JPWO2006087919A1 - 難水溶性物質含有微細化組成物 - Google Patents
難水溶性物質含有微細化組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2006087919A1 JPWO2006087919A1 JP2007503613A JP2007503613A JPWO2006087919A1 JP WO2006087919 A1 JPWO2006087919 A1 JP WO2006087919A1 JP 2007503613 A JP2007503613 A JP 2007503613A JP 2007503613 A JP2007503613 A JP 2007503613A JP WO2006087919 A1 JPWO2006087919 A1 JP WO2006087919A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- soluble substance
- composition
- water
- poorly water
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
本発明の難水溶性物質を含む組成物は、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物、好ましくは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物であり、かかる構成の採用によって、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質の吸収性の良好な難水溶性物質を含む組成物を達成できる。本発明の難水溶性物質を含む組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態の経口投与用の固形製剤に調製することができる。従って、本発明の難水溶性物質を含む組成物を使用することで、例えば、薬物が難水溶性物質でありながら、薬物の吸収性のよい種々の剤形態の医薬製剤を実現することができる。
Description
本発明は医薬及び食品等の分野で使用される、難水溶性物質を含む組成物に関し、詳しくは、難水溶性物質の吸収性が改善される組成物及びその製造方法、並びに、その用途に関する。
難水溶性物質の消化管からの吸収の改善及びそのばらつきを抑制する手法として、シクロデキストリン等を添加する可溶化、固体分散体化及び微細化が知られている（ＷＯ９６／０１９２３９号公報、ＷＯ０２／０４８１４２号公報）。すなわち、難水溶性物質の吸収向上や吸収のばらつきを抑制するために難水溶性物質を微細化することは公知である。しかし、難水溶性物質を微細化する方法としては、ジェットミル等で乾式粉砕するのが一般的であり、該乾式粉砕では、粉砕が進むにつれ表面積が増大し、再凝集が起こるため、メジアン径が数ミクロン以下になるまで微粉砕することは困難である（すなわち、到達する粒度はメジアン径として数ミクロンが限界である）。
一方、数ミクロン以下の微粒子を得るには、晶析等溶解状態から、徐々により大きい粒子を形成させるビルドアップ法が一般的である。しかし、晶析等のビルドアップ法は、通常、難水溶性物質を一度有機溶媒等の良溶媒に溶解させ、貧溶媒に添加する必要があるため、微細化する難水溶性物質の種類に応じて、個別に晶析条件を種々精査する必要があり、操作が煩雑である。また、該ビルドアップ法によって、メジアン径が数ミクロン以下となるレベルまで微細化した難水溶性物質は、精製のために巨大結晶を調製する再結晶操作とは異なり、微細結晶であるので使用した溶媒等が残留しやすい。特に医薬分野で使用される場合に、水以外の溶媒が残留した場合に、その残留量を測定し、安全性を保証しなければならないという問題点がある。
また、湿式粉砕は、通常、乾式粉砕に比べてより微細な粒度にまで粉砕することが可能であるが、分散安定剤の選択及びその添加量によって粉砕能が異なるため、難水溶性物質の種類に応じて、個別に粉砕処方（分散安定剤の選択及びその添加量）を精査する必要がある。また、粉砕処方を調整しても、メジアン径が数ミクロン以下となるレベルまで微細化することは必ずしも容易ではなく、難水溶性物質の吸収改善又は吸収のばらつきを十分に改善することは実質的に困難であった。
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質の吸収性が改善される（好適には、吸収が改善され、かつ、吸収のばらつきも抑制される）難水溶性物質を含む微細化組成物及びその製造法、ならびにその用途を提供することである。
一方、数ミクロン以下の微粒子を得るには、晶析等溶解状態から、徐々により大きい粒子を形成させるビルドアップ法が一般的である。しかし、晶析等のビルドアップ法は、通常、難水溶性物質を一度有機溶媒等の良溶媒に溶解させ、貧溶媒に添加する必要があるため、微細化する難水溶性物質の種類に応じて、個別に晶析条件を種々精査する必要があり、操作が煩雑である。また、該ビルドアップ法によって、メジアン径が数ミクロン以下となるレベルまで微細化した難水溶性物質は、精製のために巨大結晶を調製する再結晶操作とは異なり、微細結晶であるので使用した溶媒等が残留しやすい。特に医薬分野で使用される場合に、水以外の溶媒が残留した場合に、その残留量を測定し、安全性を保証しなければならないという問題点がある。
また、湿式粉砕は、通常、乾式粉砕に比べてより微細な粒度にまで粉砕することが可能であるが、分散安定剤の選択及びその添加量によって粉砕能が異なるため、難水溶性物質の種類に応じて、個別に粉砕処方（分散安定剤の選択及びその添加量）を精査する必要がある。また、粉砕処方を調整しても、メジアン径が数ミクロン以下となるレベルまで微細化することは必ずしも容易ではなく、難水溶性物質の吸収改善又は吸収のばらつきを十分に改善することは実質的に困難であった。
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質の吸収性が改善される（好適には、吸収が改善され、かつ、吸収のばらつきも抑制される）難水溶性物質を含む微細化組成物及びその製造法、ならびにその用途を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、難水溶性物質にポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を配合した組成物を湿式粉砕する、好適には、難水溶性物質にポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体とともにさらに補助的分散安定化剤を配合した組成物を湿式粉砕すると、驚くべきことに、難水溶性物質の物性に依存せずに効率よく難水溶性物質が微粉砕され、しかもその吸収性が改善されることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（２）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（３）２μｍ以下の９０％頻度粒径を有する、上記（１）又は（２）記載の組成物。
（４）（ｉ）難水溶性物質が結晶性微粒子である上記（１）又は（２）記載の組成物。
（５）難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ以上、０．１ｍｇ／ｍｌ以下である上記（１）又は（２）記載の組成物。
（６）補助的分散安定化剤が界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体及びコール酸誘導体から選ばれる少なくとも一つである上記（２）記載の組成物。
（７）界面活性剤がアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つである上記（６）記載の組成物。
（８）補助的分散安定化剤が長鎖アルキル硫酸塩である上記（２）記載の組成物。
（９）長鎖アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムである上記（８）記載の組成物。
（１０）難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ未満である上記（８）記載の組成物。
（１１）（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体との重量配合比が、９９．９９〜８５．０：０．０１〜１５．０である上記（１）記載の組成物。
（１２）（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体と、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤との重量配合比が９９．９８〜８０．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜５．０である上記（２）記載の組成物。
（１３）粉末状の固体組成物である、上記（１）または（２）記載の組成物。
（１４）当該組成物が液体中に分散した懸濁液にして使用されるものである、上記（１）または（２）記載の組成物。
（１５）経口投与用である上記（１）または（２）記載の組成物。
（１６）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（１７）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（１８）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする上記（１）記載の組成物の製造方法。
（１９）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする上記（２）記載の組成物の製造方法。
（２０）液体中の（ｉ）難水溶性物質の固形分濃度が１０〜６０重量％である上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２１）液体が水である上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２２）高圧ホモジナイザーを用いて粉砕することを特徴とする上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２３）高圧ホモジナイザーの負荷圧力が５００ｂａｒ以上、５０００ｂａｒ以下である上記（２２）記載の方法。
（２４）（ｉ）難水溶性物質が１４０℃以上の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２５）（ｉ）難水溶性物質が１４０℃未満の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２６）（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃以上である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２７）（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃未満である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２８）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする上記（１）記載の組成物の製造方法。
（２９）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする上記（２）記載の組成物の製造方法。
（３０）上記（１）または（２）記載の組成物を含んでなる医薬品又は食品。
（３１）固形製剤である上記（３０）記載の医薬品又は食品。
（３２）固形製剤が錠剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３３）錠剤がフィルムコーティング錠である上記（３２）記載の医薬品又は食品。
（３４）固形製剤が顆粒剤又は散剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３５）顆粒剤がフィルムコーティング顆粒剤である上記（３４）記載の医薬品又は食品。
（３６）固形製剤がカプセル剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３７）固形製剤が徐放剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
なお、本明細書中、「吸収（性）」とは、「消化管からの吸収（性）」を指し、「吸収のばらつき」とは、生体内環境の個体差及び日間変動、食事条件等による吸収量の変動を指す。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（２）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（３）２μｍ以下の９０％頻度粒径を有する、上記（１）又は（２）記載の組成物。
（４）（ｉ）難水溶性物質が結晶性微粒子である上記（１）又は（２）記載の組成物。
（５）難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ以上、０．１ｍｇ／ｍｌ以下である上記（１）又は（２）記載の組成物。
（６）補助的分散安定化剤が界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体及びコール酸誘導体から選ばれる少なくとも一つである上記（２）記載の組成物。
（７）界面活性剤がアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つである上記（６）記載の組成物。
（８）補助的分散安定化剤が長鎖アルキル硫酸塩である上記（２）記載の組成物。
（９）長鎖アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムである上記（８）記載の組成物。
（１０）難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ未満である上記（８）記載の組成物。
（１１）（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体との重量配合比が、９９．９９〜８５．０：０．０１〜１５．０である上記（１）記載の組成物。
（１２）（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体と、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤との重量配合比が９９．９８〜８０．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜５．０である上記（２）記載の組成物。
（１３）粉末状の固体組成物である、上記（１）または（２）記載の組成物。
（１４）当該組成物が液体中に分散した懸濁液にして使用されるものである、上記（１）または（２）記載の組成物。
（１５）経口投与用である上記（１）または（２）記載の組成物。
（１６）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（１７）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
（１８）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする上記（１）記載の組成物の製造方法。
（１９）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする上記（２）記載の組成物の製造方法。
（２０）液体中の（ｉ）難水溶性物質の固形分濃度が１０〜６０重量％である上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２１）液体が水である上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２２）高圧ホモジナイザーを用いて粉砕することを特徴とする上記（１８）または（１９）記載の方法。
（２３）高圧ホモジナイザーの負荷圧力が５００ｂａｒ以上、５０００ｂａｒ以下である上記（２２）記載の方法。
（２４）（ｉ）難水溶性物質が１４０℃以上の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２５）（ｉ）難水溶性物質が１４０℃未満の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２６）（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃以上である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２７）（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃未満である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする上記（２２）記載の方法。
（２８）（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする上記（１）記載の組成物の製造方法。
（２９）（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする上記（２）記載の組成物の製造方法。
（３０）上記（１）または（２）記載の組成物を含んでなる医薬品又は食品。
（３１）固形製剤である上記（３０）記載の医薬品又は食品。
（３２）固形製剤が錠剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３３）錠剤がフィルムコーティング錠である上記（３２）記載の医薬品又は食品。
（３４）固形製剤が顆粒剤又は散剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３５）顆粒剤がフィルムコーティング顆粒剤である上記（３４）記載の医薬品又は食品。
（３６）固形製剤がカプセル剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
（３７）固形製剤が徐放剤である上記（３１）記載の医薬品又は食品。
なお、本明細書中、「吸収（性）」とは、「消化管からの吸収（性）」を指し、「吸収のばらつき」とは、生体内環境の個体差及び日間変動、食事条件等による吸収量の変動を指す。
図１はニフェジピン（粉砕前）の粉末Ｘ線回折チャートである。
図２はニフェジピン（粉砕後）の粉末Ｘ線回折チャートである。
図２はニフェジピン（粉砕後）の粉末Ｘ線回折チャートである。
以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明は（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物であり、好ましくは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物である。なお、「１μｍ以下のメジアン径を有する」とは、「１μｍ以下のメジアン径を有する難水溶性物質を含有する」ことを意味する。
本発明は、医薬品、医薬部外品及び食品等で有効成分として難水溶性物質を含む広範囲の組成物に適用できる。
本発明で使用する「（ｉ）難水溶性物質」とは、例えば、合成化合物、発酵生産物、ペプチド、タンパク質、細胞、組織抽出物等が挙げられるが、溶解性が低いことが原因で、吸収が低いもの、並びに、生体内環境の個体差及び日間変動、食事条件等によって吸収がばらつくものであれば特に制限はない。
