CN105722392A - 非核苷逆转录酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括包含在提高浓度的聚合物中充分混合的逆转录酶(“RT”)抑制剂3氯5({1[(4甲基5氧代4,5二氢1H1,2,4三唑3基)甲基]2氧代4(三氟甲基)1,2二氢吡啶3基}氧基)苄腈的组合物和制备它们的方法。本发明的组合物和方法会显著地提高前述RT抑制剂的生物利用度，同时维持物理稳定性。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂的组合物
背景技术
在WO2011/120133A1（2011年10月6日公开）和美国专利号8,486,975（2013年7月16日授权）（它们二者特此通过引用以其整体并入）中论述了逆转录酶(RT)抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈(本文中称作“化合物A”)和制备它的方法。
已知无水化合物A以至少三种晶型存在——形式I、形式II和形式III。结晶无水化合物A具有低溶解度且具有差的生物利用度。化合物A的最稳定的无水晶型在水和禁食状态模拟肠液中的溶解度是6.3μg/mL。在100mg剂量，需要>37升水才能溶解所述化合物。
存在许多用于提高难溶性药物的生物利用度的方案。可以利用导致药物过饱和和/或快速溶解的制剂来促进口服药物吸收。造成药物过饱和和/或快速溶解的制剂方案包括、但不限于纳米微粒系统、无定形系统、固溶体、固体分散体和脂质系统。这样的制剂方案和用于制备它们的技术是本领域已知的。例如，使用在综述(例如，A.T.M.Serajuddin,JPharmSci,88:10,第1058-1066页(1999))中描述的赋形剂和方法，可以制备固体分散体。基于摩擦和直接合成的纳米微粒系统还已经描述在综述诸如Wu等人(F.Kesisoglou,S.Panmai,Y.Wu,AdvancedDrugDeliveryReviews,59:7第631-644页(2007))中。通过多种方法诸如喷雾干燥或热熔化挤出，可以制备分散在聚合物中的无定形药物。已经描述了药物/聚合物掺合物的挤出，参见，例如，DE-A-1224829、EP-A-204596和P.Speiser,PharmaceuticaActaHelv,41(1966),第340页。
另外，化合物通常在它们的结晶倾向方面存在差异。化合物A是一种强结晶剂，即，它倾向于非常容易地结晶，且因此难以维持在无定形状态。所以，化合物A可以在普通加工条件下容易地和不希望地转化成晶型，从而造成对减小所述可能性或消除这样的转化的过程条件的需求。
本发明涉及一种包含在提高浓度的聚合物中的化合物A的组合物，并涉及用于制备所述组合物的干燥方法，包括喷雾干燥方法，所述组合物将化合物A维持在无定形形式。本发明的组合物和方法会显著地提高化合物A的生物利用度，同时维持物理稳定性。
发明内容
本发明包括包含在提高浓度的聚合物中充分混合的逆转录酶(“RT”)抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈(化合物A)的组合物及其制备方法。本发明的组合物和方法会显著地提高前述RT抑制剂的生物利用度，同时维持物理稳定性。
附图说明
图1表明，当利用的喷雾干燥器中的加工条件产生比贮存温度高20℃的玻璃转化温度时，从没有观察到结晶性。但是，当所述差小于20℃时，在所述时间的67%内观察到结晶性。当所述差小于5℃时，在所述时间的100%内观察到结晶性。
图2显示了以下物质的溶解特性：包含无定形固体分散体的药物组合物，所述无定形固体分散体含有20%的化合物A的药物载荷和提高浓度的聚合物HPMCAS；和包含与表面活性剂和其它常规药物赋形剂物理掺合的微粉化的结晶药物化合物A的制剂。溶解研究涉及具有100RPM平桨速度的USPII溶解装置。无槽溶解实验使用在禁食状态模拟肠液介质中0.2mg/mL的靶浓度。
图3显示的散布图证实了喷雾干燥的分散体堆密度和纯喷雾干燥的中间体(SDI)致密物的拉伸强度之间的强关联。“喷雾干燥的中间体”表示在压片之前化合物A和HPMCAS的喷雾干燥的组合物。
图4显示的散布图证实了喷雾干燥的分散体堆密度和从最终制剂制成的致密物(辊碾压前)的拉伸强度之间的强关联。
图5显示了以商业上有关的压缩速度从喷雾干燥的分散体产生的化合物A的制剂的片剂缺陷的图像，所述分散体被喷除了溶剂X且具有>0.25g/cc的堆密度。
具体实施方式
本发明包括包含RT抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈的组合物和制备它们的方法。本发明的制剂和方法会显著地提高前述RT抑制剂的生物利用度，同时维持所述产品在贮存期限内的物理稳定性。
为了本说明书的目的，命名“化合物A”表示具有化学名称3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈和下述化学结构的化合物。
在WO2011/120133A1（2011年10月6日公开）和美国专利号8,486,975（2013年7月16日授权）（它们二者特此通过引用以其整体并入）中披露了化合物A的生产和化合物A的抑制HIV逆转录酶的能力。化合物A可用于治疗人类的人免疫缺陷病毒感染。已知化合物A以三种结晶无水形式（命名为形式I、形式II和形式III）和以无定形形式存在。
众所周知，结晶趋势在活性药物成分之间相差巨大(JournalofPharmaceuticalSciences,第99卷,第9期,2010年9月)，并且结晶速率随热力学驱动力和系统的可动性而变化(Angell,C.A.,FormationofGlassesfromLiquidsandBiopolymers.Science,1995.267(5206):第1924-1935页.Mullin,J.W.,Crystallization.2001年第4版,Oxford:ReedEducationalandProfessionalPublishingLtd.Hoffman,J.D.,ThermodynamicDrivingForceinNucleationandGrowthProcesses.JournalofChemicalPhysics,1958.29(5):第1192-1193页.Adam,G.和Gibbs,J.H.,OnTemperatureDependenceofCooperativeRelaxationPropertiesinGlass-FormingLiquids.JournalofChemicalPhysics,1965.43(1):第139-146页.Ediger,M.D.,Supercooledliquidsandglasses.JournalofPhysicalChemistry,1996.100(31):第13200-13212页)。发现化合物A在没有聚合物存在下容易结晶，并且具有286℃的高熔点。通过喷雾干燥产生的纯无定形药物当在开放容器中在5℃/环境相对湿度(RH)、30℃/65%RH、40℃/75%RH和60℃/环境RH储存时在2周内结晶。
