JP6387094B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の組成物 - Google Patents

Description

逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤である３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（本明細書では「化合物Ａ」）及びそれを作製する方法は、２０１１年１０月６日付で公開された特許文献１及び２０１３年７月１６日付で特許取得された特許文献２において説明され、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に援用される。

無水化合物Ａは、少なくとも３つの結晶形態、すなわち形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩで存在することが知られている。結晶無水化合物Ａは、難溶解性であり、生体適合性が低いことに悩まされる。最も安定な化合物Ａの無水結晶形態の溶解度は、水中及び絶食下人工腸液中で６．３μｇ／ｍＬである。１００ｍｇの用量では、該化合物を溶解するのに３７リットル超の水が必要である。

難溶性の薬物の生体適合性を改善するため多くのアプローチが存在する。薬物の過飽和及び／又は迅速溶解をもたらす製剤を利用して、経口の薬物吸収を促進してもよい。薬物の過飽和及び／又は迅速溶解を生じる製剤アプローチとして、限定されないが、ナノ粒子系、非晶質系、固体溶液、固体分散物、及び脂質系が挙げられる。それらを調製するためのかかる製剤アプローチ及び技法は、当該技術分野において知られている。例えば、総説（例えば、非特許文献１）に記載される賦形剤及び方法を使用して固体分散物を調製することができる。摩滅及び直接合成の両方に基づくナノ粒子系もまた、非特許文献２等の総説に記載されている。高分子中に分散された非晶質の薬物は、噴霧乾燥又は熱溶融押出等の様々な方法によって調製され得る。薬物／高分子のブレンドの押出は記載されており、例えば特許文献３、特許文献４、及び非特許文献３を参照されたい。

さらに、一般的に化合物はそれらの結晶化傾向において変化する。化合物Ａは、強力な結晶化剤であり、すなわち、化合物Ａは非常に容易に結晶化する傾向があるため非晶質の状態で保持することが困難である。その結果、化合物Ａは、通常の処理状態の間に容易に且つ不必要に結晶形態へと転換し、かかる転換の可能性を低減するか、又は排除する処理条件の必要性が生じる。

国際公開第２０１１／１２０１３３号 米国特許第８，４８６，９７５号明細書 ドイツ国特許出願公開第１２２４８２９号 欧州特許出願公開第２０４５９６号

Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８：１０，ｐｐ．１０５８−１０６６（１９９９） Ｗｕ ｅｔ ａｌ（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ，Ｓ．Ｐａｎｍａｉ，Ｙ．Ｗｕ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９：７ ｐｐ６３１−６４４（２００７）） Ｐ．Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖ，４１（１９６６），ｐｐ．３４０

本発明は、濃度を高める高分子に化合物Ａを含む組成物、及び化合物Ａを非晶質形態で保持する前記組成物を調製するため噴霧乾燥処理を含む乾燥処理に関する。本発明の組成物及び方法は、物理学的安定性を保持しながら化合物Ａの生体適合性を著しく改善する。

本発明は、濃度を高める高分子に十分に混合された逆転写酵素（「ＲＴ」）阻害剤である３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（化合物Ａ）を含む組成物、及びそれを作製する方法を包含する。本発明の組成物及び方法は、物理学的安定性を保持しながら上述のＲＴ阻害剤の生体適合性を著しく改善する。

保存温度より２０℃超高いガラス転移点をもたらす噴霧乾燥機内の処理条件を利用する場合、結晶化度は全く観察されなかったことを示す図である。しかしながら、差が２０℃未満であった場合は、結晶化度は６７％の割合で観察された。差が５℃未満であった場合、結晶化度は１００％の割合で観察された。 ２０％の薬物負荷の化合物Ａと濃度を高める高分子であるＨＰＭＣＡＳとを含有する非晶質固体分散物を含む医薬組成物、及び界面活性剤と他の従来の薬学的賦形剤と物理的に混ぜ合わされた微粒子化された結晶薬物化合物Ａを含む製剤の溶解プロファイルを示す図である。その溶解の研究は１００ＲＰＭパドル速度を有するＵＳＰ ＩＩ溶解装置を用いた。不沈溶解実験は、絶食下人工腸液媒質において０．２ｍｇ／ｍＬの標的濃度を使用した。 噴霧乾燥分散物の嵩密度と純粋な（ｎｅａｔ）噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）の圧縮物の引張強度との間の強い相関を表す散布図を示す図である。「噴霧乾燥中間体」は、打錠前の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥組成物を指す。 噴霧乾燥分散物の嵩密度と最終製剤（予め転圧された）から作られた圧縮物の引張強度との間の強い相関を表す散布図を示す図である。 噴霧乾燥分散物から作製され、溶媒Ｘから噴霧され、商業的に適切な圧縮速度で０．２５ｇ／ｃｃ超の嵩密度を得る、化合物Ａの製剤に関する錠剤の欠陥の画像を示す図である。

本発明は、ＲＴ阻害剤である３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルを含む組成物、及びそれを作製する方法を包含する。本発明の製剤及び方法は、貯蔵寿命に亘り上記製品の物理学的安定性を保持しながら、上述のＲＴ阻害剤の生体適合性を著しく改善する。

本明細書において、「化合物Ａ」の表示は、３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの化学名及び以下の化学構造

を有する化合物を指す。

化合物Ａの生成及びＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力は、いずれもそれらの全体が参照により本明細書に援用される、２０１１年１０月６日付で公開された特許文献１、及び２０１３年７月１６日付で特許取得された特許文献２に説明される。化合物Ａは、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス感染の治療に有用である。化合物Ａは、形態Ｉ、形態ＩＩ、及び形態ＩＩＩと示される３つの結晶無水形態、及び非晶質形態で存在することが知られている。

結晶化傾向は、薬学的有効成分によって大きく異なり（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１０）、結晶化速度は、その系の熱力学的駆動力及び流動性と相関することがよく理解されている（Ａｎｇｅｌｌ，Ｃ．Ａ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌａｓｓｅｓ ｆｒｏｍ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５．２６７（５２０６）：ｐ．１９２４−１９３５．Ｍｕｌｌｉｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．４ｔｈ ｅｄ．２００１，Ｏｘｆｏｒｄ：Ｒｅｅｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｔｄ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｒｉｖｉｎｇ Ｆｏｒｃｅ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１９５８．２９（５）：ｐ．１１９２−１１９３．Ａｄａｍ，Ｇ．ａｎｄ Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｈ．，Ｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ｇｌａｓｓ−Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１９６５．４３（１）：ｐ．１３９−１４６．Ｅｄｉｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｓｕｐｅｒｃｏｏｌｅｄ ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ ｇｌａｓｓｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６．１００（３１）：ｐ．１３２００−１３２１２．）。化合物Ａは、高分子の不在下で容易に結晶化すること、及び２８６℃の高い融点を有することが見出された。開放容器において５℃／周囲相対湿度（ＲＨ）、３０℃／６５％ＲＨ、４０℃７５％ＲＨ、及び６０℃／周囲ＲＨにて保存した場合、噴霧乾燥によって作製された純粋な非晶質の薬物は２週間以内に結晶化する。

