ES2607109T3 - Formulación farmacéutica de fenofibrato nanonizado - Google Patents

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ES2607109T3 ES09804194.0T ES09804194T ES2607109T3 ES 2607109 T3 ES2607109 T3 ES 2607109T3 ES 09804194 T ES09804194 T ES 09804194T ES 2607109 T3 ES2607109 T3 ES 2607109T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de una suspensión acuosa que contiene fenofibrato y/o ácido fenofíbrico en suspensión, un derivado celulósico como adyuvante de solubilización y un tensioactivo, caracterizado por que el fenofibrato y/o el ácido fenofíbrico se encuentran en forma cristalina, presentando respectivamente un punto de fusión en DSC de 79ºC a 82ºC o de 179ºC a 183ºC, y por que el tamaño medio de las partículas de fenofibrato o de ácido fenofíbrico (D(50)) es inferior a 250 nm, preferentemente 180 nm, caracterizado por que presenta las etapas siguientes: (a) mezclar una parte de la proporción del derivado celulósico en la suspensión final, el tensioactivo y opcionalmente el fosfolípido con agua bajo agitación hasta la disolución completa; (b) añadir el fenofibrato y/o el ácido fenofíbrico a la mezcla obtenida en la etapa anterior bajo agitación hasta la disolución completa, a continuación; (c) moler la mezcla obtenida en la etapa anterior en presencia de esferas, preferentemente esferas de polímero o de óxido de circonio y/o de itrio, a una potencia suficiente para lograr una granulometría media de fenofibrato (D(50)) inferior a 250 nm; (d) opcionalmente homogeneizar la suspensión molida obtenida en la etapa anterior; (e) ajustar la cantidad de derivado celulósico y opcionalmente de agua, y caracterizado por que el derivado celulósico es la hidroxipropil metilcelulosa.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica de fenofibrato nanonizado.
La presente invencion tiene por objeto una nueva composicion farmaceutica que contiene fenofibrato asf como un procedimiento de preparacion de una suspension acuosa que contiene fenofibrato y/o acido fenoffbrico.
El fenofibrato, tambien conocido como 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoato de 1-metiletilo, es un agente regulador de lfpidos. Tiene un peso molecular de 360.83 g/mol y un punto de fusion en el estado cristalino comprendido entre 790C y 82 0C.
El fenofibrato se recomienda en el tratamiento de la hiperlipidemia endogena en adultos, la hipercolesterolemia y en la hipertrigliceridemia. Un tratamiento de 300 mg a 400 mg de fenofibrato al dfa permite una reduccion del 20% al 25% de la colesterolemia y una reduccion del 40% al 50% de la trigliceridemia.
El principal metabolito plasmatico del fenofibrato es el acido fenoffbrico, que es la forma activa del fenofibrato. El punto de fusion del acido fenoffbrico en estado cristalino esta entre 1790C y 1830C. La vida media para eliminacion en el plasma del acido fenoffbrico es de aproximadamente 20 horas. Su concentracion plasmatica maxima se alcanza, en promedio, cinco horas despues de la ingestion del farmaco. La concentracion media plasmatica es de aproximadamente 15 pg/ml para una dosis de 300 mg de fenofibrato al dfa. Este nivel se mantiene estable durante todo el tratamiento.
El fenofibrato es un principio activo muy poco soluble en agua cuya absorcion en el tracto digestivo es limitada. Un aumento de su solubilidad o en su porcentaje de solubilizacion resulta en una mejor absorcion digestiva.
Debido a esta baja afinidad por el agua y a su naturaleza hidrofoba, el fenofibrato se absorbe mejor despues de la ingestion de alimentos en comparacion con las condiciones de ayuno. Este fenomeno se denomina el “efecto alimenticio” (“food effect”). Es particularmente importante cuando la absorcion del fenofibrato junto con una comida rica en grasas se compara con la absorcion del fenofibrato en condiciones de ayuno.
La principal desventaja del “efecto alimenticio” es que la dieta del paciente debe controlarse durante el tratamiento. Por otra parte, ya que el fenofibrato se absorbe mejor con una comida rica en grasas, generalmente se toma despues de una comida rica en grasas, lo cual es incompatible con un tratamiento para la hiperlipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
Diversos enfoques se han explorado con el fin de aumentar el porcentaje de solubilizacion del fenofibrato: la micronizacion del principio activo, la adicion de un tensioactivo, la comicronizacion del fenofibrato con un tensioactivo y la submicronizacion del fenofibrato.
La patente EP 256 933 describe granulos de fenofibrato, en los que el fenofibrato se microniza con el fin de aumentar su biodisponibilidad. Las micropartfculas de fenofibrato cristalinas son de menos de 50 pm de tamano. El aglutinante utilizado es la polivinilpirrolidona. El documento sugiere otros tipos de aglutinante, tales como polfmeros metacrflicos, derivados de celulosa y polietilenglicoles. Los granulos descritos en los ejemplos del documento EP 256 933 se obtienen mediante un procedimiento que utiliza solventes organicos.
La patente EP 330 532 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato al comicronizarlo con un tensioactivo, tal como lauril sulfato de sodio. El comicronizado se granula entonces por granulacion humeda con el fin de mejorar las capacidades de flujo del polvo y para facilitar la transformacion en capsulas de gelatina. Esta comicronizacion permite un aumento significativo en la biodisponibilidad en comparacion con el uso del fenofibrato descrito en el documento EP 256 933. Los granulos descritos en el documento EP 330 532 contienen polivinilpirrolidona como aglutinante.
Esta patente muestra que la comicronizacion del fenofibrato con un tensioactivo solido mejora significativamente la biodisponibilidad del fenofibrato en comparacion con el uso de un tensioactivo, de la micronizacion o de la combinacion de un tensioactivo y de fenofibrato micronizado.
La patente WO98/31361 propone mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato al unirse a un fenofibrato micronizado con soporte inerte hidrodispersable, un polfmero hidrofilo y, opcionalmente, un tensioactivo. El polfmero hidrofilo, identificado como la polivinilpirrolidona, representa por lo menos 20% en peso de la composicion descrita anteriormente.
Este procedimiento permite aumentar el porcentaje de disolucion del fenofibrato y tambien su biodisponibilidad. Sin embargo, el procedimiento de preparacion de esa patente no es del todo satisfactorio, ya que requiere el uso de una cantidad considerable de PVP y de los otros excipientes. El ejemplo presentado en la presente solicitud de patente se refiere a una composicion que contiene solo 17,7% de fenofibrato expresado como una relacion de masa. Esta relacion baja de masa para el fenofibrato conduce a una forma final que es muy grande en tamano, lo que dificulta la
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administracion de la dosis deseada de fenofibrato, o la administracion de dos comprimidos.