如果存在可能分离无定形物的方法，维持无定形物需要将所述分子固定化。玻璃转化温度(Tg)代表可动性的量度。具体地，分子在玻璃转化温度以上具有高可动性且在玻璃转化温度以下具有低可动性。所以，如果无定形物的制备是可能的，在玻璃转化温度以下结晶的可能性比在玻璃转化温度以上低得多。对于纯无定形药物，已经提出，如果将温度维持在玻璃转化温度以下50℃，可以避免结晶(Hancock等人,PharmaceuticalResearch,12:6,第799-806页(1995))。在有结晶抑制剂存在下，没有较好地理解在其以下会避免结晶的温度。尝试预测无定形固体分散体的结晶趋势的研究在文献中是流行的——凸显了这样的系统的较差理解水平。无定形固体分散体的制备和用于实现无定形物的维持(结晶的避免)的条件不是可容易地确定的或预测的，且需要实验评估和工程解决方案。
如通过x-射线粉末衍射所检测到的，化合物A的稳定性研究提示在相对较高的药物载荷时在产品贮存期限内的药物结晶风险，所述x-射线粉末衍射具有基于API的5重量%量级的检测限度，所述API占制剂的0.5重量%的量。结晶会导致较低的生物利用度。此外，为了维持产品在制造过程中的物理稳定性，会进一步限制制剂中的药物浓度。也就是说，药物产品在喷雾干燥以后被显著地塑化(即，Tg显著降低)，这归因于在第二个干燥步骤完成之前的残余溶剂存在。下面进一步描述了第二个干燥步骤。具体地，在第二次干燥之前，测量几种喷雾干燥的物质的玻璃转化温度。贯穿开发过程，将样品从喷雾干燥器产品收集容器(“收集容器”)取出，放在气密密封的示差扫描量热盘中，并测量玻璃转化温度。此外，将来自相同喷雾干燥单元操作的样品致密地填充在管形瓶中并以避免溶剂从瓶子损失的方式密封。然后将瓶子在特定温度储存并在不同时间点监测结晶性，直到48小时。48-小时时间范围代表从喷雾干燥的粉末进入收集容器那一刻直到它进入第二个干燥过程的那一刻之间的实际生产时间范围。当测量的玻璃转化温度和贮存温度之差大于20℃时（即，当测量的Tg在贮存温度以上超过约20℃时），从未检测到化合物A的结晶。相反，当测量的玻璃转化温度和出口温度之差小于20℃时（即，当测量的Tg在贮存温度以上小于约20℃时）在所述时间的约67%内观察到结晶。另外，当测量的玻璃转化温度和贮存温度之差小于5℃时（即，当测量的Tg在贮存温度以上小于约5℃时）在100%的样品中观察到结晶。参见图1。如在实施例中解释的，发现产生如下喷雾干燥的物质的任何加工空间(液体与气体的比率、微滴大小、入口气体温度、相对饱和度、诸如此类)具有化合物A的结晶的重大风险，所述喷雾干燥的物质具有足够残余溶剂以表现出在贮存温度以上小于20℃的玻璃转化温度。该观察与有些化合物的制剂相反，所述制剂可以在制剂的玻璃转化温度以下储存且在48-小时时间范围内不会表现出结晶。它也与药物开发领域中的主流启发式研究相反，从而提示制剂必须在它的玻璃转化温度以上至少50℃储存以避免结晶(例如，Hancock等人,PharmaceuticalResearch,12:6,第799-806页(1995))。贮存温度可以定义为喷雾干燥的粉末(也被称作颗粒)从它进入喷雾干燥器收集容器那一刻直到它进入第二个干燥过程那一刻所经历的最大温度。当测量的玻璃转化温度和贮存温度之差超过20℃时（即，当测量的Tg是在贮存温度以上大于约20℃时），可以生产具有最小结晶风险的产品。本发明包括在维持产品在贮存期限内的物理稳定性的同时显著地提高化合物A的生物利用度的组合物和方法。
可以采用过程条件的改进以减少从喷雾干燥器出来的产品中的残余溶剂，从而增加这样的颗粒的Tg。这样的改进的例子包括、但不限于：增加干燥气体温度、减小液体/气体补料速率比率、降低冷凝器温度和/或减小微滴大小。可替代地，可以降低贮存温度。
在第一个实施方案中，本发明包括组合物，所述组合物包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分(“API”)（它是化合物A或其药学上可接受的盐）和任选的一种或多种表面活性剂，其中所述组合物在任何基于水的介质中表现出的测量的暂时浓度超过它们中的任一种晶型。术语“充分混合”是指，如通过x-射线粉末衍射所指示的，得到的多组分系统缺乏显著结晶性（所述x-射线粉末衍射具有最终药物产品中的5重量%API的量级的检测限度）。本文描述的本发明的实施方案也包括这样的组合物和方法：其中API是化合物A(中性物质)。
术语“提高浓度的聚合物”是指通过以下方式与不溶于水或几乎完全不溶于水的API（诸如化合物A）形成无定形分散体的聚合物：(a)将API溶解在聚合物中，或(b)通过以使得API在聚合物中不形成晶体或晶畴的方式与API相互作用。提高浓度的聚合物是水溶性的或容易分散在水中，使得当将所述聚合物放在水或水性环境（在本文中也被称作基于水的介质）(例如胃肠(GI)道中的流体或模拟GI流体)中时，API的溶解度和/或生物利用度与在没有所述聚合物存在下的结晶API的溶解度或生物利用度相比增加。
一类适合于与本发明一起使用的聚合物包含可离子化的非纤维质聚合物。示例性的聚合物包括：羧酸官能化的乙烯基聚合物，诸如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，诸如EUDRAGITS共聚物（EvonikIndustries,Hanau-Wolfgang,Germany制造）；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白；和羧酸官能化的淀粉诸如乙醇酸淀粉（starchglycolate）。
提高浓度的聚合物也可以是两亲的非纤维质聚合物，其为相对亲水的和相对疏水的单体的共聚物。例子包括前面提及的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS)。两亲聚合物的另一个例子是环氧乙烷(或乙二醇)和环氧丙烷(或丙二醇)的嵌段共聚物，其中聚(丙二醇)寡聚体单元是相对疏水的，且聚(乙二醇)单元是相对亲水的。这些聚合物经常在POLOXAMER?商标下销售。
另一类聚合物包含可离子化的和中性的具有至少一个酯-和/或醚-连接的取代基的纤维质聚合物，其中所述聚合物具有对于每个取代基而言至少0.1的取代度。在本文所使用的命名法中，醚-连接的取代基在“纤维素”前面作为通过醚键连接至纤维素主链的基团列出；例如，“乙氧基苯甲酸纤维素”具有在纤维素主链上的乙氧基苯甲酸取代基。类似地，酯-连接的取代基在“纤维素”后面作为羧酸酯列出；例如，“纤维素邻苯二甲酸酯”具有酯-连接至所述聚合物的每个邻苯二甲酸酯基团的一个羧酸，其中邻苯二甲酸酯基团的其它羧酸基团保持作为游离的羧酸基团。
