KR20220158860A - 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 - Google Patents

비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 Download PDF

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마이클 로윙거
아디트야 에스. 타타바르티
패트릭 쥴스 마흐삭
크리스틴 제이. 엠. 플뢰거
존 엠. 바우만
코리 제이. 블룸
캐서린 앤 브룩하트
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Abstract

본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 역전사 효소 ("RT") 억제제 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴을 포함하는 조성물, 및 그 제조 공정을 아우른다. 본원의 발명의 조성물 및 방법은 물리적 안정성을 유지하면서, 앞서 언급한 RT 억제제의 생체이용률을 상당히 개선한다.

Description

비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 {COMPOSITION OF A NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR}
역전사 효소(RT) 억제제 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 (이하 "화합물 A") 및 그 제조 방법은 2011년 10월 6일에 공개된 WO 2011/120133 A1, 및 2013년 7월 16일에 등록된 미국 특허 제8,486,975호에 도시되어 있으며 모두 본원에 전체로서 참조로 인용된다.
무수 화합물 A는 세 개 이상의 결정질 형태로 존재한다고 알려져 있다 - I 형, II 형 및 III 형. 결정질 무수 화합물 A는 낮은 용해도를 가지며 나쁜 생체이용률을 나타낸다. 화합물 A의 가장 안정한 무수 결정질 형태의 용해도는 물 및 공복 상태 모의 장액에서 6.3 μg/mL이다. 100 mg 투여량에서, >37 리터의 물이 화합물을 용해시키는 데에 필요하다.
난용성 약물의 생체이용률을 개선하기 위한 많은 접근들이 있다. 약물 과포화 및/또는 빠른 용해를 가져오는 제형이 경구 약물 흡수를 촉진하도록 사용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 빠른 용해를 야기하는 제형 접근법은 나노미립자 시스템, 무정형 시스템, 고용체(solid solution), 고체 분산물, 및 지질 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들을 제조하기 위한 이러한 제형 접근법 및 기술은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 리뷰 (예를 들어, 문헌 [A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)])에 기술된 바와 같은 부형제 및 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 마쇄 및 직접 합성 모두에 기반한 나노미립자 시스템이 또한 리뷰에, 예컨대 우 등(Wu et al) (문헌 [F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007)])에 기술되어 있다. 중합체 중에 분산된 무정형 약물은 다양한 방법, 예컨대 분무 건조 또는 열 용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 약물 / 중합체 블렌드의 압출은 예를 들어, DE-A-12 248 29, EP-A-204 596; 및 문헌 [P. Speiser, Pharmaceutica Acta Helv, 41 (1966), pp. 340]을 참조하여 기술되었다.　
추가적으로, 화합물은 일반적으로 그들의 결정화 경향에 있어서 변화할 것이다. 화합물 A는 강한 결정제, 즉, 매우 쉽게 결정화하는 경향이 있으며 따라서 무정형 상태를 유지하기 어렵다. 그 결과, 화합물 A는, 쉬이 달갑지 않게 보통의 공정 조건 동안 결정질 형태로 전환할 수 있어 이런 경향을 감소시키거나 이러한 전환을 제거할 공정 조건의 필요를 생성시킨다.
본원의 발명은 농도 상승 중합체(concentration/concentrating enhancing polymer) 중의 화합물 A를 포함하는 조성물 및 분무-건조 공정을 포함하는, 화합물 A를 무정형 형태로 유지하는 상기 조성물을 제조하는 건조 공정과 관련된다. 본원의 발명의 조성물 및 공정은 물리적 안정성을 유지하면서, 화합물 A의 생체이용률을 상당히 개선시킨다.
본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 역전사 효소(“RT”) 억제제 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 (화합물 A)을 포함하는 조성물, 및 그 제조 공정을 아우른다. 본원의 발명의 조성물 및 공정은 물리적 안정성을 유지하면서, 앞서 언급한 RT 억제제의 생체이용률을 상당히 개선한다.
도 1은 저장 온도를 20 ℃ 초과하는 유리 전이 온도를 수득하는 분무 건조기 내의 공정 조건이 사용되었을 때, 결정도가 전혀 관찰되지 않았음을 보여준다. 그러나, 차이가 20 ℃ 미만이었을 때, 결정도는 시간의 67 %로 관찰되었다. 차이가 5 ℃ 미만이었을 때, 결정도는 시간의 100 %로 관찰되었다.
도 2는 20 %의 화합물 A의 약물 함량 및 농도 상승 중합체 HPMCAS를 함유하는 무정형 고체 분산물 및 계면활성제 및 다른 통상적인 약제학적 부형제와 물리적으로 블렌딩 된 미분된 결정질 약물 화합물 A를 포함하는 제형을 포함하는 약제학적 조성물의 용해 프로파일을 보여준다. 용해 연구는 100 RPM의 패들 속도를 가진 USP II 용해 장치와 연관된다. 비-싱크 용해 실험은 공복 상태 모의 장액 매질에서의 0.2 mg/mL의 타겟 농도를 사용하였다.
도 3은 분무 건조된 분산물 벌크 밀도와 순수한(neat) 분무 건조된 중간체(SDI) 압축물의 인장강도 간의 강한 상관관계를 설명하는 산란 도표(scatter plot)를 보여준다. "분무 건조된 중간체"는 정제화에 앞서 분무 건조된 화합물 A 및 HPMCAS의 조성물을 언급한다.
도 4는 분무 건조된 분산물 벌크 밀도와 최종 제형 (사전-롤러 압축됨)으로부터 만들어진 압축물의 인장 강도 간의 강한 상관관계를 설명하는 산란 도표를 보여준다.
도 5는 용매 X로부터 분무되어 나오고 상업적으로 관련된 압축 속도에서 벌크 밀도 > 0.25 g/cc를 보유하는 분무 건조된 분산물로부터 생성된 화합물 A의 제형에 대한 정제 결함의 이미지를 보여준다.
본 발명은 RT 억제제 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴을 포함하는 조성물, 및 그 제조 공정을 아우른다. 본원의 발명의 제형 및 공정은 저장 수명에 걸쳐 제품의 물리적 안정성을 유지하면서, 앞서 언급한 RT 억제제의 생체이용률을 상당히 개선시킨다.
본 명세서의 목적을 위해, 명칭 "화합물 A"는 화학명 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 및 다음의 화학 구조를 갖는 화합물을 언급한다.
Figure pat00001
HIV 역전사 효소를 억제하는 화합물 A의 제공 및 능력이, 모두 그 전체로서 본원에 참조로서 인용되는 2011년 10월 6일에 공개된 WO 2011/120133 A1, 및 2013년 7월 16일에 등록된 미국 특허 제8,486,975호에 설명되어 있다. 화합물 A는 인간의 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 화합물 A는 I 형, II 형 및 III 형으로 지정된 세 가지 결정질 무수 형태 및 무정형으로 존재한다고 알려져있다.