ここでいう、「生体内環境の個人差」とは、例えば、無酸症及び低酸症の患者の場合、胃内ｐＨが健常人とは異なることをいい、「生体内環境の日間変動」とは、例えば、低酸症の患者の場合、日ごとに胃内ｐＨが異なることをいう。また「食事条件」とは、食事に対する服用タイミングの差及び食事の内容の差のことをいう。なお、「食事の内容の差」とは、例えば、高カロリー食、低カロリー食等の栄養成分のバランスあるいは量の差のことである。難水溶性物質は、これら生体内環境の諸条件の変動によって溶解性が異なり、その結果、吸収が変動する場合が多い。
本発明において、難水溶性物質は、フリー体であっても塩であってもよい。塩としては、例えば、金属塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等の薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明に用いられる難水溶性物質は、生物学的膜透過性が低いものでもよく、栄養学的あるいは薬理学的に有用なものであればよい。また、そのプロドラッグでもよい。また、分子量に関しては特に制限はない。ここで「生物学的膜透過性」とは、当該物質の吸収に携わる消化管粘膜における当該物質の見かけの膜透過性を指す。
本発明の組成物が医薬用途である場合、難水溶性物質は、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、骨粗鬆症治療薬、抗腫瘍薬、抗ガン薬、感染症治療薬、抗鬱薬、抗ＨＩＶ薬、免疫抑制薬、中枢神経用薬、催眠鎮痛剤、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚醒剤、抗パーキンソン剤、骨格弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈剤、血圧降下剤（降圧薬）、血管拡張剤、抗脂血漿剤、循環器官用薬、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、糖尿病治療薬等の薬物が挙げられる。
また、本発明の組成物が食品用途である場合、難水溶性物質は、例えば、ビタミンＡ，ビタミンＢ２，ビタミンＤ，ビタミンＥ，ビタミンＫおよびビタミンＰなどのビタミン類、α−リポ酸およびコエンザイムＱ１０などのビタミン様物質、カルシウム塩，ヘム鉄などのミネラル類等が挙げられる。
本発明は、その溶解度が、例えば、３７℃の水に対して０．１ｍｇ／ｍｌ以下、さらには０．０５ｍｇ／ｍｌ以下の難水溶性物質に適用可能であり、好ましくは難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度の下限は１μｇ／ｍｌ以上である。ただし、本発明の組成物が、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有し、かつ、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤が陰イオン性界面活性剤（好ましくはラウリル硫酸ナトリウム等の長鎖アルキル硫酸塩）である態様の場合は、３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ未満の難水溶性物質に対しても十分な吸収改善効果を得ることができる。
なお、ここでいう溶解度とは、精製水（日本ミリポア社製、ミリＱシステム（商品名））に該難水溶性物質を過剰量添加し、３７℃の恒温層に２時間静置し、この間、静置開始から３０分ごとに取り出し、ボルテックスミキサーで攪拌して得られた懸濁液を、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２μｍ）で濾過した濾液中の該難水溶性物質の量を示す。
本発明に用いられる難水溶性物質は結晶でも非晶質でもよいが、結晶であるのが好ましい。すなわち、難水溶性物質が結晶であると、難水溶性物質の化学的安定性および物理的安定性が向上する。難水溶性物質が結晶であるか非晶質であるかは、粉末Ｘ線結晶回折における回折ピークの有無によって判断できる。なお、本発明において、難水溶性物質は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明で使用する「（ｉｉ）ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」とも略称する）又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（以下、「ＰＶＰ−ＰＶＡｃ」とも略称する。）」の分子量は、特に制限されないが、比較的分子量の低いものが好ましく、相対粘度（２５℃）が５．１９５以下であるものが好ましく、１．２８１以下であるものがより好ましく、１．２０１以下であるものがとりわけ好ましい。ただし、相対粘度（２５℃）が高いものを使用する場合は、添加量を少なくして対応することも可能である。なお、ＰＶＰ−ＰＶＡｃは、ランダム共重合体でもブロック共重合体でもよく、また、ビニルピロリドンとビニルアセテートとの共重合比（ビニルピロリドン：ビニルアセテート）も特に限定はされないが、９９．９９：０．０１〜２：８（モル比）が好ましく、９９．９９：０．０１〜５：５（モル比）がより好ましい。
具体的には、ＰＶＰとしては、例えば、ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）製の「コリドン９０Ｆ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：３．３１０〜５．１９５）、「コリドン３０」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．２０１〜１．２８１）、「コリドン２５」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．１４６〜１．２０１）「コリドン１７ＰＦ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．４３０〜１．５９６）「コリドン１２ＰＦ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．２２２〜１．３６１）等が挙げられる。また、ＰＶＰ−ＰＶＡｃとしては、例えば、ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）製の「コポビドンＶＡ６４」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．１７８〜１．２５５）が挙げられる。
本発明でいう「相対粘度（２５℃）」とは、ＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ．モノグラフに記載される方法により、溶媒に精製水を使用し、１％（ｗｔ．／ｖｏｌ）の濃度で２５℃で測定した値である。ただし、上記の「コリドン１７ＰＦ」および「コリドン１２ＰＦ」の相対粘度（２５℃）は５％（ｗｔ．／ｖｏｌ）の濃度で測定した値である。
本発明で使用する「（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤」は、難水溶性物質の分散安定性を向上させ得るものであれば、特に制限なく使用できる。例えば、ノニオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルカノールアミド等）、両性界面活性剤（アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドアミノ酸塩、アルキルイミノジ酢酸塩等）、アニオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルメチルタウリン塩、アシルグルタミン酸塩、アシルグリシン塩、アシルザルコシン塩、アシルイセチオン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アミドエーテル硫酸エステル塩、アルキル燐酸エステル塩等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム等）、胆汁酸及びその塩、石鹸及び脂肪酸、並びにそれらの塩、油、グリセリン脂肪酸エステル、エナミン、キレート化剤、フェノチアジン、カルニチン又はペプチドの脂肪酸誘導体、アゾン、コンカナバリンＡ、マレイン酸ジエチル及びジエチルエトキシメチレンマロネートからなる群より選ばれる物質、メイラード反応の生成物、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び生分解性ポリマー、キトサン及びキトサン誘導体）である。これらの中でも、界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体、コール酸誘導体等が好ましく、界面活性剤が特に好ましい。また、界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つが好ましく、特に好ましくはアニオン性界面活性剤であり、アニオン性界面活性剤のなかでも、長鎖アルキル（好ましくは炭素数が１０〜２０）硫酸塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが最も好ましい。なお、ここでのラウリル硫酸ナトリウムは単一物である。本発明において、補助的分散安定化剤は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを少なくとも含有するが、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有しない場合、（ｉ）難水溶性物質と（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃとの重量配合比［（ｉ）難水溶性物質：（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ］は、９９．９９〜８５．０：０．０１〜１５．０であるのが好ましく、９９．９５〜８５．０：０．０５〜１５．０であるのがより好ましい。
一方、本発明の組成物が、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃとともに、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を更に含有する組成物である場合、（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃと、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤との重量配合比［（ｉ）難水溶性物質：（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ：、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤］は９９．９８〜８０．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜５．０であるのが好ましく、９９．９８〜８２．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜３．０であるのがより好ましい。
本発明の組成物は、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕する（以下、「湿式粉砕」ともいう。）か、或いは、（ｉ）難水溶性物質（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程（工程Ａ）を経ることによって調製される。該工程Ａにおいて、液体中での難水溶性物質の固形分濃度は１０〜６０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのが好ましく、２０〜６０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのがより好ましく、２０〜４０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのが最も好ましい。ここでの、難水溶性物質の固形分濃度とは、懸濁液中に含まれる該難水溶性物質の重量を液体の重量で除すことで算出される。
本発明において、上記の湿式粉砕に使用する液体は、水が好ましいが、有機溶媒、油、加熱溶融した有機液体（例えばワックスの溶融液等）も使用でき、また、水にこれらの有機液体を混合した混合液であってもよい。粉砕操作は、公知の湿式粉砕方法に従えばよく、例えば、“ケミカル ファーマシューティカル ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、４１巻、７３７〜７４０ページ、１９９３年”に記載のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法、“インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシューティックス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、１９６巻、１６１〜１６４ページ、２０００年”に記載の高圧ホモジナイザーを用いた方法、メディアミルを用いた方法（例えば、ロッドミルを用いた方法、ローラーミルを用いた方法等）等によって行うことができる。なお、上記のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法は、所謂、ボールミルを用いた方法であり、メディアミルを用いた方法の一種である。なお、ボールミルを用いた方法等のメディアミルを用いた方法では、得られる組成物への不純物の混入が懸念されるのに対し、高圧ホモジナイザーは組成物への不純物の混入が極めて少ない。したがって、医薬および食品を対象とする場合は、得られた組成物への不純物の混入が好ましくないため、組成物への不純物の混入の観点からは、高圧ホモジナイザーを用いて行うのが好ましい。
本発明での湿式粉砕において、化学的安定性が低い難水溶性物質を使用する場合、系中に化学的安定化剤を添加してもよい。かかる化学的安定化剤としては、例えば、クエン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＣナトリウム、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤が挙げられる。また、液体のｐＨを変化させて難水溶性物質の化学的安定性を向上させることが可能である場合は、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤が挙げられる。化学的安定化剤の添加量としては、特に制限されないが、組成物が医薬品の場合、一日当たりの添加物の投与量が使用実績を超えない量が好ましい。当該投与量を越える場合は、安全性を確認する必要がある。また、例えば、ビタミンＣの様にそのものが臨床で治療に使用されるものを、治療以外の目的で添加する場合は、添加量を最小臨床量の１／５以下にすることが、「医薬品製造指針 ２００１」（発行所：株式会社 じほう）に記載されており、本発明においてもこれに従う。
高圧ホモジナイザーによる粉砕は、高圧ホモジナイザーの負荷圧力が５００ｂａｒ以上、５０００ｂａｒ以下となる条件で行うのが好ましく、より好ましくは高圧ホモジナイザーの負荷圧力が１０００ｂａｒ以上、３０００ｂａｒ以下となる条件である。
また、（ｉ）難水溶性物質が１４０℃以上の融点を有する場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度（好適には１１０℃以上低い温度）にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
また、（ｉ）難水溶性物質が１４０℃未満の融点を有する場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を４０℃以下（好適には３０℃以下）にすることが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
なお、後述の実施例で難水溶性物質として使用した化合物Ａは結晶であって、Ａ型（融点：１１９℃）とＢ型（融点：１６１℃）の結晶多形を有する。このような難水溶性物質が結晶多形である場合は、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点を基準にして、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を決定する必要がある。
すなわち、（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃以上である場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
また、（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃未満である場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、４０℃以下にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
なお、本発明において、難水溶性物質が結晶多形を有するか否かは、種々の条件で様々な結晶化を試み、得られた結晶のＸ線回折分析、熱分析、密度分析、溶解度分析、顕微鏡観察等によって知ることができ、また、難水溶性物質の融点、及び、難水溶性物質が結晶多形を有する場合の最も低い融点を示す結晶多形の融点は熱分析計、例えば、示差熱量計（ＤＳＣ）によって測定される。
本発明の組成物は、上記のように、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕するか、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕することによって調製され、こうして得られた本発明の組成物が分散した粉砕懸濁液をそのまま使用するか、または、こうして得られた粉砕懸濁液を噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥等によって粉末化して、粉末状の固体組成物にして使用される。すなわち、粉末状の固体組成物を得る場合、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕するか、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程（工程Ａ）の後、該工程Ａで得られた粉砕懸濁液を粉末化する工程（工程Ｂ）を行う。粉砕懸濁液を粉末化することで、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含む粉末、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含む粉末が得られ、本発明の組成物は、粉末（固体組成物）として採取される。なお、粉末化の際、必要であれば、凝集防止剤、帯電防止剤等を添加してもよく、該凝集防止剤としては、例えば、タルク、トウモロコシデンプン、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の固結防止剤、乳糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、およびトレハロース等の糖アルコール等が挙げられる。また、帯電防止剤としては、例えば、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