非晶質材料の単離が可能な方法が存在する場合、非晶質材料を保持することは、その分子の固定化を必要とする。ガラス転移点（Ｔｇ）は、流動性の基準を表す。特に、分子はガラス転移点より高い温度で高い流動性を有し、ガラス転移点より低い温度で低い流動性を有する。その結果、非晶質材料の調製が可能な場合、ガラス転移点より低い温度での結晶化は、ガラス転移点より高い温度での結晶化よりもさらに可能性が低い。純粋な非晶質の薬物について、温度をガラス転移点よりも５０℃低く保持すると、結晶化が回避され得ることが示唆されている（Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：６，ｐｐ７９９−８０６（１９９５））。結晶化阻害剤の存在下では、結晶化が回避される温度よりも低い温度は十分に理解されていない。非晶質固体分散物の結晶化傾向を予測しようとする研究は、文献においては一般的に行われ、かかる系の理解レベルが低いことを強調する。非晶質固体分散物の調製及びその非晶質材料の保持を達成する（結晶化を回避する）条件は、容易には確認することも予測することもできず、実験的評価及び技術的な解決策が必要である。

化合物Ａの安定性の研究は、製剤ベースで０．５重量％になるＡＰＩベースで約５重量％の検出限界を有するｘ線粉体回折によって検出される比較的高薬物負荷での製品貯蔵寿命に亘る薬物の結晶化リスクを示唆した。結晶化は、より低い生体適合性をもたらす。さらに、上記製剤中の薬物濃度は、製造過程の間、製品の物理学的安定性を保持するためさらなる制約をうける。すなわち、上記薬物製品は、二次乾燥工程の完了前の残留溶媒の存在のため、噴霧乾燥の後に著しく可塑化された（すなわち、Ｔｇが著しく低下する）。二次乾燥工程は以下にさらに記載される。具体的には、二次乾燥の前に幾つかの噴霧乾燥材料についてガラス転移点を測定した。開発過程を通して、噴霧乾燥製品の収集容器（「収集容器」）から試料を採取し、密閉された示差走査熱量計のパンに置き、ガラス転移点を測定した。さらに、同じ噴霧乾燥ユニットの操作に由来する試料を高密度でバイアルに詰め、ボトルからの溶媒の喪失を回避する方法で密封した。その後、ボトルを特定の温度で保存し、４８時間までの様々な時間点で結晶化をモニターした。４８時間枠は、噴霧乾燥粉体が収集容器へ入る時から二次乾燥処理に入る時までの実際の生産時間枠を表す。化合物Ａの結晶化は、測定したガラス転移点と保存温度の差が２０℃超、すなわち、測定したＴｇが保存温度よりも約２０℃を超えて高い場合には全く検出されなかった。対照的に、測定したガラス転移点と排出口の温度の差が２０℃未満、すなわち、測定したＴｇが保存温度を約２０℃未満上回る場合には、約６７％の割合で結晶化が観察された。さらに、測定したガラス転移点と保存温度の差が５℃未満、すなわち、測定したＴｇが保存温度を約５℃未満上回る場合には、結晶化は試料の１００％で観察された。図１を参照されたい。実施例において説明されるように、保存温度を２０℃未満上回るガラス転移点を呈するように十分な残留溶媒を含む噴霧乾燥材料をもたらすいずれかの処理空間（気体に対する液体の比率、液滴サイズ、注入口のガス温度、相対的な飽和等）は、化合物Ａの実質的な結晶化リスクを伴ったことが見出された。この観察は、その製剤のガラス転移点より低い温度で保存することができ、４８時間の時間枠に亘って結晶化を呈しない一部の化合物の製剤と対照的である。また、薬学的な開発分野で優位支配であるヒューリスティックと対照的に、結晶化を回避するため製剤をそのガラス転移点を少なくとも５０℃上回る温度で保存しなければならないことが示唆される（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：６，ｐｐ７９９−８０６（１９９５））。保存温度は、噴霧乾燥粉体（粒子とも呼ぶ）が噴霧乾燥収集容器に入る時から二次乾燥処理に入る時までに経る最大温度として定義され得る。測定されるガラス転移点と保存温度の差が２０℃を超過する場合、すなわち、測定されるＴｇが保存温度よりも約２０℃を超えて高い場合、結晶化リスクが最小である製品が生成され得る。本発明は、貯蔵寿命に亘って製品の物理学的安定性を保持しながら、化合物Ａの生体適合性を著しく改善する組成物及び方法を包含する。

かかる粒子のＴｇを高めるため噴霧乾燥機から得られる上記製品中の残留溶媒を低減する処理条件の変更を採用してもよい。かかる変更の例として、限定されないが、乾燥ガス温度の上昇、気体対液体の供給速度比率の減少、コンデンサ温度の低下、及び／又は液滴サイズの減少が挙げられる。代替的には、保存温度を低下させてもよい。

第１の実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分混合された化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的有効成分（「ＡＰＩ」）、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む組成物を包含し、該組成物は任意の水系媒質において、前記薬学的有効成分のいずれかの結晶形態の一時的に過剰な測定濃度を示す。「十分混合された」の用語は、得られる多成分系が、最終薬物製品においてＡＰＩベースで約５重量％の検出限界を有するｘ線粉体回折によって示される著しい結晶化度を欠くことを意味する。また、本明細書に記載される本発明の実施形態は、ＡＰＩが化合物Ａ（中性化学種）である組成物及び方法を包含する。

「濃度を高める高分子」の用語は、（ａ）ＡＰＩを溶解する、又は（ｂ）ＡＰＩが高分子中で結晶又は結晶ドメインを形成しない方法でＡＰＩと相互作用することによって、水に不溶性であるかほぼ完全に不溶性である、化合物Ａ等のＡＰＩと共に非晶質の分散物を形成する高分子を意味する。濃度を高める高分子は水溶性であるか又は容易に水中に分散されるため、該高分子を水又は本明細書において水系媒質とも呼ぶ水性環境（例えば、消化（ＧＩ）管液又は人工腸液）に置くと、ＡＰＩの溶解性及び／又は生体適合性を、上記高分子の不在下での結晶ＡＰＩの溶解性又は生体適合性に対して増加する。

本発明による使用に適した一群の高分子は、イオン性非セルロース系ポリマーを含む。高分子の例として、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、及びカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えばドイツ、ハーナウ−ヴォルフガングのＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより製造されるＥＵＤＲＡＧＩＴＳコポリマー、アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート、タンパク質、並びにカルボン酸官能化デンプン、例えばデンプングリコレートが挙げられる。