결정화 경향이 활성 약제학적 성분에 걸쳐 급격하게 변화하고 (문헌 [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 99, No. 9, September 2010]) 결정화 속도가 열역학적 구동력 및 시스템의 이동성의 함수임이 잘 이해된다 (문헌 [Angell, C.A., Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers. Science, 1995. 267(5206): p. 1924-1935.], 문헌 [Mullin, J.W., Crystallization. 4th ed. 2001, Oxford: Reed Educational and Professional Publishing Ltd.], 문헌 [Hoffman, J.D., Thermodynamic Driving Force in Nucleation and Growth Processes. Journal of Chemical Physics, 1958. 29(5): p. 1192-1193.], 문헌 [Adam, G. and Gibbs, J.H., On Temperature Dependence of Cooperative Relaxation Properties in Glass-Forming Liquids. Journal of Chemical Physics, 1965. 43(1): p. 139-146.], 문헌 [Ediger, M.D., Supercooled liquids and glasses. Journal of Physical Chemistry, 1996. 100(31): p. 13200-13212.]). 화합물 A는 중합체의 부재 하에서 쉽게 결정화하고 286 ℃의 높은 녹는점을 갖는 것으로 나타났다. 분무 건조에 의해 생성된 순수한 무정형 약물은 5 ℃/주위 상대 습도(RH), 30 ℃/65 % RH, 40 ℃/75 % RH, 및 60 ℃/주위 RH에서 개방 컨테이너에 저장될 때 2 주 이내에 결정화 한다.
무정형 물질의 단리가 가능한 공정이 존재한다면, 무정형 물질을 유지하는 것은 분자를 고정화하는 것을 요구한다. 유리 전이 온도(Tg)는 이동성의 척도를 나타낸다. 특히, 분자는 유리 전이 온도 초과에서 높은 이동성을, 유리 전이 온도 미만에서 낮은 이동성을 갖는다. 그 결과, 무정형 물질의 제조가 가능하다면, 유리 전이 온도 미만에서의 결정화는 유리 전이 온도 초과에서와 비교해 훨씬 가능성이 적다. 순수한 무정형 약물을 위해서, 온도가 유리 전이 온도보다 50 ℃ 미만으로 유지된다면 결정화가 회피될 수 있을 것임이 제시되었다 (문헌 [Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)]). 결정화 억제제의 존재 하에서, 그 미만의 온도에서 결정화가 회피되는 온도는 잘 알려져있지 않다. 무정형 고체 분산물의 결정화 경향을 예측하려 시도하는 연구는 문헌에 만연되어 있으며 - 이러한 시스템에 대한 낮은 수준의 이해를 강조한다. 무정형 고체 분산물 및 무정형 물질 유지 (결정화의 회피)를 달성하는 조건의 제조는 쉽게 확인가능하거나 예측할 수 없고, 실험적 평가 및 공학적 해법을 요구한다.
화합물 A의 안정성 연구는 제형을 기반으로 0.5 중량%의 양인 API를 기반으로, 5 중량% 정도의 검출 한계를 가진 x-선 분말 회절에 의해 검출된 상대적으로 높은 약물 함량에서 제품 저장 수명에 걸친 약물 결정화의 위험성을 제시하였다. 결정화는 낮은 생체이용률을 가져올 수 있다. 더욱이, 제형 중의 약물 농도는 제조 공정 동안 제품의 물리적 안정성을 유지하기 위해 추가로 한정되었다. 즉, 약물 제품은, 이차 건조 단계의 완결에 앞서 잔류 용매의 존재로 인해 분무 건조 다음 상당히 가소화되었다 (즉, Tg가 상당히 낮아졌다). 이차 건조 단계는 아래에 추가로 기술되어있다. 구체적으로, 유리 전이 온도는 이차 건조에 앞서 여러 번 분무 건조된 물질에 대해 측정되었다. 개발 공정을 통해, 샘플이 분무 건조기 제품 수집 컨테이너 ("수집 컨테이너")로부터 얻어졌으며, 기밀하게 밀봉된 시차 주사 열량계 팬에 놓여지고, 유리 전이 온도가 측정되었다. 나아가, 동일한 분무 건조 장치 작동으로부터의 샘플은 바이알에 밀집되게 채워지고 병으로부터 용매의 손실을 회피도록 하는 방식으로 밀봉되었다. 병은 이후 특정한 온도에 저장되었으며 48 시간까지의 다양한 시간 지점에서 결정도가 모니터링 되었다. 48-시간 시간 프레임은 분무 건조된 분말이 수집 컨테이너로 진입하는 순간부터 이것이 이차 건조 공정에 진입하는 순간까지의 현실적인 제공 시간 프레임을 나타낸다. 화합물 A의 결정화는 측정된 유리 전이 온도 및 저장 온도 간의 차이가 20 ℃ 초과일 때, 즉, 측정된 Tg가 저장 온도 위로 약 20 ℃ 초과일 때 전혀 검출되지 않았다. 반대로, 측정된 유리 전이 온도 및 유출구 온도 간의 차이가 20 ℃ 미만일 때, 즉, 측정된 Tg가 저장 온도 위로 약 20 ℃ 미만일 때, 결정화는 시간의 약 67 %로 관찰되었다. 추가적으로, 측정된 유리 전이 온도 및 저장 온도 간의 차이가 5 ℃ 미만일 때, 즉, 측정된 Tg가 저장 온도 위로 약 5 ℃ 미만일 때, 결정화가 샘플의 100 %에서 관찰되었다. 도 1을 참조한다. 실시예에 설명된 바와 같이, 저장 온도 위로 20 ℃ 미만의 유리 전이 온도를 나타내기에 충분한 잔류 용매를 가진 분무 건조된 물질을 수득하는 임의의 처리 공간 (액체 대 기체 비, 액적 크기, 유입구 기체 온도, 상대적 포화도, 등)은 화합물 A의 결정화의 현저한 위험성을 지니는 것으로 나타났다. 이 관찰은, 제형의 유리 전이 온도 미만에서 저장될 수 있고 48-시간 시간 프레임에 걸쳐 결정화를 나타내지 않는 일부 화합물의 제형과는 반대이다. 이는 제형이 결정화를 회피하도록 반드시 그 유리 전이 온도보다 50 ℃ 이상에서 저장되어야 함을 제시하는, 약제 개발 분야에 지배적인 경험지식과 또한 반대이다 (예를 들어, 문헌 [Hancock et al, Pharmaceutical Research, 12:6, pp 799-806 (1995)]). 저장 온도는 분무 건조된 분말 (입자라고도 언급된다)이 분무 건조기 수집 컨테이너로 진입하는 순간부터 이것이 이차 건조 공정에 진입하는 순간까지 겪는 최대 온도로 정의될 수 있다. 최소의 결정화 위험성을 갖는 제품이 측정된 유리 전이 온도 및 저장 온도 간의 차이가 20 ℃를 초과할 때, 즉, 측정된 Tg가 저장 온도 위로 약 20 ℃ 초과일 때 제공될 수 있다. 본원의 발명은 저장 수명에 걸쳐 제품의 물리적 안정성을 유지하면서, 화합물 A의 생체이용률을 상당히 개선시키는 조성물 및 공정을 아우른다.