上記の粉末化は、上記の噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥等の他、該工程Ａで使用される液体として加熱溶融したワックス等を使用し、当該ワックス中に懸濁分散した液状の組成物を常温に戻すことで固化させ、該固化物を粉砕する方法でも可能である。また、該工程Ａを経て得られた粉砕懸濁液に加熱溶融したワックス等を添加し、常温に戻すことで固化させ、該固化物を粉砕する方法でも可能である。
噴霧乾燥、または流動層造粒時、転動流動造粒時および遠心転動造粒時に該工程Ａを経て得られた粉砕懸濁液を、結合剤液として直接噴霧し造粒末として得ることも可能である。この場合、必要であれば新たに結合剤を添加してもよい。単に攪拌造粒時、または押し出し造粒時に添加してもよい。
本発明の組成物は１μｍ以下のメジアン径を有する。「メジアン径」とは、一般に粒度区分毎の粒子個数を示した粒度分布から得られる、積算分布曲線の中央値（頻度５０％）に相当する粒子径のことであり、本発明においては、レーザー回折／散乱式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、堀場製作所）によって測定される５０％頻度の粒子径（５０％頻度粒径）のことを指す。なお、測定に用いる分散媒は、通常、水が用いられるが、組成物中に含まれる難水溶性物質以外の物質の水溶液等（目的によっては、各種ｐＨの緩衝液、擬似体液、０．５％メチルセルロース水溶液等）も使用できる。測定時の組成物の懸濁濃度は、光源の透過量が、ブランクに比較して８０〜９９％となるように、測定に用いる分散媒で希釈して測定する。
本発明の組成物はメジアン径が０．８μｍ以下であるのが好ましく、０．６μｍ以下であるのがより好ましい。メジアン径の下限は特に限定されないが、一般的には０．０５μｍ以上が好ましく、より好ましくは０．１μｍ以上である。
また、本発明の組成物は９０％頻度粒径が２μｍ以下であるのが好ましく、９０％頻度粒径が１μｍ以下であるのがより好ましい。「９０％頻度粒径」とは上記積算分布曲線の９０％頻度に相当する粒子径であり、本発明においては、組成物を液中に分散し、レーザー回折／散乱式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、堀場製作所）によって測定される９０％頻度の粒子径（９０％頻度粒径）のことを指す。
本発明の組成物は、上記のような特定の粒度特性を有することで、難水溶性物質の溶解度は概ね変化せず、難水溶性物質の溶解速度が向上し、そのため、難水溶性物質の吸収が改善され、吸収のばらつきが抑制される。また、本発明の組成物は、粉末Ｘ線回折装置による測定結果から算出される結晶化度が、湿式粉砕前とほぼ変化しない。ただし、難水溶性物質の物性により、湿式粉砕前と結晶形が変化したり、湿式粉砕前より結晶化度が上昇する場合がある。
本発明の組成物は、上記特定の粒度特性を有することで、難水溶性物質の溶解速度が、従来よりも、３７℃において、２倍以上、好ましくは５倍以上に促進される。なお、該難水溶性物質の溶解速度は以下の溶出試験法により測定されたものである。
溶出試験法
１）試験液：Ｓ−ｉｎｄｅｘが２以下のシンク条件
２）日局パドル法
３）パドル回転速度：毎分５０回転
４）試験液温度：３７℃
５）試験液量：９００ｍＬ
６）試験環境：難水溶性物質の光安定性が低い場合には、遮光した室内、または光安定性に影響する特定の波長を除去した光源以外の光源を排除した室内、例えば、ナトリウムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、所定時間毎に試験液５ｍＬを採取し、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２ｕｍ）を用い、最初の３ｍＬを除くろ液をサンプル溶液とする。このサンプル溶液中の難水溶性物質の濃度を測定し、溶出率を算出する。得られた溶出率から、例えば、溶出率８５％以上になる所要時間を比較することで、溶解速度を算出する。
本発明の組成物において、難水溶性物質の溶解速度が向上するのは、微粒化による該難水溶性物質の単位重量当たりの表面積の増加に起因すると考えられ、また、撥水性の難水溶性物質の場合には、濡れ性の向上にも起因していると考えられる。
本発明において、難水溶性物質の吸収の改善とは、難水溶性物質の吸収速度の向上又は難水溶性物質の吸収量の向上を指し、それらの指標としては、それぞれ、薬物動態学でいうところのＣｍａｘ及びＡＵＣ等が挙げられる。Ｃｍａｘとは投与後最大血漿中濃度に達するまでの時間を指し、ＡＵＣとは血漿中濃度−時間線下面積を指す。具体的には、本発明の組成物では、従来に比べて、難水溶性物質のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２倍以上、好ましくは５倍以上に向上する。
本発明の組成物は、前記の湿式粉砕後の粉砕懸濁液（すなわち、当該組成物が液体中に分散した懸濁液）のまま、又は、該粉砕懸濁液から粉末化して、医薬、医薬部外品または食品用資材として使用される。また、粉砕懸濁液から粉末化して得られた粉末（固体組成物）はそのまま使用してもよいし、製剤的に許容される適当な賦形剤等を添加した混合末にして使用してもよい。こうして得られた粉末または混合末はそのまま経口投与し得るが、定法によって、経口投与用製剤として通常知られている種々の形態の固形製剤、すなわち、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に製剤化することができる。なお、粉砕懸濁液はそのまま液剤として使用したり、カプセルに充填してカプセル剤として使用でき、製剤化のための工数を削減できるメリットがある。また、粉砕懸濁液における液体（分散媒）に加熱溶融したワックスを使用することで、ワンプロセスで一体成形した固形剤とすることも可能である。
なお、錠剤や顆粒剤とする場合、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒等にしてもよい。また、固形製剤は、適当な放出制御機能を付与することによって徐放性を付与する（徐放剤にする）こともできる。例えば、水溶性あるいはワックスマトリックス錠、放出制御膜コーティング顆粒あるいは錠剤、および放出制御機能を有する有核錠に適応できる。
本発明の組成物は、特に徐放剤で求められる長時間に渡る吸収の確保に好適である。つまり、特に難水溶性物質は上部消化管に比較して相対的に水分が少なくなる下部消化管において、溶解している量が減少し、吸収が低下しやすいので、該難水溶性物質の徐放化には、本発明の組成物が有効となる。
なお、本発明の組成物を用いて固形製剤を得る場合、必要に応じて賦形剤の他、滑択剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、コーティング剤等を含有させることができ、液剤を得る場合は、溶剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることができる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤等の製剤添加物を含有させてもよい。
本発明の組成物全体中の難水溶性物質の含有量は、難水溶性物質の用途、剤形、投与法、担体により異なるが、一般に約０．０１〜約９９．９９％（ｗ／ｗ）の範囲とするのが好ましく、より好ましくは約０．０５〜約９９．９％（ｗ／ｗ）である。また、本発明の組成物全体中の（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体の含有量は、約０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）とするのが好ましく、より好ましくは約０．０５〜約１５％（ｗ／ｗ）であり、また、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤の含有量は、約０．０１〜約５％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは約０．０５〜約５％（ｗ／ｗ）である。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１（商品名）等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、軽質無水ケイ酸、Ｌ−システイン等が挙げられる。これらの賦形剤は１種又は２種以上使用できる。本発明の組成物中の賦形剤の含有量は、好ましくは約０．１〜約９９．５重量％、より好ましくは約０．１〜約９９重量％、とりわけ好ましくは約０．１〜約９８重量％である。
上記結合剤としては、例えば、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、プルラン、デキストリン等が挙げられる。これら結合剤は１種又は２種以上使用でき、本発明の組成物中の結合剤の含有量は、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、より好ましくは約０．０３〜約１０重量％である。このような結合剤を含有する場合でも、最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、良好な吸収性を示すことができる。
また、上記崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）、アクジゾル）、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化でんぷん等）、腸溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース等）、水不溶性ポリマー（例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー等）等が挙げられ、これら崩壊剤は１種又は２種以上を使用でき、本発明の組成物中の崩壊剤の含有量は、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約７重量％である。
また、上記界面活性剤としては、例えば、ノニオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルカノールアミド等）、両性界面活性剤（アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドアミノ酸塩、アルキルイミノジ酢酸塩等）、アニオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルメチルタウリン塩、アシルグルタミン酸塩、アシルグリシン塩、アシルザルコシン塩、アシルイセチオン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アミドエーテル硫酸エステル塩、アルキル燐酸エステル塩等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム等）、胆汁酸及びその塩、石鹸及び脂肪酸、並びにそれらの塩、油、グリセリン脂肪酸エステル、エナミン、キレート化剤、フェノチアジン、カルニチン又はペプチドの脂肪酸誘導体、アゾン、コンカナバリンＡ、マレイン酸ジエチル及びジエチルエトキシメチレンマロネートからなる群より選ばれる物質、メイラード反応の生成物、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び生分解性ポリマー、キトサン及びキトサン誘導体）である。これらの中でも、界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体、コール酸誘導体等が好ましく、界面活性剤が特に好ましい。また、界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つが好ましく、特に好ましくはアニオン性界面活性剤であり、アニオン性界面活性剤のなかでも、長鎖アルキル（好ましくは炭素数が１０〜２０）硫酸塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが最も好ましい。なお、ここでのラウリル硫酸ナトリウムは単一物である。本発明において、界面活性剤は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明の組成物中の界面活性剤の含有量は、好ましくは約０．０１〜約５０重量％、より好ましくは約０．１〜約３０重量％である。このような界面活性剤を含有する場合でも、最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、良好な吸収性を示すことができる。
また、上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、シュガーエステル、タルク等が挙げられる。また、上記着色剤としては、例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類が挙げられ、また、上記矯味剤としては、例えば、甘味剤、香料等が挙げられる。その他、本発明の組成物中に配合することがある添加剤としては、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。
本発明の組成物を、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒等のフィルムコーティング剤とする場合、必要に応じて、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル等の可塑剤、安定化剤等を用いてもよい。また、コーティング物質の量はコア組成物（本発明の組成物）に対して約０．０１〜約１００重量％が好ましく、約０．１〜約８０重量％がより好ましく、約２〜約５０重量％が最も好ましい。
本発明の組成物中の難水溶性物質は微細化され、吸収が良好であるので、本発明の組成物を使用することで、従来の同じ難水溶性物質を含む組成物に比して、組成物中の難水溶性物質の含有量を減量して、従来の同じ難水溶性物質を含む組成物と同等の効果が得られる組成物を実現できる。よって、本発明の組成物を小型の服用しやすい投与剤形にすることも可能である。
本発明において、難水溶性物質にポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を配合した組成物の湿式粉砕は高圧ホモジナイザーで行うのが好ましいが、前述した本発明の組成物における好ましい組成比は、高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕法以外の他の湿式粉砕方法においても踏襲されることはいうまでもない。これは、粉砕機が難水溶性物質に対してエネルギーを加えて粉砕して微粒子とし、分散安定化剤として添加される物質が、或いは、分散安定化剤として添加される物質と補助的分散安定化剤として添加される物質とが、液体中での微細化された難水溶性物質の凝集を抑制する機能を果たしているからである。なお、通常、適切な分散安定化剤を添加していないと、粉砕機によって粉砕された難水溶性物質は、速やかに凝集してしまい、実質上、微粉砕不可能である。
本発明において、組成物の組成比による液体中での難水溶性物質の凝集抑制能は、簡便な粉砕機（混合機）、例えば、ボールミル等で粉砕することによって評価できる。
本発明は（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物であり、好ましくは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物である。なお、「１μｍ以下のメジアン径を有する」とは、「１μｍ以下のメジアン径を有する難水溶性物質を含有する」ことを意味する。
本発明は、医薬品、医薬部外品及び食品等で有効成分として難水溶性物質を含む広範囲の組成物に適用できる。
本発明で使用する「（ｉ）難水溶性物質」とは、例えば、合成化合物、発酵生産物、ペプチド、タンパク質、細胞、組織抽出物等が挙げられるが、溶解性が低いことが原因で、吸収が低いもの、並びに、生体内環境の個体差及び日間変動、食事条件等によって吸収がばらつくものであれば特に制限はない。
ここでいう、「生体内環境の個人差」とは、例えば、無酸症及び低酸症の患者の場合、胃内ｐＨが健常人とは異なることをいい、「生体内環境の日間変動」とは、例えば、低酸症の患者の場合、日ごとに胃内ｐＨが異なることをいう。また「食事条件」とは、食事に対する服用タイミングの差及び食事の内容の差のことをいう。なお、「食事の内容の差」とは、例えば、高カロリー食、低カロリー食等の栄養成分のバランスあるいは量の差のことである。難水溶性物質は、これら生体内環境の諸条件の変動によって溶解性が異なり、その結果、吸収が変動する場合が多い。
本発明において、難水溶性物質は、フリー体であっても塩であってもよい。塩としては、例えば、金属塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等の薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明に用いられる難水溶性物質は、生物学的膜透過性が低いものでもよく、栄養学的あるいは薬理学的に有用なものであればよい。また、そのプロドラッグでもよい。また、分子量に関しては特に制限はない。ここで「生物学的膜透過性」とは、当該物質の吸収に携わる消化管粘膜における当該物質の見かけの膜透過性を指す。
本発明の組成物が医薬用途である場合、難水溶性物質は、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、骨粗鬆症治療薬、抗腫瘍薬、抗ガン薬、感染症治療薬、抗鬱薬、抗ＨＩＶ薬、免疫抑制薬、中枢神経用薬、催眠鎮痛剤、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚醒剤、抗パーキンソン剤、骨格弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈剤、血圧降下剤（降圧薬）、血管拡張剤、抗脂血漿剤、循環器官用薬、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、糖尿病治療薬等の薬物が挙げられる。
また、本発明の組成物が食品用途である場合、難水溶性物質は、例えば、ビタミンＡ，ビタミンＢ２，ビタミンＤ，ビタミンＥ，ビタミンＫおよびビタミンＰなどのビタミン類、α−リポ酸およびコエンザイムＱ１０などのビタミン様物質、カルシウム塩，ヘム鉄などのミネラル類等が挙げられる。
本発明は、その溶解度が、例えば、３７℃の水に対して０．１ｍｇ／ｍｌ以下、さらには０．０５ｍｇ／ｍｌ以下の難水溶性物質に適用可能であり、好ましくは難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度の下限は１μｇ／ｍｌ以上である。ただし、本発明の組成物が、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有し、かつ、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤が陰イオン性界面活性剤（好ましくはラウリル硫酸ナトリウム等の長鎖アルキル硫酸塩）である態様の場合は、３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ未満の難水溶性物質に対しても十分な吸収改善効果を得ることができる。
なお、ここでいう溶解度とは、精製水（日本ミリポア社製、ミリＱシステム（商品名））に該難水溶性物質を過剰量添加し、３７℃の恒温層に２時間静置し、この間、静置開始から３０分ごとに取り出し、ボルテックスミキサーで攪拌して得られた懸濁液を、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２μｍ）で濾過した濾液中の該難水溶性物質の量を示す。