还应当指出，聚合物名称诸如“纤维素乙酸邻苯二甲酸酯”(CAP)表示具有通过酯键连接至大部分的纤维质聚合物的羟基的乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团的纤维质聚合物家族中的任一种。通常，每个取代基的取代度可以在0.1-2.9的范围内，只要满足聚合物的其它标准即可。“取代度”表示纤维素链上的每个糖重复单元的3个羟基中已经被取代的平均数目。例如，如果纤维素链上的所有羟基已经被邻苯二甲酸酯取代，则邻苯二甲酸酯取代度为3。
在每个聚合物家族类型内还包括这样的纤维质聚合物：其具有以不会实质上改变聚合物的性能的相对少量添加的额外取代基。通过在存在于每个糖重复单元上的3个羟基取代基中的任一个或全部处用至少一个相对疏水的取代基取代纤维素，可以制备两亲的纤维质材料。疏水取代基可以是基本上任何取代基，如果其以足够高的水平或取代度取代，可以使得纤维质聚合物是基本上水不溶性的。所述聚合物的亲水区域可以是相对未被取代的那些部分（因为未被取代的羟基本身是相对亲水的）或被亲水取代基取代的那些区域。疏水取代基的例子包括醚-连接的烷基诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯-连接的烷基诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-连接的芳基基团诸如苯基、苯甲酸酯或苯醚。亲水基团包括醚-或酯-连接的不可离子化的基团诸如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基和烷基醚基诸如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。亲水的取代基包括为醚-或酯-连接的可离子化的基团的那些，诸如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸盐或磺酸盐。
一类纤维质聚合物包含中性聚合物，这意味着，所述聚合物在水溶液中是基本上不可离子化的。这样的聚合物含有不可离子化的取代基，所述取代基可以是醚-连接的或酯-连接的。示例性的醚连接的不可离子化的取代基包括：烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，诸如苯基。示例性的酯-连接的不可离子化的基团包括：烷基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，诸如苯醚。但是，当包括芳基时，所述聚合物可能需要包括足够量的亲水取代基，使得所述聚合物在1-8的任何生理学上有关的pH具有至少一些水溶性。
可以用作聚合物的示例性的不可离子化的聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
在一个实施方案中，中性纤维质聚合物是两亲的那些。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中与未被取代的羟基或羟丙基取代基相比具有相对高数目的甲基或乙酸酯取代基的纤维质重复单元构成相对于聚合物上的其它重复单元的疏水区域。
纤维质聚合物的一个实施方案包含这样的聚合物：其在生理学上有关的pH可至少部分地离子化且包括至少一个可离子化的取代基，所述取代基可以是醚-连接的或酯-连接的。示例性的醚-连接的可离子化的取代基包括：羧酸，诸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸、烷氧基苯甲酸诸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，诸如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体，诸如乙氧基烟酸，和吡啶甲酸的各种异构体，诸如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，诸如5硫代乙酸；被取代的苯氧基，诸如羟基苯氧基等；胺，诸如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，诸如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，诸如磺酸酯乙氧基。示例性的酯连接的可离子化的取代基包括：羧酸，诸如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、异邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯，和吡啶二甲酸的各种异构体等；硫代羧酸，诸如硫代琥珀酸酯；被取代的苯氧基，诸如氨基水杨酸；胺，诸如天然的或合成的氨基酸，诸如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，诸如乙酰基磷酸酯；和磺酸酯，诸如乙酰基磺酸酯。为了使芳族-取代的聚合物也具有必要的水溶性，还需要将足够的亲水基团诸如羟丙基或羧酸官能团连接至聚合物以使得所述聚合物至少在任何可离子化的基团发生离子化的pH值具有水溶性。在某些情况下，芳族基团本身可能是可离子化的，诸如邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理学上有关的pH至少部分地离子化的示例性纤维质聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
满足两亲的定义、具有亲水和疏水区域的示例性纤维质聚合物包括聚合物诸如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸偏苯三酸酯，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维质重复单元相对于不具有乙酸酯取代基或具有一个或多个离子化的邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些而言是疏水的。
纤维质可离子化的聚合物的子集是具有羧酸功能性芳族取代基和烷基化取代基且因而具有两亲性的那些。示例性的聚合物包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
纤维质可离子化的聚合物的另一个子集是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯。
如上面列出的，可以使用宽范围的提高浓度的聚合物来形成根据本发明的化合物A的无定形分散体。