이러한 입자의 Tg를 증가시키기 위해 분무 건조기로부터 나오는 제품 중의 잔류 용매를 감소시키는 공정 조건의 변형이 수행될 수 있다. 이러한 변형의 실시예는 건조 기체 온도를 증가시키는 것, 액체-대-기체 공급 속도 비를 감소시키는 것, 응축기 온도를 줄이는 것, 및/또는 액적 크기를 감소시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 저장 온도가 감소될 수 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된, 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 활성 약제학적 성분("API") 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 조성물을 아우르며, 여기서 조성물은 임의의 수계 매질에서 동일물의 임의의 결정질 형태를 초과하는 측정된 일시적 농도를 나타낸다. 용어 "충분히 혼합된"은 최종 약물 제품 중 API 기반 5 중량% 정도의 검출 한계를 가진 x-선 분말 회절에 의해 지시된 바와 같이, 얻어진 다-성분 시스템이 상당한 결정도를 결여하였음을 의미한다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태는 또한 API가 화합물 A (중성종)인 조성물 및 공정을 아우른다.
용어 "농도 상승 중합체"는 (a) API를 용해시키거나 (b) API가 중합체 내에서 결정 또는 결정질 도메인을 형성하지 않는 방식으로 API와 상호작용함으로써, 물에 불용성 또는 거의 완전히 불용성인 API, 예컨대 화합물 A와 함께 무정형 분산물을 형성하는 중합체를 의미한다. 농도-상승 중합체는 수용성이거나 물에 쉽게 분산되어, 중합체가 물 또는 본원에서 또한 수계 매질로 지칭되는 수성 환경, (예를 들어, 위장 (GI) 관내의 유동액 또는 모의 GI 유동액)에 놓여질 때, API의 용해도 및/또는 생체이용률이 중합체의 부재 하에서의 결정질 API의 용해도 또는 생체 이용률보다 증가한다.
본원의 발명에 사용되기에 적절한 중합체의 한 분류는 이온화가능 비-셀룰로스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 카르복실 산 관능화 비닐 중합체, 예컨대 카르복실 산 관능화 폴리메타크릴레이트 및 카르복실 산 관능화 폴리아크릴레이트, 예컨대, 독일, 하나우-볼프강(Hanau-Wolfgang) 소재, 에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries)에서 제조된 유드라지츠(EUDRAGITS) 공중합체; 아민-관능화 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실 산 관능화 전분, 예컨대, 전분 글리콜레이트를 포함한다.
농도 상승 중합체는 또한, 상대적으로 친수성 및 상대적으로 소수성 단량체의 공중합체이고, 양친매성인 비-셀룰로스성 중합체일 수 있다. 실시예는 이전에 언급된 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체 (유드라지츠)를 포함한다. 양친매성 중합체의 또 다른 실시예는 에틸렌 옥시드 (또는 글리콜) 및 프로필렌 옥시드 (또는 글리콜)의 블록 공중합체이며, 여기서 폴리(프로필렌 글리콜) 올리고머 단위는 상대적으로 소수성이고 폴리(에틸렌 글리콜) 단위는 상대적으로 친수성이다. 이들 중합체는 종종 폴록사머(POLOXAMER)® 상표 하에서 판매된다.
중합체의 또 다른 분류는 중합체가 각 치환기에 대해 0.1 이상의 치환도를 가지고 있는, 하나 이상의 에스테르 - 및/또는 에테르 - 결합 치환기를 갖는 이온화가능 및 중성 셀룰로스성 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 명명법에서, 에테르-결합 치환기는 셀룰로스 주쇄에 에테르 결합으로 부착된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 기재된다; 예를 들어, "에톡시벤조 산 셀룰로스"는 셀룰로스 주쇄에 에톡시벤조 산 치환기를 갖는다. 비슷하게, 에스테르-결합 치환기는 카르복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 기재된다; 예를 들어, "셀룰로스 프탈레이트"는 유리 카르복실 산 기로 남아있는 프탈레이트 기의 다른 카르복실 산 기와, 중합체에 에스테르-결합된 각 프탈레이트 잔기의 하나의 카르복실 산을 갖는다.
중합체 명칭, 예컨대 "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)는 에스테르 결합을 통해 셀룰로스성 중합체의 히드록실 기의 상당한 비율에 부착된 아세테이트 및 프탈레이트 기를 가지고 있는 임의의 셀룰로스성 중합체 족을 언급한다는 것이 또한 주목되어야 한다. 일반적으로, 각 치환기 군의 치환도는 중합체의 다른 기준이 만족되는 한 0.1 내지 2.9 범위일 수 있다. "치환도"는 치환된 셀룰로스 사슬 상의 당류 반복 단위 당 세 개의 히드록실기의 평균 개수를 언급한다. 예를 들어, 셀룰로스 사슬 상의 모든 히드록실기가 프탈레이트 치환되었다면, 프탈레이트 치환도는 3이다.
상대적으로 소량으로 첨가되고 실질적으로 중합체의 성능을 변경하지 않는 추가적인 치환기를 갖는 셀룰로스성 중합체가 또한 각 중합체 족 타입에 포함된다. 양친매성 셀룰로스류는 각 당류 반복 단위 상에 존재하는 임의의 또는 모든 3 히드록실 치환기의 셀룰로스를 하나 이상의 상대적으로 소수성인 치환기로 치환함으로써 제조될 수 있다. 소수성 치환기는 충분히 높은 수준 또는 치환도로 치환되었다면, 셀룰로스성 중합체를 본질적으로 수불용성(aqueous insoluble)으로 할 수 있는, 본질적으로 임의의 치환기일 수 있다. 중합체의 친수성 영역은, 비치환된 히드록실기가 스스로 상대적으로 친수성이므로, 이들 상대적으로 비치환된 부분이거나, 이들 친수성 치환기로 치환된 영역일 수 있다. 소수성 치환기의 실시예는 에테르-결합 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등; 또는 에스테르-결합 알킬 기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등; 및 에테르-및/또는 에스테르-결합 아릴-기, 예컨대 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트를 포함한다. 친수성 기는 에테르- 또는 에스테르-결합 비이온화가능 기, 예컨대 히드록시알킬 치환기 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르 기, 예컨대 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 친수성 치환기는 에테르- 또는 에스테르-결합 이온화가능 기, 예컨대 카르복실 산, 티오카르복실 산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트인 것을 포함한다.
셀룰로스성 중합체의 한 분류는 중성 중합체를 포함하며, 중합체가 수용액에서 실질적으로 비-이온화가능함을 의미한다. 이러한 중합체는 에테르-결합 또는 에스테르-결합일 수 있는 비-이온화가능 치환기를 함유한다. 예시적인 에테르결합 비-이온화가능 치환기는: 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등; 히드록시알킬 기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 등; 및 아릴 기, 예컨대 페닐을 포함한다. 예시적인 에스테르-결합 비-이온화가능 기는: 알킬 기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등; 및 아릴 기, 예컨대 페닐레이트를 포함한다. 그러나, 아릴 기가 포함된 경우, 중합체는 중합체가 임의의 생리적으로 관련된 pH 1 내지 8에서 적어도 약간의 물 용해도를 갖도록 충분한 양의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.
