de ácido fenofíbrico requeridas para asegurar la eficacia del medicamento. En otras palabras, esta formulación presentaría una biodisponibilidad doble de la de la formulación descrita en el documento EP 330 532. Dicha formulación plantea, sin embargo, el problema resultante de la administración en cantidad relativamente grande del disolvente por vía oral. En efecto, de acuerdo con las formulaciones descritas, la toma de 100 mg de fenobibrato corresponde a la toma simultánea de 1500 mg de un éter de dietilenglicol. Ahora bien, al ser el fenobibrato un hipolipidemiante que se prescribirá en periodos prolongados, la utilización de dicha formulación equivaldría a hacer absorber al paciente, diaria y regularmente, 1,5 g de un éter de dietilenglicol cuyos efectos biológicos no son totalmente neutros (véase, Food Cosmet. Toxicol. (1968) 6 (6) p 689-705; Arzneim. Forsch (1978) 28(9) p 1571-1579; Occup. Hyg. (1996), 2 (1-6, Proceedings of the Int. Symposium on Health Hazards of glycol Ethers, 1994), 131-151).

El documento WO 00/57918 propone también una formulación de fenobibrato en solución en forma de un preconcentrado que formará una emulsión en presencia de una fase acuosa, y por consiguiente en el estómago del paciente después de la administración. Este tipo de formulación requiere sin embargo, la utilización de cápsulas estancas y resistentes a la materia oleosa.

El documento WO 00/30615 propone también una formulación líquida de fenobibrato constituida por partículas micronizadas de fenobibrato mantenidas en suspensión en un líquido en presencia de tensioactivos.

También se conoce, de acuerdo con el 5º Congrés Intern. Technol. Pharm. Vol. 3 (1989) p 190-199, una formulación que se presenta en forma de una solución de fenobibrato en dimetilisosorbido en mezcla con un agente dispersante. De acuerdo con los ensayos mencionados, se obtiene esencialmente una biodisponibilidad que depende en mucha menor medida de la presencia de alimentos en el medio gástrico, lo que ya constituye un progreso con respecto a la forma convencional en cápsulas duras, para las cuales la biodisponibilidad variaría entre el 26% en ayunas y el 89% después de una comida.

Una formulación próxima a la anterior se propone en el documento EP 904 781, que recomienda preparar un co-fundido de fenobibrato y de un dispersante sólido tal como croscarmelosa o polivinilpirrolidona.

De acuerdo con el documento CA 2253 769, el fenobibrato se formula en forma de un co-precipitado con un excipiente soluble en agua, tal como particularmente hidroxipropilmetilcelulosa. El procedimiento de fabricación de dicho co-precipitado requiere, sin embargo, la utilización de disolventes orgánicos que deben eliminarse perfectamente en el producto acabado y que plantean también problemas de seguridad durante el secado por atomización. Una formulación próxima a ésta se describe en el documento EP 761208.

También se conocen, por el documento CA 2270 306, cápsulas duras o comprimidos que contienen fenobibrato co-micronizado con lactosa, que presentan una biodisponibilidad mejorada del principio activo en comparación con una formulación en la que el fenobibrato se micronizaría en solitario y después se mezclaría con lactosa.

También se han descrito otras formas secas en cápsulas duras de fenobibrato como por ejemplo en el documento EP 793 958 que propone mezclar fenobibrato con PVP (polivinilpirrolidona), PVP reticulada y opcionalmente otros excipientes, granular la mezcla obtenida de este modo con una solución de un agente tensioactivo y después secar el granulado que se introduce en cápsulas duras; o también en el documento FR 2783 421 que, de acuerdo con un procedimiento muy próximo al anterior, recomienda micronizar el fenobibrato, granularlo en presencia de un medio líquido que comprende un agente tensioactivo, agua y un alcohol miscible con agua y después secar el granulado obtenido de este modo, el cual puede mezclarse a continuación con otros excipientes y después introducirse en cápsulas duras.

Por otro lado, se conoce por el documento FR 2 758 459 una composición en forma de gránulos o de comprimidos en los que el fenobibrato, en forma micronizada, se asocia con un polímero hidrófilo (particularmente polivinilpirrolidona) y opcionalmente con un tensioactivo. Los resultados obtenidos con un granulado de acuerdo con esta formulación que contiene un tensioactivo, muestran una disolución más rápida del fenobibrato en ensayos de laboratorio. Un estudio farmacológico comparativo muestra también una biodisponibilidad mejorada, particularmente considerando los parámetros de la concentración en plasma de ácido fenofíbrico y del área bajo la curva.