本発明に用いられる難水溶性物質は結晶でも非晶質でもよいが、結晶であるのが好ましい。すなわち、難水溶性物質が結晶であると、難水溶性物質の化学的安定性および物理的安定性が向上する。難水溶性物質が結晶であるか非晶質であるかは、粉末Ｘ線結晶回折における回折ピークの有無によって判断できる。なお、本発明において、難水溶性物質は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明で使用する「（ｉｉ）ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」とも略称する）又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体（以下、「ＰＶＰ−ＰＶＡｃ」とも略称する。）」の分子量は、特に制限されないが、比較的分子量の低いものが好ましく、相対粘度（２５℃）が５．１９５以下であるものが好ましく、１．２８１以下であるものがより好ましく、１．２０１以下であるものがとりわけ好ましい。ただし、相対粘度（２５℃）が高いものを使用する場合は、添加量を少なくして対応することも可能である。なお、ＰＶＰ−ＰＶＡｃは、ランダム共重合体でもブロック共重合体でもよく、また、ビニルピロリドンとビニルアセテートとの共重合比（ビニルピロリドン：ビニルアセテート）も特に限定はされないが、９９．９９：０．０１〜２：８（モル比）が好ましく、９９．９９：０．０１〜５：５（モル比）がより好ましい。
具体的には、ＰＶＰとしては、例えば、ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）製の「コリドン９０Ｆ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：３．３１０〜５．１９５）、「コリドン３０」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．２０１〜１．２８１）、「コリドン２５」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．１４６〜１．２０１）「コリドン１７ＰＦ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．４３０〜１．５９６）「コリドン１２ＰＦ」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．２２２〜１．３６１）等が挙げられる。また、ＰＶＰ−ＰＶＡｃとしては、例えば、ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）製の「コポビドンＶＡ６４」（商品名）（相対粘度（２５℃）：１．１７８〜１．２５５）が挙げられる。
本発明でいう「相対粘度（２５℃）」とは、ＵＳＰおよびＰｈ．Ｅｕｒ．モノグラフに記載される方法により、溶媒に精製水を使用し、１％（ｗｔ．／ｖｏｌ）の濃度で２５℃で測定した値である。ただし、上記の「コリドン１７ＰＦ」および「コリドン１２ＰＦ」の相対粘度（２５℃）は５％（ｗｔ．／ｖｏｌ）の濃度で測定した値である。
本発明で使用する「（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤」は、難水溶性物質の分散安定性を向上させ得るものであれば、特に制限なく使用できる。例えば、ノニオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルカノールアミド等）、両性界面活性剤（アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドアミノ酸塩、アルキルイミノジ酢酸塩等）、アニオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルメチルタウリン塩、アシルグルタミン酸塩、アシルグリシン塩、アシルザルコシン塩、アシルイセチオン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アミドエーテル硫酸エステル塩、アルキル燐酸エステル塩等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム等）、胆汁酸及びその塩、石鹸及び脂肪酸、並びにそれらの塩、油、グリセリン脂肪酸エステル、エナミン、キレート化剤、フェノチアジン、カルニチン又はペプチドの脂肪酸誘導体、アゾン、コンカナバリンＡ、マレイン酸ジエチル及びジエチルエトキシメチレンマロネートからなる群より選ばれる物質、メイラード反応の生成物、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び生分解性ポリマー、キトサン及びキトサン誘導体）である。これらの中でも、界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体、コール酸誘導体等が好ましく、界面活性剤が特に好ましい。また、界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つが好ましく、特に好ましくはアニオン性界面活性剤であり、アニオン性界面活性剤のなかでも、長鎖アルキル（好ましくは炭素数が１０〜２０）硫酸塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが最も好ましい。なお、ここでのラウリル硫酸ナトリウムは単一物である。本発明において、補助的分散安定化剤は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを少なくとも含有するが、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有しない場合、（ｉ）難水溶性物質と（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃとの重量配合比［（ｉ）難水溶性物質：（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ］は、９９．９９〜８５．０：０．０１〜１５．０であるのが好ましく、９９．９５〜８５．０：０．０５〜１５．０であるのがより好ましい。
一方、本発明の組成物が、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃとともに、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を更に含有する組成物である場合、（ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃと、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤との重量配合比［（ｉ）難水溶性物質：（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ：、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤］は９９．９８〜８０．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜５．０であるのが好ましく、９９．９８〜８２．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜３．０であるのがより好ましい。
本発明の組成物は、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕する（以下、「湿式粉砕」ともいう。）か、或いは、（ｉ）難水溶性物質（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程（工程Ａ）を経ることによって調製される。該工程Ａにおいて、液体中での難水溶性物質の固形分濃度は１０〜６０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのが好ましく、２０〜６０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのがより好ましく、２０〜４０％（ｗｔ／ｗｔ）であるのが最も好ましい。ここでの、難水溶性物質の固形分濃度とは、懸濁液中に含まれる該難水溶性物質の重量を液体の重量で除すことで算出される。
本発明において、上記の湿式粉砕に使用する液体は、水が好ましいが、有機溶媒、油、加熱溶融した有機液体（例えばワックスの溶融液等）も使用でき、また、水にこれらの有機液体を混合した混合液であってもよい。粉砕操作は、公知の湿式粉砕方法に従えばよく、例えば、“ケミカル ファーマシューティカル ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、４１巻、７３７〜７４０ページ、１９９３年”に記載のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法、“インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシューティックス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、１９６巻、１６１〜１６４ページ、２０００年”に記載の高圧ホモジナイザーを用いた方法、メディアミルを用いた方法（例えば、ロッドミルを用いた方法、ローラーミルを用いた方法等）等によって行うことができる。なお、上記のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法は、所謂、ボールミルを用いた方法であり、メディアミルを用いた方法の一種である。なお、ボールミルを用いた方法等のメディアミルを用いた方法では、得られる組成物への不純物の混入が懸念されるのに対し、高圧ホモジナイザーは組成物への不純物の混入が極めて少ない。したがって、医薬および食品を対象とする場合は、得られた組成物への不純物の混入が好ましくないため、組成物への不純物の混入の観点からは、高圧ホモジナイザーを用いて行うのが好ましい。
本発明での湿式粉砕において、化学的安定性が低い難水溶性物質を使用する場合、系中に化学的安定化剤を添加してもよい。かかる化学的安定化剤としては、例えば、クエン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＣナトリウム、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤が挙げられる。また、液体のｐＨを変化させて難水溶性物質の化学的安定性を向上させることが可能である場合は、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤が挙げられる。化学的安定化剤の添加量としては、特に制限されないが、組成物が医薬品の場合、一日当たりの添加物の投与量が使用実績を超えない量が好ましい。当該投与量を越える場合は、安全性を確認する必要がある。また、例えば、ビタミンＣの様にそのものが臨床で治療に使用されるものを、治療以外の目的で添加する場合は、添加量を最小臨床量の１／５以下にすることが、「医薬品製造指針 ２００１」（発行所：株式会社 じほう）に記載されており、本発明においてもこれに従う。
高圧ホモジナイザーによる粉砕は、高圧ホモジナイザーの負荷圧力が５００ｂａｒ以上、５０００ｂａｒ以下となる条件で行うのが好ましく、より好ましくは高圧ホモジナイザーの負荷圧力が１０００ｂａｒ以上、３０００ｂａｒ以下となる条件である。
また、（ｉ）難水溶性物質が１４０℃以上の融点を有する場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度（好適には１１０℃以上低い温度）にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
また、（ｉ）難水溶性物質が１４０℃未満の融点を有する場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を４０℃以下（好適には３０℃以下）にすることが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
なお、後述の実施例で難水溶性物質として使用した化合物Ａは結晶であって、Ａ型（融点：１１９℃）とＢ型（融点：１６１℃）の結晶多形を有する。このような難水溶性物質が結晶多形である場合は、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点を基準にして、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を決定する必要がある。
すなわち、（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃以上である場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
また、（ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃未満である場合は、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度を、４０℃以下にするのが好ましい。こうすることで該難水溶性物質の弾性を打ち消すことが可能な場合があり、粉砕に好適である。
なお、本発明において、難水溶性物質が結晶多形を有するか否かは、種々の条件で様々な結晶化を試み、得られた結晶のＸ線回折分析、熱分析、密度分析、溶解度分析、顕微鏡観察等によって知ることができ、また、難水溶性物質の融点、及び、難水溶性物質が結晶多形を有する場合の最も低い融点を示す結晶多形の融点は熱分析計、例えば、示差熱量計（ＤＳＣ）によって測定される。
本発明の組成物は、上記のように、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕するか、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕することによって調製され、こうして得られた本発明の組成物が分散した粉砕懸濁液をそのまま使用するか、または、こうして得られた粉砕懸濁液を噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥等によって粉末化して、粉末状の固体組成物にして使用される。すなわち、粉末状の固体組成物を得る場合、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃを液体中で粉砕するか、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ＰＶＰ又はＰＶＰ−ＰＶＡｃ、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程（工程Ａ）の後、該工程Ａで得られた粉砕懸濁液を粉末化する工程（工程Ｂ）を行う。粉砕懸濁液を粉末化することで、（ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含む粉末、或いは、（ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含む粉末が得られ、本発明の組成物は、粉末（固体組成物）として採取される。なお、粉末化の際、必要であれば、凝集防止剤、帯電防止剤等を添加してもよく、該凝集防止剤としては、例えば、タルク、トウモロコシデンプン、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の固結防止剤、乳糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、およびトレハロース等の糖アルコール等が挙げられる。また、帯電防止剤としては、例えば、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
上記の粉末化は、上記の噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥等の他、該工程Ａで使用される液体として加熱溶融したワックス等を使用し、当該ワックス中に懸濁分散した液状の組成物を常温に戻すことで固化させ、該固化物を粉砕する方法でも可能である。また、該工程Ａを経て得られた粉砕懸濁液に加熱溶融したワックス等を添加し、常温に戻すことで固化させ、該固化物を粉砕する方法でも可能である。
噴霧乾燥、または流動層造粒時、転動流動造粒時および遠心転動造粒時に該工程Ａを経て得られた粉砕懸濁液を、結合剤液として直接噴霧し造粒末として得ることも可能である。この場合、必要であれば新たに結合剤を添加してもよい。単に攪拌造粒時、または押し出し造粒時に添加してもよい。
本発明の組成物は１μｍ以下のメジアン径を有する。「メジアン径」とは、一般に粒度区分毎の粒子個数を示した粒度分布から得られる、積算分布曲線の中央値（頻度５０％）に相当する粒子径のことであり、本発明においては、レーザー回折／散乱式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、堀場製作所）によって測定される５０％頻度の粒子径（５０％頻度粒径）のことを指す。なお、測定に用いる分散媒は、通常、水が用いられるが、組成物中に含まれる難水溶性物質以外の物質の水溶液等（目的によっては、各種ｐＨの緩衝液、擬似体液、０．５％メチルセルロース水溶液等）も使用できる。測定時の組成物の懸濁濃度は、光源の透過量が、ブランクに比較して８０〜９９％となるように、測定に用いる分散媒で希釈して測定する。
本発明の組成物はメジアン径が０．８μｍ以下であるのが好ましく、０．６μｍ以下であるのがより好ましい。メジアン径の下限は特に限定されないが、一般的には０．０５μｍ以上が好ましく、より好ましくは０．１μｍ以上である。
また、本発明の組成物は９０％頻度粒径が２μｍ以下であるのが好ましく、９０％頻度粒径が１μｍ以下であるのがより好ましい。「９０％頻度粒径」とは上記積算分布曲線の９０％頻度に相当する粒子径であり、本発明においては、組成物を液中に分散し、レーザー回折／散乱式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、堀場製作所）によって測定される９０％頻度の粒子径（９０％頻度粒径）のことを指す。
本発明の組成物は、上記のような特定の粒度特性を有することで、難水溶性物質の溶解度は概ね変化せず、難水溶性物質の溶解速度が向上し、そのため、難水溶性物質の吸収が改善され、吸収のばらつきが抑制される。また、本発明の組成物は、粉末Ｘ線回折装置による測定結果から算出される結晶化度が、湿式粉砕前とほぼ変化しない。ただし、難水溶性物質の物性により、湿式粉砕前と結晶形が変化したり、湿式粉砕前より結晶化度が上昇する場合がある。
本発明の組成物は、上記特定の粒度特性を有することで、難水溶性物質の溶解速度が、従来よりも、３７℃において、２倍以上、好ましくは５倍以上に促進される。なお、該難水溶性物質の溶解速度は以下の溶出試験法により測定されたものである。
溶出試験法
１）試験液：Ｓ−ｉｎｄｅｘが２以下のシンク条件
２）日局パドル法
３）パドル回転速度：毎分５０回転
４）試験液温度：３７℃
５）試験液量：９００ｍＬ
６）試験環境：難水溶性物質の光安定性が低い場合には、遮光した室内、または光安定性に影響する特定の波長を除去した光源以外の光源を排除した室内、例えば、ナトリウムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、所定時間毎に試験液５ｍＬを採取し、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２ｕｍ）を用い、最初の３ｍＬを除くろ液をサンプル溶液とする。このサンプル溶液中の難水溶性物質の濃度を測定し、溶出率を算出する。得られた溶出率から、例えば、溶出率８５％以上になる所要時間を比較することで、溶解速度を算出する。
