WO2018079734A1 - メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 Download PDF

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memantine
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pharmaceutically acceptable
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和弘 松浦
充康 馬場
貴弘 田中
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which is a granule, powder or syrup preparation containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof excellent in dosing, dissolution and stability.
  • Memantine hydrochloride is a therapeutic agent for Alzheimer-type dementia, whose mechanism of action is N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism, one of the glutamate receptor subtypes.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • This drug was approved for the indication of Alzheimer-type dementia by the European Medicines Agency (EMA) in 2002 and the US Food and Drug Administration (FDA) in 2003.
  • EMA European Medicines Agency
  • FDA US Food and Drug Administration
  • “cognition in moderate and advanced Alzheimer-type dementia” It was approved in 2011 for the efficacy and effect of “inhibition of progression of symptomatic symptoms” and marketed as “Memary (registered trademark) tablets”.
  • Patent Document 1 describes an orally disintegrating tablet or orally disintegrating film containing memantine hydrochloride.
  • Patent Document 1 describes an orally disintegrating tablet or orally disintegrating film containing memantine hydrochloride.
  • methyl methacrylate-butyl methacrylate- A method of coating with dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (Eudragit EPO) and a method of forming a complex of memantine hydrochloride with hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin have been proposed (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 describes that when a rapidly dissolving composition of memantine is produced, the composition itself is taste-mask coated with an acrylate-based or cellulose-based polymer (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 when manufacturing an orally disintegrating tablet containing memantine hydrochloride, granules containing memantine hydrochloride are coated with a coating solution containing methacrylic acid copolymer LD, triethyl citrate and talc, and D-mannitol, It is described that a granulated product composed of crystalline cellulose and pregelatinized starch and crospovidone, aspartame, etc. are mixed and tableted.
  • a coating solution containing methacrylic acid copolymer LD, triethyl citrate and talc, and D-mannitol
  • Orally disintegrating tablets and orally disintegrating films disintegrate rapidly in the oral cavity and are dosage forms that can be taken without water, so they are preferred as preparations for the treatment of Alzheimer-type dementia.
  • Salt orally disintegrating tablets are approved and marketed.
  • memantine hydrochloride for example, because it does not like to take tablets or it is difficult to take tablets due to difficulty in swallowing.
  • granules, powders, and dry syrups are known as pharmaceutical dosage forms other than tablets.
  • dry syrup has the merit that it can be easily taken by elderly people, children and patients who have difficulty swallowing by dissolving or suspending it in water at the time of use.
  • memantine hydrochloride granules, powders and dry syrups having a bitter taste have not been developed so far.
  • Granules, powders and syrups (also called dry syrups) containing a drug substance with a bitter taste generally use a method of coating the granules with a coating agent to suppress bitterness.
  • a coating agent to suppress bitterness.
  • the present inventors have formulated an enteric polymer having a carboxyl group into memantine or a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt thereof, specifically, in a powder form.
  • the bitter taste of memantine or its pharmaceutically acceptable salt can be reduced without the need for a granule coating step, and the dissolution property
  • the present inventors have found that the suspension stability and the uniformity of the main drug content in the liquid after suspension are good, and that aggregation of powders and granules when stored in an environment with high moisture can be suppressed. And it has been found that the pharmaceutical composition such as granules, powders and dry syrups having the same dissolution characteristics (fast dissolution) as conventional memantine hydrochloride tablets can be obtained. Was completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • a pharmaceutical composition comprising memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an enteric polymer, the dosage form being a granule, powder or syrup.
  • the pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an enteric polymer are mixed substantially homogeneously.
  • the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is memantine hydrochloride.
  • the enteric polymer is one or more selected from the group consisting of a dry methacrylic acid copolymer LD, a methacrylic acid copolymer L and a methacrylic acid copolymer S.
  • the pharmaceutical composition as described.
  • the amount of enteric polymer is 0.5 to 15 parts by weight per 1 part by weight of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of (1) to (6) Pharmaceutical composition.
  • any one of (1) to (6), wherein the amount of the enteric polymer is 2 to 10 parts by weight per 1 part by weight of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. object.
  • any one of (1) to (8) is further blended with one or more flavoring agents selected from the group consisting of aspartame, saccharin sodium hydrate, glycerin, vanillin, dextrin and sucralose.
  • the pharmaceutical composition according to item. (10) The pharmaceutical composition according to (9), wherein the corrigent is aspartame. (11) The pharmaceutical composition according to (9) or (10), wherein the amount of the corrigent is 0.05 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the enteric polymer.
  • the disintegrant is one or more selected from the group consisting of crospovidone, carmellose calcium, carmellose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch and sodium starch glycolate ( The pharmaceutical composition according to 13) or (14).
  • the fluidizing agent is one or more selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, titanium oxide, stearic acid, and talc, any one of (13) to (16)
  • the dissolution rate of memantine or its pharmaceutically acceptable salt is 85% or more in 15 minutes in the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method (test solution: water, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution volume: 900 mL) (1) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (17).
  • Method. The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of (1) to (19), wherein the dosage form is a granule or a granular syrup preparation, and the following steps 1 to 3 Method comprising steps: Step 1: A step of intimately mixing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enteric polymer, and optionally a flavoring agent and / or other additives; Step 2: granulating the resulting mixture; and Process 3: The process of mixing a taste-masking agent and / or other additives with the obtained granulated material as needed.
  • the present invention also relates to the following (1a) to (20a).
  • the disintegrant is one or more selected from the group consisting of crospovidone, carmellose calcium, carmellose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch and sodium starch glycolate ( The pharmaceutical composition according to 9a) or (10a).
  • the fluidizing agent is one or more selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, titanium oxide, stearic acid, and talc, any one of (9a) to (12a) A pharmaceutical composition according to 1.
  • the pharmaceutical composition (granule, powder or dry syrup) containing memantine of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an enteric polymer has dissolution characteristics similar to those of conventional tablets and is biologically equivalent.