중합체로 사용될 수 있는 예시적인 비-이온화가능 중합체는: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스를 포함한다.
한 실시양태에서, 중성 셀룰로스성 중합체는 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트를 포함하며, 여기서 비치환된 히드록실기 또는 히드록시프로필 치환기에 비해 상대적으로 높은 개수의 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스성 반복 단위가 중합체 상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성한다.
셀룰로스성 중합체의 한 실시양태는 생리적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고 및 에테르-결합 또는 에스테르-결합일 수 있는 하나 이상의 이온화가능 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-결합 이온화가능 치환기는: 카르복실 산, 예컨대 아세트 산, 프로피온 산, 벤조 산, 살리실 산, 알콕시벤조 산, 예컨대 에톡시벤조 산 또는 프로폭시벤조 산, 알콕시프탈 산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시프탈 산 및 에톡시이소프탈 산, 알콕시니코틴 산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시니코틴 산, 및 피콜린 산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시피콜린 산, 등; 티오카르복실 산, 예컨대 5 티오아세트 산; 치환된 페녹시 기, 예컨대 히드록시페녹시, 등; 아민, 예컨대 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시, 등; 포스페이트, 예컨대 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예컨대 술포네이트 에톡시를 포함한다. 예시적인 에스테르 결합 이온화가능 치환기는: 카르복실 산, 예컨대 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실 산의 다양한 이성질체, 등; 티오카르복실 산, 예컨대 티오숙시네이트; 치환된 페녹시 기, 예컨대 아미노살리실 산; 아민, 예컨대 천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예컨대 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예컨대 아세틸 술포네이트를 포함한다. 방향족-치환된 중합체가 또한 필요한 수용성을 갖기 위해, 충분한 친수성 기, 예컨대 히드록시프로필 또는 카르복실 산 관능기가, 중합체가 적어도 임의의 이온화가능 기가 이온화되는 pH 값에서 수용성이게 하도록 중합체에 부착되는 것이 바람직하다. 일부 경우에서, 방향족 기, 예컨대 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기와 같이 그 자체가 이온화 할 수 있다.
생리적으로 관련된 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로스성 중합체는: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실 산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조 산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴 산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린 산 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.
친수성 및 소수성 영역을 갖는, 양친매성의 정의를 만족하는 예시적인 셀룰로스성 중합체는 하나 이상의 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스성 반복 단위가 아세테이트 치환기가 없거나 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 갖는 것에 비해 소수성인 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다.
셀룰로스성 이온화가능 중합체의 서브세트(subset)는 카르복실 산 관능성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기를 둘 다 보유하는 것이며 따라서 양친매성이다. 예시적인 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실 산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조 산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈 산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴 산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린 산 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.
또 다른 셀룰로스성 이온화가능 중합체의 서브세트는 비-방향족 카르복실레이트 치환기를 보유하는 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 및 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
상기에 열거된 바와 같이, 광범위한 농도 상승 중합체가 본원의 발명에 따른 화합물 A의 무정형 분산물을 형성하도록 사용될 수 있다.
본원의 발명의 조성물은 이온성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있는 하나 이상의 계면활성제를 임의로 포함할 수 있다. 계면활성제는 습윤을 촉진하여 용해된 약물의 최대 농도를 증가시킴으로써 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 계면활성제는 또한 분산물을 처리하기 쉽게 만들 수 있다. 계면활성제는 또한 착물화, 포접 복합체의 형성, 미셀의 형성, 및 고체 약물 표면에의 흡착과 같은 기작에 의해 용해된 약물과 상호작용함으로써 약물의 결정화 또는 침전을 억제하여 무정형 분산물을 안정화할 수 있다. 적절한 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 이들은 예를 들어 지방산 및 알킬 술포네이트; 양이온성 계면활성제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 (뉴저지주 페어로운 소재, 론자 인코포레이티드.(Lonza, Inc.)로부터 입수가능한 히아민(Hyamine) 1622); 음이온성 계면활성제, 예컨대, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 (미주리주 세인트 루이스 소재, 말린크로트 스펙. 켐.(Mallinckrodt Spec. Chem.)으로부터 입수가능한 도큐세이트 소듐) 및 나트륨 라우릴 술페이트 (나트륨 도데실 술페이트); 소르비탄 지방산 에스테르 (SPAN 계열의 계면활성제); 비타민 E TPGS; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (델라웨어주 윌밍턴 소재 ICI 아메리카스 인코포레이티드.(ICI Americas Inc.)로부터 입수가능한 트윈(Tween) 계열의 계면활성제); 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 수소화 피마자유, 예컨대 크레모포르(Cremophor) RH-40 및 크레모퍼(Cremopher) EL; 뉴저지주 패터슨 소재 리포켐 인코포레이티드.(Lipochem Inc.)로부터 입수가능한 리포소르브(Liposorb) P-20; 위스콘신주 제인스빌 소재, 아비텍 코포레이션(Abitec Corp.)으로부터 입수가능한 캡멀(Capmul) POE-0, 및 천연 계면활성제, 예컨대 나트륨 타우로콜 산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 및 다른 인지질 및 모노 - 및 디글리세리드를 포함한다.
본원의 발명의 조성물은 다른 부형제, 예컨대 하나 이상의 붕해제, 희석제 또는 윤활제를 임의로 포함할 수 있다. 대표적인 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 전분을 포함할 수 있다. 대표적인 활택제는 이산화 규소 및 탈크를 포함할 수 있다. 대표적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. 대표적인 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 만니톨을 포함할 수 있다.
본원의 발명의 조성물은 화합물 (약물)이 중합체 내에서 분산물 (또한 무정형 분산물, 고체 분산물, 고용체, 또는 무정형 고체 분산물로 지칭된다)을 형성하여 약물이 일반적으로 무정형이도록 하기에 적절한 공정에 의해 제조된다. 분산물은 안정하고, 약물은 검출가능한 결정 또는 다른 불용성 입자를 형성하지 않는다. 이러한 방법은 용액법, 예컨대 분무 건조, 분무 코팅, 동결-건조, 및 진공 또는 중합체와 약물의 용액의 가열 하에서의 공동-용매의 증발을 포함한다. 이러한 방법은 또한 용융 상태에서 고체 약물을 중합체와 혼합하는 방법, 예컨대 열 용융 압출, 및 열과 압력 하에서 고체 비-용융 중합체와 약물을 배합하고 가압하여 분산물을 형성하는 방법을 포함한다. 침전법 (예를 들어, 용매, 반용매(anti-solvent))이 또한 사용될 수 있다.