Las solicitudes WO2004/041250 y US2008/138424 se refieren a las composiciones de fibrato que comprenden unas particulas de fibrato de tamano submicronico medio inferior a 2000 nm.
La nanonizacion de fenofibrato permite mejorar aun mas su perfil de disolucion. Sin embargo, varios inconvenientes son resultado de esta disminucion en tamano. Las particulas nanonizadas no son estables y tienden a aglomerarse. Ademas, la molienda a dimensiones nanometricas tiene un alto riesgo de cambiar la forma cristalina del principio activo, de una forma polimorfica a una forma amorfa. Sin embargo, la forma amorfa es menos estable que la forma cristalina y se convertira en la forma cristalina con el paso del tiempo, con un impacto potencial sobre el comportamiento de disolucion en los seres humanos.
Se descubrio en el contexto de la presente invencion que las condiciones de molido en humedo, que permiten la produccion de fenofibrato nanonizado, pueden optimizarse con el fin de mantener el fenofibrato en forma cristalina durante la molienda y obtener una mayor biodisponibilidad y estabilidad, preservando simultaneamente la ausencia del “efecto alimenticio”.
La presente invencion tiene asi por objeto un procedimiento de preparacion de una suspension acuosa que contiene fenofibrato y/o acido fenofibrico en suspension, un derivado celulosico como un adyuvante de solubilizacion y un tensioactivo, estando el fenofibrato y/o el acido fenofibrico en forma cristalina con puntos de fusion de calorimetria diferencial de barrido (DSC) respectivamente de 790C a 820C y 1790C a 1830C y el tamano medio de particula (D(50)) del fenofibrato y/o del acido fenofibrico es inferior a 250 nm, preferentemente 180 nm. La calorimetria diferencial de barrido se utiliza para caracterizar los puntos de fusion o cristalizacion de solidos cristalinos, o las temperaturas de transicion a estado vitreo de solidos amorfos.
Preferentemente, la suspension acuosa obtenida mediante el procedimiento segun la invencion comprende fenofibrato o acido fenofibrico.
Preferentemente, 90% de las particulas (D(90)) tiene un tamano inferior a 500 nm, preferentemente 400 nm. El tamano de las particulas esta determinado por granulometria con difraccion laser o de dispersion de luz.
Ventajosamente, la suspension obtenida mediante el procedimiento segun la invencion comprende ademas un fosfolipido, preferentemente lecitina de soja.
La adicion de un fosfolipido a la suspension mejora la estabilidad de la suspension. Con el tiempo, la suspension se sedimenta. En ausencia de fosfolipidos, su suspension despues de la agitacion es dificil o incluso imposible: la fase solida de la suspension forma una torta que es dificil de dispersar. Cuando un fosfolipido se anade a la suspension, la agitacion simple permite suspender la fase solida. El fosfolipido tambien tiene la ventaja de permitir la formacion de micelas en el agua, promoviendo la disponibilidad del fenofibrato para su absorcion.
Ventajosamente, la proporcion de fosfolipido en la suspension obtenida mediante el procedimiento de la invencion se encuentra entre 0,25% y 10%, preferentemente entre 0,3% y 5%, mas preferentemente entre 0,5% y 1% en peso de la suspension.
Ventajosamente, la proporcion total del fenofibrato y el acido fenofibrico en la suspension obtenida mediante el procedimiento segun la invencion se encuentra entre 10% y 20%, preferentemente entre 12% y 17% en peso de la suspension.
El derivado celulosico aglutinante representa entre 0,1% y 10%, preferentemente entre 1% y 5% en peso de la composicion.
Ventajosamente, el derivado celulosico es la hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferentemente se selecciona la hidroxipropilmetilcelulosa, cuya viscosidad aparente esta entre 3 mPa.s (cP) y 15 mPa.s (cP), y aun mas preferentemente entre 3 mPa.s (cP) y 6 mPa.s (cP), como por ejemplo Pharmacoat 603®.
El tensioactivo se selecciona de tensioactivos que son solidos o liquidos a temperatura ambiente, por ejemplo lauril sulfato de sodio, Polysorbate 80 o Montane 20, preferentemente lauril sulfato de sodio.
La relacion entre el fenofibrato y/o el acido fenofibrico/HPMC esta preferentemente comprendida entre 5:1 y 15:1.
El agente tensioactivo representa entre 0,1% y 3%, preferentemente entre 0,3% y 1%, en peso con relacion al peso de la suspension.
La suspension obtenida mediante el procedimiento segun la invencion tambien puede contener por lo menos un excipiente como agentes antiespumantes, por ejemplo dimeticona y simeticona.
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La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar la suspension de la invencion, que comprende las etapas siguientes:
(a) mezclar una parte de la proporcion del derivado celulosico en la suspension, el tensioactivo y, opcionalmente, el fosfolipido con agua bajo agitacion hasta su completa dispersion;
(b) anadir el fenofibrato y/o el acido fenofibrico a la mezcla obtenida en la etapa anterior bajo agitacion hasta su completa dispersion, a continuacion;
(c) moler la mezcla obtenida en la etapa anterior en presencia de esferas con una potencia suficiente para alcanzar una granulometria media de fenofibrato (D(50)) de menos de 250 nm;
(d) opcionalmente, homogeneizar la suspension molida obtenida en la etapa anterior;
(e) ajustar la cantidad de derivado celulosico y, opcionalmente, de agua.
Este procedimiento para preparar la suspension, que consiste en agregar parte del derivado celulosico antes de la molienda y el resto despues de la molienda es ventajoso. De hecho, hace que sea posible limitar la viscosidad de la suspension y mejorar la eficacia de la molienda.
La proporcion de derivado celulosico mezclado en la etapa (a) convenientemente esta entre 20% y 40%, preferentemente proximo a 30%, de la cantidad del derivado celulosico en la suspension final.
La etapa (a) puede desglosarse en una etapa de adicion del derivado celulosico y agitacion hasta su completa disolucion, una etapa de adicion del tensioactivo y agitacion hasta su completa disolucion y, opcionalmente, una etapa de adicion del fosfolipido y agitacion hasta su completa dispersion. Estas etapas pueden darse en cualquier orden. Preferentemente, el derivado celulosico se anade antes que el tensioactivo.
La molienda se lleva a cabo en presencia de esferas. Preferentemente son de polimero, de manera ventajosa de poliestireno o de zirconio y/ u oxido de itrio. Su diametro esta comprendido entre 0,1 mm y 0,8 mm, preferentemente entre 0,2 mm y 0,6 mm.