本发明的组合物可以任选地包含一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂可以是离子型或非离子型表面活性剂。所述表面活性剂可以通过促进润湿来增加溶解速率，由此增加溶解的药物的最大浓度。所述表面活性剂还可以使得分散体更易于加工。表面活性剂还可以如下稳定无定形分散体：通过诸如络合、形成包合络合物、形成胶束和吸附至固体药物表面等机理与溶解的药物相互作用，从而抑制所述药物的结晶或沉淀。合适的表面活性剂包括阳离子型、阴离子型和非离子型表面活性剂。这些包括例如脂肪酸和烷基磺酸盐；阳离子型表面活性剂诸如苯扎氯铵(Hyamine1622，可得自Lonza，Inc.，Fairlawn，NewJersey)；阴离子型表面活性剂，诸如丁二酸二辛基磺酸钠(多库酯钠，可得自MallinckrodtSpec.Chem.,St.Louis,Missouri)和月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；脱水山梨糖醇脂肪酸酯(SPAN系列的表面活性剂)；维生素ETPGS；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温系列的表面活性剂，可得自ICIAmericasInc.,Wilmington,Delaware)；聚氧乙烯蓖麻油和氢化蓖麻油诸如CremophorRH-40和CremopherEL;LiposorbP-20，可得自LipochemInc.,PattersonNewJersey;CapmulPOE-0，可得自AbitecCorp.,Janesville,威斯康辛州)，和天然的表面活性剂诸如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂和其它磷脂以及甘油单酯和甘油二酯。
本发明的组合物可以任选地包含其它赋形剂，诸如一种或多种崩解剂、稀释剂或润滑剂。代表性的崩解剂可以包括交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮和淀粉。代表性的助流剂可以包括二氧化硅和滑石。代表性的润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。代表性的稀释剂可以包括微晶纤维素、乳糖和甘露醇。
通过如下方法制备本发明的组合物：所述方法适合用于造成化合物(药物)在聚合物中形成分散体(也被称作无定形分散体、固体分散体、固溶体或无定形固体分散体)，使得所述药物通常是无定形的。所述分散体是稳定的，且所述药物不会形成可检测的晶体或其它不溶性的颗粒。这样的方法包括溶液方法，诸如喷雾干燥、喷雾涂布、冷冻干燥、和在真空下蒸发共溶剂或通过加热聚合物和药物的溶液。这样的方法还包括将固体药物与聚合物在熔化状态混合的方法，诸如热熔化挤出，和在热和压力下混炼固体未熔化聚合物和药物以形成分散体的方法。还可以利用沉淀方法(例如溶剂、反溶剂)。
与包含相等量的结晶化合物A、不包含聚合物的对照组合物相比，包含提高浓度的聚合物的组合物会增加化合物A在水性环境（诸如水、胃肠(GI)道或为体外实验室试验制备的模拟GI流体）中的浓度。一旦将组合物引入水性环境中，与具有相同浓度的化合物A、但是没有提高浓度的聚合物的对照组合物相比，包含提高浓度的聚合物和化合物A的组合物会提供更高的化合物A的最大水浓度。可以使用惰性填充剂替代对照中的聚合物以保持化合物A的浓度与在包含聚合物的组合物中相同。参见图2。
如在下面的实施例中所示，体内药代动力学测量（其中将化合物A的浓度测量为给试验动物施用制剂以后在血液或血清中的时间的函数），本发明的组合物表现出的浓度对时间曲线下面积(AUC)和最大浓度Cmax大于包含相等量的化合物、不含提高浓度的聚合物的对照组合物的相应值。与不具有提高浓度的聚合物的制剂相比，本文中公开的组合物表现出提高的体内生物利用度。当将制剂施用给患者时，药物的AUC和药物在血液或血清中的最大浓度增加。
根据如下方法制备化合物A和提高浓度的聚合物的组合物，与化合物A的其它形态学形式相比，所述方法导致化合物A的至少主要部分以无定形状态存在，至少优选地95%。这些方法包括机械方法，诸如研磨和挤出；熔化方法，诸如高温熔合、热熔化挤出、溶剂改性的熔合和熔化凝结方法；和溶剂方法，包括非溶剂沉淀方法、喷雾涂布和喷雾干燥。尽管本发明的分散体可以通过这些方法中的任一种来制备，在本发明的一个实施方案中，药物组合物中的化合物A是基本上无定形的，且基本上均匀地分布于聚合物中。通过几种分析方法，可以确定结晶和无定形化合物A的相对量，所述分析方法包括例如示差扫描量热法(DSC)、x-射线粉末衍射(XRPD)和拉曼光谱法。
在本发明的一个实施方案中，用于制备化合物A与提高浓度的聚合物的组合物的方法包括(a)热熔化挤出和(b)喷雾干燥。在本发明的另一个实施方案中，用在这些方法中的聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(例如共聚维酮)、HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT。在本发明的一个实施方案中，用在热熔化挤出中的聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮，诸如KollidonVA64或PlasdoneS630)。在本发明的一个实施方案中，用于喷雾干燥的聚合物包括HPC、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP和CAT。在本发明的一个实施方案中，用于喷雾干燥的聚合物是HPMCAS。
用于喷雾干燥和热熔化挤出的技术是本领域已知的。在喷雾干燥中，将聚合物、活性化合物和其它任选的成分（诸如表面活性剂）溶解在溶剂或溶剂混合物中，然后穿过喷嘴或雾化器作为细喷雾喷入喷雾干燥室中，在此处快速地蒸发溶剂以制备包含聚合物、药物和任选的其它成分的细颗粒。所述溶剂是所述组合物的所有组分可溶解在其中的任意溶剂。所述溶剂还应当适合用于制备药物组合物。示例性的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃。在热熔化挤出中，将聚合物、药物和任选的表面活性剂混合在一起，然后将聚合物、药物和表面活性剂的混合物供料进挤出机（优选双螺杆挤出机）的室中以得到更好的混合，然后彻底熔化和混合以制备无定形分散体。
在一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含有效量的活性药物成分和提高浓度的聚合物以及任选的一种或多种表面活性剂，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，其中所述活性药物成分呈分散在提高浓度的聚合物中的基本上无定形形式。
本文中使用的术语“有效量”是指，在组织、系统、动物或人中引起生物或医学应答的活性化合物或药学试剂的量，所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在追求的。在一个实施方案中，所述有效量是用于减轻正在治疗的疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，所述有效量是用于预防正在预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。该术语在本文中也包括足以抑制HIV逆转录酶(野生型和/或其突变株)并由此引起正在追求的应答的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当活性化合物(即，活性成分)作为盐施用时，对活性成分的量的提及是指所述化合物的游离形式(即，非盐形式)的重量。
术语“基本上无定形形式”是指，如通过x-射线粉末衍射指示的，分散在提高浓度的聚合物中的活性药物成分缺乏显著的结晶性（所述x-射线粉末衍射具有最终药物产品中的5重量%API的量级的检测限度）。
在一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API和任选的一种或多种表面活性剂，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。在一个实施方案中，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API和任选的一种或多种表面活性剂，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，其中所述活性药物成分的药物载荷是约5%至约40%。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API和任选的一种或多种表面活性剂，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，其中所述活性药物成分的药物载荷是约10%至约40%。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API和任选的一种或多种表面活性剂，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，其中所述活性药物成分的药物载荷是约10%至约30%。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API和任选的一种或多种表面活性剂，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，其中所述活性药物成分的药物载荷是约15%至约25%。
在上述的实施方案中，所述组合物可以包含一种或多种选自阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的表面活性剂(“第六个实施方案”)。在另一个实施方案中，所述一种或多种表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和一种或多种选自以下的非离子型表面活性剂：(a)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(b)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(c)聚氧乙烯蓖麻油、(d)聚氧乙烯氢化蓖麻油和(e)维生素ETPGS；及其混合物。
为了本说明书的目的,术语“药物载荷”是指来自第一个干燥过程(例如，喷雾干燥)的组合物中的API的水平（基于重量）。在表1中所示的喷雾干燥的中间体的药物载荷是示例性的。
在一个实施方案中，本发明包括一种用于制备包含在提高浓度的聚合物中充分混合的API的组合物的方法，所述API是化合物A或其药学上可接受的盐，所述方法包括
(a)将3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈和提高浓度的聚合物溶解在产生稳定的单相分散体的溶剂系统中；和
(b)干燥来自步骤(a)的溶液。
在步骤(b)中干燥溶液可以使用本领域已知的技术完成，例如喷雾干燥、冷冻干燥、旋蒸(旋转蒸发)、辐射辅助的干燥、湿法干燥和薄膜蒸发。
在另一个实施方案中，本发明包括根据前述实施方案所述的方法，其中所述溶剂系统是丙酮/水。
在另一个实施方案中，本发明包括根据前述实施方案所述的方法，其中步骤(b)中的干燥使用包括以下步骤的喷雾干燥方法实现：
(i)将来自步骤(a)的溶液递送至喷雾干燥装置的雾化器；
(ii)通过使所述溶液穿过雾化器进入喷雾干燥装置的干燥室，将来自步骤(a)的溶液分散成微滴；
(iii)将干燥室中的微滴与干燥气体(例如，惰性气体，空气，或特别是N2,)混合，所述干燥气体以干燥气体流速从干燥室的入口至出口流动穿过干燥室，由此蒸发来自溶剂系统的溶剂以制备包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，和
(iii)从干燥气体分离所述颗粒和收集所述颗粒。
可以用在本发明中的喷雾干燥装置和雾化器是本领域已知的。雾化器的例子包括双流体喷嘴、压电喷嘴、超声喷嘴和压力-旋流喷嘴。喷雾干燥技术描述在文献中且是本领域众所周知的，并在下面的实施例中进一步举例说明。独立的喷雾干燥工艺参数（诸如雾化器类型、液体流速、干燥气体流速、雾化气体流速、入口和出口温度）对所述过程具有复杂的交互影响，其可以通过建模和实验的组合来确定。通过使用例如旋风分离器，可以在喷雾干燥装置中分离和收集颗粒。向所述过程的原料输入也可以实质上影响品质，包括溶剂系统。通过它的避免活性药物成分在固体状态结晶和使活性药物成分在它的结晶平衡溶解度以上在溶液中保持生理学上有关的时间长度的能力，可以确定过程的品质。
本发明的另一个实施方案包括根据前述实施方案中的任一个的方法，其中所述组合物是药物组合物，且所述活性药物成分以有效量存在。
本发明的另一个实施方案包括根据前述实施方案中的任一个的方法，其中随后对从步骤(b)产生的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒进行第二个干燥过程，所述第二个干燥过程包括将所述颗粒与第二种干燥气体混合以从溶剂系统蒸发残余溶剂，其中所述干燥气体的温度和气体流速会确保活性药物成分从收集颗粒那一刻直到过程结束保持<5%结晶。第二种喷雾干燥方法是本领域已知的，且包括例如盘式干燥、翻滚干燥、流化床干燥、接触干燥和真空干燥。在一个实施方案中，选择第二个干燥过程的干燥条件以将第二个干燥过程中的湿度维持在从步骤(b)产生的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度(Tg)以下。在另一个实施方案中，所述湿度小于约15%RH。
在另一个实施方案中，本发明包括这样的步骤(b)的喷雾干燥方法，其中所述喷雾干燥方法产生喷雾干燥的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，所述颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高约5℃或更多的玻璃转化温度。所述贮存温度是从所述颗粒进入喷雾干燥器收集容器那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的颗粒所经历的最大温度。