중합체 없이 등량의 결정질 화합물 A를 포함하는 대조 조성물과 대비할 때, 농도-상승 중합체를 포함하는 조성물은 수성 환경, 예컨대 물, 위장(GI)관, 또는 생체 외(in vitro) 실험실 시험용으로 제조된 모의 GI 유동액에서 화합물 A의 농도를 증가시킨다. 일단 조성물이 수성 환경에 도입되면, 농도-상승 중합체 및 화합물 A를 포함하는 조성물은 동일한 농도의 화합물 A를 가지지만 농도-상승 중합체가 없는 대조 조성물과 대비해 더 높은 화합물 A의 최대 수성 농도를 제공한다. 화합물 A를, 중합체를 포함하는 조성물에서와 동일한 농도로 유지하도록 대조군 내의 중합체 대신 불활성 충전제가 사용될 수 있다. 도 2를 참조한다.
이어진 실시예에서 보여지는 바와 같이, 시험 동물로의 제형의 투여 후 혈액 또는 혈청에서 시간의 함수로서 화합물 A의 농도가 측정되는 생체 내(in vivo) 약동학적 측정에서, 본원의 발명의 조성물은 농도-상승 중합체가 없이 등량의 화합물을 포함하는 대조 조성물의 것을 초과하는 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC) 및 최대 농도 Cmax를 나타낸다. 본원에 개시된 조성물은 농도-상승 중합체를 가지지 않는 제형과 비교해, 개선된 생체 내 생체이용률을 나타낸다. 제형이 환자에게 투여되었을 때 혈액 또는 혈청에서의 약물의 AUC 및 약물의 최대 농도는 증가된다.
화합물 A 및 농도-상승 중합체의 조성물은 적어도 화합물 A의 주된 부분, 바람직하게는 95 % 이상이 화합물 A의 다른 형태학적 형태에 비해 무정형 상태로 존재하는 것을 초래하는 공정에 따라 제조된다. 이들 공정은 기계적 공정, 예컨대 분쇄 및 압출; 용융 공정, 예컨대 고온 융합, 열 용융 압출, 용매 변형 융합, 및 용융 응결 공정; 및 비-용매 침전 공정, 분무 코팅, 및 분무-건조를 포함하는 용매 공정을 포함한다. 비록 본원의 발명의 분산물이 이들 공정 중 임의의 것에 의해 만들어질 수 있더라도, 본 발명의 실시양태에서, 약제학적 조성물 중의 화합물 A는 실질적으로 무정형이며 중합체 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된다. 결정질 및 무정형 화합물 A의 상대적인 양은, 예를 들어, 시차 주사 열량계(DSC), x-선 분말 회절(XRPD) 및 라만(Raman) 분광분석법을 포함하는 여러 분석 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 농도-상승 중합체와 화합물 A의 조성물의 제조 방법은 (a) 열 용융 압출 및 (b) 분무 건조를 포함한다. 본원의 발명의 추가적 실시양태에서, 이들 공정에 사용하기 위한 중합체는 폴리비닐피롤리디논, 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 코포비돈), HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, 및 CAT이다. 본원의 발명의 한 실시양태에서, 열 용융 압출에 사용하기 위한 중합체는 폴리비닐피롤리디논 및 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐아세테이트 공중합체 (코포비돈, 예컨대 콜리돈(Kollidon) VA64 또는 플라스돈(Plasdone) S630)이다. 본원의 발명의 한 실시양태에서, 분무 건조용 중합체는 HPC, HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, 및 CAT을 포함한다. 본원의 발명의 한 실시양태에서, 분무 건조용 중합체는 HPMCAS이다.
분무 건조 및 열 용융 압출 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 분무 건조에서, 중합체, 활성 화합물, 및 다른 임의의 성분, 예컨대 계면활성제는 용매, 또는 용매의 혼합물에 용해되고, 이후 노즐 또는 분무기(atomiser)를 통해 미세 분무로서 분무 건조 챔버에 분무되며, 여기서 용매는 신속하게 증발되어 중합체, 약물, 및 임의의 다른 성분을 포함하는 미세 입자를 만든다. 용매는 조성물의 모든 성분이 가용성인 임의의 용매이다. 용매는 또한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용되기에 적절해야 한다. 예시적인 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 테트라히드로퓨란이다. 열 용융 압출에서, 중합체, 약물, 및 임의의 계면활성제는 함께 혼합되고, 이후 중합체, 약물 및 계면활성제의 혼합물은 더 나은 혼합을 얻도록 압출기, 바람직하게는 이중 스크류 압출기의 챔버에 공급되고, 이후 무정형 분산물을 얻도록 철저히 용융되고 혼합된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 활성 약제학적 성분 및 농도 상승 중합체 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르고, 여기서 농도 상승 중합체는: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 폴리비닐피롤리디논, 또는 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐아세테이트 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 활성 약제학적 성분은 실질적으로 농도 상승 중합체에 분산된 무정형 형태이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질병 또는 상태의 증상의 경감을 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질병 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 본 용어는 또한 본원에서 HIV 역전사 효소 (야생형 및/또는 이들의 돌연변이 주)를 억제하고 이로써 추구되는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로써 투여될 때, 활성 성분의 양에 대한 참조는 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)의 무게이다.
용어 "실질적으로 무정형 형태"는 최종 약물 제품 중 API 기반 5 중량% 정도의 검출 한계를 가진 x-선 분말 회절에 의해 지시된 바와 같이, 농도 상승 중합체에 분산된 활성 약제학적 성분이 상당한 결정도를 결여하였음을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 농도 상승 중합체는: 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 폴리비닐피롤리디논, 및 폴리비닐피롤리디논-폴리비닐아세테이트 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 농도 상승 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 여기서 활성 약제학적 성분의 약물 함량은 약 5 % 내지 약 40 %이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 농도 상승 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 여기서 활성 약제학적 성분의 약물 함량은 약 10 % 내지 약 40 %이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 농도 상승 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 여기서 활성 약제학적 성분의 약물 함량은 약 10 % 내지 약 30 %이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API 및 임의로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 농도 상승 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이고, 여기서 활성 약제학적 성분의 약물 함량은 약 15 % 내지 약 25 %이다.
전술한 실시양태에서, 상기 조성물은 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다 ("제6 실시양태"). 추가적 실시양태에서, 하나 이상의 계면활성제는 나트륨 도데실 술페이트 및, (a) 소르비탄 지방산 에스테르, (b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (c) 폴리옥시에틸렌 피마자유, (d) 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 및 (e) 비타민 E TPGS; 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 비이온성 계면활성제로부터 선택된다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 "약물 함량"은 중량을 기반으로, 일차 건조 공정 (예를 들어, 분무 건조)으로부터 온 조성물 중의 API 수준을 의미한다. 표 1에 나타난 분무 건조된 중간체의 약물 함량이 실례가 된다.