La camara del molino se llena al menos a un 70% de capacidad con las esferas, preferentemente al menos a 80% de su capacidad. La temperatura del producto durante la molienda se mantiene por debajo de 350C, preferentemente de 30°C. Ventajosamente, la distribucion de tamano de particulas se mide mediante difraccion laser o dispersion de luz cada hora y la molienda se detiene cuando el diametro ya no se reduce mas.
El procedimiento de preparacion de la suspension de la invencion puede comprender una o mas etapas de adicion de un agente antiespumante, ventajosamente dimeticona y/o simeticona. Estas etapas pueden producirse antes o despues de la molienda. Preferentemente, al menos una etapa de adicion del agente antiespumante se lleva a cabo antes de la molienda para limitar o evitar la formacion de espuma durante la molienda.
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion de microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico que comprende una o mas capas de la suspension obtenida mediante el procedimiento segun la invencion, ventajosamente dos capas.
Preferentemente, los microgranulos o granulos segun la invencion comprenden fenofibrato o acido fenofibrico.
Los microgranulos son soportes esfericos sobre los que se puede pulverizar una suspension activa. Pueden ser de cualquier naturaleza quimica y preferentemente contienen azucar y almidon, la celulosa, o aluminosilicato del magnesio.
Los granulos son particulas de forma mas o menos irregular obtenidos por la pulverizacion de un principio activo en un excipiente en un estado de polvo mas o menos fino o mediante un procedimiento de granulacion en humedo.
Segun una primera variante, los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion se preparan para una o mas concentraciones, dos de manera ventajosa, de la suspension obtenida mediante el procedimiento de la invencion sobre elementos neutros.
Los microgranulos neutros tienen una granulometria comprendida de entre 200 micras y 1000 micras, preferentemente entre 400 micras y 600 micras.
El montaje se lleva a cabo en una bandeja recubierta con azucar, en una bandeja de revestimiento perforada o en un lecho fluidizado, preferentemente en un lecho fluidizado.
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El montaje en microgranulos neutros puede llevarse a cabo al pulverizar una suspension acuosa
Los microgranulos de la invencion montados sobre elementos neutros son especialmente preparacion de capsulas.
Los microgranulos de la invencion montados sobre elementos neutros comprenden ventajosamente una etapa de revestimiento despues de las etapas de montaje y preferentemente una etapa de lubricacion despues de la etapa de revestimiento.
La capa de revestimiento preferentemente consiste en un derivado celulosico, convenientemente HPMC. La proporcion de derivado celulosico para revestimiento en la composicion de recubrimiento es de por lo menos 3%.
El lubricante preferido es el talco.
De acuerdo con una segunda variante, los granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion son preparados por montaje sobre unos granulos de excipiente.
Los excipientes adecuados incluyen azucares, preferentemente lactosa y celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel PH200.
Los excipientes utilizados son preferentemente excipientes conocidos por los expertos en la materia con buenas propiedades de compresion, a saber excipientes utilizados para preparar granulos destinados a ser comprimidos.
La segunda variante de la preparacion de granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion es apropiada especialmente para la preparacion de granulos destinados a la elaboracion de comprimidos.
Otro objeto de la invencion se refiere a microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico que se pueden obtener por el procedimiento de preparacion de microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente entre 1% y 10%, preferentemente entre 3% y 6%, en peso de fosfolipidos.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente mas de 60% en peso de fenofibrato.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente entre 1% y 10%, preferentemente entre 3% y 5%, en peso de tensioactivo.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente entre 7% y 20%, preferentemente entre 10% y 15%, en peso de derivado celulosico, ventajosamente de hidroxipropilmetilcelulosa, como un aglutinante y un adyuvante de solubilizacion.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente entre 0% y 5%, preferentemente entre 1% y 3%, en peso de lubricante.
Los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente entre 0% y 7%, preferentemente entre 0% y 3%, en peso de agente antiespumante.
Los microgranulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion comprenden ventajosamente, del interior hacia el exterior:
- un nucleo compuesto por un elemento neutro,
- dos capas de recubrimiento constituidas por la suspension de la invencion,
- una capa de revestimiento, que comprende ventajosamente HPMC,
- una capa de lubricante, que comprende ventajosamente talco.
Los microgranulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico comprenden ventajosamente, del interior hacia el exterior:
- un nucleo compuesto de un excipiente, convenientemente lactosa directamente compresible como, por ejemplo, lactosa DCL21,
- una capa de recubrimiento compuesta por la suspension de la invencion.
Otro objeto de la invencion se refiere a una formulacion farmaceutica unitaria solida que comprende los microgranulos o granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion.
de la invencion. adecuados para la
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Preferentemente, la formulacion farmaceutica unitaria solida de la invencion comprende los microgranulos o granulos de acido fenofibrico o fenofibrato de la invencion.
La formulacion farmaceutica de la invencion comprende ventajosamente los microgranulos o granulos de fenofibrato de la invencion en una cantidad equivalente a una dosis de fenofibrato entre 20 mg y 200 mg, preferentemente entre 110 mg y 145 mg, todavia mas preferentemente 110 mg y 120 mg o de 30 mg y 40 mg, por ejemplo igual a 115 mg, 120 mg, 130 mg o 145 mg.
La formulacion farmaceutica de la invencion que comprende los microgranulos o granulos de fenofibrato de la invencion presenta ventajosamente los parametros farmacocineticos siguientes:
(a) AUC M entre 105000 y 180000 ng h/ml, y
(b) Cmax entre 6500 y 12000 ng/ml,
con Cmax que significa la concentracion plasmatica maxima expresada en ng/ml, y AUC M significa el area bajo la curva de 0 al infinito, expresada en ng h/ml.
La formulacion farmaceutica de la invencion comprende ventajosamente los microgranulos o granulos de acido fenofibrico de la invencion en una cantidad equivalente a una dosis de acido fenofibrico entre 18 mg y 180 mg, preferentemente igual a 135 mg.
La formulacion farmaceutica de la invencion se proporciona en forma de capsulas, de comprimidos bucodispersables o de comprimidos.
Para la forma de capsula, los microgranulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico se preparan de acuerdo a la primera variante. La suspension de la invencion se forma en capas sobre elementos neutros, en una o mas capas, y a continuacion los microgranulos se recubren con una capa externa de revestimiento antes de su lubricacion.
Para la forma comprimida, los granulos de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion son preparados de acuerdo con la segunda variante. La suspension segun la invencion se concentra sobre granulos de excipiente y los granulos se mezclan con adyuvantes de compresion como desintegrantes, diluyentes, aglutinantes y lubricantes.