  • the bitterness peculiar to memantine is reduced both when taken with water and when suspended in water, and is excellent in taking ability. It also has excellent storage stability as a formulation, dispersibility when suspended in water, and uniformity of the main drug content in the liquid after a certain period of time. Can also be reduced.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention only needs to include a step of mixing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an enteric polymer. Has manufacturing advantages.
  • a pharmaceutical composition comprising memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an enteric polymer and having a dosage form as a granule, powder or syrup” (hereinafter simply referred to as “the pharmaceutical composition of the present invention”). And a manufacturing method thereof will be described in detail.
  • Memantine the main drug, has the chemical name 3,5-Dimethyltricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-ylamine.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be either an inorganic acid salt or an organic acid salt, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, succinate, tartrate, or fumaric acid, maleate. Acid addition salts with acids, citric acid or phosphoric acid are mentioned. Above all, the following formula
  • Memantine hydrochloride (chemical name: 3,5-Dimethyltricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-1-ylamine monohydrochloride) is preferred.
  • “memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof” may be referred to as “main drug”.
  • the enteric polymer is generally used as a coating base for release in the intestine.
  • an additive that exhibits an effect of reducing bitterness in a fast-dissolving granule, powder or dry syrup. It is.
  • the enteric polymer of the present invention may be any one having a carboxyl group.
  • one or a combination of two or more selected from the group consisting of dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer S may be used. Can be mentioned.
  • Dry methacrylic acid copolymer LD is a product obtained by drying methacrylic acid copolymer LD to form a powder and is listed in Japanese Pharmaceutical Additives Standard 2013. In the US Pharmacopoeia (USP / NF), it is listed as Methacrylic Acid and Ethyl Acrylate Copolymer, and in the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) As Methacrylic Acid-Ethyl Acrylate Copolymer (1: 1)
  • the methacrylic acid copolymer LD is an emulsion of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate obtained in an aqueous solution of polysorbate 80 (JP) and sodium lauryl sulfate (JP).
  • Dry methacrylic acid copolymer LD is commercially available.
  • Eudragit registered trademark
  • L100-55 Euvonik
  • Kollicoat registered trademark
  • MAE 100-55 BASF
  • the methacrylic acid copolymer L and the methacrylic acid copolymer S were prepared by drying an emulsion of a copolymer resin obtained by polymerizing methacrylic acid and methyl methacrylate in an aqueous solution using sodium lauryl sulfate as an emulsifier, It is a thing.
  • Methacrylic acid copolymer L contains 38.0 to 52.0% of copolymer constituent methacrylic acid
  • methacrylic acid copolymer S contains 11.5 to 15.5% of copolymer constituent methacrylic acid (Pharmaceutical Additive Standard 2013).
  • the amount of the enteric polymer is preferably 0.5 to 15 parts by weight, more preferably 2 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient.
  • the enteric polymer can be mixed with the main drug and used as it is as a powder or powdered dry syrup, or the mixture with the main drug can be granulated to form granules or a granular dry syrup.
  • the effect is exhibited when the main drug is mixed with the enteric polymer, that is, the total amount of the main drug in the pharmaceutical composition is mixed with the enteric polymer.
  • the active ingredient is in powder form or if granules containing the active ingredient are obtained and then coated with an enteric polymer (water suspension) and dried, both components are present apart and in a mixed state Don't be.
  • the powdered active ingredient (total amount in the composition) and the powdered enteric polymer are mixed with an ordinary fluidized bed drying granulator or stirring and mixing device. The process of mixing by etc. may be included.
  • enteric polymer water suspension
  • enteric polymer water suspension
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be obtained by adding an aqueous suspension and mixing, and then drying.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention and the enteric polymer can take an embodiment in which the content ratios of the respective components are the same (that is, “mixed homogeneously”) in any part of the composition. It is also possible to adopt a mode in which the content ratio does not completely match but falls within a certain narrow range (that is, “substantially homogeneously mixed”).
  • the flavoring agent used in the present invention is one or more selected from the group consisting of aspartame, sodium saccharin hydrate, glycerin, vanillin, dextrin and sucralose. Aspartame is preferable.
  • aspartame has a chemical name of ⁇ -L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester and is listed in Japanese Pharmaceutical Additive Standard 2013. Aspartame is commercially available, for example, Ajinomoto KK Aspartame (Ajinomoto Healthy Supply Co., Ltd.).
  • the amount of the corrigent is usually 0.05 to 5 parts by weight, more preferably 1 part by weight of the enteric polymer (eg, dry methacrylic acid copolymer LD). Is 0.1 to 1.5 parts by weight.
  • the corrigent is mixed with the main drug and enteric polymer and used as a powder as it is, or a part or all of the blended corrigent is mixed with the main drug and enteric polymer and granulated before use in the production of a pharmaceutical composition. be able to.
  • the amount of the corrigent in the granules is preferably 0.03 to 0.5 and the amount of the corrigent outside the granules is preferably 0.07 to 1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the enteric polymer. .
  • the amount of the flavoring agent in the whole pharmaceutical composition is preferably 1 to 3 parts by weight with respect to 1 part by weight of the main ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain one or more selected from sugar alcohols, disintegrants, binders and fluidizing agents.
  • Examples of the sugar alcohol used in the present invention include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol, and the like, preferably D-mannitol.
  • D-mannitol those which are compatible with the pharmacopoeia of Japan, Europe and the United States can be usually used.
  • the crystal form, particle size, and specific surface area of D-mannitol to be blended are not particularly limited, but the crystal form may be any of ⁇ -type, ⁇ -type, ⁇ -type, and amorphous, and the particle size is preferably 10 ⁇ m or more and 250 ⁇ m or less.
  • the specific surface area is preferably 0.1 m 2 / g or more, 4 m 2 / g or less, more preferably 0.1 m 2 / g or more, 2 m 2 / g or less, crystal form
  • the particle diameter and the specific surface area can be measured by, for example, an X-ray diffraction method, a laser diffraction particle size measurement method, and a BET specific surface area measurement method (multipoint method). Examples of commercially available products include D-mannitol from Merck, Rocket, Towa Kasei and Kao.