한 실시양태에서, 본 발명은,
(a) 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 및 농도 상승 중합체를 용매 시스템 내에 용해시켜 안정한, 단일상 분산물을 얻는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 용액을 건조시키는 단계
를 포함하는, 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 화합물 A 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 API를 포함하는 조성물의 제조 방법을 아우른다. 단계 (b)에서 용액을 건조시키는 것은 당업계에 알려진 기술, 예를 들어 분무-건조, 동결 건조, 회전증발농축(회전식 증발), 방사선-이용 건조, 습식 건조, 및 필름 증발을 사용하여 달성될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 용매 시스템이 아세톤/물인, 앞서 언급한 실시양태에 따른 방법을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (b)의 건조가
(i) 분무-건조 장치의 분무기로 단계 (a)의 용액을 전달하는 단계;
(ii) 분무기를 통해 용액을 분무-건조 장치의 건조 챔버로 통과시킴으로써 단계 (a)의 용액을 액적으로 분산시키는 단계;
(iii) 건조 기체 유속으로 건조 챔버를 건조 챔버의 유입구부터 유출구까지 흐르는 건조 기체 (예를 들어, 불활성 기체, 공기, 또는 특히 N2)와 건조 챔버 내의 액적을 혼합함으로써, 용매 시스템의 용매가 증발되어 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자를 만드는 단계, 및
(iV) 입자를 건조 기체로부터 분리하고 입자를 수집하는 단계
를 포함하는 분무 건조 공정을 사용하여 달성되는, 앞서 언급한 실시양태에 따른 방법을 아우른다.
본원의 발명에 사용될 수 있는 분무-건조 장치 및 분무기는 당업계에 알려져 있다. 분무기의 실시예는 2-유동액 노즐, 압전 노즐, 초음파 노즐, 및 압력-와류 노즐을 포함한다. 분무-건조 기술은 문헌에 기술되어 있으며 당업계에 잘 알려져 있고, 다음의 실시예에서 추가로 예시된다. 독립적인 분무 건조 공정 파라미터, 예컨대 분무기 타입, 액체 유속, 건조 기체 유속, 분사 기체 유속, 유입구 및 유출구 온도는 공정에 대해 모델링 및 실험의 조합을 통해 결정될 수 있는 복잡한 상호작용적인 영향을 갖는다. 입자는 예를 들어 사이클론을 사용함으로써 분무-건조 장치 내에서 분리되고 수집될 수 있다. 용매 시스템을 포함하는 공정으로의 원료 공급이 또한 품질에 실질적으로 영향을 미칠 수 있다. 공정의 품질은 그의 고체-상태의 활성 약제학적 성분의 결정화를 회피하고 활성 약제학적 성분이 생리적으로 관련된 길이의 시간 동안 그의 결정질 평형 용해도를 초과하여 용액 중에 남아있게 하는 그의 능력에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 앞서 언급한 실시양태 중 임의의 것에 따른 방법을 아우르며, 여기서 조성물은 약제학적 조성물이고 활성 약제학적 성분이 유효량 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 앞서 언급한 실시양태 중 임의의 것에 따른 방법을 아우르며, 여기서 단계 (b)로부터 얻어진, 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자는 이후 용매 시스템으로부터 온 잔류 용매를 증발시키도록 입자와 이차 건조 기체를 혼합하는 것을 포함하는 이차 건조 공정에 놓여지고, 여기서 건조 기체의 온도 및 기체 유속은 입자가 수집되는 순간부터 공정의 완료까지 활성 약제학적 성분이 <5 % 결정질로 남아있는 것을 보장한다. 이차 분무 건조 공정은 당업계에 알려져 있으며 예를 들어 트레이 건조, 텀블 건조, 유동층 건조(fluid-bed drying), 접촉 건조, 및 진공 건조를 포함한다. 한 실시양태에서, 이차 건조 공정의 건조 조건은 습도를 이차 건조 공정 동안 단계 (b)에서 얻은 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자의 유리 전이 온도(Tg) 미만으로 유지하도록 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 습도는 약 15 % RH 미만이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 분무 건조 공정이 농도 상승 중합체 및 분무 건조된 입자의 저장 온도보다 약 5 ℃ 이상인 유리 전이 온도를 갖는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분무 건조된 입자를 제공하는 단계 (b)의 분무 건조 공정을 아우른다. 저장 온도는 입자가 분무 건조기 수집 컨테이너로 진입하는 순간부터 이차 건조 공정의 시작까지 분무 건조된 입자가 겪는 최대 온도이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 분무 건조 공정이 농도 상승 중합체 및 분무 건조된 입자의 저장 온도보다 약 10 ℃ 초과인 유리 전이 온도를 갖는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분무 건조된 입자를 제공하는 단계 (b)의 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 분무 건조 공정이 농도 상승 중합체 및 분무 건조된 입자의 저장 온도보다 약 20 ℃ 이상인 유리 전이 온도를 갖는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분무 건조된 입자를 제공하는 단계 (b)의 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 분무 건조 공정이 농도 상승 중합체 및 분무 건조된 입자의 저장 온도보다 약 20 ℃ 초과인 유리 전이 온도를 갖는 활성 약제학적 성분을 포함하는 분무 건조된 입자를 제공하는 단계 (b)의 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 입자가 수집된 순간부터 이차 건조 공정의 개시까지 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자의 유리 전이 온도가 분무 건조된 분말의 온도보다 약 5 ℃ 초과임을 보장하도록, 건조 챔버의 유입구에서의 건조 기체 온도 및 분무 용액 유속 대 건조 기체 유속 비를 사용하는 상기에 기술된 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 입자가 수집된 순간부터 이차 건조 공정의 개시까지 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자의 유리 전이 온도가 분무 건조된 분말의 온도보다 약 10 ℃ 초과임을 보장하도록 용매 시스템을 사용하는 상기에 기술된 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 입자가 수집된 순간부터 이차 건조 공정의 개시까지 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 입자의 유리 전이 온도가 분무 건조된 분말의 온도보다 약 20 ℃ 초과임을 보장하도록 용매 시스템을 사용하는 상기에 기술된 분무 건조 공정을 아우른다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a)의 용액을 분무-건조 장치의 분무기로 전달하는 것에 앞서, 단계 (a)의 용액이 승온에서 용액을 전달하도록 열 교환기와 접촉해 있는 상술한 분무 건조 공정을 아우른다. 용어 "승온"은 주위 온도 초과의, 그러나 용매 시스템의 끓는점 미만의 온도를 의미한다. 이러한 기술은, 예를 들어, 2010년 9월 30일에 공개된 WO 2010/111132에 설명되어 있다.
또 다른 실시양태는, 약제학적 조성물이 정제 형태이고, 하나 이상의 희석제, 및 임의로 하나 이상의 이전에 기술된 기능성 부형제, 예컨대 붕해제, 활택제, 윤활제 및 다른 부형제와 함께, 이차 건조 공정 이후 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 분산물 입자를 블렌딩 하여 혼합물을 형성하는 단계, 혼합물을 과립화하는 단계, 이후 과립화된 혼합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 더 포함하는, 앞서 언급한 실시양태의 방법을 아우른다.
본원의 발명의 제형은 또한 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 경구 과립, 재구성용 분말, 동결건조 케이크, 연질 저작정, 구강 용해 필름, 및 현탁액일 수 있다.
또 다른 실시양태는 농도 상승 중합체 및 활성 약제학적 성분을 포함하고 정제 제형에 사용되는 분산물 입자가, 0.1-0.3 g/cc의 범위의 벌크 밀도를 보유하는, 화합물 A에 대한 앞서 언급한 실시양태의 방법을 아우른다.
