CZ293422B6

CZ293422B6 - Tablety s obsahem kyseliny tolfenamové

Info

Publication number: CZ293422B6
Application number: CZ19981943A
Authority: CZ
Inventors: Knud Erik Gebhard-Hansen; Karen Bjornsdottir; Lars Hedevang Christensen; Soren Bols Pedersen
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2004-04-14
Also published as: EP0869783B1; NO982875D0; HUP9903410A3; JP2000515489A; HRP960598A2; TR199801126T2; IL124356A; PL327584A1; NO982875L; CZ194398A3; CN1147295C; RO117589B1; AR004395A1; EP0869783A1; MX9803918A; NZ324674A; CN1208345A; PL186915B1; DE69626676T2; ES2191781T3

Abstract

Popisuje se tableta obsahující aktivní složku zvolenou z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde aktivní složka má střední velikost částic .<=. 10 .mi.m. Tableta obsahuje kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních a superrozvolňovadlo v množství alespoň 6 % hmotnostních.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tablety obsahující aktivní složku zvolenou z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí, která je schopna rychlého uvolnění aktivní složky. Navíc se vynález týká způsobu výroby takové tablety.

Dosavadní stav techniky

Kyselina tolfenamová, N-(2-methyl-3-chlorfenyI)-anthranÍlová a její soli jsou známé sloučeniny s protizánětlivým a analgetickým účinkem. Sloučeniny a jejich výše uvedené účinky stejně jako způsob výroby těchto sloučenin byl popsán v dánském patentu 116-061.

V průběhu léčení pacientů trpících revmatickými onemocněními preparáty s obsahem kyseliny tolfenamové pozorovali někteří pacienti snížený výskyt záchvatů migrény a kyselina tolfenamová se nyní prodává jak jako protizánětlivý, tak i jako analgetický prostředek, zvláště pro léčení revmatických onemocnění a bolestivé menstruace a jako prostředek proti migréně (pro prevenci stejně jako pro léčení).

Prostředky s obsahem kyseliny tolfenamové byly původně ve formě kapslí sestávajících z obalu kapsle z tvrdé želatiny obsahujícího sypký prášek kyseliny tolfenamové ve směsi s obvyklými plnivy pro tablety a kapsle a po rozpuštění kapsle v gastrointestinálním traktu byl prášek zpřístupněn pro rozpuštění.

Prostředek ve formě kapsle byl zvolen, protože bylo nesnadné připravit tabletu obsahující terapeutickou dávku, která by stále měla rozumnou velikost, protože tableta, kterou by mohl pacient snadno spolknout, se velmi nesnadno rozpadávala.

Dalším úsilím byly vyvíjeny tablety schopné poskytnout biologickou dostupnost kyseliny tolfenamové odpovídající biologické dostupnosti dosahované u kyseliny tolfenamové ve formě kapslí. Navíc se ukázalo, že v případě prostředků ve formě tablet se dosahuje poněkud vyšších maximálních koncentrací v plazmě než v případě prostředků ve formě kapslí. Doba T_max, tedy doba, po kterou se dosahuje maximální koncentrace v plazmě, však zůstala v podstatě nezměněna.

Schopnost kyseliny tolfenamové léčit záchvaty migrény zdůraznila požadavek na získání malé tablety, která by byla schopna poskytnout v krátké době vysokou koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě.

Podstata vynálezu

Jako výsledek intenzivního výzkumu zaměřeného na uskutečnění tohoto cíle byla nyní vyvinuta tableta s těmito vlastnostmi. Byla získána tableta, která je schopna poskytnout maximální koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě téměř dvojnásobnou než koncentrace získaná prostředky ve formě kapslí (střední hodnoty 5,60 pg/ml, popřípadě 2,95 pg/ml, v křížovém testu prováděném na dvanácti testovaných osobách) a navíc přibližně v polovičním čase po podání (medián hodnot T_max 1,0 h, popřípadě 1,8 h). Jako další nutný bod se ukázalo, že střední koncentrace v plazmě dosažená po půlhodině po podání tablety podle vynálezu je více než dvojnásobná než koncentrace získaná použitím známé tablety, tj. 2,60 pg/ml proti 1,18 pg/ml). Terapeutická hladina kyseliny tolfenamové se tedy dosahuje mnohem rychleji při podání tablety podle vynálezu než při podání známé tablety, což mj. způsobuje zvláštní výhodnost tablety podle vynálezu při akutním léčení záchvatu migrény.

-1 CZ 293422 B6

Tyto překvapující výsledky jsou založeny na volbě určité kombinace pomocných látek pro tablety a určité velikosti částic aktivní složky.