  • the blending amount of sugar alcohol can be appropriately determined according to the dosage form of the intended pharmaceutical composition, for example, granule, powder or syrup. Usually, it is 10 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • a main drug and an enteric polymer are granulated into a pharmaceutical composition
  • Examples of the disintegrant used in the present invention include crospovidone (for example, pharmaceutical additive standard compliant product), carmellose calcium (for example, Japanese Pharmacopeia compliant product), carmellose (for example, Japanese Pharmacopeia compliant product), cloth Carmellose sodium (for example, Japanese Pharmacopoeia), low-substituted hydroxypropylcellulose (for example, Japanese Pharmacopoeia), corn starch (for example, Japanese Pharmacopoeia), starch glycolate (for example, Japanese Pharmacopoeia) 1 type or a combination of two or more types selected from (compatibility), and crospovidone, carmellose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose are particularly preferable.
  • crospovidone for example, pharmaceutical additive standard compliant product
  • carmellose calcium for example, Japanese Pharmacopeia compliant product
  • carmellose for example, Japanese Pharmacopeia compliant product
  • cloth Carmellose sodium for example, Japanese Pharmacopoeia
  • the blending amount of the disintegrant can be appropriately determined according to the dosage form of the intended pharmaceutical composition, for example, a granule or a syrup preparation (granular). Usually, it is 1 to 10% by weight, preferably 3 to 8% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • binder used in the present invention examples include, for example, gum arabic, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, pullulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, One or two or more combinations selected from polyvinyl pyrrolidone and macrogol can be mentioned, and hydroxypropyl cellulose is particularly preferable.
  • the compounding amount of the binder can be appropriately determined according to the dosage form of the target pharmaceutical composition, for example, a granule or syrup preparation (granular), but is usually based on the total amount of the pharmaceutical composition. 1 to 10% by weight, preferably 2 to 7% by weight.
  • the fluidizing agent used in the present invention includes one or a combination of two or more selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, titanium oxide, stearic acid and talc.
  • Preferred are light anhydrous silicic acid and talc (for example, Japanese Pharmacopoeia compatible product).
  • the blending amount of the fluidizing agent is usually 0.1 to 1% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also contain various additives generally used in the production of pharmaceutical compositions as long as the effects of the invention are not hindered.
  • additives include excipients, binders, colorants, flavoring agents, sweeteners, corrigents, fluidizing agents, foaming agents, and surfactants.
  • excipients include organic excipients selected from saccharides, sugar alcohols, starches and celluloses, and inorganic excipients.
  • the saccharide include one or a combination of two or more selected from lactose, sucrose, fructooligosaccharide, glucose, palatinose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered koji, fructose, isomerized lactose and honey sugar. be able to.
  • sugar alcohol include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol and the like.
  • starches include one or a combination of two or more selected from corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch, and pregelatinized starch.
  • celluloses include, in addition to crystalline cellulose, one or a combination of two or more selected from powdered cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, and croscarmellose sodium.
  • the inorganic excipient include one or a combination of two or more selected from synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate silicate and magnesium hydroxide. be able to.
  • binder for example, selected from gum arabic, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, pullulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and macrogol One or a combination of two or more may be mentioned.
  • the colorant is selected from, for example, edible dyes such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2; edible lake dyes, yellow ferric oxide, ferric oxide, titanium oxide, ⁇ -carotene and riboflavin One or a combination of two or more can be mentioned.
  • edible dyes such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2
  • edible lake dyes yellow ferric oxide, ferric oxide, titanium oxide, ⁇ -carotene and riboflavin
  • the flavoring agent include one or a combination of two or more selected from orange, lemon, strawberry, mint, menthol, menthol micron, and various flavors.
  • sweetening agent examples include one or a combination of two or more selected from saccharin sodium, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, dipotassium glycyrrhizinate, sucralose, stevia and thaumatin.
  • the corrigent include one or a combination of two or more selected from sodium chloride, magnesium chloride, disodium inosinate, sodium L-glutamate, and honey.
  • surfactant examples include one or a combination of two or more selected from polyoxyl 40 stearate, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, glyceryl monostearate and sodium lauryl sulfate. it can.
  • foaming agent examples include tartaric acid and / or anhydrous citric acid.
  • fluidizing agent examples include one or a combination of two or more selected from hydrous silicon dioxide, light silicic anhydride, and talc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a granule, powder or syrup agent.
  • a granule is a preparation that is granulated into granules to be administered orally.
  • it passes through the entire screen of No. 18 (850 ⁇ m) and No. 30 (500 ⁇ m). Those remaining 10% or less on the sieve can be referred to as fine granules.
  • Powder is a powdered preparation.
  • the syrup preparation is also called a dry syrup preparation, and is a granular or powder preparation that becomes a sweet syrup preparation when water is added.
  • a dry syrup is particularly preferred as the dosage form of the present invention because it can be taken by suspending or dissolving in water at the time of use, or it can be taken as it is together with water.
  • the main drug and enteric polymer can be uniformly mixed to form a pharmaceutical composition. If desired, flavoring agents, sugar alcohols, and other additives can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a granule or a granular syrup preparation
  • it can be granulated after uniformly mixing the active ingredient and the enteric polymer.
  • the granulation can be performed using a conventional extrusion granulation method, a mixed stirring granulation method, a high speed stirring granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling granulation method, or the like.
  • a fluidized bed granulation method when using a fluidized bed granulation method, add the active ingredient and enteric polymer, and optionally other additives (flavoring agents, sugar alcohols, disintegrants, binders) and mix evenly, water or binder Fluidized-bed granulation while spraying the solution, drying the granulated product, sizing, and optionally adding a fluidizing agent, a corrigent, etc. to obtain a granule or granular syrup preparation Can do.
  • additives for example, when using a fluidized bed granulation method, add the active ingredient and enteric polymer, and optionally other additives (flavoring agents, sugar alcohols, disintegrants, binders) and mix evenly, water or binder Fluidized-bed granulation while spraying the solution, drying the granulated product, sizing, and optionally adding a fluidizing agent, a corrigent, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably fast-dissolving.