Entre los agentes de desintegracion, son preferidos los derivados reticulados de carboximetilcelulosa, derivados de polivinilpirrolidona y derivados de almidon.
De entre los diluyentes, se encuentran los azucares, preferentemente lactosa y derivados de celulosa, en particular, la celulosa microcristalina.
Entre los lubricantes, se prefieren el estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio.
Otro objeto de la invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de fenofibrato y/o acido fenofibrico de la invencion para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
Ventajosamente, dicho tratamiento tiene el mismo perfil farmacocinetico del fenofibrato y/o del acido fenofibrico tanto si el paciente ha consumido una comida rica en grasas o ha ayunado.
Otro objeto de la invencion se refiere a la utilizacion de los microgranulos o granulos de la invencion para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o hiperlipidemia.
Figuras
La figura 1 representa el perfil de disolucion de los lotes de tres concentraciones (D05274) y dos concentraciones (D05291) de la formulacion del ejemplo 2C.
La figura 2 representa el perfil de disolucion de dos concentraciones en funcion del tiempo en minutos, donde la temperatura de molienda es inferior a 30°C (ejemplo 2D).
La figura 3 representa el perfil de disolucion de las capsulas de ejemplo 2E (D05300) frente a Antara® y Tricor®.
La figura 4 muestra los difractogramas de fenofibrato (en la parte superior), de lactosa anhidra (en el centro) y de granulos concentrados en lactosa anhidra (en la parte inferior) (ejemplo 3).
La figura 5 muestra los difractogramas de los granulos (parte superior), y de dos lotes de comprimidos (en el centro y en la parte inferior). Todos los picos de los comprimidos pueden ser atribuidos al fenofibrato o a la lactosa anhidra.
5
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15
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30
35
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45
De este modo, no contienen una fase amorfa de fenofibrato (ejemplo 3).
La figura 6 muestra la evolucion del diametro medio de las particulas de fenofibrato medidas en nm (escala izquierda) en funcion de la viscosidad (escala derecha) medido en cP y de tiempo en minutos (eje X) (ejemplo 1).
La figura 7 muestra el perfil de liberacion in vivo de una formulacion de fenofibrato nanonizado en forma de capsula que comprende 0.3% de lecitina de soja en la suspension (ejemplo 4).
La figura 8 muestra el perfil de liberacion in vivo de comprimidos de 145 mg del fenofibrato nanonizado de la invencion (PRUEBA) y del Lipanthyl® (REFERENCIA) en sujetos en ayuno.
La figura 9 muestra el perfil de liberacion in vivo de comprimidos de 145 mg del fenofibrato nanonizado de la invencion (PRUEBA) y del Lipidil EZ® (REFERENCIA) en sujetos en ayuno.
La invencion se ilustra de una manera no limitativa en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Preparacion de una suspension de fenofibrato nanonizado La formula de la suspension es la siguiente:
Lote
Masa del lote (g) Formula centesimal
Fenofibrato
437,3 17,49
HPMC
82,7 3,31
35% dimeticona
4,8 0,19
30% simeticona
0,8 0,03
Lauril sulfato de sodio
22,3 0,89
Agua purificada
1952,2 78,08
Total
2500,1 100,00
La molienda se llevo a cabo en un molino en humedo Netzsch Labstar LS1 cargado al 88% de su capacidad con esferas de ZrO2 Y2O3 de 0,3 mm de diametro. Los parametros de molienda se presentan a continuacion.
Esferas
Oxido de circonio, 88%, 0,3 mm
Velocidad del molino (rpm)
3000, es decir, 7,9 m/s
Temperatura del producto (0C)
39
Energia (kWh)
9,8
El diametro medio del fenofibrato despues de 5 h de molienda es de 180 nm. La viscosidad de la suspension se reduce durante el procedimiento, que es un signo de la alteracion de las cadenas de la HPMC (ver figura 6).
En este estado, la suspension no tiene suficiente capacidad aglutinante para poder ser pulverizada sobre los granulos para obtener un contenido aceptable.
La eliminacion de parte de la HPMC produce una suspension menos viscosa cuya viscosidad no cambia durante la molienda. La HPMC residual se anade despues de la molienda, preservando asi su capacidad de union.
Ejemplo 2
Preparacion de una formulacion de fenofibrato nanonizado en forma de capsula
A. Formula de la suspension 1. Formula
La formula de las suspensiones de concentracion y las informaciones sobre las materias primas utilizadas se presentan en la tabla 1. Tres suspensiones se muelen sucesivamente. Parte de la HPMC (30%) se introduce antes de la molienda. El 70% restante se anade despues de la molienda.
5
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35
Tabla 1
Formula de las suspensiones de concentracion
Material | Formula (q) | Formula centesimal (%)
Antes de la molienda
Aqua purificada
1376,60 74,49
emulsion de simeticona al 30%
0,80 0,04
emulsion de dimeticona al 35%
4,70 0,25
Lauril sulfato de sodio
22,00 1,19
HPMC 603
24,00 1,30
Fenofibrato
420,00 22,73
Total
1848,10 100,00
Despues de la molienda
Suspension molida
Aqua purificada 1288,63 76.89
emulsion de simeticona al 30%
0,75
emulsion de dimeticona al 35%
4,40
Lauril sulfato de sodio
20,59
HPMC 603
22,47
Fenofibrato
393,16
Total suspension molida
1730,00
Aqua purificada
468,00 20,80
HPMC 603
52,00 2,31
Total
2250,00 100,00
Cantidad utilizada para la concentracion
2216,00 98,49
2. Resultados qranulometricos
Las suspensiones de fenofibrato se analizaron al medir la granulometria despues de la molienda. Los resultados se retoman en la tabla 4.
Tabla 2
Resultados qranulometricos
Determinacion
Metodos Especificaciones Resultados
Granulometria
Suspension molida n° 1
<300 nm 279 nm
Suspension molida n° 2
Coulter N4 + modo unimodal <300 nm 293 nm
Suspension molida n° 3
<300 nm 298 nm
B. Preparacion de la suspension
La molienda de la suspension de fenofibrato se lleva a cabo con un molino Netzsch Labstar LSI equipado con esferas de ZrO2 Y2O3 de 0,2 mm de diametro.
El volumen util de la camara de molienda es de 0,57 litros. La camara de molienda se lleno al 90% de su capacidad con las esferas.
Los principales parametros de molienda se resumen en la tabla 2.