本発明の組成物において、難水溶性物質の溶解速度が向上するのは、微粒化による該難水溶性物質の単位重量当たりの表面積の増加に起因すると考えられ、また、撥水性の難水溶性物質の場合には、濡れ性の向上にも起因していると考えられる。
本発明において、難水溶性物質の吸収の改善とは、難水溶性物質の吸収速度の向上又は難水溶性物質の吸収量の向上を指し、それらの指標としては、それぞれ、薬物動態学でいうところのＣｍａｘ及びＡＵＣ等が挙げられる。Ｃｍａｘとは投与後最大血漿中濃度に達するまでの時間を指し、ＡＵＣとは血漿中濃度−時間線下面積を指す。具体的には、本発明の組成物では、従来に比べて、難水溶性物質のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２倍以上、好ましくは５倍以上に向上する。
本発明の組成物は、前記の湿式粉砕後の粉砕懸濁液（すなわち、当該組成物が液体中に分散した懸濁液）のまま、又は、該粉砕懸濁液から粉末化して、医薬、医薬部外品または食品用資材として使用される。また、粉砕懸濁液から粉末化して得られた粉末（固体組成物）はそのまま使用してもよいし、製剤的に許容される適当な賦形剤等を添加した混合末にして使用してもよい。こうして得られた粉末または混合末はそのまま経口投与し得るが、定法によって、経口投与用製剤として通常知られている種々の形態の固形製剤、すなわち、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等に製剤化することができる。なお、粉砕懸濁液はそのまま液剤として使用したり、カプセルに充填してカプセル剤として使用でき、製剤化のための工数を削減できるメリットがある。また、粉砕懸濁液における液体（分散媒）に加熱溶融したワックスを使用することで、ワンプロセスで一体成形した固形剤とすることも可能である。
なお、錠剤や顆粒剤とする場合、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒等にしてもよい。また、固形製剤は、適当な放出制御機能を付与することによって徐放性を付与する（徐放剤にする）こともできる。例えば、水溶性あるいはワックスマトリックス錠、放出制御膜コーティング顆粒あるいは錠剤、および放出制御機能を有する有核錠に適応できる。
本発明の組成物は、特に徐放剤で求められる長時間に渡る吸収の確保に好適である。つまり、特に難水溶性物質は上部消化管に比較して相対的に水分が少なくなる下部消化管において、溶解している量が減少し、吸収が低下しやすいので、該難水溶性物質の徐放化には、本発明の組成物が有効となる。
なお、本発明の組成物を用いて固形製剤を得る場合、必要に応じて賦形剤の他、滑択剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、コーティング剤等を含有させることができ、液剤を得る場合は、溶剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることができる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤等の製剤添加物を含有させてもよい。
本発明の組成物全体中の難水溶性物質の含有量は、難水溶性物質の用途、剤形、投与法、担体により異なるが、一般に約０．０１〜約９９．９９％（ｗ／ｗ）の範囲とするのが好ましく、より好ましくは約０．０５〜約９９．９％（ｗ／ｗ）である。また、本発明の組成物全体中の（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体の含有量は、約０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）とするのが好ましく、より好ましくは約０．０５〜約１５％（ｗ／ｗ）であり、また、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤の含有量は、約０．０１〜約５％（ｗ／ｗ）が好ましく、より好ましくは約０．０５〜約５％（ｗ／ｗ）である。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１（商品名）等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、軽質無水ケイ酸、Ｌ−システイン等が挙げられる。これらの賦形剤は１種又は２種以上使用できる。本発明の組成物中の賦形剤の含有量は、好ましくは約０．１〜約９９．５重量％、より好ましくは約０．１〜約９９重量％、とりわけ好ましくは約０．１〜約９８重量％である。
上記結合剤としては、例えば、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、プルラン、デキストリン等が挙げられる。これら結合剤は１種又は２種以上使用でき、本発明の組成物中の結合剤の含有量は、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、より好ましくは約０．０３〜約１０重量％である。このような結合剤を含有する場合でも、最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、良好な吸収性を示すことができる。
また、上記崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）、アクジゾル）、クロスリンクドインソルブルポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化でんぷん等）、腸溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース等）、水不溶性ポリマー（例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー等）等が挙げられ、これら崩壊剤は１種又は２種以上を使用でき、本発明の組成物中の崩壊剤の含有量は、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約７重量％である。
また、上記界面活性剤としては、例えば、ノニオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルカノールアミド等）、両性界面活性剤（アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アミドアミノ酸塩、アルキルイミノジ酢酸塩等）、アニオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸エステル塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルメチルタウリン塩、アシルグルタミン酸塩、アシルグリシン塩、アシルザルコシン塩、アシルイセチオン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アミドエーテル硫酸エステル塩、アルキル燐酸エステル塩等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム等）、胆汁酸及びその塩、石鹸及び脂肪酸、並びにそれらの塩、油、グリセリン脂肪酸エステル、エナミン、キレート化剤、フェノチアジン、カルニチン又はペプチドの脂肪酸誘導体、アゾン、コンカナバリンＡ、マレイン酸ジエチル及びジエチルエトキシメチレンマロネートからなる群より選ばれる物質、メイラード反応の生成物、ポリマー（例えば、ブロックコポリマー及び生分解性ポリマー、キトサン及びキトサン誘導体）である。これらの中でも、界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体、コール酸誘導体等が好ましく、界面活性剤が特に好ましい。また、界面活性剤の中でも、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つが好ましく、特に好ましくはアニオン性界面活性剤であり、アニオン性界面活性剤のなかでも、長鎖アルキル（好ましくは炭素数が１０〜２０）硫酸塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが最も好ましい。なお、ここでのラウリル硫酸ナトリウムは単一物である。本発明において、界面活性剤は１種であっても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明の組成物中の界面活性剤の含有量は、好ましくは約０．０１〜約５０重量％、より好ましくは約０．１〜約３０重量％である。このような界面活性剤を含有する場合でも、最終製剤中における本組成物の効果は損なわれず、良好な吸収性を示すことができる。
また、上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、シュガーエステル、タルク等が挙げられる。また、上記着色剤としては、例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類が挙げられ、また、上記矯味剤としては、例えば、甘味剤、香料等が挙げられる。その他、本発明の組成物中に配合することがある添加剤としては、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。
本発明の組成物を、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒等のフィルムコーティング剤とする場合、必要に応じて、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル等の可塑剤、安定化剤等を用いてもよい。また、コーティング物質の量はコア組成物（本発明の組成物）に対して約０．０１〜約１００重量％が好ましく、約０．１〜約８０重量％がより好ましく、約２〜約５０重量％が最も好ましい。
本発明の組成物中の難水溶性物質は微細化され、吸収が良好であるので、本発明の組成物を使用することで、従来の同じ難水溶性物質を含む組成物に比して、組成物中の難水溶性物質の含有量を減量して、従来の同じ難水溶性物質を含む組成物と同等の効果が得られる組成物を実現できる。よって、本発明の組成物を小型の服用しやすい投与剤形にすることも可能である。
本発明において、難水溶性物質にポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を配合した組成物の湿式粉砕は高圧ホモジナイザーで行うのが好ましいが、前述した本発明の組成物における好ましい組成比は、高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕法以外の他の湿式粉砕方法においても踏襲されることはいうまでもない。これは、粉砕機が難水溶性物質に対してエネルギーを加えて粉砕して微粒子とし、分散安定化剤として添加される物質が、或いは、分散安定化剤として添加される物質と補助的分散安定化剤として添加される物質とが、液体中での微細化された難水溶性物質の凝集を抑制する機能を果たしているからである。なお、通常、適切な分散安定化剤を添加していないと、粉砕機によって粉砕された難水溶性物質は、速やかに凝集してしまい、実質上、微粉砕不可能である。
本発明において、組成物の組成比による液体中での難水溶性物質の凝集抑制能は、簡便な粉砕機（混合機）、例えば、ボールミル等で粉砕することによって評価できる。
以下、参考例、比較例、及び実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
［実施例１］
下記の難水溶性物質群から選択される１種の物質（１ｇ）、コリドン１７ＰＦ（０．１５ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０１５ｇ）、および精製水（５ｇ）を内径１７ｍｍ、長さ６５ｍｍの円筒状のステンレス製の筒に直径１．６ｍｍのステンレス球（３０ｇ）とともに封入し、９０分間、スペックス粉砕機に装着して振とうし、粉砕懸濁液を得た。
［難水溶性物質群］
ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）（鎮痛消炎薬）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（降圧薬）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎｅ）（鎮痛消炎薬）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（糖尿病治療薬）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｌｕｖｉｎ）（抗真菌薬）、スルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ）（抗菌剤）、１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（以下、「化合物Ａ」と称す。）（抗ガン薬）。
比較例１
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を精製水（４００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着して粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
比較例２
ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を８．０ｇにした以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例３
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）をポリソルベート（３．０ｇ：和光純薬社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例４
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）をルトロール６８（化合物名：ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのＡＢＡブロック共重合体（ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）、平均重合度：ポリオキシプロピレンが３０、ポリオキシエチレンが１６０）（１６．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例５
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ（化合物名：ＰＥＧ−ポリビニルアルコール共重合体）（１２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）とラウリル硫酸ナトリウム（１．２ｇ）とに変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例６
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）を精製水（４００ｇ）に溶解させ、化合物Ａ（８０ｇ）を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着し粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
比較例７
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、比較例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例２］
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を、コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例３］
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、実施例２と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例４］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）を、コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）とラウリル硫酸ナトリウム（１．２ｇ）とに変更した以外は、実施例２と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例５］
コリドン１７ＰＦの配合量を４．０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例６］
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例７］
日局ニフェジピンの代わりに化合物Ａを添加した以外は、実施例５と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例８］
日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株）社製）の代わりに、化合物Ａ（８０ｇ）を使用した以外は、実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例９］
日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株））の代わりに、（＋）−Ｇｒｉｓｅｏｆｌｕｖｉｎ（化合物名：７−クロロ−２’、４、６−トリメトキシ−６’−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−〔２〕シクロヘキセン〕−３、４’−ジオン）（８０ｇ：Ａｃｒｏｓ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を使用した以外は実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１０］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン２５（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１１］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン３０（１２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１２］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン９０Ｆ（０．０８ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１３］
コリドン１７ＰＦの配合量を２４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を２．４ｇ、日局ニフェジピンの配合量を１６０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１４］
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）の代わりに高圧ホモジナイザーＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−２１０Ｃ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）を使用した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１５］