Esta última formulación puede presentarse en forma de comprimidos, pero en este caso, los comprimidos que resultan de ella presentan un peso unitario de aproximadamente 750 mg para una dosificación de 160 mg de fenobibrato. Dichos comprimidos, debido a sus dimensiones relativamente grandes, son difíciles de administrar, lo que limita su interés.

De forma general, se sabe que la forma comprimida es más ventajosa que la forma en cápsulas duras en la medida en que:

-: por un lado, a igual peso, un comprimido es de menores dimensiones que una cápsula dura; y

-: por otro lado, las cadencias de producción industrial de los comprimidos son más elevadas que las de las formas en cápsulas duras o también en cápsulas blandas.

\vskip1.000000\baselineskip

Además, la forma comprimida evita la utilización de materias primas de origen animal, tal como gelatina que es el constituyente esencial de las cápsulas duras.

En estas condiciones, la presente invención tiene por objeto resolver el problema técnico que consiste en la provisión de una nueva formulación de fenobibrato que presente una buena biodisponibilidad y que permita realizar comprimidos de dimensiones reducidas, más fáciles de administrar que los descritos en el estado de la técnica y particularmente en el documento FR 2 758 459.

Se ha buscado más particularmente una formulación que contenga una cantidad reducida de excipiente, al tiempo que conserve una aptitud para formar comprimidos realizables a escala industrial y que presenten buenas características de resistencia al aplastamiento y de friabilidad, así como una buena disponibilidad.

De este modo, se ha descubierto que era posible alcanzar este objetivo y, contrariamente a la enseñanza de la técnica anterior, obtener comprimidos que contienen más del 50% en peso de principio activo y que presentan una biodisponibilidad equivalente a la de las cápsulas duras comerciales que contienen un comicronizado de fenobibrato y de un tensioactivo sólido.

De este modo, de acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de un comprimido administrable por vía oral que puede obtenerse mediante compresión de una mezcla que comprende:

a) un granulado que contiene:

-: fenofibrato micronizado;

-: del 1 al 5% en peso, con respecto al peso del fenobibrato, de un agente tensioactivo;

-: al menos un excipiente sólido seleccionado entre almidón, celulosa o sus derivados, a excepción de los disacáridos de C_{12};

\quad: obteniéndose dicho granulado mediante granulación de la mezcla con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona

b) polivinilpirrolidona reticulada

c) opcionalmente agentes fluidizantes o lubricantes,

siendo la cantidad de fenobibrato superior al 50% en peso, expresada con respecto al peso del comprimido.

Dicha formulación permite resolver el problema técnico mencionado anteriormente de forma particularmente ventajosa, ya que conduce a comprimidos realizables de modo industrial, que presentan excelentes características de resistencia al aplastamiento y de friabilidad y que tiene un tamaño suficientemente pequeño para ser aceptado por los pacientes, lo que es particularmente importante en el marco de un tratamiento hipercolesterolémico de larga duración.

Por otro lado, los comprimidos obtenidos muestran de forma inesperada una biodisponibilidad equivalente a la de las cápsulas duras que contienen el principio activo en forma comicronizada con el agente tensioactivo.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, el agente tensioactivo mencionado anteriormente es sólido y se presenta en forma de un comicronizado con fenobibrato.

De acuerdo con otra realización preferida de la invención, el agente tensioactivo mencionado anteriormente se introduce en el granulado en la solución de granulación con polivinilpirrolidona.

De acuerdo con una característica particular de la invención, el comprimido contiene entre 50 y 250 mg de fenobibrato.

De acuerdo con otra característica particular de la invención, el agente tensioactivo sólido mencionado anteriormente es laurilsulfato sódico.

De acuerdo con otra característica particular, uno de los excipientes sólidos mencionados anteriormente es almidón pregelatinizado, que está presente en una cantidad en peso del 15 al 40% del peso del fenobibrato.

De acuerdo con otra característica particular más, uno de los excipientes es celulosa microcristalina, que está presente en una cantidad en peso del 5 al 30% del peso del fenobibrato.