Tabla 3
Parametros de molienda
molienda n° 1 molienda n° 2 molienda n° 3
velocidad del molino (rpm)
2200-2400 2200-2500 2200-2300
diametro medio al finalizar la molienda (nm)
279 293 298
C. Preparacion de microqranulos sometidos a dos y tres moliendas-montajes La suspension de la etapa A se concentra sobre elementos neutros.
Dos o tres moliendas-montajes sucesivas se llevan a cabo para obtener el contenido deseado. Los microgranulos obtenidos estan lubricados con talco.
La formula teorica de los granulos se indica en la tabla 4.
5
Tabla 4
Formula teorica de los granulos de fenofibrato
Lote de 3 montajes Lote de 2 montajes
Material
Cantidad (g) Formula centesimal (%) Cantidad (g) Formula centesimal (%)
Elementos neutros 30
300,00 23,59 300,00 38,14
emulsion de simeticona al 30%
0,44 0,03 0,22 0,03
emulsion de dimeticona al 35%
3,03 0,24 1,52 0,19
Lauril sulfato de sodio
40,57 3,19 20,28 2,58
HPMC 603
146,68 11,54 73,34 9,33
Fenofibrato
774,44 60,91 387,22 49,23
Talco
6,33 0,50 3,91 0,50
Total
1271,49 100,00 786,49 100,00
10
El montaje de la suspension de fenofibrato se lleva a cabo en un lecho fluidizado GPCG1.
La lubricacion se lleva a cabo en una bandeja de recubrimiento convencional con 0.5% de talco en relacion con la masa de los granulos producidos.
15
Los parametros principales de concentracion y secado se resumen en la tabla 5.
Tabla 5
20 Parametros de montaje-secado
Porcentaje de aspersion (g/min) Temperatura del producto (0C) Presion de atomizacion (bar) Caudal de aire (m/s)
Montaje 1
2,4-5,5 40-44 1,0 7
Secado 1
/ 41 / 5
Montaje 2
4,7 a 5,3 39-43 1,0 7
Secado 2
/ 41 / 7
Montaje 3
4,6 a 5,7 39-43 1,0 7
Secado 3
/ 42 / 7
Los resultados analiticos principales se resumen en la tabla 6. 25 Tabla 6
Masas, rendimientos, valores y perfiles de disolucion de los granulos
Lote | 3 montajes | 2 montajes
Microgranulos
Rendimiento en masa
93,0% 91,7%
Valor teorico (mg/g)
609,08 492,34
Disolucion (ver figura 1)
5 min: 50,7% 10 min: 72,8% 15 min: 81,7% 30 min: 95,1% 45 min: 98,4% 60 min: 98,5% 5 min: 75,1% 10 min: 92,7% 15 min: 99,2% 30 min: 102,7% 45 min: 102,7% 60 min: 102,4%
30 Se puede observar en la figura 1 que el perfil de disolucion es mas rapido para los granulos con dos capas que para
5
10
15
20
25
30
los granulos con tres capas.
D. Preparacion de microgranulos sometidos a 2 frente a 4 moliendas-montajes
Las suspensiones de molienda se preparan de la misma manera que anteriormente: las esferas utilizadas son de 0.2 mm de diametro. La temperatura durante la molienda se mantiene por debajo de 30°C.
La formula teorica de los granulos se indica en la tabla 7.
Tabla 7
Formula teorica de los granulos de fenofibrato
Lote de 4 montajes Lote de 2 montajes
Material
Cantidades (g) Formula centesimal (%) Cantidades (g) Formula centesimal (%)
Elementos neutros 30
300,00 17,08 300,00 38,14
emulsion de simeticona al 30%
0,66 0,04 0,22 0,03
emulsion de dimeticona al 35%
4,55 0,26 1,52 0,19
Lauril sulfato de sodio
60,85 3,46 20,28 2,58
HPMC 603
220,02 12,53 73,34 9,33
Fenofibrato
1161,66 66,14 387,22 49,23
Talco
8,74 0,50 3,91 0,50
Total
1756,48 100,00 786,49 100,00
Valor teorico (mg/g)
661,35 492,34
El montaje de la suspension de fenofibrato nanonizado se lleva a cabo en un lecho fluidizado GPCG1.
La lubricacion se lleva a cabo en una bandeja de recubrimiento convencional con 0.5% de talco en relacion con la masa de los granulos producidos.
Los parametros principales de montaje y secado se resumen en la tabla 13.
Tabla 8
Parametros de montaje-secado
Velocidad de pulverizacion (g/min) Temperatura del producto (0C) Presion de atomizacion (bar) Caudal de aire (m/s)
Montaje 1
2,4-5,6 40-44 1,0 7-8
Secado 1
/ 40 / 5
Montaje 2
5,1-5,5 40-42 1,0 7-7,5
Secado 2
/ 40 / 7
Montaje 3
4,8 a 6,2 40-42 1,0 7-7,5
Secado 3
/ 41 / 7
Montaje 4
5,3-6,0 39-41 1,0 7-7,5
Secado 4
/ 41 / 7
Las caracteristicas de los granulos obtenidos se presentan en la tabla 14. Tabla 9
Caracteristicas de los granulos
Lote
4 montajes 2 montajes
Rendimiento en masa
90,9% 91,8%
Valor teorico (mg/g)
661,35 492,34
5
10
15
20
25
30
35
5 min: 41,5% 10 min: 68,9%
Disolucion (ver figura 2)
N/D 15 min: 88,6% 30 min: 98,4% 45 min: 98,4% 60 min: 98,6%
Los microgranulos 2 montajes se ponen en capsulas de gelatina #2 (contenido teorico de fenofibrato: 130 mg).
E. Preparacion de las capsulas
Los granulos de 2 montajes se ponen en capsulas dosificadas a 130 mg. El contenido de los granulos de fenofibrato es de 475,9 mg/g. La masa de relleno es asi de 273,2 mg de granulos por capsula.
La masa media de las capsulas llenas es de 337,1 mg.
Tabla 10
Resultados analiticos de las capsulas
Prueba
Resultados
Uniformidad de contenido
102,2% 102,1% 101,3% 100,4% 100,3% 104,0% 100,4% 102,7% 101,6% 104,9% X=102,0%/SD=1,5/VA=4,2 Acorde: nivel 1
Disolucion (ver figura 3)
5 min: 2,7% 10 min: 37,0% 15 min: 66,4% 20 min: 86,2% 25 min: 96,8% 30 min: 100,2% 45 min: 102,0% 60 min: 102,1%
Dosificacion en fenofibrato
132,6 mg/capsula
Ejemplo 3
Preparacion de una formulacion de fenofibrato nanonizado en forma de comprimido
A. Preparacion de la suspension
a. La simeticona se agrega al agua bajo agitacion,
b. La dimeticona se agrega y mantiene bajo agitacion hasta obtener una disolucion completa,
c. El lauril sulfato de sodio se agrega y mantiene bajo agitacion hasta obtener una disolucion completa,
d. Se agrega HPMC 603 y se mantiene bajo agitacion hasta obtener una disolucion completa,
e. El fenofibrato se agrega y mantiene bajo agitacion hasta obtener una dispersion completa,
f. La agitacion se mantiene hasta la dispersion completa.