コリドン１７ＰＦ（９．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９ｇ）を精製水（３００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（６０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＰＡ２Ｋ（ＮｉｒｏＳｏａｖｉ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１６］
コリドン１７ＰＦ（９．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９ｇ）を精製水（３００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（６０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＵｌｔｉｍａｉｚｅｒ ＨＪＰ−２５００５（ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ社製）に仕込み、負荷圧力：２，０００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：３５０回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１７］
コリドン１７ＰＦ（１２０．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１２．０ｇ）を精製水（４０００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（８００ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＵｌｔｉｍａｉｚｅｒ（登録商標）ＨＪＰ−２５０８０（ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ）に仕込み、負荷圧力：２，０００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：３００回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１８］
コリドン１７ＰＦ（３０．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（３．０ｇ）を精製水（１，０００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（２００ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着し粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１９］
コリドン１７ＰＦの代わりにコポビドンＶＡ６４を用いた以外は実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例２０］
ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を３．０ｇ、コリドン１７ＰＦの配合量を３０ｇ、日局ニフェジピンの配合量を２００ｇ、精製水の配合量を１０００ｇとした以外は比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。そして、得られた粉砕懸濁液６１６．５ｇにＤ−マンニトール４８ｇを添加溶解させ、懸濁液１を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール１９０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ社）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記懸濁液１を全量噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２１］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２２］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスポピドン（ＸＬ−１０、ＹＳＰ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスポピドン２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２３］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック社製）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスポピドン（ＸＬ−１０、ＹＳＰ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスポピドン２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２４］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）３．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２４８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム３２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
参考例１
実施例１７で試料循環回数：５回の時点で約５０ｍｌ採取して、粉砕中間工程品を得た。
参考例２
日局ニフェジピンの粉砕品をそのまま使用した。
参考例３
日局ニフェジピンの粉砕品およびＤ−マンニトールを重量比１：４で乳鉢でよく混合して、混合末を得た。
実験例１−１（粉砕後組成物の結晶化度）
実施例１で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、石英ガラスキャピラリーに封入し、粉末Ｘ線回折測定器（株）リガク、ｕｌｔｒａＸ ＴＴＲ２−３００）を用いて、Ｃｕ回転対陰極、平行ビーム法（５０ｋＶ，３００ｍＡ）、走査角度３〜１２０度、スキャンステップ０．０２度／カウント時間０．６秒で測定した。得られたＸ線回折プロファイルからＶｏｎｋ法を用いて結晶化度の算出を行った。その結果が下記表１である。なお、代表例として、難水溶性物質に、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、化合物Ａ、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎｅ）及びグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）を使用した例の結果を示した。
また、図１、２は粉砕前と粉砕後のニフェジピンのＸ線回折プロファイルであり、図１、２からニフェジピンが結晶であり、略結晶状態を保っていることが分かる。なお、かかるＸ線回折プロファイルは、上記の測定機器および条件で測定して得られたものである。
また、表１から、各物質の結晶化度は粉砕後に若干低下しているが、同時に乱れ因子が増加していることが分かる。乱れ因子は、Ｘ線測定中の分子の動きが大きく、回折強度の低下が起っていることを示しており、後述の溶解度、融解エンタルピーが粉砕前と粉砕後で略不変であることを考慮すると、上記結晶化度の若干量の低下は、微細化による回折強度の低下によるものと考えられ、実際の結晶化度は殆ど変化していないと考えられる。
実験例１−２−１（粉砕後組成物の溶解度）
実施例１で得られた粉砕懸濁液を、小型超遠心機（日立製作所製、ＣＳ１２０ＦＸ、ローター：Ｓ１００ＡＴ５アングルローター）を用い、１０万回転／分、３０分間、２０℃で超遠心分離を行った。中央部の上清を２６ゲージの注射針を装着した注射筒で静かに採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の条件にて濃度を測定した。その結果が下記表２である。なお、代表例として、難水溶性物質に、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）を使用した例の結果を、粉砕前の難水溶性物質の濃度ともに表２−１に示す。
（測定条件）
１）カラム商品名：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ−３（ＧＬサイエンス社製）
充填材粒径：５μｍ
カラムサイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
２）溶離液：１０ｍＭＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝６／４（ｖ／ｖ）
３）波長：ＵＶ３２５ｎｍ
４）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
５）注入サイクル：１４分
６）注入量：１０μｌ
実験例１−２−２（粉砕後組成物の溶解速度）
実施例１で得られた粉砕懸濁液および参考例３で得られた混合末をそれぞれニフェジピンとして１００ｍｇ相当量を投入して、溶出試験を以下の条件で実施した。
１）試験液：ドデシル硫酸ナトリウムを０．５％（ｖ／ｗ）含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）
２）日局パドル法
３）パドル回転速度：毎分５０回転
４）試験液温度：３７℃
５）試験液量：９００ｍＬ
６）試験環境：ナトリウムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、所定時間毎に試験液５ｍＬを採取し、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２ｕｍ）を用い、最初の３ｍＬを除くろ液をサンプル溶液とした。このサンプル溶液を実験例１−２−１の溶離液で２倍に希釈し、実験例１−２−１の測定条件で、サンプル溶液中のニフェジピン濃度を求め、溶出率を算出した。その結果を表２−２に示す。
実験例１−３（粉砕後組成物の融解エンタルピー）
実施例１で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、示差熱量計（ＤＳＣ）を用いて、走査温度０〜３５０℃、昇温速度１０℃／分で測定し、融解ピークをサンプル重量で補正して融解エンタルピーとして算出した。その結果が下記表３である。なお、代表例として、難水溶性物質にニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）を使用した例の結果を、粉砕前の難水溶性物質の融解エンタルピーとともに示す。
実験例１−４（融点）
実施例１で使用した難水溶性物質の融点を、示差熱量計（ＤＳＣ）を用いて、走査温度０〜３５０℃、昇温速度１０℃／分で測定した。
実験例２−１（粒度測定）
参考例１〜２、比較例１〜７、及び実施例１、２〜１９で得られた粉砕懸濁液の粒度をレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所）を用いて測定した。分散媒は精製水を用いた。
下記表４は上記実験例１−４で測定した実施例１で用いた各難水溶性物質の融点、並びに、上記実験例２−１で測定した実施例１で用いた各難水溶性物質の粉砕前のメジアン径（Ｄ５０）、粉砕後のメジアン径（Ｄ５０）及び粉砕後の９０％頻度粒径（Ｄ９０）を示したものであり、下記表５−１は参考例１〜２、比較例１〜７、及び実施例２〜１９で得られた粉砕懸濁液の粒度（メジアン径（Ｄ５０）、９０％頻度粒径（Ｄ９０））である。
実験例２−２（粉末中の粒度測定）
実施例７の中間工程で抜き取った粉砕懸濁液５ｍＬを２０ｍＬ容量のガラス製バイアル瓶に入れ、−３０℃で凍結乾燥して得た粉末を、直接、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所）に投入して粒度を測定した。分散媒は精製水を用いた。得られた粒度と、凍結乾燥前の粉砕懸濁液の粒度と比較し、表５−２に示した。
実験例３（吸収評価）
参考例１、２及び実施例１７で得られた粉砕懸濁液をニフェジピンとして１００ｍｇの投与量（Ｄｏｓｅ）にして絶食下の雄性ビーグル犬６頭に強制経口投与した。投与後３０分、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４時間後に前脚側堯静脈より、ヘパリン処理した２３ゲージの注射針を装着した注射筒により採取した。遠心分画後、血漿成分中のニフェジピン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を台形法で算出して吸収量の指標とし、また、該血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の個々のイヌの値のばらつきを変動計数（Ｃ．Ｖ．値）として算出した。その結果が下記表６である。
表６から、微細化した実施例１７および微細化の中間工程品の参考例１は、粉砕前の参考例２に比較して、血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が増大して、吸収が改善され、また、Ｃ．Ｖ．値が７５％から３８−３９％に低下し、吸収のばらつきが抑制されていることが分かる。
実験例４（錠剤特性評価）
実施例２０で得られた素錠について、日本薬局方第１４改定に記載の崩壊試験を崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業（株））で実施した。また、錠剤硬度試験器（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業（株））で破壊硬度を測定した。その結果が下記表７である。
上記実施例１〜１９、比較例１〜７及び参考例１、２の結果から、本発明によれば、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質が化学的および物理的に安定と見込まれる結晶状態を保ちながら、難水溶性物質の吸収性が十分に改善され得る、難水溶性物質を含む微細化された組成物を得ることができ、特に、難水溶性物質の吸収量を増大でき、かつ、吸収量のばらつきも抑制されて、難水溶性物質が安定して吸収されることが分かる。
また、上記実施例２０〜２４の結果から、本発明の組成物は、特別な工程を加えることなく、通常の工程で、良好に製剤化できることが分かる。
［実施例１］
下記の難水溶性物質群から選択される１種の物質（１ｇ）、コリドン１７ＰＦ（０．１５ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０１５ｇ）、および精製水（５ｇ）を内径１７ｍｍ、長さ６５ｍｍの円筒状のステンレス製の筒に直径１．６ｍｍのステンレス球（３０ｇ）とともに封入し、９０分間、スペックス粉砕機に装着して振とうし、粉砕懸濁液を得た。
［難水溶性物質群］
ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）（鎮痛消炎薬）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（降圧薬）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎｅ）（鎮痛消炎薬）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（糖尿病治療薬）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｌｕｖｉｎ）（抗真菌薬）、スルファジメトキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ）（抗菌剤）、１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（以下、「化合物Ａ」と称す。）（抗ガン薬）。
比較例１
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を精製水（４００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着して粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
比較例２
ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を８．０ｇにした以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例３
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）をポリソルベート（３．０ｇ：和光純薬社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例４
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）をルトロール６８（化合物名：ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのＡＢＡブロック共重合体（ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）、平均重合度：ポリオキシプロピレンが３０、ポリオキシエチレンが１６０）（１６．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例５
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ（化合物名：ＰＥＧ−ポリビニルアルコール共重合体）（１２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）とラウリル硫酸ナトリウム（１．２ｇ）とに変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
比較例６
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）を精製水（４００ｇ）に溶解させ、化合物Ａ（８０ｇ）を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着し粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
比較例７
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、比較例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例２］
ラウリル硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を、コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例３］
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、実施例２と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例４］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）を、コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）とラウリル硫酸ナトリウム（１．２ｇ）とに変更した以外は、実施例２と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例５］