Vynález tedy poskytuje tabletu obsahující aktivní složku zvolenou z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí, přičemž uvedená aktivní složka má střední velikost částic < 10 gm a uvedená tableta dále obsahuje kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních a superrozvolňovadlo (superdisintegrant) v množství alespoň 6 % hmotnostních.

Označení superrozvolňovadla označuje skupinu rozvolňovacích prostředků odborníkům v oboru dobře známou. Obecně řečeno, superrozvolňovadla jsou rozvolňovací prostředky, které mohou být použity pro dosažení stejného účinku pouze ve zlomku množství normálních rozvolňovadel. Podle informace o produktu poskytované výrobci superrozvolňovadel by měla superrozvolňovadla používána v množstvích 1 až 8 %, přičemž množství přibližně 2 až přibližně 4 % jsou považována za optimální. Množství superrozvolňovadla použitého podle vynálezu jsou tedy vyšší než obvykle používaná množství.

Příklady výhodných superrozvolňovadel v tabletě podle vynálezu jsou zesítěné polyvinylpyrrolidony, zvláště krospovidon, modifikované škroby, zvláště sodná sůl glykolátu škrobu, Starch 1500, modifikovaná celulóza, zvláště sodná sůl kroskarmelózy (zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy), LHPC (nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, low substituted hydroxypropylcellulose) a Veegum (křemičitan hlinito-hořečnatý).

Sodná sůl kroskarmelózy se například komerčně dodává pod obchodním názvem Ac-Di-Sol a sodná sůl glykolátu škrobu pod obchodním názvem Primojel a Explotab. Komerční produkty na bázi zesítěného PVP jsou Kollidon CL a Polyplasdone XL.

Podle vynálezu bude superrozvolňovadlo přítomno v tabletě v množství alespoň 6 % hmotnostních, jako např. v množství alespoň 8 % hmotnostních, zvláště v množství alespoň 10 % hmotnostních a s výhodou v množství alespoň 12 % hmotnostních. Superrozvolňovadlem může být jediné superrozvolňovadlo nebo kombinace sueprrozvolňovadel a bude se obvykle používat v kombinaci s jedním nebo více běžnými rozvolňovadly jako škrob, např. kukuřičný škrob.

Neexistuje žádný určitý horní limit co se týče množství superrozvolňovadla, pokud jsou mechanické vlastnosti tablety kompatibilní s jejím zamýšleným použitím. Normálně však množství superrozvolňovadla nepřekročí 25 % hmotnostních. Z hlediska nákladů nepřekročí s výhodou množství superrozvolňovadla 15 až 20 % hmotnostních, protože za normálních okolností se za touto hranicí nedosahuje žádných zvláštních výhod.

Superrozvolňovadlo může být přítomno jako extragranulámí a/nebo jako intragranulámí rozvolňovadlo. Podle jednoho provedení vynálezu je superrozvolňovadlo přítomno jak jako intragranulámí rozvolňovadlo, tak i jako extragranulámí rozvolňovadlo. Ačkoliv rozvolňovadlo, v mnoha případech bude přítomno jako extragranulámí rozvolňovadlo, buď výlučně jako jediné extragranulámí rozvolňovadlo, nebo v kombinaci s intragranulámím rozvolňovadlem jak bylo uvedeno výše. Velikosti částic aktivní složky může být dosaženo různými způsoby, jako například mletím nebo mikronizací. Střední velikost částice může být například stanovena tzv. Malvemovým způsobem, například s použitím přístroje Malvem Instrument typu M6.10.

Při mletí se dosahuje typicky střední velikosti částic v horní polovině rozsahu od 0 do 10 gm, zatímco mikronizací vzniká střední velikost částic v dolní polovině uvedeného rozmezí.

Ve výhodném provedení vynálezu je střední velikost částice aktivní složky < 8 gm.

-2CZ 293422 B6

I

Typická střední velikost částic kyseliny tolfenamové pro použití jako aktivní složky v tabletě podle vynálezu získaná mletím je v rozmezí od 5 do 7 pm se specifickou plochou povrchu v rozmezí od 1,0 do l,8mW, zvláště v rozmezí od 1,1 do 1,7 m²/cm³ při stanovení výše uvedeným Malvemovým způsobem.

Typická střední velikost částice kyseliny tolfenamové pro použití jako aktivní složky v tabletě podle vynálezu získaná mikronizací je v rozmezí od 1,5 do 2,5 pm se specifickou plochou povrchu v rozmezí od 2,5 do 3,5 m²/cm³ při stanovení Malvemovým způsobem.

Specifická plocha povrchu aktivní složky bude obecně v rozmezí od 1,0 do 4,0 m²/cm³. Protože mikronizace je nákladnější než mletí a zdá se, že při použití mikronizovaného produktu se nedosahuje žádných zvláštních výhod proto mletému produktu, z cenového hlediska se obvykle dává přednost mletému výrobku.

Z důvodu velmi hydrofobní povahy kyseliny tolfenamové je nutno použít prostředek schopný snížit hydrofobičnost částic; pro tento účel se ukázaly jako zvláště kyselina alginová a její farmaceuticky přijatelné soli. Rozpuštění 86 % kyseliny tolfenamové přítomné v tabletě jako aktivní složky bylo s použitím kyseliny alginové jako granulačního prostředku v průběhu tří minut 86 % ve srovnání s 32 %, popřípadě 47 % při použití běžných granulačních prostředků polyvinylpyrrolidonu a želatiny.

Podobně mletím nebo mikronizací dojde ke zvýšení rozpouštění v průběhu tří minut o přibližně 2/3 ve srovnání s nerozemletým produktem. Důležitá je tedy také velikost částic.

Nakonec se také ukázalo, že důležitým prvkem pro získání požadovaného rychlého uvolňování aktivní složky je použití superrozvolňovadla v množství alespoň 6 % hmotnostních.

Kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelné soli se obvykle přidává v množství 1,5 až 6 % hmotnostních a s výhodou v množství 2,5 až 5,0 % hmotnostních.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí kyseliny alginové, které mohou být použity podle vynálezu jsou soli alkalických kovů, zvláště sodíku a draslíku.

Zvláště výhodné provedení vynálezu se týká tablety s obsahem od 40 do 70 % hmotnostních aktivní složky, od 2,5 do 5,0 °/o hmotnostních kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, od 6 do 10 % hmotnostních intragranulámí sodné soli glykolátu škrobu, od 3 do 5 % hmotnostních extragranulámí sodné soli glykolátu škrobu a od 1 do 3 % hmotnostních extragranulámí sodné soli kroskarmelózy, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří běžná pomocná tabletovací činidla, jako jsou plniva, pojivá, rozvolňovadla, kluzné látky apod.

Způsob výroby výše uvedené tablety zahrnuje následující kroky:

a) míšení aktivní složky zvolené z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí o střední velikosti částic < 10 pm s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími intragranulámími tabletovacími pomocnými látkami,

b) hnětení výsledné směsi s roztokem nebo disperzí kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli za vytvoření vlhké homogenní hmoty, přičemž kyseliny alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se používá v množství pro poskytnutí koncentrace v hotové tabletě 1,5 až 6,0 % hmotnostních, a granulace vlhké homogenní hmoty.

c) sušení získaných granulí, popřípadě po míšení s plnivem a/nebo dalšími pomocnými tabletovacími látkami,

-3CZ 293422 B6

d) míšení sušených granulí s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími extragranulámími pomocnými tabletovacími látkami, a

e) lisování výsledné směsi do tablet, s podmínkou, že rozvolňovadlo použité v kroku a) a/nebo d) obsahuje jedno nebo více superrozvolňovadel v celkovém množství pro poskytnutí koncentrace superrozvolňovadla v hotové tabletě alespoň 6 % hmotnostních.

Vynález se také týká použití kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli se střední velikostí částic < 10 pm v kombinaci s kyselinou alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí a superrozvolňovadlem pro výrobu tablety pro léčení bolesti, zánětu, migrény, bolestivé menstruace a horečky, zvláště pro jejich akutní léčbu, přičemž kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelné sůl a superrozvolňovadlo se používají v množstvích 1,5 až 6,0% 15 hmotnostních, resp. alespoň 6 % hmotnostních.

Tablety podle vynálezu obsahující jako účinnou složku kyselinu tolfenamovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se budou obvykle podávat v denní dávce odpovídající 200 až 600 mg kyseliny tolfenamové s jednotkovou dávkou 200 mg na tabletu. Použitím prostředku podle vyná20 lezu může být vyrobena tableta obsahující takovou jednotkovou dávku 200 mg o celkové hmotnosti pouze přibližně 350 až 375 mg. V případě potřeby mohou být tablety podle vynálezu také připraveny tak, aby obsahovaly násobky takových jednotkových dávek, přičemž v tomto případě budou tablety opatřeny prostředky pro snadné rozdělení na vhodné části, například viypy. Mohou být například připraveny tablety obsahující dvojitou dávku opatřené vrypem pro snadné rozdělení 25 na dvě poloviny. Také tablety obsahující jednotlivou dávku mohou být opatřeny vrypem pro snadnější rozdělení v případě potřeby. Tablety mohou být dále navíc opatřeny identifikačními kódy. Ve výhodném provedení poskytuje vynález tabletu obsahující jednotkovou dávku kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli přibližně 200 mg nebo násobky této jednotkové dávky s celkovou hmotností tablety 350 až 400 mg, s výhodou přibližně 375 mg.

Jako další výhodné hledisko poskytuje vynález tabletu schopnou poskytovat střední koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě přibližně 2,00 pg/ml do půlhodiny po podání.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje křivky střední koncentrace v plazmě pro tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle vynálezu a kapsle a tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle stavu techniky a obr. 2 ukazuje rozpouštěcí křivky pro stejné preparáty obsahující kyselinu tolfenamovou.

Dále bude tableta podle vynálezu a způsob její výroby ilustrován příklady, které by neměly být pokládány za omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

S použitím následujících látek a postupu byly připraveny rychle se rozpadávající tablety, které obsahovaly jako aktivní složku vždy 200 mg kyseliny tolfenamové.

-4CZ 293422 B6

	Složky	Množství
I.	Kyseliny tolfenamová mletá na střední velikost částic přibližně 5,7 pm	1000 g
-	Amyl. maidis (kukuřičný škrob)	320 g
-	Sodná sůl glykolátu škrobu	150 g
II.	Kyselina alginová	60 g
-	Čištěná voda 100 °C	500 g
-	Čištěná voda 10 až 12 °C	750 g
III.	Mikrokrystalická celulóza	do 1530g
IV.	Mikrokrystalická celulóza	120 g
-	Polyethylenglykol 6000	75 g
-	Sodná sůl kroskarmelózy	35 g
-	Oxid křemičitý	lOg
-	Sodná sůl glykolátu škrobu	75 g
-	Sodná sůl stearylfumarátu	15 g

Část složek I se smísí ve vhodném intenzivním mísiči po dobu 60 sekund, potom se přidá připravený roztok složek II a zapracuje do části I do dosažení vhodného navlhčení.

Mokrá hmota I + II se protlačí sítem se šířkou otvorů 2,5 mm (8 mesh). potom se připravené granule suší ve vhodné fluidní sušárně na hmotnost 1480 až 1530 g a doplní se na 1530 g v případě potřeby složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu s velikostí otvoru 1,5 mm (12 mesh).

Složky označené jako IV se prošijí na sítu s velikostí otvorů 0,15 mm (100 mesh) a potom se přidají do zasucha prosátých granulí ve vhodném mísiči pro konečné míšení.

Získané granule se formují do tablet s hrubou hmotností 372 mg obsahujících po 200 mg kyseliny tolfenamové s použitím oválných matric 7x14 mm, popřípadě opatřených na jedné z čelních ploch dělicím vrypem a identifikačním kódem.

Výše uvedená množství dostačují pro výrobu 5000 tablet.

Příklad 2

S použitím stejného postupu jako v příkladu 1 byly připraveny tablety s následujícím složením:

Složky

Množství

Kyselina tolfenamová, mletá na střední velikost částic přibližně 6,2 pm	200 mg
Amylum maidis	64 mg
Sodná sůl glykolátu škrobu	22,5 mg
Polyethylenglykol	15 mg
Kyselina alginová	12 mg
Mikrokrystalická celulóza	24 mg
Sodná sůl kroskarmelózy A	5,25 mg
Oxid křemičitý	2 mg
Sodná sůl glykolátu škrobu	11,25 mg
Sodná sůl steaiylfumarátu	3 mg

-5CZ 293422 B6

Srovnávací příklad 1

Výroba kapslí s obsahem kyseliny tolfenamové podle dosavadního stavu techniky

S použitím následujících složek a postupů byly připraveny kapsle obsahující vždy 200 mg kyseliny tolfenamové jako účinné složky.

	Složky	Množství
I.	Kyselina tolfenamová, nemletá	1000 g
-	Laktóza	403,5 g
-	Amyl. maidis	167,5 g
II.	Polyvinylpyrolidon	16,5 g
-	Ethanol	160,0 g
-	Čištěná voda	200,0 g
III.	Amyl. maidis	do 1 587,5 g
IV.	Polyethylenglykol 6000	75,0 g
-	Talek	87,5 g

Složky I se mísí ve vhodném intenzivním mísiči 60 sekund a potom se přidá připravený roztok II a zapracuje do I až do vhodného navlhčení.

Mokrá hmota z I + II se protlačí sítem s velikostí otvorů 2,5 mm (8 mesh). Potom se připravené granule suší ve vhodné fluidní sušárně na hmotnost 1550 až 1587,5 g a doplní se v případě potřeby na 1587,5 g složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu o velikosti otvorů 1,0 mm (18 mesh).

Složky z části IV se prošijí na síti s velikostí otvorů 0,15 mm (100 mesh) a potom se přidávají do suchých prosátých granulí ve vhodném míchacím zařízení pro konečné míšení.

Výsledné granule se plní do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 2 v množství 350 mg/kapsli, což odpovídá 200 mg kyseliny tolfenamové/kapsle s použitím vhodného přístroje pro plnění kapslí.

Výše uvedené množství dostačuje pro přípravu 5000 kapslí.

Srovnávací příklad 2

Příprava tablet s obsahem kyseliny tolfenamové podle dosavadního stavu techniky

S použitím následujících složek a postupu byly připraveny tablety vždy s obsahem 200 mg kyseliny tolfenamové jako aktivní složky.

Složky Množství

I.	Kyselina tolfenamová, nemletá	1000 g
-	Laktóza	250 g
-	Amyl. maidis	300 g
II.	Polyvinylpyrrolidon	75 g
—	Ethanol	80 g
-	Čištěná voda	100 g
III.	Amyl. maidis	do 1 625 g
IV.	Mikrokrystalická celulóza	100 g
-	oxid křemičitý	10g
-	Sodná sůl kroskarmelózy	35 g
-	Sodná sůl stearylfumarátu	15 g
-	Polyethylenglykol 6000	75 g

-6CZ 293422 B6

Mokrá hmota z I + II se protlačí sítem s velikostí otvorů 2,5 mm (8 mesh). Potom se připravené granule suší na hmotnost 1600 až 1625 g a doplní se v případě potřeby na 1625 g složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu o velikosti otvorů 1,5 mm (12 mesh).

ío Složky z části IV se prošijí na sítu s velikostí otvorů 0,15 mm (100 mesh) a potom se přidávají do suchých prosátých granulí ve vhodném míchacím zařízení pro konečné míšení.

Výsledné granule se plní do tablet s hrubou hmotností 372 mg obsahujících vždy 200 mg kyseliny tolfenamové s použitím oválných matric 7 x 14 mm, popřípadě opatřených dělicí rýhou a 15 identifikačním kódem na některé ploch.

Výše uvedené množství dostačuje pro přípravu 5000 kapslí.

Srovnávací příklad 3

Studie biologické dostupnosti

Tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle vynálezu, připravené podle popisu v příkladu 1, a kapsle obsahující kyselinu tolfenamovou připravené podle popisu ve srovnávacím příkladu 1 25 byly porovnávány z hlediska biologické dostupnosti po orálním podání v randomizované křížové studii s jedinou dávkou, prováděné u 12 zdravých dobrovolníků.

Vzorky krve byly odebírány po 1/4,1/2, 1,1 1/2,2, 3, 4, 6 a 8 hodinách a byly v nich stanoveny koncentrace kyseliny tolfenamové v plazmě v gg/ml. Jednotlivé výsledky se uvádějí v tabulkách 30 Ia a Ha níže spolu se středními hodnotami a hodnotami SEM koncentrací v plazmě získaných po 1/4,1/2,1 hodině atd.

Tabulka Ia

Tablety kyseliny tolfenamové 200 mg podle vynálezu

Pacient č. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, gg/l
1/4	1/2	1	1 1/2	2	3	4	6	8
1	<0,05	0,07	0,44	4,68	6,57	1,98	0,68	0,21	0,12
2	3,16	5,21	6,39	4,18	2,48	1,51	0,54	0,52	0,20
3	<0,05	3,08	5,97	4,61	3,05	0,92	0,93	0,57	0,14
4	0,00	0,76	4,49	4,43	2,00	0,78	0,28	0,14	0,11
5	0,26	0,74	3,77	7,10	5,98	2,89	1,65	0,42	0,33
6	1,91	5,79	4,21	3,08	2,15	1,06	0,64	0,17	0,08
7	0,14	2,56	5,35	4,86	3,21	1,80	0,64	0,33	0,17
8	0,19	4,30	4,26	1,70	0,78	0,60	0,24	0,32	0,15
9	0,00	0,09	0,23	3,32	5,99	2,49	1,13	0,18	0,20
10	<0,05	1,92	2,65	2,01	2,92	0,90	0,29	0,12	o,n
11	<0,05	1,92	4,30	6,52	7,63	4,36	1,87	0,48	0,45
12	0,95	4,70	4,44	2,96	2,09	1,06	0,41	0,32	0,12
Střed, hodn.	0,55	2,60	3,88	4,12	3,74	1,70	0,78	0,32	0,18
SEM	0,29	0,58	0,55	0,47	0,64	0,32	0,15	0,04	0,03

Tabulka Ha

Kapsle kyseliny tolfenamové 200 mg

Pacient č. Čas (h)	Koncentrace v plazmé. us/1
1/4	1/2	1	1 1/2	2	3	4	6	8
1	0.00	0,00	1.88	3,66	3.88	2,12	0,95	0,23	0,17
2	0,22	1,27	3,47	4.16	4.24	2,36	0,94	0,22	0,25
3	<0,05	0,14	1,63	5,35	5,04	1,82	0,78	0,14	0,07
4	0,00	0,00	0,19	0.63	0.83	1,42	1,78	0,43	0,26
5	0.00	0,32	3,30	3.94	3,54	2,16	1,48	0,38	0,21
6	0,00	0,13	2,47	3,45	3.06	1,61	0,85	0,55	0,20
7	0,00	0,70	2,43	2.50	2,00	2,03	0,97	0,32	0,15
8	0,00	0,06	0,32	1.17	1,46	2,06	0,89	0,38	0,19
9	<0,05	0,18	1,69	2,13	2,02	1,42	1,05	0,72	0,31
10	<0,05	0,86	1,69	1,88	2.68	1,27	0,56	0,15	0,15
11	0,00	0,00	0,00	<0,05	0,09	0,32	0,57	1,19	1,58
12	0,00	0,53	1,84	1,70	1.76	1,81	0,70	0,61	0,21
Střed, hodn.	0,02	0,35	1,74	2,55	2.55	1,70	0,96	0,44	0,31
SEM	0,02	0,12	0,32	0,46	0,42	0,16	0,10	0,09	0,12

V tabulce lila níže se uvádějí maximální koncentrace v plazmě C_max a oblast pod křivkou koncentrace v plazmě, AUCo_>«> pro každou testovanou osobu spolu se středními hodnotami a hodnotami SEM.

Tabulka lila

Pacient č.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn.	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg. stav technikv
Cmax με/ml	AUCo-«, (pg/ml)h	C„, gg/ml	AUCo-.» (gg/ml)h
1	6,57	11,61	3,88	11,12
2	6,39	14,01	4,24	13,53
3	5,97	12,65	5,35	10,61
4	4,49	8,14	1,78	7,06
5	7,10	17,60	3,94	12,53
6	5,79	10,37	3,45	10,43
7	5,35	12,45	2,50	9,16
8	4,30	7,65	2,06	6,97
9	5,99	11,93	2,13	10,25
10	2,92	7,21	2,68	7,02
11	7,63	21,69	1,58	16,56
12	4,70	9,97	1,84	8,18
Střed, hodnota	5,60	12,11	2,95	10,29
SEM	0,38	1,21	0,35	0,84

Jak je vidět, tablety podle vynálezu poskytují maximální koncentrace v plazmě téměř dvojnásobné než koncentrace získané prostředkem ve formě kapslí (5,60 gg/ml proti 2,95 pg/ml). navíc se zdá být celková plocha pod křivkou koncentrace v plazmě pro tabletu podle vynálezu větší než pro prostředek ve formě kapslí, což ukazuje na to, že se kyselina tolfenamová účinněji využívá v tabletách podle vynálezu než v prostředku ve formě kapslí.

Dalším důležitým rysem je to, že maximální koncentrace v plazmě se získá v mnohem kratším čase (hodnoty mediánu T_max v 1.0 h, popřípadě 1,8 h), jak bude zřejmé z tabulky IVa níže, kde čas T_max pro každou testovanou osobu potřebný k dosažení C_max se uvádí spolu s hodnotou mediánu.

-8CZ 293422 B6

Tabulka IVa

Pacient č.	Tablety kyseliny tolfenamové. 200 mg, stav techniky, Tmax (M	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techniky, Tmax (h)
1	2,0	2,0
2	1,0	2,0
3	1,0	1,5
4	1,0	4,0
5	1,5	1,5
6	0,5	1,5
7	1.0	1,5
8	0,5	3,0
9	2,0	1,5
10	2,0	2,0
11	2.0	8,0
12	0,5	1,0
Medián	1,0	1,8

V odpovídající randomizované křížové studii s jedinou dávkou prováděné na 12 zdravých 5 dobrovolnících byly porovnány tablety kyseliny tolfenamové podle stavu techniky připravené podle popisu ve srovnávacím příkladu 2 s prostředkem v kapslích připravených ve srovnávacím příkladu 1 s výsledky uvedenými v tabulkách Ib - IVb níže, přičemž tabulka Ib odpovídá výše uvedené tabulce Ia atd.

Tabulka Ib

Tablety kyseliny tolfenamové 200 mg, stav techniky

Pacient č. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/ml
1/2	1	1 1/2	2	3	4	8
1	0,58	3,09	4,12	2,48	1,44	0,59	0,24
2	2,80	6,56	4,32	3,08	1,H	0,85	0,19
3	3,26	5,79	4,48	2,98	1,20	0,49	0,29
4	2,37	3,67	3,64	2,25	1,18	1,30	0,39
5	0,77	1,94	2,71	2,55	2,64	1,52	0,54
6	0,09	2,27	3,20	2,28	1,50	0,79	0,19
7	0,42	1,87	2,04	1,58	1,29	0,45	0,18
8	0,80	3,22	3,36	2,92	1,77	1,15	0,27
9	l.H	4,30	3,25	1,85	0,80	0,45	0,25
10	0,19	1,58	2,89	2,96	2,76	2,19	0,61
11	1,17	3,01	3,75	2,86	1,66	1,30	0,26
12	0,57	1,23	1,76	3,30	1,17	0,70	0,60
Stř. hodnota	1,18	3,21	3,29	2,59	1,55	0,98	0,33
SEM	0,30	0,48	0,24	0,15	0,17	0,15	0,05

-9CZ 293422 B6

Tabulka lib

Kapsle kyseliny tolfenamové 200 mg

Pacient č. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/ml
1/2	1	1 1/2	2	3	4	8
1	0,07	0,29	2,04	2,31	1,66	1,67	0,36
2	3,22	4,68	3,55	2,21	0,72	0,46	0,17
3	0,22	2,31	2,18	2,15	1,46	1,39	0,35
4	1,19	3,21	2,49	2,08	1,57	1,03	0,45
5	0,00	1,50	1,66	1,64	1,91	1,12	0,36
6	0,39	1,23	1,61	1,29	1,38	0,97	0,19
7	2,09	2,35	1,58	0,98	0,57	0,49	0,33
8	0,25	1,83	2,57	2,28	1,65	0,98	0,38
9	0,00	0,28	1,00	1,08	1,16	0,95	0,86
10	0,42	0,99	1,45	2,13	2,34	2,76	0,55
11	0,47	1,72	2,05	1,88	1,24	1,07	0,27
12	0,12	2,79	3,50	3,36	1,74	1,31	0,51
Stř. hodnota	0,70	1,93	2,14	1,95	1,45	1,18	0,40
SEM	0,29	0,36	0,23	0,19	0,14	0,17	0,05

Tabulka Illb

Pacient č.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn.	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techniky
Cmax pg/ml	AUC 0-26 h (gg/ntl)h	C_mx Hg/ml	AUVC 0-26 (Mg/ml)h
1	4,12	11,36	2,31	13,36
2	6,56	14,86	4,68	11,73
3	5,79	15,12	2,31	13,39
4	3,67	15,04	3,21	14,06
5	2,71	16,89	1,91	12,19
6	3,20	9,87	1,61	8,58
7	2,04	7,58	2,35	8,84
8	3,36	13,69	2,57	12,59
9	4,30	10,84	1,16	14,36
10	2,96	19,25	2,76	18,45
11	3,75	13,82	2,05	10,55
12	3,30	15,06	3,50	16,66
Střed, hodnota	3,81	13,62	2,54	12,90
SEM	0,37	0,93	0,27	0,83

Tabulka IVb

Pacient é.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn. T™(h)	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn. T„(h)
1	1,5	2,0
2	1,0	1,0
3	1,0	1,0
4	1,0	1,0
5	1,5	3,0
6	1,5	1,5
7	1,5	1,0
8	1,5	1,5
9	1,0	3,0
10	2,0	4,0
11	1,5	1,5
12	2,0	1,5
Medián	1,5	1,5

Ačkoliv u tablety podle stavu techniky se dosáhne poněkud vyšší maximální koncentrace v plazmě než u prostředku ve formě kapslí, 3,81 gg/ml proti 2,54 pg/ml, tabulka Illb, vzrůst je mnohem menší, než vzrůst získaný tabletou podle vynálezu, který vede ke zvýšení z 2,95 pg/ml

-10CZ 293422 B6 na 5,60 pg/ml, jak se uvádí v tabulce lila výše. Navíc mají tablety podle stavu techniky stejnou hodnotu mediánu T_max jako prostředek ve formě kapslí.

Tablety kyseliny tolfenamové podle vynálezu mají tedy podstatně zvýšenou maximální koncentraci v plazmě, které se dosáhne v podstatě kratší době, nejen ve srovnání se známým prostředkem ve formě kapslí, ale také ve srovnání se známou tabletou obsahující kyselinu tolfenamovou. Navíc dosahuje tableta podle vynálezu vyšší celkové plochy pod křivkou koncentrace v plazmě, než dva ostatní prostředky, což znamená, že je možno dosáhnout vyššího využití aktivní složky.