De acuerdo con otra realización actualmente preferida de la invención, el comprimido mencionado anteriormente presenta una envuelta constituida por una película de un barniz de protección contra la humedad, preferentemente a base de polímero dispersable en agua.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de fenobibrato en forma de un comprimido administrable por vía oral, tal como se ha descrito anteriormente.

De acuerdo con una primera realización, este procedimiento se caracteriza esencialmente porque comprende:

-: la comicronización de una cantidad eficaz de fenobibrato y de un agente tensioactivo sólido, el cual se utiliza en una cantidad comprendida entre el 1 y el 5% en peso con respecto al peso del fenobibrato;

-: la mezcla, en forma de polvos, del producto obtenido de este modo con al menos un excipiente sólido seleccionado entre almidón, celulosa o sus derivados, a excepción de los disacáridos de C_{12};

-: la granulación de la mezcla de polvos obtenida de este modo con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona;

-: la mezcla del granulado obtenido de este modo con polivinilpirrolidona reticulada y opcionalmente agentes fluidizantes o lubricantes; precisándose que la cantidad de fenobibrato sea superior al 50% en peso, expresada con respecto al peso del comprimido;

-: la compresión de la mezcla realizada de este modo; y

-: opcionalmente, el recubrimiento del comprimido obtenido de este modo con una película de un barniz protector, preferentemente a base de polímero dispersable en agua.

De acuerdo con una segunda realización, este procedimiento se caracteriza esencialmente porque comprende:

-: la mezcla, en forma de polvos, de fenobibrato micronizado con al menos un excipiente sólido seleccionado entre almidón, celulosa o sus derivados, a excepción de los disacáridos de C_{12};

-: la granulación de la mezcla de polvos obtenida de este modo con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona y de un agente tensioactivo, estando dicho agente tensioactivo en una cantidad comprendida entre el 1 y el 5% en peso con respecto al peso del fenobibrato;

-: la compresión de la mezcla realizada de este modo; y

Descripción detallada

De acuerdo con la invención, se propone por lo tanto una nueva forma galénica de fenofibrato, administrable por vía oral, en forma de un comprimido, tal como se ha definido anteriormente, el cual se obtiene mediante compresión de una nueva formulación.

Esta formulación constituida por el granulado mencionado anteriormente en mezcla con polivinilpirrolidona reticulada, presenta una buena aptitud para la compresión y permite obtener de forma particularmente original comprimidos de tamaño reducido que contienen más del 50% en peso de un principio activo. De este modo, es posible de acuerdo con la invención, realizar un comprimido que presenta un peso unitario inferior a 400 mg para una posología de 200 mg de fenofibrato en una sola administración.

De acuerdo con la invención, el fenofibrato se microniza en primer lugar en solitario o se comicroniza con un agente tensioactivo sólido para obtener un polvo cuya granulometría media es preferentemente inferior a 30 \mum y más preferentemente inferior a 10 \mum. Más exactamente, en el caso de una comicronización, el fenofibrato cristalizado y el agente tensioactivo sólido en polvo se mezclan y después la mezcla se tritura en un micronizador, por ejemplo de acuerdo con la tecnología descrita en el documento EP 330 532 permitiendo de este modo obtener una mezcla íntima de los dos constituyentes y mejorar sensiblemente la biodisponibilidad del fenofibrato. La micronización del fenofibrato o de la mezcla de fenofibrato-agente tensioactivo se realiza ventajosamente en un micronizador de chorro de aire, que permite obtener un polvo cuyo tamaño medio de las partículas es del orden de 5 a 10 \mum sin calentamiento de los productos.

En el caso de la comicronización de la mezcla de fenofibrato/agente tensioactivo, la cantidad de tensioactivo sólido es del orden del 1 al 5% de la cantidad de fenofibrato y preferentemente del orden del 3 al 4%. De forma práctica, se selecciona un agente tensioactivo sólido, iónico o no iónico. Entre los agentes tensioactivos que pueden utilizarse, se prefiere el laurilsulfato sódico. El fenofibrato y el agente tensioactivo comicronizados se mezclan a continuación con al menos un excipiente pulverulento, y la mezcla se granula preferentemente con ayuda de una solución de polivinilpirrolidona en agua.

En el caso de la utilización de fenofibrato micronizado en solitario, éste se mezcla con al menos un excipiente pulverulento y el agente tensioactivo (utilizado también en una cantidad del orden del 1 al 5% en peso, expresada con respecto al peso del fenofibrato) se introduce preferentemente en solución con polivinilpirrolidona en el agua del líquido de granulación. Este modo de preparación se aplica particularmente para un agente tensioactivo líquido o viscoso, como por ejemplo polisorbatos o ésteres grasos de cadena media.

Entre los excipientes pulverulentos que pueden utilizarse en el marco de la invención, se prefiere almidón y/o celulosa o sus derivados, como por ejemplo carboximetilcelulosa, a excepción de los disacáridos de C_{12}. El almidón pregelatinizado que es un buen agente de disgregación y la celulosa microcristalina que permite obtener una buena cohesión y reducir los riesgos de fractura del comprimido, se prefieren particularmente.

Al contrario que la enseñanza de la técnica anterior más próxima, el comprimido de acuerdo con la invención no contiene disacáridos de C_{12} en particular de lactosa que a menudo está presente en las formulaciones conocidas de comprimidos. Se ha descubierto, de forma inesperada que, en el caso de un comprimido a base de fenofibrato, la sustitución de la lactosa por excipientes pulverulentos convenientemente seleccionados permitía mejorar la biodisponibilidad del principio activo al tiempo que disminuía sensiblemente la cantidad de excipientes necesarios, y obtener de este modo, de forma totalmente ventajosa un comprimido más pequeño.

De forma preferida, estos excipientes se añaden en una cantidad total que corresponde a aproximadamente del 30 al 70% y preferentemente del 45 y el 55%, del peso de fenofibrato, estando cada uno de los excipientes, considerado independientemente, presente en una cantidad comprendida entre el 5 y el 40%, preferentemente entre el 10 y el 35% en peso con respecto al peso de fenofibrato.

La mezcla pulverulenta constituida por el fenofibrato y los excipientes mencionados anteriormente se granula por ejemplo en un mezclador de palas o cualquier otro aparato que permita obtener un granulado, por medio de una solución aglutinante que comprende ventajosamente polivinilpirrolidona en agua. Para esta granulación, se utiliza preferentemente una polivinilpirrolidona de peso molecular medio comprendido entre 25.000 y 100.000. El granulado obtenido se calibra a continuación mediante el paso a través de una rejilla cuya abertura de malla es ventajosamente de 1 a 2,5 mm y después se seca, preferentemente en un secador granulador de lecho fluidizado.

El granulado seco obtenido de este modo puede mezclarse a continuación con una fase externa sólida constituida por agentes de formulación tales como agentes lubricantes, agentes fluidizantes, aglutinantes o agentes disgregantes. Entre estos agentes, se prefiere la polivinilpirrolidona reticulada que acelera la disgregación del comprimido en medio acuoso y/o el estearato de magnesio que permite la lubricación de la mezcla.

Los excipientes que constituyen la fase externa del granulado están presentes generalmente en una cantidad que corresponde a aproximadamente del 5 al 25% y preferentemente del 8 al 15% del peso de fenofibrato.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la fase externa comprende polivinilpirrolidona reticulada como agente disgregante, ventajosamente en una cantidad en peso del 6 al 18% y preferentemente del 10 al 14% con respecto al peso de fenofibrato.

De forma general, la polivinilpirrolidona reticulada, también llamada crospovidona, presenta una red polimérica ramificada con masas moleculares superiores a 1.000.000.

La mezcla del granulado y de estos excipientes se homogeneiza ventajosamente por ejemplo en un mezclador de palas de eje horizontal o vertical. La mezcla obtenida de este modo se transforma a continuación en comprimidos calibrados para contener de forma unitaria de 50 a 250 mg de fenofibrato, pesando de este modo cada comprimido entre aproximadamente 100 y 500 mg. La operación de compresión se realiza con ayuda de una máquina alternativa o, preferentemente, rotativa equipada con punzones cuyo diámetro es del orden de 5 a 12 mm, preferentemente 8 a
10 mm, para obtener comprimidos de pequeño tamaño.

Los comprimidos obtenidos de este modo pueden utilizarse directamente en terapéutica, pero, teniendo en cuenta el carácter hidrófilo de algunos excipientes, es preferible, con el fin de asegurar una mejor conservación del medicamento, envolver los comprimidos con ayuda de un barniz protector preferentemente a base de polímeros dispersables en agua. Sin embargo, este recubrimiento con película no es indispensable, pudiendo asegurarse la buena conservación del comprimido mediante otros medios como por ejemplo un envasado que limita los intercambios de vapor de agua con el exterior. El recubrimiento con película puede realizarse de forma convencional, de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante pulverización de una solución de polímero formador de películas sobre los comprimidos situados en una turbina. Este recubrimiento con película permite también, llegado el caso, colorear los comprimidos mediante adición de un pigmento coloreado a la solución de polímero de recubrimiento con película.

El siguiente ejemplo de preparación, así como los resultados obtenidos de estudios clínicos permitirán apreciar mejor el objeto de la invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 a) Preparación del comicronizado de fenofibrato

Se mezclan 6,8 kg de fenofibrato cristalizado y 238 g de laurilsulfato sódico en un mezclador de palas de eje horizontal durante 6 minutos y después esta mezcla homogénea se tritura finamente en un micronizador de chorro de aire para obtener un co-micronizado cuyo tamaño medio de partículas es del orden de 5 a 10 \mum.

b) Preparación del granulado de fase interna

Se cargan 7,083 kg del comicronizado obtenido de acuerdo con la preparación anterior, 2,312 kg de almidón pregelatinizado (referencia LYCATAB®PGS comercializado por la compañía ROQUETTE) y 1,190 kg de celulosa microcristalina (referencia AVICEL® PH 102 de la compañía FMC Corp.) en un mezclador de palas de eje horizontal (LÖDIGE) y se mezclan estos polvos durante 3 minutos. La mezcla se granula a continuación en el mezclador mediante pulverización de una solución de polivinilpirrolidona obtenida a partir de 357 g de PVP (referencia Kollidon K30 comercializada por la compañía BASF) y 3,625 l de agua purificada. El granulado obtenido de este modo se calibra mediante el paso por un granulador oscilante (ERWEKA) equipado con una rejilla cuya abertura de malla es de
2,5 mm. El granulado tamizado de este modo se transfiere a continuación a un secador de lecho fluidizado y se seca mediante el paso de aire a 50-60ºC.

c) Preparación de la mezcla a comprimir

Se mezclan 10,897 kg del granulado obtenido de acuerdo con el procedimiento anterior, 833 g de polivinilpirrolidona reticulada (referencia POLYPLASDONE® XL 10 comercializada por la compañía GAF) y 170 g de estearato de magnesio en un mezclador de palas de eje horizontal (LÖDIGE), durante de 6 a 10 minutos. De este modo se obtiene el granulado mezclado con la fase externa, listo para la compresión.

d) Preparación de los comprimidos

La mezcla obtenida anteriormente se comprime en una máquina rotativa equipada con 6 puestos de punzones 10R10. El ajuste se realiza para obtener comprimidos cuya masa unitaria es de 350 mg, lo que corresponde a una dosificación de 200 mg de fenofibrato por comprimido. Los comprimidos obtenidos presentan una dureza de aproximadamente 89 N.

e) Recubrimiento con película

Los comprimidos obtenidos de acuerdo con la operación anterior se colocan en una turbina de acero inoxidable (ERWEKA) equipada con una pistola de pulverización, con una ventilación impelente de aire caliente y con una aspiración. La rotación de la turbina se ajusta a 16 rpm y se pulveriza una solución de 75 g de polímero formador de películas (referencia OPADRY OYS® comercializado por la compañía COLORCON) en 1,425 kg de etanol al 80%. La pulverización dura aproximadamente 2 horas. Los comprimidos recubiertos de película obtenidos se enfrían a continuación y se envasan. Cada comprimido presenta un diámetro de 10 mm y un peso de aproximadamente 360 mg,
para una dosificación de 200 mg de fenofibrato.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 a) Preparación del granulado de fase interna

Se mezclan durante aproximadamente 6 minutos, en un mezclador de eje horizontal (LÖDIGE):

-: 3,4 kg de fenofibrato micronizado (diámetro medio de partículas: 7 \mum)

-: 1,156 kg de almidón pregelatinizado (LYCATAB® PGS)

-: 0,595 kg de celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102).