コリドン１７ＰＦの配合量を４．０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例６］
コリドン１７ＰＦの配合量を１２．０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例７］
日局ニフェジピンの代わりに化合物Ａを添加した以外は、実施例５と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例８］
日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株）社製）の代わりに、化合物Ａ（８０ｇ）を使用した以外は、実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例９］
日局ニフェジピン（８０ｇ：ダイト（株））の代わりに、（＋）−Ｇｒｉｓｅｏｆｌｕｖｉｎ（化合物名：７−クロロ−２’、４、６−トリメトキシ−６’−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、１’−〔２〕シクロヘキセン〕−３、４’−ジオン）（８０ｇ：Ａｃｒｏｓ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を使用した以外は実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１０］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン２５（２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１１］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン３０（１２．０ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１２］
コリドン１７ＰＦ（２．０ｇ）をコリドン９０Ｆ（０．０８ｇ：ＢＡＳＦ武田ビタミン（株）社製）に変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１３］
コリドン１７ＰＦの配合量を２４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を２．４ｇ、日局ニフェジピンの配合量を１６０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１４］
Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）の代わりに高圧ホモジナイザーＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−２１０Ｃ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）を使用した以外は、実施例４と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１５］
コリドン１７ＰＦ（９．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９ｇ）を精製水（３００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（６０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＰＡ２Ｋ（ＮｉｒｏＳｏａｖｉ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１６］
コリドン１７ＰＦ（９．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９ｇ）を精製水（３００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（６０ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＵｌｔｉｍａｉｚｅｒ ＨＪＰ−２５００５（ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ社製）に仕込み、負荷圧力：２，０００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：３５０回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１７］
コリドン１７ＰＦ（１２０．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１２．０ｇ）を精製水（４０００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（８００ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。高圧ホモジナイザーＵｌｔｉｍａｉｚｅｒ（登録商標）ＨＪＰ−２５０８０（ｓｕｇｉｎｏ ｍａｃｈｉｎｅ）に仕込み、負荷圧力：２，０００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：３００回で粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１８］
コリドン１７ＰＦ（３０．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（３．０ｇ）を精製水（１，０００ｇ）に溶解させ、日局ニフェジピン（２００ｇ：ダイト（株））を添加し、スリーワンモーターで攪拌し分散させた。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ Ｍ−１１０Ｅ／Ｈ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製）に仕込み、負荷圧力：１，５００ｂａｒ、組成物の粉砕部流入直前の温度：３０℃、試料循環回数：１５０回、粉砕チャンバーＹ及びバックプレッシャーモジュールを装着し粉砕を行い、粉砕懸濁液を得た。
［実施例１９］
コリドン１７ＰＦの代わりにコポビドンＶＡ６４を用いた以外は実施例６と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
［実施例２０］
ラウリル硫酸ナトリウムの配合量を３．０ｇ、コリドン１７ＰＦの配合量を３０ｇ、日局ニフェジピンの配合量を２００ｇ、精製水の配合量を１０００ｇとした以外は比較例１と同様にして、粉砕懸濁液を得た。そして、得られた粉砕懸濁液６１６．５ｇにＤ−マンニトール４８ｇを添加溶解させ、懸濁液１を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール１９０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ社）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記懸濁液１を全量噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２１］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２２］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスポピドン（ＸＬ−１０、ＹＳＰ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスポピドン２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２３］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック社製）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール２ｇ、クロスポピドン（ＸＬ−１０、ＹＳＰ）２．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
該混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２５８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスポピドン２２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
［実施例２４］
実施例２０と同様にして、粉砕懸濁液を得た。
流動層造粒器（ＬＡＢ−１，パウレック）にＤ−マンニトール２３８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ）６５．２ｇを仕込み、流動させながら、上記粉砕懸濁液を６１６．５ｇ噴霧して造粒末を得た。
得られた造粒末４１．９７ｇにＤ−マンニトール１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成ケミカルズ）３．２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４４ｇ（太平洋科学）を添加混合して、混合末を得た。
混合末を、直径１０．５ｍｍの平面の臼杵で、８ｋＮ／ｔａｂｌｅｔの打錠圧で打錠し、重量４６６．５ｍｇの素錠を得た。
この素錠は、１錠当たり日局ニフェジピン１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール２４８ｍｇ、結晶セルロース６５．２ｍｇ、ポリビニルピロリドン１５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム３２．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｍｇを含有する。
参考例１
実施例１７で試料循環回数：５回の時点で約５０ｍｌ採取して、粉砕中間工程品を得た。
参考例２
日局ニフェジピンの粉砕品をそのまま使用した。
参考例３
日局ニフェジピンの粉砕品およびＤ−マンニトールを重量比１：４で乳鉢でよく混合して、混合末を得た。
実験例１−１（粉砕後組成物の結晶化度）
実施例１で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、石英ガラスキャピラリーに封入し、粉末Ｘ線回折測定器（株）リガク、ｕｌｔｒａＸ ＴＴＲ２−３００）を用いて、Ｃｕ回転対陰極、平行ビーム法（５０ｋＶ，３００ｍＡ）、走査角度３〜１２０度、スキャンステップ０．０２度／カウント時間０．６秒で測定した。得られたＸ線回折プロファイルからＶｏｎｋ法を用いて結晶化度の算出を行った。その結果が下記表１である。なお、代表例として、難水溶性物質に、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、化合物Ａ、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎｅ）及びグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）を使用した例の結果を示した。
また、図１、２は粉砕前と粉砕後のニフェジピンのＸ線回折プロファイルであり、図１、２からニフェジピンが結晶であり、略結晶状態を保っていることが分かる。なお、かかるＸ線回折プロファイルは、上記の測定機器および条件で測定して得られたものである。
実験例１−２−１（粉砕後組成物の溶解度）
実施例１で得られた粉砕懸濁液を、小型超遠心機（日立製作所製、ＣＳ１２０ＦＸ、ローター：Ｓ１００ＡＴ５アングルローター）を用い、１０万回転／分、３０分間、２０℃で超遠心分離を行った。中央部の上清を２６ゲージの注射針を装着した注射筒で静かに採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の条件にて濃度を測定した。その結果が下記表２である。なお、代表例として、難水溶性物質に、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）を使用した例の結果を、粉砕前の難水溶性物質の濃度ともに表２−１に示す。
（測定条件）
１）カラム商品名：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ−３（ＧＬサイエンス社製）
充填材粒径：５μｍ
カラムサイズ：４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
２）溶離液：１０ｍＭＣＨ３ＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ＝６／４（ｖ／ｖ）
３）波長：ＵＶ３２５ｎｍ
４）流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
５）注入サイクル：１４分
６）注入量：１０μｌ
実施例１で得られた粉砕懸濁液および参考例３で得られた混合末をそれぞれニフェジピンとして１００ｍｇ相当量を投入して、溶出試験を以下の条件で実施した。
１）試験液：ドデシル硫酸ナトリウムを０．５％（ｖ／ｗ）含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）
２）日局パドル法
３）パドル回転速度：毎分５０回転
４）試験液温度：３７℃
５）試験液量：９００ｍＬ
６）試験環境：ナトリウムランプ以外の光源を排除した室内
試験開始後、所定時間毎に試験液５ｍＬを採取し、シリンジフィルター（日本ポール社製、アクロディスクＬＣ２５、ＰＶＤＦ、孔径０．２ｕｍ）を用い、最初の３ｍＬを除くろ液をサンプル溶液とした。このサンプル溶液を実験例１−２−１の溶離液で２倍に希釈し、実験例１−２−１の測定条件で、サンプル溶液中のニフェジピン濃度を求め、溶出率を算出した。その結果を表２−２に示す。
実施例１で得られた粉砕懸濁液を凍結乾燥して得られた粉末を、示差熱量計（ＤＳＣ）を用いて、走査温度０〜３５０℃、昇温速度１０℃／分で測定し、融解ピークをサンプル重量で補正して融解エンタルピーとして算出した。その結果が下記表３である。なお、代表例として、難水溶性物質にニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）を使用した例の結果を、粉砕前の難水溶性物質の融解エンタルピーとともに示す。
実施例１で使用した難水溶性物質の融点を、示差熱量計（ＤＳＣ）を用いて、走査温度０〜３５０℃、昇温速度１０℃／分で測定した。
実験例２−１（粒度測定）
参考例１〜２、比較例１〜７、及び実施例１、２〜１９で得られた粉砕懸濁液の粒度をレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所）を用いて測定した。分散媒は精製水を用いた。
下記表４は上記実験例１−４で測定した実施例１で用いた各難水溶性物質の融点、並びに、上記実験例２−１で測定した実施例１で用いた各難水溶性物質の粉砕前のメジアン径（Ｄ５０）、粉砕後のメジアン径（Ｄ５０）及び粉砕後の９０％頻度粒径（Ｄ９０）を示したものであり、下記表５−１は参考例１〜２、比較例１〜７、及び実施例２〜１９で得られた粉砕懸濁液の粒度（メジアン径（Ｄ５０）、９０％頻度粒径（Ｄ９０））である。
実施例７の中間工程で抜き取った粉砕懸濁液５ｍＬを２０ｍＬ容量のガラス製バイアル瓶に入れ、−３０℃で凍結乾燥して得た粉末を、直接、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所）に投入して粒度を測定した。分散媒は精製水を用いた。得られた粒度と、凍結乾燥前の粉砕懸濁液の粒度と比較し、表５−２に示した。
参考例１、２及び実施例１７で得られた粉砕懸濁液をニフェジピンとして１００ｍｇの投与量（Ｄｏｓｅ）にして絶食下の雄性ビーグル犬６頭に強制経口投与した。投与後３０分、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４時間後に前脚側堯静脈より、ヘパリン処理した２３ゲージの注射針を装着した注射筒により採取した。遠心分画後、血漿成分中のニフェジピン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を台形法で算出して吸収量の指標とし、また、該血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の個々のイヌの値のばらつきを変動計数（Ｃ．Ｖ．値）として算出した。その結果が下記表６である。
実験例４（錠剤特性評価）
実施例２０で得られた素錠について、日本薬局方第１４改定に記載の崩壊試験を崩壊試験器（ＮＴ−２０Ｈ、富山産業（株））で実施した。また、錠剤硬度試験器（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業（株））で破壊硬度を測定した。その結果が下記表７である。
また、上記実施例２０〜２４の結果から、本発明の組成物は、特別な工程を加えることなく、通常の工程で、良好に製剤化できることが分かる。
以上の説明から明らかなように、本発明によれば、難水溶性物質が十分に微細化されて、難水溶性物質の吸収性の良好な難水溶性物質を含む組成物を提供でき、また、該組成物を効率良く製造できる難水溶性物質を含む組成物の製造方法を提供できる。
また、本発明の難水溶性物質を含む組成物は、粉末（固体）としても採取でき、そのまま使用するか（粉末状で使用するか）、或いは、定法によって、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態の経口投与用の固形製剤に調製することができ、また、本発明の難水溶性物質を含む組成物は、これを含む懸濁液をそのまま液剤として使用することができる。従って、本発明の組成物によれば、例えば、薬物が難水溶性物質でありながら、薬物の吸収性のよい種々の剤形態の医薬製剤を実現することができる。
本出願は日本で出願された特願２００５−０２２１２４を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
また、本発明の難水溶性物質を含む組成物は、粉末（固体）としても採取でき、そのまま使用するか（粉末状で使用するか）、或いは、定法によって、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の形態の経口投与用の固形製剤に調製することができ、また、本発明の難水溶性物質を含む組成物は、これを含む懸濁液をそのまま液剤として使用することができる。従って、本発明の組成物によれば、例えば、薬物が難水溶性物質でありながら、薬物の吸収性のよい種々の剤形態の医薬製剤を実現することができる。
本出願は日本で出願された特願２００５−０２２１２４を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
Claims (37)
- （ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
- （ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を含有してなる１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
- ２μｍ以下の９０％頻度粒径を有する、請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
- （ｉ）難水溶性物質が結晶性微粒子である請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