また、濃度を高める高分子は、比較的親水性と比較的疎水性のモノマーのコポリマーである両親媒性の非セルロース系ポリマーであってもよい。例として、先に言及されたアクリレートとメタクリレートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ）が挙げられる。両親媒性ポリマーの別の例は、ポリ（プロピレングリコール）オリゴマー単位が比較的疎水性であり、ポリ（エチレングリコール）単位が比較的親水性である、エチレンオキシド（又はグリコール）とプロピレンオキシド（又はグリコール）のブロックコポリマーである。これらのポリマーはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）の商標のもとで販売されることが多い。

別のポリマー群は、少なくとも１つのエステル及び／又はエーテル結合置換基を有し、そのポリマーが各置換基に対して少なくとも０．１の置換度を有する、イオン性中性のセルロース系ポリマーを含む。本明細書で使用される命名法では、エーテル結合された置換基は、エーテル結合によってセルロース骨格に付着した部分として「セルロース」の前に記載され、例えば、「エトキシ安息香酸セルロース」はセルロース骨格上にエトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル結合置換基はカルボキシレートとして「セルロース」の後に記載され、例えば、「セルロースフタレート」はそのポリマーにエステル結合された各フタレート部分の１つのカルボン酸を有し、フタレート基の他のカルボン酸基は遊離のカルボン酸基のままである。

また、「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）等のポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基のごく一部の画分にエステル結合により付着したアセテート基及びフタレート基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを指す。一般的には、各置換基の置換度は、該ポリマーの他の基準を満たす限り、０．１〜２．９の範囲であってもよい。「置換度」は、置換されたセルロース鎖上におけるサッカライド反復単位当たりの３つのヒドロキシルの平均数を指す。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシルがフタレートで置換された場合、フタレート置換度は３である。

また、各ポリマーファミリーの種類には、そのポリマーの性能を実質的に変えない比較的少量で付加された追加の置換基を有するセルロース系ポリマーが含まれる。両親媒性セルロース化合物は、各サッカライド反復単位に存在する３つのヒドロキシル置換基のいずれか又は全てにおいて少なくとも１つの比較的疎水性置換基でセルロースを置換することによって調製され得る。疎水性置換基は、原則的に、十分に高い置換レベル又は置換度で置換される場合に、セルロース系ポリマーに原則的に水不溶性を付与できるいずれかの置換基であってもよい。上記ポリマーの親水性領域は、非置換のヒドロキシルはそれら自体が比較的親水性であることから比較的非置換である部分か、又は親水性置換基で置換された領域のいずれかであってもよい。疎水性置換基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のエーテル結合されたアルキル基、又はアセテート、プロピオネート、ブチレート等のエステル結合されたアルキル基、及びフェニル、ベンゾエート、又はフェニレート等のエーテル結合及び／又はエステル結合されたアリール基が挙げられる。親水性基として、ヒドロキシアルキル置換基ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のエーテル結合又はエステル結合された非イオン性基、及びエトキシエトキシ又はメトキシエトキシ等のアルキルエーテル基が挙げられる。親水性置換基として、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、リン酸塩又はスルホン酸塩等のエーテル結合又はエステル結合されたイオン性基であるものが挙げられる。

一群のセルロース系ポリマーは中性ポリマーを含み、該ポリマーは水溶液中で実質的にイオン化可能ではないことを意味する。かかるポリマーは、エーテル結合されるか、又はエステル結合されるかのいずれかであってもよい非イオン性置換基を含む。エーテル結合された非イオン性置換基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のヒドロキシアルキル基、及びフェニル等のアリール基が挙げられる。エステル結合された非イオン性置換基の例として、アセテート、プロピオネート、ブチレート等のアルキル基、及びフェニレート等のアリール基が挙げられる。しかしながら、アリール基が含まれる場合、上記ポリマーは、該ポリマーが１〜８の生理的に適切なｐＨのいずれかにおいて少なくともいくらかの水溶性を有するように、十分な量の親水性置換基を含まなければならない場合がある。

上記ポリマーとして使用され得る非イオン性ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースが挙げられる。

或る実施形態では、中性のセルロース系ポリマーは両親媒性のものである。ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアセテートが挙げられ、非置換のヒドロキシル置換基又はヒドロキシプロピル置換基と比較して比較的数の多いメチル置換基又はアセテート置換基を有するセルロース反復単位が、上記ポリマー上の他の反復単位に比べて疎水性領域を構成する。

セルロース系ポリマーの実施形態は、生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化可能であり、エーテル結合又はエステル結合のいずれかであってもよい少なくとも１つのイオン性置換基を含むポリマーを含む。エーテル結合されたイオン性置換基の例として、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸等のアルコキシ安息香酸等のカルボン酸、エトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸等のアルコキシフタル酸の様々な異性体、エトキシニコチン酸等のアルコキシニコチン酸の様々な異性体、及びエトキシピコリン酸等のピコリン酸の様々な異性体；５チオ酢酸等のチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシ等の置換フェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等のアミン；ホスフェートエトキシ等のホスフェート；並びにスルホネートエトキシ等のスルホネートが挙げられる。エステル結合されたイオン性置換基の例として、スクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート等のカルボン酸、及びピリジンジカルボン酸の様々な異性体等；チオスクシネート等のチオカルボン酸；アミノサリチル酸等の置換フェノキシ基；中性又は合成のアミノ酸、例えばアラニン又はフェニルアラニン等のアミン；アセチルホスフェート等のホスフェート；及びアセチルスルホネート等のスルホネートが挙げられる。芳香族置換ポリマーにも必要な水溶性を持たせるため、ヒドロキシプロピル又はカルボン酸の官能基等の十分な親水性基を上記ポリマーに付着させて、少なくとも任意のイオン性基をイオン化するｐＨ値での水溶性をポリマーに与えることも望ましい。幾つかの場合では、フタレート置換基又はトリメリテート置換基等の芳香族基はそれ自体がイオン化可能な場合がある。

生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化したセルロース系ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。

親水性領域及び疎水性領域を有し、両親媒性の定義を満たすセルロース系ポリマーの例として、セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテート等のポリマーが挙げられ、１又は複数のアセテート置換基を有するセルロース反復単位は、アセテート置換基を有しないか又は１若しくは複数のイオン化されたフタレート置換基若しくはトリメリテート置換基を有するものと比較して疎水性である。

セルロース系イオン性ポリマーのサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基及びアルキレート置換基の両方を持つため両親媒性であるものである。ポリマーの例として、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートが挙げられる。

セルロース系イオン性ポリマーの別のサブセットは、非芳香族カルボキシレート置換基を持つものである。ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、及びヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートが挙げられる。

上に列挙されるように、本発明に従って化合物Ａの非晶質分散物を形成するため多様な濃度を高める高分子が使用され得る。

本発明の組成物は、イオン性又は非イオン性の界面活性剤であってもよい、１又は複数の界面活性剤を含んでもよい。該界面活性剤は、濡れを促進することによって溶解速度を高めることができ、それにより溶解薬物の最大濃度を増加する。また、該界面活性剤は、分散物の処理を容易にする。また、界面活性剤は、錯体生成、包接錯体の形成、ミセルの形成、及び固体薬物表面への吸着等の機構で溶解薬物と相互作用することによって、薬物の結晶化又は沈殿を阻害することにより非晶質分散物を安定化し得る。好適な界面活性剤として、カチオン性、アニオン性、及び非イオン性の界面活性剤が挙げられる。これらとして、例えば、脂肪酸及びアルキルスルホネート；塩化ベンザルコニウム等のカチオン性界面活性剤（ニュージャージー州フェアローンのＬｏｎｚａ，Ｉｎｃ．より入手可能なＨｙａｍｉｎｅ １６２２）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ミズーリ州セントルイスのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．より入手可能なＤｏｃｕｓａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ）及びラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）等のアニオン性界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル（界面活性剤のＳＰＡＮシリーズ）；ビタミンＥ ＴＰＧＳ；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（デラウェア州ウィルミングトンのＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．より入手可能な界面活性剤のＴｗｅｅｎシリーズ）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ−４０及びＣｒｅｍｏｐｈｅｒ ＥＬ等のポリオキシエチレンヒマシ油及び水素化ヒマシ油；ニュージャージー州パターソンのＬｉｐｏｃｈｅｍ Ｉｎｃ．より入手可能なＬｉｐｏｓｏｒｂ Ｐ−２０；ウィスコンシン州ジェーンズビルのＡｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．より入手可能なＣａｐｍｕｌ ＰＯＥ−０、並びにタウロコール酸、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン等の天然の界面活性剤、並びに他のリン脂質及びモノ−及びジ−グリセリドが挙げられる。

本発明の組成物は、１又は複数の崩壊剤、希釈剤又は滑沢剤等の他の賦形剤を含んでもよい。代表的な崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びデンプンが挙げられる。代表的な滑剤として、二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。代表的な滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。代表的な希釈剤として、微結晶性セルロース、ラクトース、及びマンニトールが挙げられる。

本発明の組成物は、薬物が一般的には非晶質であるように、化合物（薬物）が上記ポリマーにおいて分散物（非晶質分散物、固体分散物、固体溶液、又は非晶質固体分散物とも呼ばれる）を形成するのに適した方法によって調製される。分散物は安定であり、上記薬物は検出可能な結晶体又は他の不溶性粒子を形成しない。かかる方法として、噴霧乾燥、噴霧コーティング、凍結乾燥、及び真空下での共溶媒の蒸発又はポリマー及び薬物の溶液を加熱すること等による溶液法が挙げられる。また、かかる方法として、熱溶融押出等の溶融状態のポリマーと固体薬物を混合する方法、並びに加熱及び加圧のもとに固体の非溶融ポリマーと薬物を混ぜ合わせて分散物を形成する方法が挙げられる。沈殿法（例えば、溶媒、貧溶媒）を利用してもよい。

濃度を高める高分子を含む組成物は、等量の結晶化合物Ａを含むが、ポリマーを含まない対照組成物と比較して、水、消化（ＧＩ）管、又はｉｎ ｖｉｔｒｏの実験室での検査用に調製された人工腸液等の水性環境において化合物Ａの濃度を増加する。上記組成物を水性環境に導入すると、濃度を高める高分子及び化合物Ａを含む組成物は、同じ濃度の化合物Ａを含むが濃度を高める高分子を含まない対照組成物と比較して、より高い化合物Ａの最大水性濃度を提供する。上記ポリマーを含む組成物中の濃度と同じに化合物Ａを制御するため、対照において上記高分子に代えて不活性な充填剤を使用してもよい。図２を参照されたい。

以下の実施例に示されるように、化合物Ａの濃度が、被験動物への上記製剤の投与後の血液又は血清中の時間の関数として測定されるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態の測定において、本発明の組成物は、濃度を高める高分子を含まずに上記化合物と同等の量を含む対照組成物のものよりも大きい濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大濃度Ｃｍａｘを呈する。本明細書に開示される組成物は、濃度を高める高分子を含まない製剤と比較して改善されたｉｎ ｖｉｖｏ生体適合性を呈する。血液又は血清中の薬物のＡＵＣ及び薬物の最大濃度は、上記製剤を患者に投与すると増加する。

化合物Ａ及び濃度を高める高分子の組成物は、化合物Ａの他の薬学的形態と比較して非晶質状態で存在する化合物Ａの少なくとも大部分、すなわち少なくとも好ましくは９５％を生じる方法により調製される。これらの方法として、製粉及び押出等の機械的方法、高温融合、熱溶融押出、溶媒修飾融合及び熱凝結法等の溶融法、及び非溶媒沈殿法、噴霧コーティング、及び噴霧乾燥を含む溶媒法が挙げられる。本発明の分散物はこれらの方法のいずれかによって作製され得るが、本発明の或る実施形態では、医薬組成物中の化合物Ａは実質的に非晶質であり、上記高分子に亘って実質的に均質に分散される。結晶及び非晶質の化合物の相対量は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）、及びラマン分光法を含む幾つかの分析法により特定され得る。

本発明の或る実施形態では、濃度を高める高分子を用いて化合物Ａの組成物を作製する方法は、（ａ）溶融押出、及び（ｂ）噴霧乾燥を含む。本発明のさらなる実施形態では、これらの方法における使用に対する高分子は、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリジノン−ポリビニルアセテートコポリマー（例えば、コポビドン）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＣＡＴである。本発明の或る実施形態では、熱溶融押出における使用に対する高分子は、ポリビニルピロリジノン、及びポリビニルピロリジノン−ポリビニルアセテートコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４又はＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ６３０等のコポビドン）である。本発明の或る実施形態では、噴霧乾燥に対する高分子として、ＨＰＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＣＡＴが挙げられる。本発明の或る実施形態では、噴霧乾燥に対する上記高分子はＨＰＭＣＡＳである。

噴霧乾燥及び熱溶融押出に関する技術は、当該技術分野において知られている。噴霧乾燥では、上記高分子、活性な化合物、及び界面活性剤等の他の任意の成分を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、その後、高分子、薬物及び任意の他の成分を含む微細な粒子を作製するため素早く溶媒を蒸発させる噴霧乾燥チャンバーへの微細な噴霧としてノズル又はアトマイザーにより噴霧する。上記溶媒は、上記組成物の全成分が可溶性である任意の溶媒である。また、上記溶媒は医薬組成物の調製における使用に適していなければならない。溶媒の例は、アセトン、メタノール、エタノール、及びテトラヒドロフランである。熱溶融押出では、上記高分子、薬物、及び任意の界面活性剤を共に混合した後、高分子、薬物及び界面活性剤の混合物をより良好な混合を得るため押出機、好ましくは二軸押出機のチャンバーへと供給した後、非晶質分散物を作製するため完全に溶解して混合する。

或る実施形態では、本発明は、有効量の３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的有効成分と、濃度を高める高分子とを含み、さらに１又は複数の界面活性剤を含んでもよく、該濃度を高める高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、ポリビニルピロリジノン、又はポリビニルピロリジノン−ポリビニルアセテートコポリマーからなる群から選択され、上記薬学的有効成分が上記濃度を高める高分子中に分散された実質的に非晶質形態である、医薬組成物を包含する。

本明細書で使用される「有効量」の用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医学者によって求められている組織、器官、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的な反応を誘発する活性な化合物又は薬剤の量を指す。或る１つの実施形態では、上記有効量は、治療される疾患又は状態の症状の緩和のための「治療的有効量」である。別の実施形態では、有効量は、予防される疾患又は状態の症状の予防のための「予防的有効量」である。また、本明細書において上記用語は、ＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はその突然変異株）を阻害するのに十分であり、それにより求められる反応を誘発する活性な化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性な化合物（すなわち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量とは、その化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）の重量に対するものである。

「実質的に非晶質形態」の用語は、濃度を高める高分子中に分散された薬学的有効成分が最終薬物製品においてＡＰＩベースで約５重量％の検出限界を有するｘ線粉体回折によって示される結晶化度を顕著に欠くことを意味する。

或る実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分混合された、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩ、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む医薬組成物を包含し、該濃度を高める高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、ポリビニルピロリジノン、及びポリビニルピロリジノン−ポリビニルアセテートコポリマーからなる群から選択される。或る実施形態では、上記ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。

別の実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分に混合された、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩ、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む医薬組成物を包含し、該濃度を高める高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、上記薬学的有効成分の薬物負荷は約５％〜約４０％である。

別の実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分に混合された、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩ、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む医薬組成物を包含し、該濃度を高める高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、上記薬学的有効成分の薬物負荷は約１０％〜約４０％である。

別の実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分に混合された、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩ、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む医薬組成物を包含し、該濃度を高める高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、上記薬学的有効成分の薬物負荷は約１０％〜約３０％である。

別の実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分に混合された、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩ、及び任意に１又は複数の界面活性剤を含む医薬組成物を包含し、該濃度を高める高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、上記薬学的有効成分の薬物負荷は約１５％〜約２５％である。

上述の実施形態では、前記組成物は、アニオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択される１又は複数の界面活性剤を含んでもよい（「第６の実施例」）。さらなる実施形態では、該１又は複数の界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、並びに（ａ）ソルビタン脂肪酸エステル、（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（ｃ）ポリオキシエチレンヒマシ油、（ｄ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び（ｅ）ビタミンＥ ＴＰＧＳ、並びにそれらの混合物から選択される１又は複数の非イオン性界面活性剤から選択される。

本明細書において、「薬物負荷」の用語は、一次乾燥処理（例えば、噴霧乾燥）から生じる組成物中の重量ベースのＡＰＩの濃度を意味する。表１に示される噴霧乾燥中間体の薬物負荷は１つの実例である。

或る実施形態では、本発明は、濃度を高める高分子に十分混合された化合物Ａ又は薬学的に許容可能な塩であるＡＰＩを含む組成物を作製する方法であって、
（ａ）３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルと濃度を高める高分子を、安定な単相分散物を生じる溶媒系に溶解すること、及び
（ｂ）工程（ａ）に由来する溶液を乾燥すること、
を含む方法を包含する。

工程（ｂ）における上記溶液の乾燥は、当該技術分野において既知の技術、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、回転気化（ｒｏｔａｖａｐｉｎｇ）（ロータリーエバポレーション）、放射線補助乾燥、加湿乾燥、及びフィルム蒸発を使用して成される。

別の実施形態では、本発明は、上記溶媒系がアセトン／水である上述の実施形態による方法を包含する。

別の実施形態では、本発明は、工程（ｂ）の乾燥が
（ｉ）工程（ａ）に由来する溶液を噴霧乾燥装置のアトマイザーへと送達すること、
（ｉｉ）工程（ａ）に由来する溶液を、アトマイザーを通して噴霧乾燥装置の乾燥チャンバーへと該溶液を通過させることにより液滴へと分散させること、
（ｉｉｉ）乾燥チャンバー内の上記液滴と、乾燥チャンバーの注入口から排出口へと乾燥ガス流速で乾燥チャンバーを流れる乾燥ガス（例えば、不活性ガス、空気、又は特にＮ_２）とを混合することにより、溶媒系から溶媒を蒸発させて濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子を作製すること、並びに
（ｉｉｉ）乾燥ガスから上記粒子を分離し、該粒子を収集すること、
を含む噴霧乾燥処理を使用して達成される上述の実施形態による方法を包含する。

本発明で使用され得る噴霧乾燥装置及びアトマイザーは当該技術分野において知られている。アトマイザーの例として、二流体ノズル、圧電ノズル、超音波ノズル、及び圧力旋回ノズルが挙げられる。噴霧乾燥の技術は文献に記載され、当該技術分野において知られており、以下の実施例においてさらに説明される。アトマイザーの種類、液体流速、乾燥ガス流速、霧化ガス流速、注入口及び排出口の温度等の独立した噴霧乾燥処理のパラメータは、モデル化及び実験の組み合せを通して決定され得る上記方法に対する複雑な相互の影響を有する。上記粒子は、例えば、サイクロンの使用により噴霧乾燥装置において分離され収集され得る。上記方法への原材料の注入もまた、溶媒系を含めた質に実質的に影響を及ぼす。上記方法の質は、固体状態での上記薬学的有効成分の結晶化を回避する能力、及び生理学的に妥当な時間に亘って結晶平衡溶解度を超えて上記薬学的有効成分が溶液中に留まることを可能とする能力によって決定され得る。

本発明の別の実施形態は、上記組成物が医薬組成物であって、上記薬学的有効成分が有効量で存在する上述の実施形態のいずれかによる方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、工程（ｂ）から得られた濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子を、上記粒子を二次乾燥ガスと混合して溶媒系から残留溶媒を蒸発させることを含む二次乾燥処理にその後供する上述の実施形態のいずれかによる方法であって、乾燥ガスの温度及びガス流速が、上記粒子が収集される時から上記処理の完了まで上記薬学的有効成分が結晶を５％未満に留めることを保証する、方法を包含する。二次噴霧乾燥処理は当該技術分野において知られており、例えば、トレー乾燥、タンブル乾燥、流動床乾燥、接触乾燥及び真空乾燥が挙げられる。或る実施形態では、二次乾燥処理の乾燥条件は、工程（ｂ）から得られた濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子のガラス転移点（Ｔｇ）よりも低く二次乾燥工程中の湿度を保持するように選択される。別の実施形態では、湿度は約１５％ＲＨ未満である。