在另一个实施方案中，本发明包括这样的步骤(b)的喷雾干燥方法，其中所述喷雾干燥方法产生喷雾干燥的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，所述颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高大于约10℃的玻璃转化温度。
在另一个实施方案中，本发明包括这样的步骤(b)的喷雾干燥方法，其中所述喷雾干燥方法产生喷雾干燥的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，所述颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高约20℃或更多的玻璃转化温度。
在另一个实施方案中，本发明包括这样的步骤(b)的喷雾干燥方法，其中所述喷雾干燥方法产生喷雾干燥的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，所述颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高大于约20℃的玻璃转化温度。
在另一个实施方案中，本发明包括上述喷雾干燥方法，其使用在干燥室入口处的干燥气体温度和喷雾溶液流速与干燥气体流速之比来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约5℃。
在另一个实施方案中，本发明包括上述喷雾干燥方法，其使用溶剂系统来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约10℃。
在另一个实施方案中，本发明包括上述喷雾干燥方法，其使用溶剂系统来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约20℃。
在另一个实施方案中，本发明包括上述喷雾干燥方法，其中在将来自步骤(a)的溶液递送至喷雾干燥装置的雾化器之前，使来自步骤(a)的溶液与热交换器接触以递送高温溶液。术语“高温”是指高于环境温度但是低于溶剂系统的沸点的温度。在例如WO2010/111132（2010年9月30日公开）中举例说明了这样的技术。
另一个实施方案包括前述实施方案的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式，所述方法还包括将在第二个干燥过程之后的分散体颗粒（其包含提高浓度的聚合物和活性药物成分）与一种或多种稀释剂和任选的一种或多种前面描述的功能性赋形剂（诸如崩解剂、助流剂、润滑剂和其它赋形剂）掺合以形成混合物，将所述混合物造粒，随后压缩造粒的混合物以形成片剂。
本发明的制剂还可以呈其它剂型，诸如胶囊剂、口服颗粒剂、用于重构的粉末、低压冻干饼、软咀嚼物、口腔溶解的薄膜和混悬剂。
另一个实施方案包括化合物A的前述实施方案的方法，其中在片剂制剂中使用的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的分散体颗粒具有在0.1-0.3g/cc范围内的堆密度。
另一个实施方案包括一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，所述方法包括将所述活性药物成分和所述提高浓度的聚合物溶解在溶剂系统中和随后建立过饱和条件从而从所述溶液沉淀出固体。在另一个实施方案中，本发明包括，所述方法还包括将活性药物成分和提高浓度的聚合物溶解在溶剂中，随后加入反溶剂或改变温度，从而从所述溶液沉淀出活性药物组合物和提高浓度的聚合物。
本发明还包括一种药物组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物通过上述的任意前述方法制备。
实施例
下面提供了喷雾干燥的化合物A的药物制剂的制备实施例。开发固体分散体制剂的一个目标是，实现与含有结晶化合物A的常规制剂相比优良的生物性能。将喷雾干燥的含有提高浓度的聚合物的固体分散体制剂与含有相同量的API的常规制剂进行生物药剂学对比。API是化合物A或其药学上可接受的盐。如下在体内确定生物利用度：以1mg/kg的API的剂量给比格狗施用活性药物成分(API)的试验制剂和/或其它制剂，然后测量血清或血液中的API的量随时间的变化。
喷雾干燥的制剂的制备
喷雾干燥制剂包含化合物A(5-30%w/w)；任选的表面活性剂(1-10%w/w)诸如SDS(十二烷基硫酸钠)、维生素ETPGS、聚山梨酯80、Span80或CremophorEL、或这些表面活性剂中的两种或更多种的混合物；和提高浓度的聚合物诸如HPMCAS-L、HPMCAS-M或HPMCAS-H。将所述组分溶解或悬浮于溶剂系统（诸如丙酮、甲醇、四氢呋喃和有机溶剂与水的混合物）中(0.5-7%w/w固体)，然后如下所述喷雾干燥。
溶液制备和喷雾干燥方法I：
使用机械搅拌器将化合物A、任选的一种或多种表面活性剂和聚合物与丙酮、甲醇、四氢呋喃(THF)或有机溶剂与水的混合物混合，产生溶液/有结构的混悬液，其中所有API是在溶液中，且聚合物的一部分可以作为胶体混悬液存在。首先加入API和任选的表面活性剂以确保完全溶解，如通过澄清溶液所证实的那样。此后，加入HPMCAS，并将内容物搅拌1-2小时以促进聚合物溶解。
在NIROSDMicro喷雾干燥器中进行喷雾干燥。将氮气和喷雾溶液并行地供料进双流体喷嘴中并与另外的加热的氮气一起喷雾进干燥室中，从而导致微滴的快速蒸发以形成固体分散体颗粒。用加工气体将干燥的分散体颗粒输送进旋风分离器中，然后输送进袋式滤器室中进行收集。溶液补料速率由外部蠕动泵控制，且在实验室规模为~5-20克/min。雾化氮气速率和加工氮气速率是2-3kg/小时（对于雾化氮气）和20-30kg/小时（对于加工氮气）。在干燥室出口处的目标加工气体温度稍微低于溶剂系统的沸点，且调节入口室温度(在喷嘴的出口处)以得到期望的出口温度。110-120℃的入口温度设定点是典型的。
溶液制备和喷雾干燥方法II：
溶液制备方法类似于关于方法1所述的方法。在配备压力-旋流喷嘴的NIROPSD-1扩展室喷雾干燥器中进行喷雾干燥。溶液流速是在150-250g/min范围内，出口温度是在35-60℃范围内，且入口温度是在120-160℃范围内。进料压力是在80-400psig范围内，加工气体流速是在1500-2000g/min范围内。可以以单次通过或再循环模式运行所述过程。当采用再循环模式时，将冷凝器温度设定在-10℃。
溶液制备和喷雾干燥方法III：
第三个方案是将聚合物(HPMCAS)加入溶剂中并混合1-3小时。然后加入1.4%w/w浓度的化合物A，由此制备不透明的溶液。然后，升高喷雾溶液温度到高于环境条件但是低于溶剂在大气压下的沸点，从而确保化合物A是在溶液中。连接溶液桶和喷雾干燥器的溶液管线是绝缘的以防止热损失。在喷雾器喷嘴前面的管线内热交换器将溶液重新加热回50℃。该方案会增加溶液中的总固体浓度。