- 難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ以上、０．１ｍｇ／ｍｌ以下である請求の範囲第１項１又は第２項記載の組成物。
- 補助的分散安定化剤が界面活性剤、親水性高分子、シクロデキストリン誘導体及びコール酸誘導体から選ばれる少なくとも一つである請求の範囲第２項記載の組成物。
- 界面活性剤がアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤及びノニオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも一つである請求の範囲第６項記載の組成物。
- 補助的分散安定化剤が長鎖アルキル硫酸塩である請求の範囲第２項記載の組成物。
- 長鎖アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムである請求の範囲第８項記載の組成物。
- 難水溶性物質の３７℃の水に対する溶解度が１μｇ／ｍｌ未満である請求の範囲第８項記載の組成物。
- （ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体との重量配合比が、９９．９９〜８５．０：０．０１〜１５．０である請求の範囲第１項記載の組成物。
- （ｉ）難水溶性物質と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体と、（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤との重量配合比が９９．９８〜８０．０：０．０１〜１５．０：０．０１〜５．０である請求の範囲第２項記載の組成物。
- 粉末状の固体組成物である、請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
- 当該組成物が液体中に分散した懸濁液にして使用されるものである、請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
- 経口投与用である請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
- （ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
- （ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を粉砕することにより製造される１μｍ以下のメジアン径を有する組成物。
- （ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物の製造方法。
- （ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕する工程を有することを特徴とする請求の範囲第２項記載の組成物の製造方法。
- 液体中の（ｉ）難水溶性物質の固形分濃度が１０〜６０重量％である請求の範囲第１８項または第１９項記載の方法。
- 液体が水である請求の範囲第１８項または第１９項記載の方法。
- 高圧ホモジナイザーを用いて粉砕することを特徴とする請求の範囲第１８項または第１９項記載の方法。
- 高圧ホモジナイザーの負荷圧力が５００ｂａｒ以上、５０００ｂａｒ以下である請求の範囲第２２項記載の方法。
- （ｉ）難水溶性物質が１４０℃以上の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
- （ｉ）難水溶性物質が１４０℃未満の融点を有する場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
- （ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃以上である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、（ｉ）難水溶性物質の融点より１００℃以上低い温度であることを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
- （ｉ）難水溶性物質が結晶多形を有し、かつ、そのうちの最も低い融点を示す結晶多形の融点が１４０℃未満である場合に、高圧ホモジナイザー運転時の組成物の粉砕部流入直前の温度が、４０℃以下であることを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
- （ｉ）難水溶性物質及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物の製造方法。
- （ｉ）難水溶性物質、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び（ｉｉｉ）補助的分散安定化剤を液体中で粉砕し、さらに粉末化する工程を有することを特徴とする請求の範囲第２項記載の組成物の製造方法。
- 請求の範囲第１項または第２項記載の組成物を含んでなる医薬品又は食品。
- 固形製剤である請求の範囲第３０項記載の医薬品又は食品。
- 固形製剤が錠剤である請求の範囲第３１項記載の医薬品又は食品。
- 錠剤がフィルムコーティング錠である請求の範囲第３２項記載の医薬品又は食品。
- 固形製剤が顆粒剤又は散剤である請求の範囲第３１項記載の医薬品又は食品。
- 顆粒剤がフィルムコーティング顆粒剤である請求項３４記載の医薬品又は食品。
- 固形製剤がカプセル剤である請求の範囲第３１項記載の医薬品又は食品。
- 固形製剤が徐放剤である請求の範囲第３１項記載の医薬品又は食品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007503613A JP5288791B2 (ja) | 2005-01-28 | 2006-01-27 | 難水溶性物質含有微細化組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005022124 | 2005-01-28 | ||
| JP2005022124 | 2005-01-28 | ||
| PCT/JP2006/301816 WO2006087919A1 (ja) | 2005-01-28 | 2006-01-27 | 難水溶性物質含有微細化組成物 |
| JP2007503613A JP5288791B2 (ja) | 2005-01-28 | 2006-01-27 | 難水溶性物質含有微細化組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2006087919A1 true JPWO2006087919A1 (ja) | 2008-07-03 |
| JP5288791B2 JP5288791B2 (ja) | 2013-09-11 |
Family
ID=36916329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007503613A Active JP5288791B2 (ja) | 2005-01-28 | 2006-01-27 | 難水溶性物質含有微細化組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8623405B2 (ja) |
| EP (1) | EP1849830B1 (ja) |
| JP (1) | JP5288791B2 (ja) |
| WO (1) | WO2006087919A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014098048A (ja) * | 2010-03-19 | 2014-05-29 | Boston Biomedical Inc | がん幹細胞を標的とするための新規の化合物および組成物 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2611737A1 (en) * | 2005-06-10 | 2007-06-28 | Combino Pharm, S.L. | Formulations containing glimepiride and/or its salts |
| TWI405590B (zh) | 2007-04-06 | 2013-08-21 | Activus Pharma Co Ltd | 微粉碎化有機化合物粒子之製法 |
| JP5298941B2 (ja) * | 2008-02-26 | 2013-09-25 | 大正製薬株式会社 | 飲料 |
| JP5298942B2 (ja) * | 2008-02-26 | 2013-09-25 | 大正製薬株式会社 | 飲料 |
| WO2010032434A1 (ja) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | 株式会社アクティバスファーマ | 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液 |
| US20110294901A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-12-01 | Shigeru Chikase | Finely pulverized pharmaceutical composition |
| EP2525783A1 (en) * | 2010-01-18 | 2012-11-28 | Cephalon France | Improved oral lysophilisates containing pvp/va |
| CA2829107A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A pharmaceutical composition for treating a disease in the oral cavity comprising rebamipide |
| CA2839584A1 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Arqule, Inc. | Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| JP6018845B2 (ja) * | 2012-09-03 | 2016-11-02 | 三生医薬株式会社 | 超微粉末含有カプセル剤の製造方法 |
| CN104644557B (zh) * | 2013-11-22 | 2017-10-31 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 卟啉铁固体分散体及其制备方法 |
| EP2913048A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising trametinib |
| JP7312198B2 (ja) * | 2018-02-07 | 2023-07-20 | スマヴァ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬製剤、医薬製剤の製造方法、およびそれを含む医薬品 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| JP3532686B2 (ja) | 1996-02-08 | 2004-05-31 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 水分散性組成物 |
| JPH1179985A (ja) | 1997-09-01 | 1999-03-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 喘息治療用の粉末吸入剤 |
| GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| JP5698423B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 |
| ATE382335T1 (de) | 2000-11-30 | 2008-01-15 | Vectura Ltd | Verfahren zur vorbereitung von mikropartikeln zur verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur inhalation |
| CA2436574A1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Pharmacia Corporation | Laboratory scale milling process |
| US20020068641A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-06 | Dicicco Thomas | Roller coaster based simulator for amusement and flight training |
| WO2002048142A1 (fr) | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure absorbabilite |
| GB0127805D0 (en) | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| JP2004099442A (ja) * | 2002-09-04 | 2004-04-02 | Nisshin Pharma Inc | 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 |
-
2006
- 2006-01-27 EP EP06712959A patent/EP1849830B1/en active Active
- 2006-01-27 JP JP2007503613A patent/JP5288791B2/ja active Active
- 2006-01-27 US US11/795,734 patent/US8623405B2/en active Active
- 2006-01-27 WO PCT/JP2006/301816 patent/WO2006087919A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014098048A (ja) * | 2010-03-19 | 2014-05-29 | Boston Biomedical Inc | がん幹細胞を標的とするための新規の化合物および組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5288791B2 (ja) | 2013-09-11 |
| EP1849830A4 (en) | 2009-03-04 |
| EP1849830B1 (en) | 2012-02-29 |
| US8623405B2 (en) | 2014-01-07 |
| US20080118552A1 (en) | 2008-05-22 |
| EP1849830A1 (en) | 2007-10-31 |
| WO2006087919A1 (ja) | 2006-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5288791B2 (ja) | 難水溶性物質含有微細化組成物 | |
| TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
| JP2019194262A (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| KR101737250B1 (ko) | 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물 | |
| US20110014282A1 (en) | Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs | |
| KR102241643B1 (ko) | 비정질 톨밥탄을 함유하는 경구 투여 현탁제 | |
| JP4572300B2 (ja) | ピモベンダン経口投与製剤 | |
| WO2012043709A1 (ja) | 難溶性薬物の溶解性改善製剤 | |
| KR100694667B1 (ko) | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 | |
| JP6265999B2 (ja) | 光学活性のトルバプタンを含む注射用持効性製剤及びその製造方法 | |
| JPWO2006073154A1 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP2007314529A (ja) | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 | |
| CA3008634A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| JP4572296B2 (ja) | ピモベンダン経口投与製剤 | |
| JP2008094751A (ja) | プランルカスト水和物含有医薬組成物 | |
| JP3547009B1 (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
| JP5615554B2 (ja) | ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体の組成物 | |
| WO2024095296A1 (en) | Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs | |
| US20110038928A1 (en) | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan | |
| EP2682105A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| EP2682104A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| JP5106119B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法 | |
| JP2019514897A (ja) | ルマカフトールおよびその塩および誘導体の複合体、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| WO2018079734A1 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081209 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120626 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120823 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130514 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130604 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5288791 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |