RO117589B1

RO117589B1 - Compozitie cu eliberare rapida pentru tableta cu actiune antiinflamatoare, antidureroasa si analgezica

Info

Publication number: RO117589B1
Application number: RO98-01088A
Authority: RO
Inventors: Knud Erik Gebhard-Hansen; Karen Bjornsdottir; Lars Hedevang Christensen; Soren Bols Pedersen
Original assignee: Bristol Myers Squibb Company P
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2002-05-30
Also published as: HUP9903410A2; NZ324674A; CZ194398A3; PL186915B1; EP0869783B1; RU2166939C2; HUP9903410A3; ATE234085T1; CN1208345A; HRP960598A2; NO982875L; DK0869783T3; DE69626676T2; TR199801126T2; IL124356A; DE69626676D1; IL124356A0; CN1147295C; TW430561B; WO1997022340A1

Abstract

Inventia se refera la o compozitie cu eliberare rapida pentru tableta cu actiune antiinflamatoare, antidureroasa si analgezica, care cuprinde un ingredient activ, ales dintre acid tolfenamic si saruri acceptabile farmaceutic ale acestuia, care este capabil sa elibereze rapid ingredientul activ. Compozitia conform inventiei contine 40...70% acid N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic sau o sare a acestuia acceptabila farmaceutic, avand o marime medie a particulelor mai mica de, sau egala cu 10 mium, 1,5...6% acid alginic sau o sare a acestuia, acceptabila farmaceutic, si cel putin 6% dintr-un agentde superdescompunere, selectat din polivinilpirolidone reticulate, in special crospovidona, amidoane modificate, in special amidon glicolat de sodiu si amidon pregelifiat, celuloze modificate, in special croscarmeloza sodata si hidroxipropil celuloza, inferior substituita, si silicat de magneziu si aluminiu, procentele fiind exprimate in greutate.

Description

Invenția se referă la o compoziție cu eliberare rapidă pentru tabletă cu acțiune antiinflamatoare, antidureroasă și analgezică, utilizată în tratamentul mediu activ. în afară de aceasta, în invenție se prezintă și modul de preparare a unei astfel de tablete.

Acidul tolfenamic, acid N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic, și sărurile acestuia sunt compuși cunoscuți, care au activitate antiinflamatoare și analgezică. Acești compuși și activitățile lor, mai sus menționate, precum și o metodă de preparare a respectivilor compuși sunt descriși în brevetul de invenție DK 116061.

în timpul tratamentului pacienților cu preparate de acid tolfenamic, care suferă de boli reumatice, are loc o apariție redusă a atacurilor de migrenă, iar acidul tolfenamic este comercializat acum ca agent atât antiinflamator, cât și analgezic, în special, pentru tratamentul bolilor reumatice și dismenoreei și ca agent antimigrenă (profilactic precum și curativ).

Se cunosc compoziții cu absorbție controlată care conțin un derivat de acid carboxilic selectat dintre derivați de acid antranilic, derivați de acid acetic, derivați de acid salicilic și sărurile acestor acizi sau derivați de pirazol sau derivați de benzotiazină.

Preparatele cu acid tolfenamic erau formulate sub formă de capsule, constând dintrun înveliș de capsulă din gelatină dură, care conțin un praf afânat de acid tolfenamic în amestec cu umpluturi uzuale de capsule și tablete, praful de acid tolfenamic fiind capabil să se dizolve în tractul gastro-intestinal, când capsula de gelatină se dizolvă. Compoziția sub formă de capsulă a fost aleasă din cauza dificultăților de preparare a unei tablete care să conțină o doză terapeutică, având și o mărime rezonabilă, deoarece o tabletă, la o mărime care să poată fi ușor înghițită de un pacient, s-a dovedit a fi foarte greu de dizolvat.

Eforturile din ultimul timp au condus la realizarea de tablete capabile să asigure o biodisponibilitate a acidului tolfenamic, corespunzătoare celei obținute cu capsulele de acid tolfenamic. Mai mult decât atât, concentrația maximă în plasmă s-a constatat a fi ceva mai ridicată pentru formularea de tablete decât pentru formularea de capsulă. Totuși, T_max, timpul în care se obține concentrația maximă a plasmei, a fost în esență nemodificat.

Potențialul acidului tolfenamic, de a trata un atac de migrenă, a accentuat dorința de obținere a unei tablete mici care să fie capabilă să asigure o înaltă concentrație în plasmă a acidului tolfenamic, într-un interval scurt de timp.

Compoziția conform invenției este constituită din 40...70% acid N-(2-metil-3-clorfenil)antranilic sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, având o mărime medie a particulelor mai mică sau egală cu 10 μΐη, 1,5...6% acid alginicsau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic și cel puțin 6% dintr-un agent de superdescompunere, selectat dintre polivinilpirolidone reticulate, în special, crospovidonă, amidoane modificate, în special, amidon glicolat de sodiu și amidon pregelifiat, celuloze modificate, în special, croscarmeloză sodată și hidroxipropil celuloză inferior substituită și silicat de magneziu și aluminiu, procentele fiind exprimate în greutate. într-o altă realizare a invenției agentul de superdescompunere este în cantitate de cel puțin 8%, preferabil în cantitate de cel puțin 10%, mai preferabil cel puțin 12%, procentele fiind exprimate în greutate.

Avantajul invenției este acela că s-a realizat o tabletă care este capabilă să asigure o concentrație maximă de plasmă a acidului tolfenamic, fiind dublă față de cea obținută cu formularea de capsulă (valori medii de 5,60 ^g/ml și respectiv 2,95 ^g/ml într-o probă făcută pe 12 persoane și, mai mult decât atât, în interiorul unui interval de timp pe jumătate după administrare (valori medii T_max de 1,0 h și respectiv 1,8 h). Ca un alt punct esențial, concentrația medie de plasmă atinsă la o jumătate de oră după administrarea tabletei conform invenției, s-a constatat că este mai mult decât dublul celei obținute cu tableta cunoscută, adică 2,60 ,ag/ml și respectiv 1,18 Azg/ml. în acest fel, se obține un nivel terapeutic de acid tolfenamic, mult mai repede prin administrarea tabletei conform infenției, decât prin administrarea tabletei cunoscute, făcând, printre altele, ca tableta conform invenției să fie deosebit de convenabilă pentru un tratament de scurtă durată, al atacului de migrenă.

RO 117589 Β1

Aceste rezultate surprinzătoare se bazează pe o alegere a unei combinații speciale de mijloace auxiliare de formulare a tabletei și a unei anumite mărimi a particulei de ingredient activ.

în consecință, invenția asigură o tabletă care cuprinde un ingredient activ, ales dintre acid tolfenamic și săruri acceptabile farmaceutic, ale acestuia, respectivul ingredient activ 55 având o mărime medie a particulei de < 10 μνα, și respectiva tabletă cuprinzând acid alginic sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia, într-o cantitate de 1,5...6,00%. în greutate, și un agent de superdescompunere, într-o cantitate de cel puțin 6% în greutate.

Agentul de superdescompunere se referă la un grup de agenți de descompunere, care sunt bine cunoscuți unei persoane care posedă cunoștințe de specialitate în acest 60 domeniu. în general vorbind, agenții de superdescompunere sunt agenți de descompunere, care pot fi folosiți într-o cantitate fracțională din cantitatea de agenți obișnuiți de descompunere, pentru a se obține același efect. în conformitate cu informațiile de produs, oferite de producătorii de agenți de superdescompunere, respectivii agenți de superdescompunere trebuie să fie folosiți în cantități de 1 ...8%, cantitățile de circa 2% până la circa 4% fiind indicate ’65 ca optime. în acest fel, cantitățile de agent de superdescompunere, folosite în conformitate cu invenția, sunt mai ridicate decât cantitățile folosite, în general.

Polivinilpirolidonele reticulate, în special crospovidona, amidoanele modificate, în special amidoglicolatul de sodiu, starch 1500 celulozele modificate, în special croscarmeloză de sodiu (carboximetilceluloză de sodiu reticulată), LHPC (hidroxipropilceluloză jos substi- 70 tuită) și Veegum sunt exemple preferate de agenți de descompunere, pentru folosire în tabletele conform invenției.

în conformitate cu invenția, agentul de superdescompunere va fi prezent în tabletă într-o cantitate de cel puțin 6%, în greutate, de exemplu, într-o cantitate de cel puțin 8%, în greutate, în special într-o cantitate de cel puțin 10%, în greutate, și preferabil, într-o cantitate 75 de cel puțin 12% în greutate. Agentul de superdescompunere poate fi un agent de descompunere singular sau o combinație de agenți de superdescompunere și, în mod normal, va fi folosit în combinație cu unul sau mai mulți agenți obișnuiți de descompunere, cum ar fi amidon, de exemplu, amidon de porumb.

Nu există o limită superioară, particulară, privind cantitatea de agent de descompu- 80 nere atâta timp, cât proprietățile mecanice ale tabletei sunt compatibile cu folosirea pentru care este destinată. Totuși, în mod normal, cantitatea de agent de superdescompunere nu va depăși 25%, în greutate. Din punctul de vedere al costului, cantitatea de agent de superdescompunere nu va depăși, preferabil, 15 - 20% în greutate, deoarece nu se obțin nici un fel de beneficii speciale, dincolo de acest interval. Agentul de superdescompunere poate fi 85 prezent ca agent de descompunere extragranular și/sau intragranular. în conformitate cu un exemplu de realizare a invenției, agentul de superdescompunere este prezent atât ca agent de descompunere intragranular, cât și ca agent de descompunere extragranular. Deși agentul de superdescompunere poate fi prezent numai ca agent de descompunere intragranular, în majoritatea cazurilor el va fi prezent ca agent de descompunere extragranular fie singur 90 ca agent de descompunere extragranular, fie în combinație cu un agent de descompunere așa cum s-a menționat mai sus.

Mărimea particulelor de ingredient activ poate fi obținută în moduri diferite, de exemplu, prin măcinare sau micronizare. Mărimea medie a particulelor poate fi determinată, de exemplu, prin așa-numita metodă Malvern, folosind, de exemplu, un aparat Malvern, de tipul 95 M6.10.

îm mod tipic, prin măcinare, se obține o mărime medie a particulelor în jumătatea superioară a intervalului de la 0 până la 10 μπι, pe când prin micronizare se obține o mărime medie a particulelor, în jumătatea inferioară a intervalului menționat.

RO 117589 Β1 într-un exemplu preferat de realizare a invenției, mărimea medie a particulelor de ingredient activ este < 8 /zm.

O mărime medie, tipică, a particulelor de acid tolfenamic pentru folosire ca ingredient activ în tableta conform invenției, cum se obține prin măcinare, se află în intervalul de la 5 la 7 μηι cu o arie a suprafeței specifice în interval 1,0 la 1,8 m²/cm³, mai ales în intervalul de la 1,1 până la 1,7 m²/cm³ așa cum s-a determinat prin metoda Malvern, menționată mai sus.

O mărime medie, tipică a particulelor de acid tolfenamic pentru folosire ca ingredient activ în tableta conform invenției, cum se obține prin măcinare, se află în intervalul de la 1,5 la 2,5 μπι, cu o arie a suprafeței specifice în interval 1,0 la 1,8 m²/cm³, mai ales în intervalul de la 2,5 până la 3,5 m²/cm³ așa cum s-a determinat prin metoda Malvern, menționată mai sus.

în general, aria suprafeței specifice a ingredientului activ se va situa în intervalul de la 1,0 până la 4,0 m²/cm³.

întrucât procesul de micronizare este mai costisitor decât procesul de măcinasre și se pare că nu se obțin avantaje particulare printr-un produs micronizat, comparativ cu un produs măcinat, acesta din urmă este preferat, în mod normal, din punct de vedere al costului.

Natura foarte hidrofobică a acidului tolfenamic necesită folosirea unui agent care este capabil să reducă caracterul hidrofob al particulelor constatându-se că acidul alginic și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia sunt foarte convenabile în acest scop. Astfel, o dizolvare de 86% a acidului tolfenamic inclus într-o tabletă ca ingredient activ s-a obținut în intermediul unui interval de timp de 3 min, prin folosirea de acid alginic, ca agent de granulare, comparativ cu 32% și respectiv 47% obținută prin folosirea agenților de granulare clasici, polivinilpirolidonă și gelatină.

în mod similar, măcinarea și micronizarea are ca rezultat o creștere a dizolvării, în interiorul unui interval de timp de 3 min, cu circa două treimi comparativ cu un produs nemăcinat. Se pare astfel că și mărimea particulelor prezintă, de asemenea, importanță.

în final, folosirea unui agent de superdescompunere într-o cantitate de cel puțin 6%, în greutate, s-a dovedit a fi un element caracteristic important pentru obținerea eliberării rapide, dorite, a ingredientului activ.

Acidul alginic sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este inclus, în general, într-o cantitate de 1,5 până 6,0% în greutate și, preferabil, într-o cantitate de 2,5 până la 5,0%, în greutate.

Săruri ale metalelor alcaline, de exemplu, sărurile de sodiu și potasiu sunt exemple de săruri acceptabile farmaceutic, ale acidului alginic, care pot fi folosite în conformitate cu invenția.

într-un exemplu preferat de realizare a invenției, acidul alginic sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este folosit ca agent de granulare la prepararea tabletei.

Un exemplu de realizare, preferat în prezent, a invenției se referă la o tabletă care cuprinde de la 40 până la 70%, în greutate, din ingredientul activ, de la 2,5 până la 5,0%, în greutate, acid alginic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, de la 6 până la 10%, în greutate, glicolat sodic de amidon, intragranular și de la 1 până la 3%, în greutate, croscarmeloză sodată, extragranulară, restul de până la 100%, în greutate, constând din elemente auxiliare de formulare de exemplu elemente de umplutură, agenți de liere, agenți de descompunere, agenți de lubrifiere etc.

Modul de preparare al compoziției are următoarele faze:

a) amestecarea unui ingredient activ ales dintre acid tolfenamic și săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia, având o mărime medie a particulelor de < 10 μπι, cu un agent de descompunere și, opțional, cu alte elemente auxiliare, intragranulare, de formulare a tabletei;

RO 117589 Β1

150

b) frământarea amestecului, care rezultă, cu o soluție sau o dispersie de acid alginic sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru a forma o masă omogenă, umedă, acidul alginic sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia fiind folosite într-o cantitate pentru a da o concentrație a acestora, în tablete ce rezultă, de 1,5 până la 6%, în greutate, și granularea masei omogene, umede;

c) uscarea granulelor obținute, opțional, după amestecare cu agent de umplutură și/sau alte elemente auxiliare de formulare;

d) amestecarea granulelor uscate cu un agent de descompunere și, opțional, cu alte elemente auxiliare de formulare;

e) comprimarea sub formă de tabletă a amestecului care rezultă, cu condiția ca agentul de descompunere folosit la faza a) și/sau la faza b) să cuprindă unul sau mulți agenți de superdescompunere într-o cantitate totală care să dea o concentrație a substanței de superdescompunere, din tableta ce rezultă, de cel puțin 60% în greutate.

Invenția se referă, de asemenea, la folosirea de acid tolfenamic sau unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, având o mărime medie a particulelor de < 10 μίτι, în combinație cu acid alginic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia și un agent de superdescompunere pentru prepararea unei tablete destinate tratamentului unei dureri, inflamații, migrene, dismenorei și febre, în special, pentru tratamentul de scurtă durată a acestora, acidul alginic sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia și agentul de superdescompunere fiind folosite în cantități de 1,5 până la 6,0%, în greutate, respectiv cel puțin 6% în greutate.

Tabletele conform invenției, care cuprind acid tolfenamic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia ca ingredient activ vor fi administrate, de regulă, într-o doză zilnică corespunzătoare la 200 până la 600 mg de acid tolfenamic, cu o doză unitară de 200 mg per tabletă. Folosind formularea conform invenției se poate produce o tabletă cu eliberare rapidă, care conține o doză unitară de 200 mg, având o greutate totală redusă de circa 350 până la 375 mg. Dacă se dorește, tabletele conform invenției pot fi, de asemenea, preparate pentru a conține multipli ai unor astfel de doze unitare, caz în care tabletele vor fi prevăzute cu mijloace, de exemplu, niște crestături, pentru împărțire ușoară în părți convenabile. De exemplu, pot fi preparate tablete care conțin o doză dublă și care sunt prevăzute cu o crestătură pentru împărțire ușoară în două jumătăți. De asemenea, tabletele care conțin o singură doză pot fi crestate pentru o împărțire ușoară, dacă se dorește. Mai mult decât atât, tabletele pot fi prevăzute cu coduri de identificare.

Sub un aspect preferat, invenția asigură o tabletă care cuprinde o doză unitară de acid tolfenamic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, de circa 200 mg acid tolfenamic sau un multiplu al unei astfel de doze unitare și având o greutate totală de 350 până la 400 mg per doză unitară, preferabil circa 375 mg pe doză unitară.

Ca alt aspect preferat, invenția asigură o tabletă care este capabilă să asigure o concentrație medie în plasmă a acidului tolfenamic de circa 2,00 ,ug/ml în limitele unei jumătăți de oră după administrare.

în continuare, se prezintă exemple de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1 și 2 care reprezintă:

- fig. 1, curbe ale concentrației medii a plasmei pentru tablete de acid tolfenamic, conform invenției, și capsule și tablete de acid tolfenamic conform stadiului anterior al tehnicii;

- fig.2, curbe de dizolvare pentru aceleași preparate de acid tolfenamic.

Exemplul 1.

Se prepară tablete cu eliberare rapidă, fiecare conținând 200 mg de acid tolfenamic, ca ingredient activ, folosind următoarele ingrediente și procedeu:

155

160

165

170

175

180

185

190

195

RO 117589 Β1

Ingrediente	Cantitate
I. Acid tolfenamic, măcinat până la o mărime medie a particulelor de circa 5,7 μηι	1000 g
- Amidon de porumb (Amyl.maidis)	320-
- Amidonglicolat de sodiu	150-
II. Acid alginic	60 g
- Apă purificată, 100°C	500-
- Apă purificată 10 - 12°C	750-
III. Celuloză, microcristalină ad	1530g
IV. Celuloză, microcristalină	120 g
- Polietilenglicol 6000	75-
- Carmeloză sodică	35-
- Dioxid de siliciu	10 -
- Amidon glicolat de sodiu	75-
- Stearilfumarat de sodiu	15-

Modul de preparare este următorul: componentul 1 se amestecă intens, cu un amestecător puternic, timp de 60 s, după care soluția preparată (II) se adaugă și se încorporează în componentul I, până la o umectarer adecvată.

Masa umedă obținută cu componentele I și II este trecută printr-o sită cu o lățime a ochiurilor de 2,5 mm (8 mesh). Apoi, granulele preparate sunt uscate până la o greutate de 1480...1530 g, într-un fluidizator convenabil și suplimentate până la 1530 g cu componentul III după cum este necesar.

După uscare, granulele sunt cernute pe o sită cu lățimea ochiurilor de 1,5 mm (12 mesh).

Ingredientele de la poziția IV sunt cernute pe o sită cu o lățime a ochiurilor de 0,15 mm (100 mesh) și apoi sunt adăugate la granulele cernute, după uscare, într-un amestecător convenabil pentru amestecare finală.

Granulele care rezultă sunt formate ca tablete cu o greutate brută de 372 mg și conținând fiecare 200 mg de acid tolfenamic, folosind matrițe ovale de 7 x 14 mm, prevăzute, opțional, cu crestătură de împărțire și cod de identificare pe una din fețele ei.

Cantitățile de mai sus sunt adecvate pentru prepararea unui număr de 5000 tablete.

Exemplul 2

Folosind aceeași metodă, așa cum a fost descrisă la exemplul 1, se prepară tablete având următorul conținut:

RO 117589 Β1

235

- Acid tolfenamic, măcinat până la o mărime medie a particulelor de circa 6,2 ^m	200 mg
- Amidon de porumb (Amyl, maidis)	64-
- Amidon glicolat de sodiu	22,5-
- Polietilenglicol	15-
- Acid alginic	12-
- Celuloză microcristalină	24-
- Croscarmeloză sodică A	5,25-
- Dioxid de siliciu	2-
- Amidon glicolat de sodiu	11,25 -
- Stearilfumarat de sodiu	3-

240

Exemplul comparativ 1

Prepararea de capsule de acid tolfnamic în conformitate cu stadiul anterior al tehnicii

Capsulele, fiecare conținând 200 mg de acid tolfenamic ca ingredient activ, se prepară folosind următoarele ingrediente și metodă:

245

Ingrediente	Cantitate
I. Acid tolfenamic, nemăcinat	1000 g
- Lactoză	403,5-
- Amidon de porumb (Amyl, maidis)	167,5-
II. Polivinilpirolidonă	16,5 g
- Etanol	160,0-
- Apă purificată	200,0-
III. Amidon de porumb (Amyl.maidis)	ad 1587,5 g
IV. Polietilenglicol 6000	75,0 g
- Talc	87,5-

250

255

Componentul I se amestecă intens, cu un amestecător puternic, timp de 60 s, după care soluția preparată VII se adaugă și se încorporează în componentul I, până la o umectare adecvată.

Masa umedă, obținută cu componentele I și II, este trecută printr-o sită cu o lățime a ochiurilor de 2,5 mm (8 mesh). apoi, granulele preparate sunt uscate până la o greutate de 1550...1587,5 g într-un fluidizator convenabil și suplimentate până la 1587,5 g cu componentul III după cum este necesar.

După uscare, granulele sunt cernute pe o sită cu lățimea ochiurilor de 1,0 mm (18 mesh).

Ingredientele de la poziția IV sunt cernute pe o sită cu o lățime a ochiurilor de 0,15 mm (100 mesh) și apoi sunt adăugate la granulele cernute, după uscare, într-un amestecător convenabil, pentru amestecarea finală.

260

265

270

RO 117589 Β1

Granulele care rezultă sunt umplute în capsule de mărimea 2 într-o cantitate de 350 mg/capsulă corespunzătoare la 200 mg de acid tolfenamic/capsulă, folosind un aparat convenabil pentru umplut capsule.

Cantitățile de mai sus sunt adecvate pentru prepararea unui număr de 5000 capsule.

Exemplul comparativ 2.

Preparare de tablete de acid tolfenamic în conformitate cu stadiul anterior al tehnicii Tabletele, fiecare conținând 200 mg de acid tolfenamic ca ingredient activ, se prepară folosind următoarele ingrediente și metodă:

Ingrediente	Cantități
I. Tolfenamic acid, nemăcinat	1000 g
- Lactoză	250-
- Amidon de porumb (Amyl.maidis)	300-
II. Polivinilpirolidonă	75 g
- Etanol	80-
- Apă purificată	100-
III. Amidron de porumb (Amyl, maidis)	ad 1625g
IV. Celuloză, microcristalină	100 g
- Dioxid de siliciu	10-
- Croscarmeloză sodică	35-
- Stearilfumarat de sodiu	15-
- Polietilenglicol 6000	75-

Componentul I se amestecă, intens, cu un amestecător puternic, timp de 60 s, după care soluția preparată II se adaugă și se încorporează în componentul I, până la o umectare adecvată.

Masa umedă obținută cu componentele I și II este trecută printr-o sită cu o lățime a ochiurilor de 2,5 mm (8 mesh). Apoi, granulele preparate sunt uscate până la o greutate de 1600...1625 g într-un fluidizator convenabil și suplimentate până la 1625 g cu componentul III, după cum este necesar.

După uscare, granulele sunt cernute pe o sită cu lățimea ochiurilor de 0,15 mm (100 mesh) și apoi sunt adăugate la granulele cernute după uscare, într-un amestecător convenabil pentru amestecare finală.

Exemplul comparativ 3.