\vskip1.000000\baselineskip

Esta mezcla se granula a continuación en el mezclador mediante pulverización de una solución de 178,5 g de polivinilpirrolidona (KOLLINDON K 30) y 119 g de polisorbato 80 (TWEEN® 80 obtenido de la compañía Uniqema) en 1,813 l de agua purificada. La pulverización dura aproximadamente 30 minutos. El granulado obtenido se calibra mediante el paso por un granulador oscilante (ERWEKA) equipado con una rejilla de 2,5 mm de abertura de malla. El granulado tamizado se seca a continuación en un secador de lecho fluidizado (GLATT) con una temperatura de introducción de aire de 50-60ºC.

b) Preparación de la mezcla a comprimir

Se mezclan 1,859 kg del granulado obtenido de acuerdo con el procedimiento anterior, 142 g de polivinilpirrolidona reticulada (referencia POLYPLASDONE® XL 10 comercializada por la compañía GAF) y 29 g de estearato de magnesio en un mezclador de palas de eje horizontal (LÖDIGE), durante 6 minutos. De este modo se obtiene el granulado mezclado con la fase externa, listo para la compresión.

c) Preparación de los comprimidos

La mezcla obtenida anteriormente se comprime en una máquina alternativa equipada con un punzón 10R10. El ajuste se realiza para obtener comprimidos cuya masa unitaria es de 350 mg, lo que corresponde a una dosificación de 200 mg de fenofibrato por comprimido. Los comprimidos obtenidos presentan una dureza de aproximadamente 89 N.

d) Recubrimiento con película

Los comprimidos obtenidos de acuerdo con la operación anterior se colocan en una turbina de acero inoxidable equipada con una pistola de pulverización, con una ventilación impelente de aire caliente y con una aspiración. La rotación de la turbina se ajusta a 16 rpm y se pulveriza una solución de 12,8 g de polímero formador de películas (referencia OPADRY OYS®) en 243 g de etanol al 80%. La pulverización dura aproximadamente 1 hora. Los comprimidos recubiertos de película obtenidos se enfrían a continuación y se envasan. Cada comprimido presenta un diámetro de 10 mm y un peso de aproximadamente 360 mg, para una dosificación de 200 mg de fenofibrato.

\newpage

Ejemplo comparativo

Como comparación, se preparó también un lote de comprimidos de fenofibrato siguiendo un protocolo convencional para el experto en la materia, en el que los excipientes que constituyen la fase interna de la preparación 1b del ejemplo 1 anterior se sustituyeron por 2,550 kg de lactosa, 952 g de carboximetilalmidón sódico y 595 g de celulosa microcristalina y utilizando, como excipientes de la fase externa de la preparación 1c, 238 g de PVP XL10 y 170 g de estearato de magnesio; realizándose la compresión y el recubrimiento con película de forma análoga a la fabricación del ejemplo 1, con una dosificación de 200 mg de fenofibrato para un comprimido de 360 mg recubierto con película. Los comprimidos obtenidos presentan una dureza de aproximadamente 72 a 75 N.

Estudio farmacológico

Los comprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 de la invención, así como los comprimidos obtenidos de acuerdo con el ejemplo comparativo, se han evaluado desde un punto de vista farmacocinético durante estudios clínicos en humanos sanos.

El primer estudio se realizó en 6 sujetos para comparar las cápsulas duras LIPANTHYL® 200M (formulación comercializada en Francia) y los comprimidos obtenidos de acuerdo con el ejemplo comparativo. El tratamiento se administró, por vía oral, 30 minutos después del desayuno y la eficacia del tratamiento se evaluó mediante dosificación de la tasa de ácido fenofíbrico en el suero en función del tiempo. Estas mediciones permitieron calcular el área bajo la curva (AUC 0-\infty), la concentración máxima alcanzada (Cmax), el tiempo correspondiente a esta concentración máxima (Tmax) así como la semi-vida del producto (T½). Los resultados obtenidos se observan en la siguiente tabla:

TABLA I

1

Este primer estudio muestra que el comprimido de acuerdo con el ejemplo comparativo, aunque comprendiendo la misma cantidad de fenofibrato, no es bioequivalente con la cápsula dura LIPANTHYL® 200M y presenta una biodisponibilidad inferior.