Výše uvedené výsledky jsou dále ilustrovány vobr. 1, kde jsou uvedeny křivky střední koncentrace v plazmě pro tyto tři prostředky.

Testy rozpustnosti

Testy rozpustnosti se provádějí podle evropského lékopisu Ph. Eur. V.5.4 s použitím přístroje s lopatkami pracujícího při rychlosti 100 ot/min.

Na počátku se připraví následující roztok: 40,8 g KH₂PO₄ se rozpustí v 1500 ml vody. Pomocí 40 % roztoku NaOH se pH nastaví na 7,2 a přidá se 4500 vody.

Testovaná tableta/kapsle se přidá k 1000 ml média při 37 °C připraveného zředěním 150 ml 96 % ethanolu do 1000 ml výše uvedeným roztokem, po 3, 5, 10, 15, 30 a 60 minutách se odebírají vzorky 10 ml a analyzují UV spektrometrií při 289 nm s použitím média jako reference a roztoku 25 mg kyseliny tolfenamové v 50,00 ml 0,1 N NaOH zředěného v poměru 2 -> 100 médiem jako standardu.

V obr. 2 jsou ukázány křivky rozpouštění pro tabletu podle vynálezu a tabletu podle stavu techniky a prostředky ve formě kapslí. Je evidentní mnohem rychlejší rozpouštění tablety podle vynálezu.

V předcházejícím textu byl vynález popsán pomocí konkrétních příkladů výhodných provedení. Bude však zřejmé, že odborník v oboru může provádět různé modifikace, aniž by se odchýlil od myšlenky a předmětu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tableta s obsahem kyseliny tolfenamové nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí jako aktivní složky, vyznačující se tím, že aktivní složka má střední velikost částic <10pm, tableta dále obsahuje kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních a superrozvolňovadlo zvolené ze skupiny zesítěných polyvinylpyrrolidonů, zvláště krospovidonu, modifikovaných škrobů, zvláště sodné soli glykolátu škrobu, předželatinizovaného škrobu, modifikovaných celulóz, zvláště sodné soli kroskarmelózy a nízkosusbtituované hydroxypropylcelulózy, a křemičitanu hlinito-hořečnatého v množství alespoň 6 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že superrozvolňovadloje přítomno v množství alespoň 8 % hmotnostních, zvláště v množství alespoň 10 % hmotnostních a s výhodou v množství alespoň 12 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety.
3. Tableta podle některého z nároků laž2, vyznačující se tím, že superrozvolňovadlo je přítomno jako extragranulámí rozvolňovací prostředek.

-11 CZ 293422 B6
4. Tableta podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že superrozvolňovadlo je přítomno jak jako intragranulární rozvolňovací prostředek, tak i jako extragranulámí rozvolňovací prostředek.
5. Tableta podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je přítomna jako granulační prostředek.
6. Tableta podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že velikost částic aktivní složky je určena mletím nebo mikronizací.
7. Tableta podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že specifický povrch aktivní složky je v rozmezí od 1,0 do 4,0 m²/cm³.
8. Tableta podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že obsahuje od 40 do 70 % hmotnostních aktivní složky, od 2,5 do 5,0 % hmotnostních kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, od 6 do 10 % hmotnostních intragranulární sodné soli glykolátu škrobu, od 3 do 5 % hmotnostních extragranulámí sodné soli glykolátu škrobu a od 1 do 3 % hmotnostních extragranulámí sodné soli kroskarmelózy, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních z celkové hmotnosti tablety je tvořen běžnými tabletovacími pomocnými látkami, jako jsou plniva, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.
9. Tableta podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že obsahuje jednotkovou dávku kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli o velikosti 200 mg kyseliny tolfenamové nebo dvojnásobek takové jednotkové dávky, při hmotnosti jednotkové dávky 350 až 400 mg.
10. Tableta podle nároku 9,. vyznačující setím, že hmotnost jednotkové dávky je 350 až 375 mg.
11. Použití kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli se střední velikostí částic < 10pm v kombinaci s kyselinou alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí a superrozvolňovadlem definovaným v nároku 1 pro výrobu tablety pro léčení bolesti, zánětu, migrény, bolestivé menstruace a horečky, zvláště pro akutní léčení těchto stavů, obsahující kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních, a superrozvolňovadlo v množství alespoň 6 % hmotnostních, vždy vztaženo na tabletu jako celek.

2 výkresy

-12CZ 293422 B6

Biologická dostupnost prostředků s obsahem kyseliny tolfenamové, křivky střední koncentrace v plazmě