Esta suspension se muele en un molino humedo cargado (80%) con 0,2 mm de esferas de oxido de circonio. La molienda se lleva a cabo a baja velocidad (aproximadamente 1500 rpm a 2500 rpm). La temperatura del producto se mantiene inferior a 350C.
B. Formula de la suspension Tabla 11
Formulacion de la suspension
Masa (q) Porcentaje
Fenofibrato
387,5 22,73
HPMC 603
22,2 1,30
35% dimeticona
4,3 0,25
30% simeticona
0,7 0,04
Lauril sulfato de sodio
19,8 1,16
Aqua
1270,1 74,51
Total
1704,6 100,00
C. Preparacion de los qranulos
5 La suspension esta montada sobre qranulos de azucar (400-600 |jm) en un FBC (GPCG1, Glatt, pulverizacion inferior, 1,2 mm), en qranulos de sacarosa (540 jm de diametro), en qranulos de celulosa microcristalina (Ethispheres 100, Cellets 100, Avicel PH200), o en lactosa directamente compresible.
Los qranulos de lactosa DLC21 se seleccionan para la elaboracion de comprimidos debido a sus propiedades 10 favorables en compresion y disolucion.
Tabla 12
Formula de qranulos sobre Avicel PH200 15
Masa (q) Porcentaje (%)
Lactosa DCL21
700,00 62,83
Fenofibrato
326,01 29,26
Simeticona (seca)
0,18 0,02
Dimeticona (seca)
1,27 0,11
HPMC 603
61,62 5,53
Lauril sulfato de sodio
17,04 1,53
Talco
8,00 0,72
Aqua
1457,08* /*
Masa seca total
1114,12 100,00
*eliminado durante la etapa de secado
D. Preparacion de los comprimidos
20
Tabla 13
Formulacion de los comprimidos de fenofibrato de 145 mq
Formula por unidad (mq) Porcentaje (%)
Lactosa DCL21
449,8 69,14
Fenofibrato
144,9 22,27
Simeticona (seca)
0,1 0,02
Dimeticona (seca)
0,6 0,09
HPMC 603
27,4 4,21
Lauril sulfato de sodio
7,6 1,17
AcDiSol
19,6 3,01
Estearato de maqnesio
0,6 0,09
Total
650,6 100,00
25
Los qranulos a base de lactosa se comprimen con lactosa como un diluyente, croscarmelosa sodica como un desinteqrante y estearato de maqnesio como un lubricante.
Los parametros de compresion son los siquientes:
30
- Maquina de compresion SVIAC PR12,
- punzones oblonqos de 15 mm x 7 mm,
- masa media: 654.1 mq/comprimido,
- dureza media: 74.4 N.
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50
E. Analisis de cristaloqrafia por difraccion de rayos X
La fiqura 4 muestra los difractoqramas del fenofibrato (parte superior), de la lactosa anhidra (parte intermedia) y de los granulos concentrados en lactosa anhidra (parte inferior). Todos los picos de los granulos pueden atribuirse al fenofibrato o a la lactosa anhidra. Las etapas de molienda y concentrado no inducen la apariencia del fenofibrato amorfo.
La fiqura 5 muestra los difractoqramas de los granulos (parte superior), y de dos lotes de tabletas (parte intermedia y parte inferior). Todos los picos pueden atribuirse al fenofibrato o a la lactosa anhidra. De este modo, no contienen fenofibrato en una fase amorfa.
F. Analisis farmacocineticos
1-La comparacion del perfil de liberacion in vivo de los comprimidos que contienen qranulos con 145 mq de fenofibrato nanonized en ayunas (PRUEBA) con la de los comprimidos comercializados bajo el nombre Lipanthyl® (qranulos con 145 mq de fenofibrato nanonized) en ayunas.
Lipanthyl® se considera el producto de referencia.
Este estudio se llevo a cabo con 31 sujetos. Las muestras de sanqre se toman en intervalos requlares de tiempo y se dosifica el acido fenofibrico. Los resultados se presentan en las tablas 19 y 20.
Las siquientes abreviaturas se utilizan en la presente solicitud:
- Cmax: concentracion plasmatica maxima expresada en nq/ml
- Tmax: tiempo necesario para alcanzar la Cmax
- AUCt: area bajo la curva de 0 a t, expresada en nq.h/ml
- t representa el ultimo momento con una concentracion que se puede medir
- AUCm: area bajo la curva de 0 al infinito, expresada en nq.h/ml
Estos resultados muestran que la composicion administrada bajo las condiciones de “PRUEBA” es bioequivalente al producto de referencia Lipanthyl® administrado a un sujeto en ayunas.
Tabla 19
Parametro
Prueba Referencia
Media
CV (%) Media CV (%)
Cmax (nq/ml)
9416,8 20,3 10385,4 88,8
tmax (horas)
2,00 49,5 2,00 40,9
AUCt (nqh/ml)
158561,9 53,6 158012,6 39,2
AUCa (nqh/ml)
169277,6 66,1 163551,1 41,0
AUCt/a (%)
96,46 5,0 97,19 2,2
Tabla 20
Parametro
Prueba Referencia
Media
CV (%) Media CV (%)
Cmax (nq/ml)
9416,8 20,3 10385,4 18,8
tmax (horas)
2,00 49,5 2,00 40,9
AUCt (nqh/ml)
158561,9 53,6 158012,6 39,2
AUCa (nqh/ml)
169277,6 66,1 163551,1 41,0
AUCt/a (%)
96,46 5,0 97,19 2,2
Los resultados se representan qraficamente en la fiqura 8.
2-Comparacion del perfil de liberacion in vivo de los comprimidos que contienen qranulos con 145 mq de fenofibrato nanonizado en sujetos en ayunas (PRUEBA) con los de los comprimidos comercializados bajo el nombre Lipidil EZ® (qranulos con 145 mq de fenofibrato) en sujetos en ayunas.
El producto Lipidil EZ® es considerado el producto de referencia.
Este estudio se llevo a cabo con 19 sujetos. Las muestras de sanqre se toman en intervalos requlares de tiempo y se analiza el acido fenofibrico. Los resultados se presentan en las tablas 21 y 22.