  • the fast solubility can be confirmed, for example, by an elution test of the Japanese Pharmacopoeia paddle method (test solution: water, paddle rotation speed: 50 rpm, test solution amount: 900 mL).
  • the dissolution rate of the active ingredient may be 85% or more in 30 minutes, preferably 85% or more in 15 minutes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in the production process and distribution process, and storage stability in storage under high temperature and high humidity.
  • the granule or the granular syrup agent has excellent storage stability that there is no aggregation between granules even when stored in a high moisture environment. .
  • it is excellent in suspension stability, it is a preparation that is easy to handle for patients and caregivers when it is suspended in water as a syrup preparation.
  • the dry methacrylic acid copolymer LD is a powder obtained by drying “methacrylic acid copolymer LD”, which is a 30% aqueous dispersion, and the solid content is completely the same.
  • methacrylic acid copolymer LD that allows easy preparation of a coating solution was used, and in the example in which the granule coating was not performed, a dry methacrylic acid copolymer LD was used.
  • a fluidized bed granulator (Freund, FLO-2 type) was used to coat 257.3 g (composition: Methacrylic acid copolymer LD (Evonik, Eudragit L30D-55) 51.8%, Triethyl citrate (Morimura Shoji, Citroflex) 1.6%, Talc (Matsumura Sangyo) 7.8%, purified water (38.8%))
  • the coated granule was obtained by drying. 193.2g of the resulting coated granules are passed through No.
  • Memantine hydrochloride 40g, D-mannitol (Rocket) 1016g, Carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) 136g, Aspartame (Ajinomoto Healthy Supply) 20g are mixed, and after passing through a sample mill (KIIWG-1), further mixing As a result, a mixture was obtained. 727.2g of the resulting mixture was put into a fluidized bed granulator (made by Paulec, GPCG-1 type), sprayed with a solution in which 40g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda) was dispersed in 666.7g of purified water, and then dried. Granulated granules were obtained.
  • the resulting granulated granules (775.2 g) were put into a granulator (Pauleck, QC U-5), and then fluidized bed granulator (Pauleck, GPCG-1 type) with a coating liquid of 1158 g (composition: methacrylic).
  • acid copolymer LD Elenik, Eudragit L30D-55
  • triethyl citrate (Morimura Shoji, Citroflex) 1.6%
  • talc Magnatsumura Sangyo) 7.8%
  • purified water 38.8%
  • Table 1 shows the formulations of Comparative Examples 1 and 2.
  • Example 1 Memantine hydrochloride 40g, D-mannitol (Rocket) 1556g, Carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) 136g, Aspartame (Ajinomoto Healthy Supply) 20g, Dry Methacrylic Acid Copolymer LD (Evonik, Eudragit L100-55) 100g Then, after sieving with a sample mill (KIIWG-1), the mixture was further mixed to obtain a mixture.
  • Example 2 Mixing 30 g of memantine hydrochloride, 1092 g of D-mannitol (rocket), 102 g of carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical), 15 g of aspartame (manufactured by Ajinomoto Healthy Supply), 150 g of dry methacrylic acid copolymer LD (manufactured by Evonik, Eudragit L100-55) Then, after sieving with a sample mill (KIIWG-1), the mixture was further mixed to obtain a mixture.
  • Example 1 As a result of evaluating the cohesiveness, it was confirmed that the pharmaceutical compositions of Example 1, Example 2, and Example 3, which are pharmaceutical compositions in which memantine hydrochloride and dry methacrylic acid copolymer LD are mixed in the granules, do not aggregate. .
  • Example 2 The suspension stability was evaluated using the granular pharmaceutical compositions of Comparative Example 1, Comparative Example 2, Example 1, Example 2, and Example 3 as samples. Using a 50 mL free-standing centrifuge tube with a diameter of 3 cm, 30 mL of water was added to 6 g of the granules, and the mixture was suspended by shaking for 1 minute, and then allowed to stand for 30 minutes. Suspension stability was evaluated from the ratio of the volume of the precipitate after 30 minutes of suspension, assuming that the volume of 6 g of the granular pharmaceutical composition before suspension is 1. The results are shown in Table 4.
  • Examples 1, 2, and 3 which are pharmaceutical compositions in which memantine hydrochloride and dry methacrylic acid copolymer LD are mixed in the granules, are granules coated with methacrylic acid copolymer LD.
  • Comparative Examples 1 and 2 which are pharmaceutical compositions in the form of a liquid, the amount of precipitation after 30 minutes of suspension relative to the volume of granules before suspension was relatively small, and it was confirmed that the suspension stability was excellent.
  • the small amount of precipitation indicates that when the pharmaceutical composition of the present invention is suspended in water, the granules rapidly disintegrate and disperse in water.
  • Test Example 3 A dissolution test was performed using the granular pharmaceutical compositions of Comparative Example 1, Comparative Example 2, Example 1, Example 2, and Example 3 as samples.
  • the dissolution test conditions were as follows: Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method Paddle Method, test solution: water, rotation speed: 50 rpm, test solution amount: 900 mL. The results are shown in Table 5.
  • Example 1 and Example which are pharmaceutical compositions in which a commercially available memary tablet has a dissolution rate of 15% or more for 15 minutes and memantine hydrochloride and dry methacrylic acid copolymer LD are mixed in the granule 2.
  • the dissolution rate of Example 3 was 85% or more in 15 minutes, which was as fast as the commercially available memary tablet.
  • Test Example 4 A sensory test was conducted on 22 subjects using the granular pharmaceutical composition of the formulation of Example 1 as a sample.
  • the evaluation item of the sensory test was bitterness, and the degree was evaluated in three stages.
  • the evaluation was carried out in two ways: a method of taking with water and a method of taking a suspension in water. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 5 Using the granular pharmaceutical compositions of Comparative Example 1, Comparative Example 2, Example 1, and Example 3 as samples, the uniformity of the main drug content in the test solution after being suspended in water was evaluated. Using a 50 mL free-standing centrifuge tube having a diameter of 3 cm, 4 g of granules were added to 37 mL of water and suspended by shaking for 1 minute, and then allowed to stand. The uniformity of the main drug content in the test solution was evaluated by measuring the content of memantine hydrochloride by collecting 20 mL of the upper layer of the test solution after the lapse of the specified time.
  • Example 1 and Example 3 which are granular pharmaceutical compositions are higher in the upper layer of the test solution after suspension than Comparative Examples 1 and 2 which are granular pharmaceutical compositions coated with methacrylic acid copolymer LD.
  • the main drug content was close to 100%, and a correlation with the precipitation amount of [Test Example 2] was also observed, confirming that the uniformity of the main drug content in the test solution was excellent. From this result, it was shown that the granular pharmaceutical composition of the present invention has excellent characteristics as a syrup preparation prepared by suspending in water to prepare a syrup.

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Abstract

高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつ服薬時の苦味が低減された、メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含有する顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物、特に、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤。

Description

メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物
　本発明は、服用性、溶出性、及び安定性に優れたメマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物に関する。
　メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体サブタイプの1つであるN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗を作用機序とするアルツハイマー型認知症の治療剤である。本剤は、2002年に欧州医薬品庁（EMA）、2003年に米国食品医薬品局（FDA）よりアルツハイマー型認知症を適応として承認され、日本においても、「中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制」の効能・効果で2011年に承認され、「メマリー（登録商標）錠」として販売されている。
　アルツハイマー型認知症の患者は高齢者や嚥下困難な人が多いことから、服薬アドヒアランスの向上、服薬を管理する介護者の負担軽減のために、服用しやすい製剤であることが望ましい。また、メマンチンは特有の苦味を有するため、口中で苦味が残ると服薬コンプライアンスが低下するおそれがある。そこで、メマンチン塩酸塩を含有する製剤を開発するうえでは、服用しやすいことに加えて、服薬時の苦味が低減されていることが求められる。
　これまでに、メマンチン塩酸塩の製剤として、口腔内崩壊の技術の適用が試みられた。例えば、特許文献１には、メマンチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠または口腔内崩壊フィルムが記載され、メマンチンの苦味を低減する方法として、メマンチン塩酸塩を顆粒にした後、メチルメタクリレート－ブチルメタクリレート－ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー（オイドラギットEPO）で被覆する方法やメマンチン塩酸塩をヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンとの複合体とする方法が提案されている（特許文献１）。また、特許文献２には、メマンチンの迅速溶解組成物を製造する場合に、組成物自体をアクリレート系またはセルロース系ポリマーで味マスクコーティングをすることが記載されている（特許文献２）。
　特許文献３には、メマンチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を製造する場合に、メマンチン塩酸塩を含む顆粒をメタクリル酸コポリマーLD、クエン酸トリエチルおよびタルクを含むコーティング液でコーティングし、D-マンニトール、結晶セルロースおよびアルファー化デンプンからなる造粒物並びにクロスポビドン、アスパルテーム等を混合して打錠することが記載されている。
　口腔内崩壊錠や口腔内崩壊フィルムは、口腔内で速やかに崩壊し、水なしでも服用が可能な剤形であるため、アルツハイマー型認知症治療薬の製剤として好ましく、日本では2013年にメマンチン塩酸塩の口腔内崩壊錠が承認され、販売されている。しかしなお、錠剤の服用を好まない、あるいは嚥下困難により錠剤の服用が困難であることなどにより、メマンチン塩酸塩の服薬をあきらめざるをえない場合もあるのが実情である。
　一方、錠剤以外の医薬品の剤形として、顆粒剤、散剤やドライシロップ剤が知られている。特にドライシロップ剤は、用時に水へ溶解または懸濁させることによって、高齢者、小児や嚥下困難な患者にも服用しやすいというメリットがある。しかしながら、これまで苦味のあるメマンチン塩酸塩の顆粒剤、散剤やドライシロップ剤は開発されていなかった。
国際公開WO2008/005534号パンフレット 国際公開WO2009/004440号パンフレット 国際公開WO2013/161823号パンフレット
　本発明の課題は、高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつ服薬時の苦味が低減されたメマンチンまたはその薬学上許容される塩の新たな医薬組成物、特に顆粒剤、散剤やドライシロップ剤を提供することにある。
　本発明の他の課題は、苦味が低減された顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤を簡便に製造する方法を提供することにある。
　苦味を有する原薬を含む顆粒剤、散剤やシロップ用剤（ドライシロップ剤ともいう）は、苦味抑制のために顆粒をコーティング剤で被覆する方法を用いることが一般的であるが、コーティングした顆粒の溶出性低下、水に懸濁した後の懸濁安定性、及び水分が高い環境で保存した際の顆粒同士の凝集が懸念される。本発明者らは、これらの問題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボキシル基を持つ腸溶性ポリマーをメマンチンまたはその薬学上許容される塩の医薬組成物に配合すること、具体的には粉末状の医薬組成物中に両成分を配合するか、顆粒内に両成分を配合することで、顆粒のコーティング工程を必要とせずにメマンチンまたはその薬学上許容される塩の苦味が低減でき、溶出性、懸濁安定性及び懸濁後の液中の主薬含量の均一性が良好であり、かつ水分が高い環境で保存した際の粉末や顆粒同士の凝集が抑制できることを見出した。そして、従来のメマンチン塩酸塩の錠剤と同様の溶出特性（速溶性）を持ち、製剤学的に安定な、顆粒剤、散剤やドライシロップ剤などの医薬組成物とすることができることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の（１）～（２１）に関する。
（１）メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。
（２）剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している（１）に記載の医薬組成物。
（３）メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である（１）～（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（５）腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１）～（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６）腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤである（１）～（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して０．５～１５重量部である（１）～（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（８）腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して２～１０重量部である（１）～（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（９）さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている（１）～（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０）矯味剤がアスパルテームである（９）に記載の医薬組成物。
（１１）矯味剤の配合量が、腸溶性ポリマー１重量部に対して０．０５～５重量部である（９）または（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）矯味剤の配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して１～３重量部である（９）または（１０）に記載の医薬組成物。
（１３）さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上の添加剤を含有する（１）～（１２）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１４）糖アルコールが、Ｄ－マンニトールである（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）または（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１７）流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）～（１６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１８）日本薬局方の溶出試験パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が１５分で８５％以上である（１）～（１７）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１９）下記の試験において、３０分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の８０％以上である（１）～（１８）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験：
直径３cmの５０mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物４ｇを３７mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層２０mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層２０mL中に含まれる主薬の理論含量を１００％とする。
（２０）（１）～（１９）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
（２１）（１）～（１９）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程１～３の工程を含む方法：
工程１：メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および／または他の添加剤を均質に混合する工程；
工程２：得られた混合物を造粒する工程；および、
工程３：得られた造粒物に所望により矯味剤および／または他の添加剤を混合する工程。
　また、本発明は以下の（１ａ）～（２０ａ）に関する。
（１ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物。
（２ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと実質的に均質に混合されている（１ａ）に記載の医薬組成物。
（３ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが医薬組成物中に均質に存在する（１ａ）または（２ａ）に記載の医薬組成物。
（４ａ）乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤの配合量が、メマンチン塩酸塩１重量部に対して０．５～１５重量部である（１ａ）～（３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（５ａ）乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤの配合量が、メマンチン塩酸塩１重量部に対して２～１０重量部である（１ａ）～（３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６ａ）さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている（１ａ）～（５ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７ａ）矯味剤がアスパルテームである（６ａ）に記載の医薬組成物。
（８ａ）矯味剤の配合量が、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ１重量部に対して０．０５～５重量部（好ましくは、０．１～１．５重量部）である（６ａ）または（７ａ）に記載の医薬組成物。
（９ａ）さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上を含有する（１ａ）～（８ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０ａ）糖アルコールが、Ｄ－マンニトールである（９ａ）に記載の医薬組成物。
（１１ａ）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）または（１０ａ）に記載の医薬組成物。
（１２ａ）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）～（１１ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１３ａ）流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）～（１２ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１４ａ）医薬組成物が、顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である（１ａ）～（１３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１５ａ）日本薬局方の溶出試験において、水を用いた場合のメマンチン塩酸塩の溶出率が１５分で８５％以上である（１ａ）～（１４ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１６ａ）（１ａ）～（１５ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、乾燥メマンチン塩酸塩をメタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合する工程を含む、方法。
（１７ａ）メマンチン塩酸塩を乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合する工程を含む、メマンチン塩酸塩の苦味の低減方法。
（１８ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒。
（１９ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合されている顆粒。
（２０ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが顆粒中に均質に存在する顆粒。
　本発明のメマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含有する医薬組成物（顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤）は、従来の錠剤と同様の溶出特性を持ち、生物学的に同等であることに加え、水とともに服用する場合も、水に懸濁して服用する場合もともに、メマンチン特有の苦味が低減されており、服用性に優れている。また、製剤としての保存安定性および水に懸濁した場合の分散性や一定時間経過後の液中の主薬含量の均一性にも優れており、医療従事者および介護者の服薬管理上の負担も軽減することができる。
　また、本発明の医薬組成物の製造方法は、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと混合する工程を含むものであればよいため、複雑な装置、手順を必要とせず、製剤製造上の利点を有する。
　以下、本発明の「メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。」（以下、単に「本発明の医薬組成物」と称する場合がある。）およびその製造方法について、詳細に説明する。
　主薬であるメマンチンは、その化学名を3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamineという。薬学上許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、フマル酸、マレイン酸、クエン酸またはリン酸との酸付加塩が挙げられる。中でも、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示されるメマンチン塩酸塩（化学名：3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamine monohydrochloride）が好ましい。以下、本明細書において、「メマンチンまたはその薬学上許容される塩」を「主薬」と称することがある。
　腸溶性ポリマーは、一般的には腸で放出するためのコーティング基剤として用いられるものであるが、本発明においては速溶性の顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤における苦味の低減効果を発揮する添加剤である。本発明の腸溶性ポリマーは、カルボキシル基を有するものであればよく、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。
　乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤとは、メタクリル酸コポリマーＬＤを乾燥し、粉末としたものであり、日本の医薬品添加物規格2013に掲載されている。また米国薬局方（USP/NF）ではMethacrylic Acid and Ethyl Acrylate Copolymerとして、欧州薬局方（Ph.Eur.）では、Methacrylic Acid-Ethyl Acrylate Copolymer(1:1)Type Aとして掲載されている。なお、メタクリル酸コポリマーＬＤは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの、ポリソルベート80（日局）及びラウリル硫酸ナトリウム（日局）水溶液中で得られた共重合体の乳濁液である（医薬品添加物規格2013）。乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤは市販されており、例えば、オイドラギット（登録商標）L100-55（Evonik）、Kollicoat（登録商標）MAE 100-55（BASF）などを用いることができる。
　メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳは、どちらもメタクリル酸とメタクリル酸メチルを、ラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として、水溶液中で重合して得られた共重合樹脂の乳濁液を乾燥し、粉末としたものである。メタクリル酸コポリマーLは、共重合体構成成分メタクリル酸38.0～52.0％を含み、メタクリル酸コポリマーＳは、共重合体構成成分メタクリル酸11.5～15.5％を含む（医薬品添加物規格2013）。市販のメタクリル酸コポリマーＬとしては、例えばオイドラギット（登録商標）L100（Evonik）が挙げられ、メタクリル酸コポリマーＳとしては、例えばオイドラギット（登録商標）S100（Evonik）が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、腸溶性ポリマーの配合量は、好ましくは、主薬１重量部に対して０．５～１５重量部であり、更に好ましくは、２～１０重量部である。腸溶性ポリマーは、主薬と混合し、そのまま散剤または散剤状のドライシロップ剤として用いるか、あるいは、主薬と混合した物を造粒して、顆粒剤または顆粒状のドライシロップ剤とすることができる。
　本発明において、主薬は腸溶性ポリマーと混合されていること、即ち、医薬組成物中の主薬の全量が腸溶性ポリマーとともに混在していることにより、効果を発揮する。主薬を粉末のまま、あるいは主薬を含む顆粒を得た後に腸溶性ポリマー（水懸濁液）でコーティングして乾燥させた場合には、両成分は離れて存在し、混在している状態にはならない。主薬が腸溶性ポリマーと混在している医薬組成物を得るには、粉末状態の主薬（組成物中の全量）と粉末状態の腸溶性ポリマーを、通常の流動層乾燥造粒機や攪拌混合装置等で混合する工程を含めばよい。また、通常の流動層乾燥造粒機や攪拌混合装置等を用いて、主薬を含む添加剤の粉末に腸溶性ポリマー（水懸濁液）を加え（水懸濁液を均質に噴霧するかまたは水懸濁液を加えて混合する等）、その後、乾燥させることで本発明の医薬組成物を得ることもできる。本発明の主薬および腸溶性ポリマーを含有する医薬組成物は、当該組成物のどの部分においても上記各成分の含有量比が一致する（すなわち「均質に混在する」）態様を取り得るが、当該含有量比が完全には一致しなくとも一定の狭い範囲内におさまる（すなわち「実質的に均質に混在する」）態様も取り得る。
　本発明で用いられる矯味剤は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上である。好ましくは、アスパルテームである。
　本発明において、アスパルテームは、化学名をα－L－アスパルチル－Ｌ－フェニルアラニンメチルエステルといい、日本の医薬品添加物規格2013に掲載されている。アスパルテームは市販されており、例えば味の素 KK アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社）などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、矯味剤（たとえばアスパルテーム）の配合量は、通常、腸溶性ポリマー（例えば乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）１重量部に対して０．０５～５重量部であり、更に好ましくは、０．１～１．５重量部である。矯味剤は、主薬および腸溶性ポリマーと混合してそのまま散剤として用いるか、配合する矯味剤の一部または全部を主薬および腸溶性ポリマーと混合し造粒してから、医薬組成物の製造に用いることができる。造粒して用いる場合、腸溶性ポリマー１重量部に対し、顆粒内の矯味剤量を０．０３～０．５、顆粒外の矯味剤量を０．０７～１重量部とすることが好ましい。
　また、医薬組成物全体における矯味剤の配合量としては、主薬１重量部に対して１～３重量部であることが好ましい。
　本発明の医薬組成物には、さらに糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上を含有させることができる。
　本発明で用いられる糖アルコールとは、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは、Ｄ－マンニトールである。Ｄ－マンニトールは、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。配合するＤ－マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は10μm以上、250μm以下が好ましく、より好ましくは20μm以上、150μm以下であり、比表面積は0.1m2/g以上、4m2/g以下が好ましく、より好ましくは0.1m2/g以上、2m2/g以下であり、結晶形、粒子径および比表面積は、例えば、X線回折法、レーザー回折式粒度測定法、BET式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定できる。市販のものとしては、例えば、メルク社、ロケット社、東和化成社、花王社等のＤ－マンニトールが挙げられる。
　糖アルコールの配合量としては、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤、散剤またはシロップ用剤に応じて、適宜、決定することができる。通常、医薬組成物全量に対し、10～90重量％、好ましくは40～80重量％である。
　本発明において、主薬と腸溶性ポリマーを造粒して医薬組成物とする場合は、顆粒内に崩壊剤および／または結合剤を配合することが好ましく、また顆粒外には流動化剤を配合することが好ましい。
　本発明で用いられる崩壊剤の例としては、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる1種または2種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
　崩壊剤の配合量としては、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤またはシロップ用剤（顆粒状）に応じて、適宜、決定することができる。通常、医薬組成物全量に対し、1～10重量％、好ましくは3～8重量％である。
　本発明で用いられる結合剤の例としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
　結合剤の配合量は、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤またはシロップ用剤（顆粒状）に応じて、適宜、決定することができるが、通常、医薬組成物全量に対して、1～10重量％、好ましくは、2～7重量％である。
　本発明で用いられる流動化剤は、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上の組合せが挙げられる。好ましくは、軽質無水ケイ酸、タルク（例えば、日本薬局方適合品）である。
　流動化剤の配合量は、通常、医薬組成物全量に対して、0.1～1重量％である。
　本発明の医薬組成物は、発明の効果に支障のない限り、医薬組成物の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むこともできる。
　添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤および界面活性剤等を挙げることができる。
　賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類およびセルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせなどを挙げることができる。
　矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
　流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　本発明の医薬組成物は、顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である。
　顆粒剤とは、経口投与される粒状に造粒した製剤であり、このうち、日本薬局方の粒度の試験を行うとき、18号（850μｍ）のふるいを全量通過し、30号（500μｍ）のふるいに残留するものが10％以下のものは細粒剤と称することができる。
　散剤は、粉末状の製剤である。
　シロップ用剤は、ドライシロップ剤ともいい、水を加えるとき、甘味のあるシロップ剤となる、顆粒状または粉末状の製剤である。ドライシロップ剤は用時に水に懸濁または溶解して服用するか、またはそのままの製剤を水とともに服用することができるので、本発明の剤形として特に好ましい。
　本発明の医薬組成物が、散剤または粉末状のシロップ用剤の場合は、主薬と腸溶性ポリマーを均一に混合して医薬組成物とすることができる。所望により、矯味剤、糖アルコール、および他の添加剤を加えることもできる。
　本発明の医薬組成物が、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤の場合は、主薬と腸溶性ポリマーを均一に混合してから造粒して医薬組成物とすることができる。造粒は、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いて行うことができる。例えば、流動層造粒法を用いる場合には、主薬および腸溶性ポリマー、所望により他の添加剤（矯味剤、糖アルコール、崩壊剤、結合剤）を加えて均一に混合し、水または結合剤溶液を噴霧しながら流動層造粒し、得られた造粒物を乾燥後、整粒し、任意に流動化剤、矯味剤等を加えて、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤を得ることができる。
　本発明の医薬組成物は速溶性であることが好ましい。速溶性であることは、例えば、日本薬局方パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）の溶出試験によって確認することができる。主薬の溶出率が、３０分で８５％以上であればよく、好ましくは１５分で８５％以上である。
　本発明の医薬組成物は、製造工程及び流通過程、並びに高温高湿度下での保存における保存安定性にも優れている。また、本発明の医薬組成物の中でも、特に、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤は、水分が高い環境で保存した際でも顆粒同士の凝集がないという優れた保存安定性を有している。また、懸濁安定性に優れるため、シロップ用剤として水に懸濁して服用する際にも、患者や介護者にとって取り扱いがしやすい製剤である。
　以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。
　乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤは、30％水分散液である「メタクリル酸コポリマーＬＤ」を乾燥して粉末としたものであり、固形分としては両者は全く同一である。顆粒のコーティングを実施した比較例では、コーティング液の調製が容易なメタクリル酸コポリマーＬＤを使用し、顆粒のコーティングを実施しない実施例では、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを使用した。
［比較例１］
　メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）1122g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物846gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒708.8gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入した後、流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）にて、コーティング液257.3g（組成：メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL30D-55）51.8%、クエン酸トリエチル（森村商事製、シトロフレックス）1.6%、タルク（松村産業製）7.8%、精製水（38.8%））を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
［比較例２］
　メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール（ロケット製）1016g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）136g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）20gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物727.2gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒775.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入した後、流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1型）にて、コーティング液1158g（組成：メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL30D-55）51.8%、クエン酸トリエチル（森村商事製、シトロフレックス）1.6%、タルク（松村産業製）7.8%、精製水（38.8%））を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
　比較例１および２の処方を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
［実施例１］
　メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール（ロケット製）1556g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）136g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）20g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）100gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
［実施例２］
　メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）1092g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）150gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
［実施例３］
　メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）942g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）300gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
　実施例１～３の処方を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［試験例１］
　比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、凝集性の評価を行った。40℃75%RH開放条件下で2日間保存した時の凝集の程度を３段階で評価した。その結果を表３に示す。
凝集の程度
＋＋：重度の凝集、＋：軽度の凝集、－：凝集していない
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　凝集性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３の医薬組成物は、凝集しないことを確認した。
［試験例２］
　比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、懸濁安定性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒6gに30mLの水を加えて1分間振とうして懸濁させた後、30分間静置させた。懸濁安定性は、懸濁前の顆粒状の医薬組成物6gの体積を1とした時、懸濁30分後の沈殿物の体積の比率より評価した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　懸濁安定性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３は、メタクリル酸コポリマーLDをコーティングした顆粒状の医薬組成物である比較例１、比較例２よりも、懸濁前の顆粒の体積に対する懸濁30分後の沈殿量が相対的に少なく、懸濁安定性に優れることを確認した。沈殿量が少ないことは、本発明の医薬組成物を水に懸濁させたときに顆粒が速やかに崩壊して水中に分散することを示している。このことは、主薬が速やかに溶出して液中の主薬含量の均一性に優れることを示す後記試験例４の結果とも相関する。この特性により、本発明の顆粒状の医薬組成物は、水に懸濁してシロップ剤に調製するシロップ用剤として優れた特性を有していることが示された。
［試験例３］
　比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、溶出試験を行った。溶出試験の条件は、日本薬局方溶出試験法パドル法にて、試験液：水、回転数：50rpm、試験液量：900mLを用いた。その結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　溶出試験の結果、市販されているメマリー錠の15分間の溶出率が85%以上であり、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３の溶出率は、15分間で85%以上と、市販されているメマリー錠同様、速やかな溶出性を示した。
［試験例４］
　実施例１の処方の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、22名を対象に官能試験を行った。官能試験の評価項目は、苦味とし、その程度を３段階で評価した。また、服用方法は水とともに服用する方法、水へ懸濁させて服用する方法の２通りで評価を行った。結果を表６に示す。
苦味の程度
＋＋：苦味が強く、できればもう服用したくない
＋：多少の苦味はあるが、服薬に問題なし
－：苦味は気にならない
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　官能試験の結果、特有の苦味を有するメマンチン塩酸塩に対し、実施例１の顆粒状の医薬組成物は、いずれの服用方法でも苦味を抑制できることが判明した。
［試験例５］
　比較例１、比較例２、実施例１、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒4gを37mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させた。試験液中の主薬含量の均一性は、規定時間経過後の試験液上層20mLを採取してメマンチン塩酸塩の含量を測定し評価した。懸濁直後の均一な試験液上層20mL中に含まれるメマンチン塩酸塩の理論含量（即ち、試験液の体積は40mLであるため、20mL中に顆粒2g、メマンチン塩酸塩として40mg存在している時の含量）を100%とした。その結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　懸濁してから規定時間（15分、30分、60分）が経過した後の試験液中の主薬含量の均一性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する顆粒状の医薬組成物である実施例１、実施例３は、メタクリル酸コポリマーLDをコーティングした顆粒状の医薬組成物である比較例１、比較例２よりも、懸濁後の試験液上層の主薬含量が100%に近く、［試験例２］の沈殿量との相関も認められ、試験液中の主薬含量の均一性に優れることが確認された。この結果から、本発明の顆粒状の医薬組成物は、水に懸濁してシロップ剤に調製するシロップ用剤として優れた特性を有していることが示された。
 

Claims (17)

  1. メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。
  2. 　剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している請求項１に記載の医薬組成物。
  3. メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤである請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して０．５～１５重量部である請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して２～１０重量部である請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 矯味剤がアスパルテームである請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 矯味剤の配合量が、腸溶性ポリマー１重量部に対して０．０５～５重量部である請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 矯味剤の配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して１～３重量部である請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  13. さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上の添加剤を含有する請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 日本薬局方の溶出試験パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が１５分で８５％以上である請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 下記の試験において、３０分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の８０％以上である請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
    水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験：
    直径３cmの５０mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物４ｇを３７mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層２０mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層２０mL中に含まれる主薬の理論含量を１００％とする。
  16. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
  17. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程１～３の工程を含む方法：
    工程１：メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および／または他の添加剤を均質に混合する工程；
    工程２：得られた混合物を造粒する工程；および、
    工程３：得られた造粒物に所望により矯味剤および／または他の添加剤を混合する工程。
     
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