別の実施形態では、本発明は工程（ｂ）の噴霧乾燥処理を包含し、該噴霧乾燥処理は、噴霧乾燥粒子の保存温度よりも約５℃以上高いガラス転移点を有する濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む噴霧乾燥粒子を生成する。保存温度は、上記粒子が噴霧乾燥機の収集容器に入ってから二次乾燥処理の開始までに噴霧乾燥粒子が経る最大温度である。

別の実施形態では、本発明は、工程（ｂ）の噴霧乾燥処理を包含し、該噴霧乾燥処理は、噴霧乾燥粒子の保存温度より約１０℃超えて高いガラス転移点を有する濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む噴霧乾燥粒子を生成する。

別の実施形態では、本発明は、工程（ｂ）の噴霧乾燥処理を包含し、該噴霧乾燥処理は、噴霧乾燥粒子の保存温度より約２０℃以上高いガラス転移点を有する、濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む噴霧乾燥粒子を生成する。

別の実施形態では、本発明は、工程（ｂ）の噴霧乾燥処理を包含し、噴霧乾燥処理は、噴霧乾燥粒子の保存温度より約２０℃を超えて高いガラス転移点を有する、濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む噴霧乾燥粒子を生成する。

別の実施形態では、本発明は、上記粒子を収集する時から二次乾燥処理の開始まで、濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子のガラス転移点が噴霧乾燥粉体の温度より約５℃を超えて高いことを保証するため、乾燥チャンバーの注入口における乾燥ガスの温度、及び乾燥ガス流速に対する噴霧溶液流速の比率を使用する上記の噴霧乾燥処理を包含する。

別の実施形態では、本発明は、上記粒子を収集する時から二次乾燥処理の開始まで、濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子のガラス転移点が噴霧乾燥粉体の温度より約１０℃を超えて高いことを保証するため、上記の溶媒系を使用する噴霧乾燥処理を包含する。

別の実施形態では、本発明は、上記粒子が収集される時から二次乾燥処理の開始まで、濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子のガラス転移点が噴霧乾燥粉体の温度よりも約２０℃を超えて高いことを保証するため、溶媒系を使用する上記の噴霧乾燥処理を包含する。

別の実施形態では、本発明は、工程（ａ）に由来する溶液を噴霧乾燥装置のアトマイザーに送達する前に、工程（ａ）に由来する溶液を高温度で送達するため該溶液を熱交換器と接触させる上記の噴霧乾燥処理を包含する。「高温度」の用語は、周囲温度を超えるが、上記溶媒系の沸点より低い温度を意味する。かかる技術は、例えば、２０１０年９月３０日付で公開された国際公開第２０１０／１１１１３２号に説明される。

別の実施形態は、上記医薬組成物が錠剤の形態であり、二次乾燥処理の後に濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む分散粒子と、１又は複数の希釈剤、及び任意に崩壊剤、滑剤、滑沢剤及び他の賦形剤等の１又は複数の上述の機能性賦形剤と混和して混合物を形成し、該混合物を造粒した後、造粒した混合物を圧縮して錠剤を形成することをさらに含む、上述実施形態の方法を包含する。

また、本発明の製剤は、カプセル剤、経口顆粒剤、再構成用の粉体、凍結乾燥ケーキ、ソフトチュー、経口溶解性フィルム、及び懸濁液等の他の剤形であってもよい。

別の実施形態は、錠剤の製剤化に使用される濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む上記分散粒子が０．１ｇ／ｃｃ〜０．３ｇ／ｃｃの範囲の嵩密度を持つ、化合物Ａに対する上述の実施形態の方法を包含する。

別の実施形態は、濃度を高める高分子に十分混合された３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的有効成分を含む医薬組成物を作製する方法であって、前記方法が上記薬学的有効成分と濃度を高める高分子とを溶媒系に溶解すること、その後、前記溶液から固体を沈殿させるため過飽和状態を生じることを含む医薬組成物を作製する方法を包含する。別の実施形態では、本発明は、上記溶液から活性な医薬組成物及び濃度を高める高分子を沈殿させるため、上記薬学的有効成分と上記濃度を高める高分子とを溶媒に溶解した後、貧溶媒を添加するか、又は温度を変化させることをさらに含む前記方法を包含する。

また、本発明は、濃度を高める高分子に十分混合された３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的有効成分を含む医薬組成物であって、上述のいずれかの方法によって作製される医薬組成物を包含する。

［実施例］
化合物Ａの噴霧乾燥医薬製剤の調製例が以下に提供される。固体分散製剤を開発する目標は、結晶性化合物Ａを含有する従来の製剤よりも優れた生物学的性能を可能とすることである。濃度を高める高分子を含有する噴霧乾燥固体分散製剤と、同じ量のＡＰＩを含有する従来の製剤との生物薬剤学的比較を行う。ＡＰＩは化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩である。薬学的有効成分（ＡＰＩ）の試験製剤及び／又は他の製剤をＡＰＩ １ｍｇ／ｋｇの用量でビーグル犬に投与した後、時間に応じて血清又は血液中のＡＰＩ量を測定することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの生体適合性を決定する。

噴霧乾燥製剤の調製
噴霧乾燥製剤は、化合物Ａ（５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、Ｓｐａｎ ８０、若しくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、又はこれらの界面活性剤の２以上の混合物等の任意の界面活性剤（１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、又はＨＰＭＣＡＳ−Ｈ等の濃度を高める高分子で構成される。上記成分をアセトン、メタノール、テトラヒドロフラン、及び水と有機溶媒との混合物等の溶媒系に溶解又は懸濁した（０．５％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗ固体）後、以下に記載されるように噴霧乾燥した。

溶液の調製及び噴霧乾燥処理Ｉ：
化合物Ａ、任意の（１又は複数の）界面活性剤、及び高分子を、機械撹拌器を使用してアセトン、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は水と有機溶媒との混合物と混合し、ＡＰＩはいずれも溶液中にあって高分子の一部はコロイド状懸濁物として存在し得る溶液／構造化懸濁物を得た。透明な溶液により確認される完全な溶解を保証するため、ＡＰＩ及び任意の界面活性剤を最初に添加する。この後、ＨＰＭＣＡＳを添加し、高分子の溶解を促すため内容物を１時間〜２時間撹拌した。