El segundo estudio, realizado en condiciones análogas al estudio anterior en 9 sujetos, permitió comparar el comprimido del ejemplo 1 de acuerdo con la invención y la cápsula dura de LIPANTHYL® 200M. Los resultados se presentan en la siguiente tabla II:

TABLA II

2

Estos resultados muestran valores muy próximos para las 2 formas galénicas, que son significativos de una bioequivalencia de estas dos fórmulas que contienen, cada una, 200 mg de fenofibrato.

Los comprimidos obtenidos de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 de acuerdo con la invención se compararon en el plano de su velocidad de disolución. Para este ensayo se utilizaron los comprimidos no recubiertos de película y se midió la cantidad de fenofibrato disuelto en función del tiempo, en una solución 0,02 M de laurilsulfato sódico, a una temperatura de 37ºC, colocada en el aparato dissolutest y con una agitación ajustada a 100 rpm; de acuerdo con este protocolo, los comprimidos obtenidos de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 presentan los perfiles de disolución presentados en la tabla III (los resultados se expresan en porcentaje de fenofibrato disuelto, calculado con respecto a la cantidad total contenida en el comprimido).

TABLA III

3

Los valores obtenidos muestran perfiles de disolución completamente semejantes, significativos de una equivalencia de los dos comprimidos.

Los comprimidos de acuerdo con la invención permiten, por lo tanto, obtener una eficacia de tratamiento equivalente a la de las cápsulas duras LIPANTHYL® 200M con las ventajas de suprimir la presencia de la gelatina de la cápsula dura, de proponer una unidad de toma más compacta y más fácil de tragar y finalmente de permitir una cadencia de producción superior a la de las cápsulas duras.

Estos comprimidos son pueden utilizarse de forma análoga a las cápsulas duras de LIPANTHYL® 200M para tratar hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias.

Claims

1. Comprimido de fenofibrato, caracterizado porque se obtiene por compresión de una mezcla que comprende:

a) un granulado que contiene:

-: fenofibrato micronizado;

b) polivinilpirrolidona reticulada

c) opcionalmente agentes fluidizantes o lubricantes, siendo la cantidad de fenobibrato superior al 50% en peso, expresada con respecto al peso del comprimido.

2. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente tensioactivo mencionado anteriormente utilizado para la obtención del granulado es sólido y se presenta en forma de un comicronizado con el fenofibrato.

3. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente tensioactivo mencionado anteriormente utilizado para la obtención del granulado está presente en la solución de granulación que contiene la polivinilpirrolidona.

4. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque contiene entre 50 y 250 mg de fenofibrato.

5. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente tensioactivo es laurilsulfato sódico.

6. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque uno de los excipientes sólidos mencionados anteriormente es almidón pregelatinizado, que está presente en una cantidad en peso del 15 al 40% del peso del fenofibrato.

7. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque uno de los excipientes es celulosa microcristalina, que está presente en una cantidad en peso del 5 al 30% del peso del fenofibrato.

8. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la polivinilpirrolidona presenta un peso molecular medio del orden de 25.000 a 100.000.

9. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la polivinilpirrolidona reticulada está presente en una cantidad en peso del 6 al 18% y preferentemente del 10 al 14% del peso del fenofibrato.

10. Comprimido de fenofibrato de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque presenta un recubrimiento con una película de un barniz protector preferentemente a base de polímero dispersable en agua.

11. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de fenofibrato en forma de un comprimido administrable por vía oral, caracterizado porque comprende:

-: la granulación de la mezcla de polvos obtenida de este modo, con ayuda de una solución acuosa de polivinilpirrolidona;

-: la compresión de la mezcla realizada de este modo; y

12. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de fenofibrato en forma de un comprimido administrable por vía oral, caracterizado esencialmente porque comprende:

-: la compresión de la mezcla realizada de este modo; y

13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque la polivinilpirrolidona reticulada se utiliza en una cantidad comprendida entre el 6 y el 18%, preferentemente entre el 10 y el 14% en peso, con respecto al peso del fenofibrato.

14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque el(los) excipiente(s) sólido(s) mencionado(s) anteriormente se utiliza(n) en una cantidad comprendida entre el 5 y el 40%, preferentemente entre el 10 y el 35% en peso, con respecto al peso del fenofibrato.