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40
45
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Tabla 21
Parametro
Prueba Referencia
Cmax (ng/ml)
10615,4 (26,2) 10920,6 (21,3)
tmax (horas)
2,00 [1-3,531 2,00 [1,00-5,001
AUCt* (ngh/ml)
173297,4 (38,2) 167147,5 (35,1)
AUCa* (ngh/ml)
179028,2 (38,5) 171952,5 (35,8)
AUCt/a* (%)
96,92 (2,1) 97,39 (1,5)
t1/2el* (h)
19,09 (26,08) 18,18 (23,64)
Tabla 22
Parametro
Relacion (%) IC90%
Cmax
96,13 X
AUCt*
102,94 [98,61-107,461
AUCa*
103,41 [99,25-107,751
Estos resultados muestran que la composicion administrada bajo las condiciones de “PRUEBA” es bioequivalente al producto de referencia Lipidil EZ® administrado a un sujeto en ayunas.
Los resultados se representan graficamente en la figura 9.
Ejemplo 4
Preparacion de una formulacion de fenofibrato nanonizado en la forma de una capsula que comprende lecitina de soja al 0,3% en la suspension
A. Preparacion de la suspension
Preparacion de la suspension que se debe moler:
- introducir agua en un recipiente de tamano adaptado,
- agregar la suspension de simeticona bajo agitacion constante,
- agregar el HPMC 603 bajo agitacion,
- agregar el lauril sulfato de sodio bajo agitacion constante,
- continuar la agitacion hasta la homogeneizacion perfecta,
- agregar la lecitina bajo agitacion constante,
- continuar la agitacion hasta la homogeneizacion perfecta,
- agregar el fenofibrato bajo agitacion constante,
- continuar la agitacion durante por lo menos 30 minutos antes de transferir la suspension en el molino y mantener la agitacion durante la molienda.
La camara (1,1 l) del molino HOSOKAWA 90AHM esta cargada al 80% de capacidad con esferas de poliestireno de 0,36-0,5 mm de diametro. El molino se utiliza en modo de recirculacion. La potencia de molienda se ajusta para alcanzar el tamano de particula deseado (D50<250 nm).
El sistema se enfria en continuo para que la temperatura del producto no exceda los 450C.
La eficacia del granulado se verifica al medir el tamano de particula (Malvern Mastersizer 2000HydroS).
Los parametros de molienda son los siguientes:
- Velocidad de la bomba: 100 rpm
- Velocidad de molienda: 2500 rpm
- Tiempo de molienda total: 300 min
La tabla 14 presenta la formula cuantitativa (g) y centesimal (%) de la suspension preparada para su pulverizacion. Tabla 14
Cantidades de los materiales por suspension de molienda
Material
Formula cuantitativa (g) Formula centesimal (%)
Agua purificada
3652,30 78,01
Fenofibrato
817,11 17,45
5
10
15
20
25
30
HPMC 603
154,67 3,30
Simeticona (30% emulsion)
1,54 0,03
Lauril sulfato de sodio
42,76 0,91
Lecitina de soja
13,62 0,29
Total
4682,00 100,00
B. Preparacion de los microgranulos
La tabla 15 presenta la formula cuantitativa y centesimal de los granulos de fenofibrato. Tabla 15
Formula de los granulos de fenofibrato
Material
Formula cuantitativa (g) Formula centesimal (%)
Elementos neutros 30
290,29 16,33
Fenofibrato
1119,84 62,99
Lecitina de soja
18,66 1,05
Emulsion de simeticona al 30% (materia seca)
0,63 0,04
HPMC 603
211,97 11,92
Lauril sulfato de sodio
58,61 3,30
Talco
31,79 1,79
HPMC 606
45,90 2,58
Agua purificada
- *
Total
1777,69 100,00
*solvente evaporado durante el procedimiento El procedimiento de elaboracion consiste en:
(1) Moler el fenofibrato en la suspension en agua + simeticona + lauril sulfato de sodio + lecitina de sodio + HPMC 603
(2) Pulverizar sobre un soporte neutro
(3) Revestir con HPMC 606/talco
El montaje se lleva a cabo en un lecho fluidizado para obtener un contenido de fenofibrato de los microgranulos superior a 600 mg/g.
Los parametros del montaje son los siguientes:
Etapas
Parametros
Montaje
Temperatura de entrada de aire: 50-60°C Temperatura del producto: 35-45 0C Presion de atomizacion: 1-1,5 bares Caudal de aire: 4-8 m/s
Secado
Temperatura de entrada de aire: 50°C Temperatura del producto: 40 0C Tiempo de secado: 10 min
Se recuperan aproximadamente 1700 g de granulos montados. Se vuelve a revestir con HPMC 606/talco La formula cuantitativa y centesimal de la suspension revestida es la siguiente:
Los parametros de revestimiento son los siguientes:
Etapas
Parametros
Montaje
Temperatura de entrada de aire: 50-60°C Temperatura del producto: 35-45 0C Presion de atomizacion: 1-1,5 bares Caudal de aire: 4-8 m/s
Secado
Temperatura de entrada de aire: 50°C Temperatura del producto: 40 0C Tiempo de secado: 10 min
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los granulos montados y revestidos se lubrican con 0,5% de talco en relacion con la masa total.
C. Preparacion de las capsulas
Los granulos de la etapa B se ponen en capsulas dosificadas a 130 mg.
Ejemplo 5
Estudios farmacocineticos de la formulacion del ejemplo 4C
A. Comparacion del perfil de liberacion in vivo de las capsulas que contienen granulos con 130 mg de fenofibrato nanonizado y que comprenden lecitina de soja en sujetos en ayunas (Prueba 1) con las de las capsulas comercializadas bajo el nombre Antara® (granulos con 130 mg de fenofibrato micronizado) en sujetos que apenai consumieron una comida baja en grasa.
El producto Antara® es considerado el producto de referencia.
Este estudio se llevo a cabo con 12 sujetos. Las muestras de sangre se toman en intervalos regulares de tiempo y se analiza el acido fenofibrico. Los resultados se muestran en la tabla 16.