噴霧乾燥をＮＩＲＯ ＳＤ Ｍｉｃｒｏ噴霧乾燥機で行った。窒素ガス及び噴霧溶液を二流体ノズルに同時に投入し、加熱した窒素を添加しながら乾燥チャンバーへと噴霧し、液滴の迅速な蒸発を生じて固体分散粒子を形成した。乾燥分散粒子をプロセスガスによりサイクロンへと搬送した後、収集のためバッグフィルターチャンバーへと搬送される。上記溶液の供給速度は外部蠕動ポンプにより制御され、実験室スケールでは約５ｇｍ／分〜２０ｇｍ／分である。霧化窒素速度及びプロセス窒素速度は、霧化窒素については２ｋｇ／時間〜３ｋｇ／時間であり、プロセス窒素については２０ｋｇ／時間〜３０ｋｇ／時間であった。乾燥チャンバーの排出口における標的のプロセスガス温度は、上記溶媒系の沸点をわずかに下回り、注入口チャンバー温度（ノズルの排出口において）を調整して所望の排出口温度を得た。１１０℃〜１２０℃の注入口温度のセットポイントが典型的であった。

溶液の調製及び噴霧乾燥処理ＩＩ：
溶液の調製処理は処理１について記載されるものに類似する。圧力旋回ノズルを備えたＮＩＲＯ ＰＳＤ−１拡張チャンバー噴霧乾燥機において噴霧乾燥を行った。溶液の流速は、３５℃〜６０℃の範囲の排出口温度及び１２０℃〜１６０℃の範囲の注入口温度で１５０ｇ／分〜２５０ｇ／分の範囲であった。供給圧力は、１５００ｇ／分〜２０００ｇ／分の範囲のプロセスガス流速で８０ｐｓｉｇ〜４００ｐｓｉｇの範囲であった。上記処理をシングルパス又はリサイクルモードのいずれかで行うことができる。リサイクルモードを採用する場合、コンデンサ温度を−１０℃に設定する。

溶液の調製及び噴霧乾燥処理ＩＩＩ：
第３のアプローチは、上記溶媒に高分子（ＨＰＭＣＡＳ）を添加し、１時間〜３時間混合することである。その後、１．４％ｗ／ｗの濃度で化合物Ａを添加することにより、不透明な溶液を作製する。その後、化合物Ａが溶液中にあることを保証するように、噴霧溶液の温度を周囲条件より高いが、大気圧での上記溶媒の沸点より低い温度まで上昇させる。溶液タンクと噴霧乾燥機を接続する溶液のラインを、熱損失を防止するため断熱する。噴霧ノズル前のインライン熱交換器は、上記溶液を再加熱して５０℃に戻す。このアプローチは、上記溶液中の固体濃度全体を増加する。

圧力旋回ノズルを備えたＮＩＲＯ ＰＳＤ−２噴霧乾燥機で噴霧乾燥を行った。溶液の流速は、４０℃〜５５℃の範囲の排出口温度及び１１０℃〜１４０℃の範囲の注入口温度で３５ｋｇ／時間〜４０ｋｇ／時間の範囲であった。供給圧力は、約４００ｋｇ／時間のプロセスガス流速で４００ｐｓｉｇ〜５００ｐｓｉｇの範囲であった。コンデンサ温度を−１０℃に設定する。

噴霧乾燥後の処理：
噴霧乾燥材料をサイクロン領域から収集し、二次乾燥を行う。二次乾燥を箱型乾燥機又は接触乾燥機のいずれかにおいて行う。二次乾燥後の噴霧乾燥材料中の溶媒含有量は、一般的には０．１％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗの範囲である。噴霧乾燥粒子の粒径及び嵩密度は、評価される主要な物理学的パラメータである。上記材料のＤ（５０）が１５μｍ〜３０μｍの範囲でありＤ（９０）が５０μｍ〜７０μｍの範囲であり、嵩密度が０．２２ｇ／ｃｃ〜０．２９ｇ／ｃｃの範囲にあるように上記処理を設計する。

噴霧乾燥処理の後、すぐに残留溶媒の除去のための二次乾燥処理が続かないことが多い。一般的には、本明細書では「ウェット保持時間」と呼ぶ２工程間の流通上の理由のため保持時間が存在する。噴霧乾燥材料中の高い残留溶媒及びその結果としての低いガラス転移点のため、ウェット保持時間は、薬物結晶化の主要なリスクである。この保持時間の長さ及び上記バッチが曝される条件によって結晶化の程度が変化し得る。

薬物負荷
表１は、製造処理中の結晶化を回避する条件下で調製された、種々の薬物負荷の二次乾燥後の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥組成物の物理学的安定性を示す。各バッチを保存条件４０℃、７５％ＲＨに置き、ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）を使用して経時的に薬物の結晶化をモニターした。薬物負荷の増加は、Ｔｇを低下させる。下記データは、所与の保存温度におけるＴｇの低下は、上記組成物の結晶化リスクを増加させるという提案をさらに支持する。

表１に示されるように、２０％、２５％、及び３０％の薬物負荷を有する本発明の薬物製剤は、意外なことに、２６週間に亘り結晶化を示さなかった。しかしながら、１６週間の保存の後３５％の薬物負荷において、また８週間の保存の後４０％の薬物負荷において結晶化が観察された。

処理条件
結晶化は、Ｘ線粉体回折、示差走査熱量測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、又は別の好適な技術等の技術により検出され得る。使用した処理条件との関係における化合物Ａの特定の製剤の結晶化可能性を理解するためＳＥＭを使用した。結果を表２に要約し、安定な噴霧乾燥中間体を達成する可能性は、保存温度（Ｔ保存）と残留噴霧乾燥溶媒の存在下で測定されたガラス転移点（Ｔｇｗｅｔ）との間の差に強く相関することを示す。これらのデータに基づき、２０℃を超えるＴｇｗｅｔ−Ｔ保存をもたらす処理条件のもと実質的に非晶質の化合物Ａを有する組成物を生成することが示唆される。Ｔｇｗｅｔ−Ｔ保存が２０℃超の場合、溶媒系、薬物負荷、及び任意の他の処理条件に関わらず、結晶化は観察されなかった。表２は、噴霧乾燥に成功した製造品の例を示す。また、これらの結果を図１に表す。

医薬製剤
最終医薬製剤は、特定の粒子の特性を有する噴霧乾燥分散物で構成され、打錠賦形剤と混ぜ合わされ、所望の引張強度を有する錠剤の形成を支持する制御条件下（噴霧乾燥及び下流の両方）で処理される。上記製剤のコンパクタビリティは、噴霧溶媒及び結果として得られる噴霧乾燥分散物の嵩密度に複雑につながっている。特定の溶媒系について、噴霧乾燥分散物の嵩密度と純粋な噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）及びその製剤の圧縮物の引張強度との間に強い相関があることが見出された。図３及び図４を参照されたい。その結果、機械的健全性の観点から製品を最適化するため、本発明による有利な溶媒系及び処理条件の適用が採用される。特定の場合、高い嵩密度を有する噴霧乾燥中間体を含有する製剤の錠剤は、低引張強度のため圧縮による破損を示す。図５は、噴霧乾燥分散物から作製され、アセトン／水から噴霧されて商業的に適切な圧縮速度で０．２５ｇ／ｃｃ超の嵩密度を得る、最適化されていない製剤に関する錠剤の欠陥の画像を示す。