在配备压力-旋流喷嘴的NIROPSD-2喷雾干燥器中进行喷雾干燥。溶液流速是在35-40kg/小时范围内，出口温度是在40-55℃范围内，且入口温度是在110-140℃范围内。进料压力是在400-500psig范围内，加工气体流速是在~400kg/小时。将冷凝器温度设定在-10℃。
喷雾干燥加工后：
将喷雾干燥的物质从旋风分离器区域收集并进行第二次干燥。在盘式干燥器或接触式干燥器中进行第二次干燥。在第二次干燥以后喷雾干燥的物质中的溶剂含量通常是在0.1-0.5%w/w范围内。喷雾干燥的颗粒的颗粒尺寸和堆密度是评价的关键物理参数。设计所述过程，使得所述物质的D(50)是在15-30μm范围内，D(90)是在50-70μm范围内，且堆密度是在0.22-0.29g/cc范围内。
喷雾干燥方法之后通常不会紧跟着用于除去残余溶剂的第二个干燥过程。由于逻辑原因，在所述两个步骤之间通常存在维持时间，其在本文中被称作“湿维持时间”。由于喷雾干燥的物质中的高残余溶剂和因此较低的玻璃转化温度，所述湿维持时间段是药物结晶的关键风险。基于该维持时间的长度和所述批料暴露的条件，结晶的程度可以变化。
药物载荷
表1显示了不同药物载荷的喷雾干燥的化合物A和HPMCAS的组合物在第二次干燥以后的物理稳定性，所述组合物是在制造过程中避免结晶的条件下制备。将每个批次放在40℃和75%RH的贮存条件下，并使用x-射线粉末衍射(XRPD)监测药物随时间的结晶。增加药物载荷会减小Tg。下面的数据进一步支持了以下主张：减小在给定贮存温度的Tg会使组合物处于增加的结晶风险中。
N/T=未试验。
如在表1中所示，具有20%、25%和30%的药物载荷的本发明的药物制剂令人惊讶地在26周时段内没有表现出重结晶。但是，在贮存16周以后在35%药物载荷时和在贮存8周以后在40%药物载荷时观察到结晶。
过程条件
通过技术诸如X-射线粉末衍射、示差扫描量热法、扫描电子显微术(SEM)或另一种合适的技术，可以检测结晶。使用SEM来理解化合物A的某种制剂关于使用的过程条件的结晶潜力。结果总结表2中，并证实，实现稳定的喷雾干燥的中间体的可能性与贮存温度(T贮存)和在有残余喷雾干燥溶剂存在下测量的玻璃转化温度(Tg湿)之差强烈相关。基于这些数据，提示了在提供大于20℃的Tg湿-T贮存的加工条件下产生具有基本上无定形的化合物A的组合物。无论溶剂系统、药物载荷和任意其它过程条件如何，当Tg湿-T贮存>20℃时没有观察到结晶。表2显示了成功的喷雾干燥制造品的例子。这些结果也呈现在图1中。
药物制剂
最终的药物制剂包含具有特定颗粒属性的喷雾干燥的分散体，所述分散体与压片赋形剂组合并在有利于形成具有期望拉伸强度的片剂的受控条件下(喷雾干燥和下游二者)加工。制剂的致密性与喷雾溶剂和得到的喷雾干燥的分散体的堆密度错综复杂地关联。对于特定溶剂系统，已经发现，在喷雾干燥的分散体的堆密度和纯喷雾干燥的中间体(SDI)的致密物及其制剂的拉伸强度之间存在强烈关联。参见图3和图4。结果，采用根据本发明的有利的溶剂系统和过程条件的应用来从机械完整性角度优化产品。在某些情况下，具有高堆密度的、含有喷雾干燥的中间体的制剂的片剂由于低拉伸强度在压缩后显示出破坏。图5描绘了未优化的制剂的片剂缺陷的图像，所述未优化的制剂以商业上有关的压缩速度从喷雾干燥的分散体产生(所述分散体被喷除了丙酮/水且具有>0.25g/cc的堆密度)。
表3解释了根据本发明的制剂。
生物药剂学评价
如下将来自喷雾干燥过程I的喷雾干燥的颗粒制成颗粒剂。将所述颗粒与微晶纤维素(稀释剂/压缩助剂)、乳糖(稀释剂/压缩助剂)、交联羧甲纤维素钠(崩解剂)、胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)一起掺入合适的掺合器(V或Bohle)中。然后将掺合的粉末用辊子压成颗粒剂，进行颗粒外润滑，并填充进胶囊中。
将如上所述制备的包含10%(w/w)化合物A、40%HPMCAS-LG、22.75%乳糖一水合物、22.75%微晶纤维素、3%交联羧甲纤维素钠、0.5%胶体二氧化硅和1%硬脂酸镁的制剂转移至胶囊，每个胶囊含有10mg化合物A。在一组3只禁食比格狗中以1mg/kg的剂量试验该组合物的药代动力学特性。血液中的化合物A的24小时时段的药代动力学测量结果如下：AUC0-24是137±25.3μM*h；Cmax是7.23±0.99μM；且Tmax是4.0小时。
为了对比，通过掺合和包封30%结晶化合物A、12.2%微晶纤维素和48.8%乳糖、5%月桂基硫酸钠、3%交联羧甲纤维素钠和1%硬脂酸镁，制备含有化合物A、不含提高浓度的聚合物的制剂。如下测量该组合物的药代动力学特性：将单次1mg/kg剂量施用给一组3只禁食比格狗，然后对于至少24小时的时段测量狗的血液中的化合物A的量。药代动力学数据如下：AUC0-24是52.4±15.9μM*h，Cmax是3.46±1.59μM，且Tmax是4.0小时（具有4.0-24.0小时的范围）。

Claims (27)

1.一种组合物，其包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分和任选的一种或多种表面活性剂，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在任何基于水的介质中表现出的测量的暂时浓度超过所述活性药物成分的任一种晶型。
2.一种药物组合物，其包含有效量的活性药物成分和提高浓度的聚合物以及任选的一种或多种表面活性剂，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，其中所述提高浓度的聚合物选自：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，其中所述活性药物成分呈分散在所述提高浓度的聚合物中的基本上无定形形式。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的药物载荷是约5%至约40%。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸偏苯三酸酯。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述提高浓度的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自阴离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂的表面活性剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和一种或多种选自以下的非离子型表面活性剂：(a)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(b)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、(c)聚氧乙烯蓖麻油、(d)聚氧乙烯氢化蓖麻油和(e)维生素ETPGS；及其混合物。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分是无水3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈。