Tabla 16
Parametros
Prueba1 Referencia Relacion 90% de intervalo de confianza
Cmax
6784,9 6767,4 100,26 91,18 110,24
AUCt
122904,6 118176,1 104,00 98,32 110,01
AUCm
127668,3 123349,7 103,50 97,96 109,36
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente solicitud:
- Cmax: concentracion plasmatica maxima expresada en ng/ml
- Tmax: tiempo necesario para alcanzar la Cmax
- AUCt: area bajo la curva de 0 a t, expresada en ng.h/ml
- t representa la ultima vez con una concentracion que se puede medir
- AUCm: area bajo la curva de 0 al infinito, expresada en ng.h/ml
Estos resultados muestran que la composicion administrada bajo las condiciones de “Prueba1” es bioequivalente al producto de referencia Antara® administrado en sujetos que apenas consumieron una comida baja en grasa. La reduccion en el tamano de las particulas de fenofibrato combinada con la adicion de lecitina de soja mejoraron la biodisponibilidad del producto.
B. Comparacion del perfil de liberacion in vivo de las capsulas que contienen los granulos con 130 mg de fenofibrato nanonizado y que comprenden lecitina de soja en sujetos que apenas consumieron una comida baja en grasa (Prueba 2) con las de las capsulas comercializadas bajo el nombre Antara® (granulos con 130 mg de fenofibrato micronizado) en sujetos que apenas consumieron una comida baja en grasa.
Este estudio se llevo a cabo con 11 y 12 sujetos, respectivamente. Las muestras de sangre se toman en intervalos regulares de tiempo y se analiza el acido fenofibrico.
Los resultados se muestran en la tabla 17.
Tabla 17
Parametros
Prueba2 Referencia Relacion 90% de intervalo de confianza
Cmax
7333,8 6767,4 108,37 98,25 119,53
AUCt
123093,9 118176,1 104,16 98,27 110,41
AUCm
127435,2 123349,7 103,31 97,59 109,38
Estos resultados muestran que la composicion administrada bajo las condiciones de “Prueba2” es bioequivalente al producto de referencia Antara® administrado bajo las mismas condiciones.
C. Comparacion del perfil de liberacion in vivo de las capsulas que contienen granulos con 130 mg de fenofibrato nanonizado y que comprenden lecitina de soja en sujetos que apenas consumieron una comida baja en grasa (Prueba 2) con las de las capsulas que contienen granulos con 130 mg de fenofibrato nanonizado y que comprenden lecitina de soja en sujetos en ayunas (Prueba 1).
Los resultados se presentan en la tabla 18 y la figura 7.
Tabla 18 5
Parametros
Pruebal Prueba2 Relacion 90% de intervalo de confianza
Cmax
6784,9 7333,8 92,52 83,88 102,04
AUCt
122904,6 123093,9 99,85 94,20 105,83
AUCm
127668,3 127435,2 100,18 94,63 106,06
Los resultados muestran que la composicion de las capsulas comprenden granulos de fenofibrato nanonizado y la lecitina de soja es bioequivalente bajo las dos condiciones de administracion, es decir, en ayunas y con una comida baja en grasa.
10

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de una suspension acuosa que contiene fenofibrato y/o acido fenofibrico en suspension, un derivado celulosico como adyuvante de solubilizacion y un tensioactivo, caracterizado por que el fenofibrato y/o el acido fenofibrico se encuentran en forma cristalina, presentando respectivamente un punto de fusion en DSC de 79°C a 822C o de 179°C a 183°C, y por que el tamano medio de las particulas de fenofibrato o de acido fenofibrico (D(50)) es inferior a 250 nm, preferentemente 180 nm, caracterizado por que presenta las etapas siguientes:
    (a) mezclar una parte de la proporcion del derivado celulosico en la suspension final, el tensioactivo y opcionalmente el fosfolipido con agua bajo agitacion hasta la disolucion completa;
    (b) anadir el fenofibrato y/o el acido fenofibrico a la mezcla obtenida en la etapa anterior bajo agitacion hasta la disolucion completa, a continuacion;
    (c) moler la mezcla obtenida en la etapa anterior en presencia de esferas, preferentemente esferas de polimero o de oxido de circonio y/o de itrio, a una potencia suficiente para lograr una granulometria media de fenofibrato (D(50)) inferior a 250 nm;
    (d) opcionalmente homogeneizar la suspension molida obtenida en la etapa anterior;
    (e) ajustar la cantidad de derivado celulosico y opcionalmente de agua,
    y caracterizado por que el derivado celulosico es la hidroxipropil metilcelulosa.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el tamano de 90% de las particulas (D(90)) de fenofibrato es inferior a 500 nm, preferentemente 400 nm.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas un fosfolipido, preferentemente la lecitina de soja.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, caracterizado por que la proporcion del fosfolipido esta comprendida entre 0,25% y 10%, preferentemente entre 0,3 y 5%, en peso de la suspension.
  5. 5. Procedimiento de preparacion de microgranulos o de granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico, que comprende una etapa (a) de pulverizar una o varias capas, ventajosamente dos, de una suspension obtenida mediante el procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 sobre elementos neutros o sobre granulos de excipiente.
  6. 6. Microgranulos o granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico que pueden obtenerse mediante un procedimiento segun la reivindicacion 5.
  7. 7. Microgranulos o granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun la reivindicacion 6, caracterizados por que la proporcion del fosfolipido esta comprendida entre 1% y 10%, preferentemente entre 3 y 6%, en peso de los microgranulos.
  8. 8. Microgranulos o granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun la reivindicacion 6 o 7, caracterizados por que la proporcion del fenofibrato es superior a 60% en peso de los microgranulos.
  9. 9. Microgranulos o granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizados por que la proporcion del tensioactivo esta comprendida entre 1% y 10%, preferentemente entre 3 y 5%, en peso de los microgranulos.
  10. 10. Microgranulos o granulos de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizados por que la proporcion de hidroxipropil metilcelulosa como aglutinante y adyuvante de solubilizacion esta comprendida entre 7% y 20%, preferentemente entre 10 y 15%, en peso de los microgranulos.
  11. 11. Formulacion farmaceutica unitaria solida que comprende los microgranulos o los granulos segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende entre 20 y 200 mg de fenofibrato, preferentemente entre 110 y 145 mg de fenofibrato.
  12. 12. Formulacion farmaceutica unitaria solida que comprende los microgranulos o los granulos segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende entre 18 y 180 mg de acido fenofibrico.
  13. 13. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 11, que comprende entre 110 y 120 mg de fenofibrato, o entre 30 y 40 mg de fenofibrato.
  14. 14. Formulacion farmaceutica de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para el tratamiento de hipertrigliceridemias, hipercolesterolemias o hiperlipidemias.
  15. 15. Formulacion farmaceutica de fenofibrato y/o de acido fenofibrico segun la reivindicacion 14, siendo el perfil farmacocinetico del fenofibrato equivalente ya se alimente el paciente con una comida con un contenido elevado en materias grasas o este en ayunas.
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