表３は本発明による製剤を説明する。

生物学的製剤の評価
噴霧乾燥処理Ｉに由来する噴霧乾燥粒子を以下の通り造粒した。粒子を好適なブレンダ―（Ｖ又はＢｏｈｌｅ）で微結晶性セルロース（希釈剤／圧縮助剤）、ラクトース（希釈剤／圧縮助剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、コロイド状二酸化ケイ素（滑剤）、及びステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）と混和した。その後、混和した粉体を顆粒へと転圧し、粒外潤滑（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ）に供し、カプセルに充填した。

１０％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ，４０％のＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、２２．７５％のラクトース一水和物、２２．７５％の微結晶性セルロース、３％のクロスカルメロースナトリウム、０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び１％のステアリン酸マグネシウムで構成される、上に記載されるように調製された製剤をカプセルに移し、各カプセルは１０ｍｇの化合物Ａを含有した。１ｍｇ／ｋｇの用量を用いて３匹の絶食したビーグル犬集団において、この組成物の薬物動態プロファイルを試験した。２４時間に亘る血液中の化合物Ａの薬物動態測定は以下の通りであった：ＡＵＣ０−２４は１３７±２５．３μΜ＊時間であり、Ｃｍａｘは７．２３±０．９９μΜであり、Ｔｍａｘは４．０時間である。

比較のため、３０％の結晶性化合物Ａ、１２．２％の微結晶性セルロース、及び４８．８％のラクトース、５％のラウリル硫酸ナトリウム、３％のクロスカルメロースナトリウム、及び１％のステアリン酸マグネシウムを混和及びカプセル化することによって濃度を高める高分子を含まない化合物Ａを含有する製剤を作製した。３匹の絶食したビーグル犬集団に１ｍｇ／ｋｇの単独用量を投与した後、少なくとも２４時間に亘りイヌの血液中の化合物Ａの量を測定することによって、この組成物の薬物動態プロファイルを測定した。薬物動態データは以下の通りであった：ＡＵＣ０−２４は５２．４±１５．９μΜ＊１時間であり、Ｃｍａｘは３．４６±１．５９μΜであり、及びＴｍａｘは４．０時間〜２４．０時間の範囲を伴い４．０時間である。

Claims (12)

1. ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である濃度を高める高分子に十分混合された３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル又はその薬学的に許容可能な塩である薬学的有効成分を含む組成物を作製する方法であって、
   （ａ）安定な単相分散物を生じる溶媒系に前記薬学的有効成分及び前記ＨＰＭＣＡＳを溶解する工程、並びに
   （ｂ）（ｉ）工程（ａ）に由来する溶液を乾燥チャンバーにおいて噴霧乾燥し、（ｉｉ）噴霧乾燥粒子を収集容器に集め、及び（ｉｉｉ）該粒子を二次乾燥処理に供する工程
   を含み、
   前記方法が、前記濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む前記粒子のガラス転移点が該粒子の保存温度より２０℃を超えて高いことを保証する条件下で行われ、
   ここで、保存温度は、前記粒子が前記収集容器に入ってから前記二次乾燥処理の開始までに前記噴霧乾燥粒子が経る最大温度である、方法。
2. 工程（ｂ）（ｉ）及び（ｂ）（ｉｉ）における処理が
   （ｉ）工程（ａ）に由来する前記溶液を噴霧乾燥装置のアトマイザーへと送達すること、
   （ｉｉ）前記アトマイザーを通して前記噴霧乾燥装置の乾燥チャンバーへと工程（ａ）に由来する前記溶液を通過させることによって該溶液を液滴へと分散すること、
   （ｉｉｉ）前記乾燥チャンバーにおいて前記液滴を、前記乾燥チャンバーを乾燥チャンバーの注入口から排出口へと乾燥ガス流速で流れる乾燥ガスと混合することにより、前記溶媒系から溶媒を蒸発させて前記濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む粒子を作製すること、及び
   （ｉｖ）前記乾燥ガスから前記粒子を分離し、該粒子を収集すること、
   を含む噴霧乾燥処理を使用して達成される、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｂ）の噴霧乾燥処理が、前記粒子のガラス転移点が前記粒子の保存温度よりも２０℃を超えて高いことを保証するために前記乾燥チャンバーの注入口における乾燥ガスの温度、及び乾燥ガス流速に対する噴霧溶液流速の比率を使用することを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記二次乾燥処理が、工程（ｂ）（ｉｉ）からの粒子を加熱すること、及び、該粒子と二次乾燥ガスとを混合して前記溶媒系から残留溶媒を蒸発させることを含み、ここで、前記二次乾燥ガスの温度、相対湿度及び／又はガス流速が、前記薬学的有効成分が二次乾燥処理の期間に亘り５％未満の結晶を維持することを保証するものである、請求項１に記載の方法。
5. 噴霧乾燥装置の前記アトマイザーへと工程（ａ）に由来する前記溶液を送達する前に、工程（ａ）に由来する前記溶液を高温度で送達させるため該溶液を熱交換器と接触させる、請求項２に記載の方法。
6. 前記二次乾燥処理の後に前記ＨＰＭＣＡＳ及び前記薬学的有効成分を含む前記粒子と、希釈剤及び任意に１又は複数の他の賦形剤とを混ぜ合わせて混合物を形成すること、前記混合物を造粒すること、並びに造粒した混合物を圧縮して錠剤の形態である医薬組成物（ここで、前記薬学的有効成分は有効量で存在する）を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記二次乾燥処理の後に前記濃度を高める高分子及び薬学的有効成分を含む分散粒子が０．１ｇ／ｃｃ〜０．３ｇ／ｃｃの範囲の嵩密度を有する、請求項６に記載の方法。
8. 前記濃度を高める高分子と薬学的有効成分とを含む工程（ｂ）の噴霧乾燥粒子が該噴霧乾燥粒子の保存温度より２０℃を超えて高いガラス転移点を有する、請求項１に記載の方法。
9. 前記溶媒系がアセトン、メタノール若しくはテトラヒドロフラン又はこれらのいずれかと水の混合物である、請求項１に記載の方法。
10. 前記溶媒系がアセトン／水又はＴＨＦ／水である、請求項９に記載の方法。
11. 前記薬学的有効成分が３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルである、請求項３に記載の方法。
12. 前記薬学的有効成分が３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルである、請求項８に記載の方法。

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