9.一种用于制备组合物的方法，所述组合物包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，所述方法包括
(a)将所述活性药物成分和所述提高浓度的聚合物溶解在产生稳定的单相分散体的溶剂系统中；和
(b)干燥来自步骤(a)的溶液。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(b)中的干燥使用包括以下步骤的喷雾干燥方法实现：
(i)将来自步骤(a)的溶液递送至喷雾干燥装置的雾化器；
(ii)通过使所述溶液穿过雾化器进入喷雾干燥装置的干燥室，将来自步骤(a)的溶液分散成微滴；
(iii)将干燥室中的微滴与干燥气体混合，所述干燥气体以干燥气体流速从干燥室的入口至出口流动穿过干燥室，由此蒸发来自溶剂系统的溶剂以制备包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒，和
(iv)从干燥气体分离所述颗粒和收集所述颗粒。
11.权利要求10所述的方法，其中所述组合物是药物组合物，且所述活性药物成分以有效量存在。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中随后对从步骤(b)的喷雾干燥方法产生的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒进行第二个干燥过程，所述第二个干燥过程包括加热所述颗粒和将所述颗粒与第二种干燥气体混合以从溶剂系统蒸发残余溶剂，其中所述第二种干燥气体的温度、相对湿度和/或气体流速会确保所述活性药物成分在所述第二个干燥过程持续期间保持<5%结晶。
13.根据权利要求10、11或12中的任一项所述的方法，其中步骤(b)的喷雾干燥方法使用在干燥室入口处的干燥气体温度和喷雾溶液流速与干燥气体流速之比来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约5℃。
14.根据权利要求10、11或12中的任一项所述的方法，其中所述步骤(b)的喷雾干燥方法使用在干燥室入口处的干燥气体温度和喷雾溶液流速与干燥气体流速之比来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约10℃。
15.根据权利要求10、11或12中的任一项所述的方法，其中所述步骤(b)的喷雾干燥方法使用在干燥室入口处的干燥气体温度和喷雾溶液流速与干燥气体流速之比来确保包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒的玻璃转化温度比从收集颗粒那一刻直到第二个干燥过程开始喷雾干燥的粉末的温度高大于约20℃。
16.根据权利要求10-12中的任一项所述的方法，其中在将来自步骤(a)的溶液递送至喷雾干燥装置的雾化器之前，使来自步骤(a)的溶液与热交换器接触以递送高温溶液。
17.根据权利要求10-16中的任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式，所述方法还包括将在第二个干燥过程之后的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的颗粒与稀释剂和任选的一种或多种其它赋形剂掺合以形成混合物，将所述混合物造粒并压缩造粒的混合物以形成片剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在第二个干燥过程之后的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的分散体颗粒具有在0.1-0.3g/cc的范围内的堆密度。
19.一种用于制备组合物的方法，所述组合物包含在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，所述方法包括将所述活性药物成分和所述提高浓度的聚合物溶解在溶剂系统中和随后建立过饱和条件从而从所述溶液沉淀出固体。
20.根据权利要求19所述的方法，所述方法还包括将所述活性药物成分和所述提高浓度的聚合物溶解在溶剂中，随后加入反溶剂或改变温度，从而从溶液中沉淀出活性药物组合物和提高浓度的聚合物。
21.根据权利要求10-20中的任一项所述的方法，其中步骤(b)的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的喷雾干燥的颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高约5℃或更多的玻璃转化温度。
22.根据权利要求10-12或16-18中的任一项所述的方法，其中步骤(b)的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的喷雾干燥的颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高大于约10℃的玻璃转化温度。
23.根据权利要求10-12或16-18中的任一项所述的方法，其中步骤(b)的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的喷雾干燥的颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高约20℃或更多的玻璃转化温度。
24.根据权利要求10-12或16-18中的任一项所述的方法，其中步骤(b)的包含提高浓度的聚合物和活性药物成分的喷雾干燥的颗粒具有比喷雾干燥的颗粒的贮存温度高大于约20℃的玻璃转化温度。
25.根据权利要求9-24中的任一项所述的方法，其中所述溶剂系统是丙酮/水。
26.根据权利要求9-25中的任一项所述的方法，其中所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈。
27.一种药物组合物，其包含有效量的在提高浓度的聚合物中充分混合的活性药物成分，所述活性药物成分是3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物是通过根据权利要求9-26中的任一项所述的方法制备的。
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