또 다른 실시양태는 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 만드는 방법을 아우르고, 상기 방법은 활성 약제학적 성분 및 농도 상승 중합체를 용매 시스템 내에 용해시키는 단계 및 이후 고체를 상기 용액으로부터 침전시키도록 과포화 조건을 생성시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분 및 농도 상승 중합체를 용매에 용해시키고, 이어서 용액으로부터 활성 약제학적 조성물 및 농도 상승 중합체를 침전시키도록, 반용매를 첨가하거나 온도를 바꾸는 것을 더 포함하는 상기 방법을 아우른다.
본 발명은 또한 농도 상승 중합체 내에서 충분히 혼합된 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염인 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 아우르며, 여기서 약제학적 조성물은 상술한 앞서 언급한 방법 중 어느 하나에 의해 만들어진다.
실시예
화합물 A의 분무 건조된 약제학적 제형의 제조의 실시예가 아래에 제공된다. 고체 분산물 제형을 개발하는 목적은 결정질 화합물 A를 함유하는 통상적인 제형과 비교해 우수한 생체성능을 가능하게 하는 것이다. 농도 상승 중합체를 함유하는 분무 건조된 고체 분산물 제형에 대해 동일한 양의 API를 함유하는 통상적인 제형과 생물약제학적 비교가 행해진다. API는 화합물 A이거나, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염이다. 생체이용률은 시험 제형 및/또는 다른 활성 약제학적 성분 (API)의 제형을 비글 견에게 투여량 1 mg/kg의 API를 투여하고 이후 시간의 함수로써 혈청 또는 혈액 중 API의 양을 측정함으로써 생체 내에서 결정되었다.
분무 건조 제형의 제조
분무 건조된 제형은 화합물 A (5-30 % w/w); 임의의 계면활성제 (1-10 % w/w) 예컨대 SDS (나트륨 도데실 술페이트), 비타민 E TPGS, 폴리소르베이트(Polysorbate) 80, 스팬(Span) 80, 또는 크레모포르 EL, 또는 두 개 이상의 이들 계면활성제의 혼합물; 및 농도 상승 중합체 예컨대 HPMCAS-L, HPMCAS-M, 또는 HPMCAS-H을 포함한다. 성분은 용매 시스템, 예컨대 아세톤, 메탄올, 테트라히드로퓨란 및 물과 유기 용매의 혼합물 (0.5-7 % w/w 고체), 내에 용해되거나 현탁되었으며, 이후 아래에 기술된 바와 같이 분무 건조되었다.
용액 제조 & 분무 건조 공정 I:
화합물 A, 임의의 계면활성제 또는 계면활성제들, 및 중합체는 아세톤, 메탄올, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 물과 유기 용매의 혼합물과 기계 교반기를 사용하여 혼합되어 모든 API가 용액 중에 있고 중합체의 일부는 콜로이드성 현탁액으로서 존재할 수 있는 용액 / 구조 현탁액을 수득하였다. API 및 임의의 계면활성제는 투명한 용액으로써 확인되는 완전한 용해를 보장하기 위해 첫 번째로 첨가된다. 이것에 이어, HPMCAS가 첨가되고 내용물은 중합체 용해를 촉진하기 위해 1-2 시간에 걸쳐 교반되었다.
분무 건조는 니로(NIRO) SD 마이크로 분무 건조기에서 수행되었다. 질소 기체 및 분무 용액이 2-유동액 노즐 안으로 동시에 공급되었으며, 추가적인 가열된 질소와 함께 건조 챔버 안으로 분무되어 액적의 신속한 증발을 초래하여 고체 분산물 입자를 형성한다. 건조된 분산물 입자는 공정 기체에 의해 사이클론으로, 이후 수집을 위해 백 필터(bag filter) 챔버로 전달되었다. 용액 공급 속도는 외부 연동 펌프에 의해 조절되었으며, 실험실 규모에서는 ~5-20 gm/분이었다. 분무화 질소 속도 및 공정 질소 속도는 분무화 질소에 대해서는 2-3 kg/시간, 공정 질소에 대해서는 20-30 kg/시간이었다. 건조 챔버 유출구에서 처리 기체 타겟 온도는 용매 시스템의 끓는점보다 약간 아래였으며 유입구 챔버 온도 (노즐의 유출구에서)는 목표하는 유출구 온도를 얻도록 조정되었다. 110-120 ℃의 유입구 온도 설정점이 전형적이다.
용액 제조 & 분무 건조 공정 II:
용액 제조 공정은 공정 1에 대해 기술된 것과 유사하다. 분무 건조는 압력-와류 노즐을 구비한 니로 PSD-1 확장 챔버 분무 건조기에서 수행된다. 용액 유속은 150-250 g/분 범위, 유출구 온도 35-60 ℃ 범위 및 유입구 온도 120-160 ℃ 범위였다. 공급 압력은 80-400 psig 범위, 공정 기체 유속은 1500-2000 g/분 범위였다. 공정은 단일 경로 또는 재생 모드에서 실행될 수 있다. 재생모드를 수행할 경우, 응축기 온도는 -10 ℃로 설정된다.
용액 제조 & 분무 건조 공정 III:
세 번째 접근법은 중합체(HPMCAS)를 용매에 첨가하고 1-3 시간 동안 혼합하는 것이다. 이후 1.4 % w/w 농도로 화합물 A를 첨가하고, 그로써 불투명한 용액을 만든다. 이후, 화합물 A가 용액 중에 있음을 보장하도록, 분무 용액 온도를 주위 조건 초과이지만 대기압에서 용매의 끓는점 미만으로 증가시킨다. 용액 탱크와 분무 건조기를 연결하는 용액 라인은 열 손실을 막기 위해 절연된다. 분무 노즐에 앞선 인라인(in-line) 열 교환기는 용액을 다시 50 ℃로 재가열한다. 이 접근법은 용액 중 전반적인 고체 농도를 증가시킨다.
분무 건조는 압력-와류 노즐을 구비한 니로 PSD-2 분무 건조기에서 수행된다. 용액 유속은 35-40 kg/시간 범위, 유출구 온도 40-55 ℃ 범위 및 유입구 온도 110-140 ℃ 범위였다. 공급 압력은, 공정 기체 유속 ~400 kg/시간에서 400-500 psig 범위였다. 응축기 온도는 -10 ℃로 설정된다.
후 분무 건조 공정:
분무 건조된 물질은 사이클론 영역으로부터 수집되고 이차 건조된다. 이차 건조는 트레이 건조기 또는 접촉 건조기에서 수행된다. 이차 건조 이후 분무 건조된 물질 중의 용매 함량은 일반적으로 0.1-0.5 % w/w 범위이다. 분무 건조된 입자의 입자 크기 및 벌크 밀도는 평가된 중요한 물리적 파라미터이다. 공정은 물질의 D(50)이 15-30 μm 범위이고, D(90)이 50-70 μm 범위이며 벌크 밀도가 0.22-0.29 g/cc 범위이도록 설계된다.
잔류 용매의 제거를 위해 종종 분무 건조 공정 후 이차 건조 공정이 바로 뒤따르지 않는다. 물류적인 이유로 두 단계 사이에, 본원에서 "습윤 홀드 타임"으로 언급되는 홀드 타임이 일반적으로 존재한다. 분무 건조된 물질 중의 높은 잔류 용매 및 결과적으로 낮은 유리 전이 온도로 인해, 습윤 홀드 타임 기간은 약물 결정화에 중요한 위험이다. 이 홀드 타임의 길이 및 배치가 노출되어 있는 조건에 기반하여, 결정화 정도는 변화할 수 있다.
약물 함량
표 1은 제조 공정 동안 결정화가 회피되는 조건 하에서 제조된 다른 약물 함량의 이차 건조 후의 화합물 A 및 HPMCAS의 분무 건조된 조성물의 물리적 안정성을 보여준다. 각 배치는 저장 조건 40 ℃ 및 75 % RH에서 놓여졌으며 x-선 분말 회절 (XRPD)을 이용하여 시간에 걸쳐 약물 결정화가 모니터링 되었다. 약물 함량을 증가시키는 것은 Tg를 감소시킬 것이다. 아래의 데이터는 주어진 저장 온도에서 Tg는 감소시키는 것이 조성물을 증가된 결정화 위험성에 빠뜨린다는 명제를 추가로 뒷받침한다.
<표 1>
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N/T = 시험되지 않음
표 1에서 보여지는 바와 같이, 20 %, 25 % 및 30 %의 약물 함량을 갖는 본 발명의 약물 제형은 놀랍게도 26 주 기간에 걸쳐 재결정화를 보이지 않았다. 그러나, 결정화는 저장 16 주 뒤에 35 % 약물 함량에서, 및 저장 8 주 뒤에 40 % 약물 함량에서 관찰되었다.
공정 조건
결정화는 예컨대 X-선 분말 회절, 시차 주사 열량계, 주사 전자 현미경(SEM)과 같은 기술, 또는 또 다른 적절한 기술에 의해 검출될 수 있다. SEM은 사용된 공정 조건과 관련하여 화합물 A의 특정 제형의 결정화 가능성을 이해하는 데에 사용된다. 결과는 표 2에 요약되어 있으며 안정한 분무 건조된 중간체를 달성하는 개연성이 저장 온도(T저장) 및 잔류 분무 건조 용매의 존재 하에서 측정된 유리 전이 온도(Tg습윤) 간의 차이의 강한 함수라는 것을 설명한다. 이들 데이터에 기반하여, 실질적으로 무정형 화합물 A를 갖는 조성물이 20 ℃ 초과의 Tg습윤 - T저장을 제공하는 공정 조건 하에서 생성된다는 것이 암시된다. Tg습윤 - T저장이 > 20 ℃일 때, 용매 시스템, 약물 함량 및 임의의 다른 공정 조건과 상관없이, 결정화는 관찰되지 않는다. 표 2는 성공적인 분무 건조 제조의 실시예를 보여준다. 이러한 결과가 또한 도 1에 나타나 있다.
<표 2>
Figure pat00003
약제학적 제형
최종 약제학적 제형은 특정 입자 속성을 갖는 분무 건조된 분산물을 포함하고, 정제화 부형제와 함께 사용되어, 바람직한 인장 강도를 갖는 정제 형성을 일으키는 조절된 조건 (분무 건조 및 하류 둘 다) 하에서 처리된다. 제형의 압축성은 분무 용매 및 분무 건조된 분산물의 얻어진 벌크 밀도에 복잡하게 결합되어 있다. 특정한 용매 시스템에서, 분무 건조된 분산물의 벌크 밀도 및 순수한 분무 건조된 중간체(SDI) 및 이들의 제형의 압축물의 인장 강도 간의 강한 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 도 3 및 도 4를 참조한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 바람직한 용매 시스템 및 공정 조건의 적용은 기계적 무결성 관점에서 제품을 최적화하도록 수행된다. 특정 경우에서, 높은 벌크 밀도를 갖는 분무 건조된 중간체를 함유하는 제형의 정제는 낮은 인장 강도로 인해, 압축 시 파손을 보여준다. 도 5는 아세톤/물로부터 분무되고 상업적으로 관련된 압축 속도에서 벌크 밀도 > 0.25 g/cc를 보유하는, 분무 건조된 분산물로부터 생성된 최적화되지 않은 제형에 대한 정제 결함의 이미지를 도시한다.
표 3은 본 발명에 따른 제형을 도시한다.
<표 3>
Figure pat00004
생물약제학적 평가
분무 건조 공정 I의 분무 건조된 입자는 다음과 같이 과립으로 만들어진다. 입자는 적절한 블렌더 (V 또는 볼(Bohle))에서 미세결정질 셀룰로스 (희석제/ 압축 보조제), 락토스 (희석제/ 압축 보조제), 크로스카르멜로스 나트륨 (붕해제), 콜로이드성 이산화 규소 (활택제), 및 마그네슘 스테아레이트 (윤활제)와 함께 블렌딩 된다. 블렌딩 된 분말은 이후 과립으로 롤러 압축되고, 과립외 윤활에 놓여지며, 캡슐로 충전된다.
10 % (w/w) 화합물 A, 40 % HPMCAS-LG, 22.75 % 락토스 모노하이드레이트, 22.75 % 미세결정질 셀룰로스, 3 % 크로스카르멜로스 나트륨, 0.5 % 콜로이드성 이산화 규소, 및 1 % 마그네슘 스테아레이트를 포함하고 상기에 기술된 바와 같이 제조된 제형은, 각 캡슐이 10 mg의 화합물 A를 함유하는 캡슐로 수송되었다. 이 조성물의 약동학적 프로파일은 3 마리의 단식시킨 비글 견의 패널에서 1 mg/kg의 투여량으로 시험되었다. 24 시간의 기간 동안 혈액 중 화합물 A의 약동학적 측정은 다음과 같다: AUC0-24 는 137 ± 25.3 μM*시간; Cmax는 7.23 ± 0.99 μM; 및 Tmax는 4.0 시간.
비교를 위해, 농도 상승 중합체 없이 화합물 A를 함유하는 제형이 30 %의 결정질 화합물 A, 12.2 % 미세결정질 셀룰로스, 및 48.8 % 락토스, 5 % 나트륨 라우릴 술페이트, 3 % 크로스카르멜로스 나트륨 및 1 % 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩 및 캡슐화함으로써 만들어졌다. 이 조성물의 약동학적 프로파일은 3 마리의 단식시킨 비글 견의 패널에 단일 1 mg/kg 투여량을 투여하고 24 시간 이상의 기간 동안 개의 혈액 중 화합물 A의 양을 측정함으로써 측정되었다. 약동학적 데이터는 다음과 같았다: AUC0-24는 52.4 ± 15.9 μM*시간, Cmax는 3.46 ± 1.59 μM, 및 Tmax는 4.0-24.0 범위의 4.0 시간이다.

Claims (1)

  1. 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴을 포함하는 조성물의 용도.

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