Studii de biodisponibilitate

Tabletele de acid tolfenamic, conform invenției, preparate cum s-a descris la exemplul 1 și capsulele de acid tolfenamic, preparate cum s-a descris la exemplul comparativ 1, au fost comparate, în ceea ce privește biodisponibilitatea de acid tolfenamic după administrarea orală, în cadrul unui studiu efectuat pe 12 voluntari sănătoși.

RO 117589 Β1

Au fost colectate probe de sânge după 1/4,1/2,1,1¹/₂, 2, 3,4,6 și 8 h și s-a determinat concentrația în plasmă a acidului tolfenamic, în /zg/ml. Rezultatele individuale sunt date în tabelele I a și II,a de mai jos, împreună cu valorile medii și valorile SEM ale concentrațiilor în plasmă, obținute după 1/4, 1/2, 1 h etc.

Tabelul I a

315

320

Tablete de acid tolfenamic de 200 mg, conform invenției

Subiectul Nr. Timp(h)	Concentrația de plasmă, Azg/ml
1/4	1/2	1	1¹/₂	2	3	4	6	8
1	<0,05	0,07	0,44	4,68	6,57	1,98	0,68	0,21	0,12
2	3,16	5,21	6,39	4,18	2,48	1,51	0,54	0,52	0,20
3	<0,05	3,08	5,97	4,61	3,05	0,92	0,93	0,57	0,14
4	0,00	0,76	4,49	4,43	2,00	0,78	0,28	0,14	0,11
5	0,26	0,74	3,77	7,10	5,98	2,89	1,65	0,42	0,33
6	1,91	5,79	4,21	3,08	2,15	1,06	0,64	0,17	0,08
7	0,14	2,56	5,35	4,86	3,21	1,80	0,64	0,33	0,17
8	0,19	4,30	4,26	1,70	0,78	0,60	0,24	0,32	0,15
9	0,00	0,09	0,23	3,32	5,99	2,49	1,13	0,18	0,20
10	<0,05	1,92	2,65	2,01	2,92	0,90	0,29	0,12	0,11
11	<0,05	1,92	4,30	6,52	7,63	4,36	1,87	0,48	0,45
12	0,95	4,70	4,44	2,96	2,09	1,06	0,41	0,32	0,12
Media	0,55	2,60	3,88	4,12	3,74	1,70	0,78	0,32	0,18
SEM	0,29	0,58	0,55	0,47	0,64	0,32	0,15	0,04	0,03

325

330

335

340

Tabelul II a

Capsule de acid tolfenamic, de 200 mg

Subiectul Nr. Timp(h)	Concentrația de plasmă, /zg/ml
1/4	1/2	1	1¹/₂	2	3	4	6	8
1	0,00	0,00	1,88	3,66	3,88	2,12	0,95	0,23	0,17
2	0,22	1,27	3,47	4,16	4,24	2,36	0,94	0,22	0,25
3	0,05	0,14	1,63	5,35	5,04	1,82	0,78	0,14	0,07
4	0,00	0,00	1,19	0,63	0,83	1,42	1,78	0,43	0,26
5	0,00	0,32	3,30	3,94	3,54	2,16	1,48	0,38	0,21
6	0,00	0,13	2,47	3,45	3,06	1,61	0,85	0,55	0,20
7	0,00	0,70	2,43	2,50	2,00	2,03	0,97	0,32	0,15
8	0,00	0,06	0,32	1,17	1,46	2,06	0,89	0,38	0,19
9	<0,05	0,18	1,69	2,13	2,02	1,42	1,05	0,72	0,31

345

350

RO 117589 Β1

Tabelul II a (continuare)

Subiectul Nr. Timp(h)	Concentrația de plasmă, Azg/ml
1/4	1/2	1	1¹/₂	2	3	4	6	8
11	0,00	0,00	0,00	0,05	0,09	0,32	0,57	1,19	1,58
12	0,00	0,53	1,84	1,70	1,76	1,81	0,70	0,61	0,21
Medie	0,02	0,35	1,74	2,55	2,55	1,70	0,96	0,44	0,31
SEM	0,02	0,12	0,32	0,46	0,42	0,16	0,10	0,09	0,12

în tabelul III a, de mai jos, concentrația maximă în plasmă, C_max, și aria sub curba concentrației plasmei, AUC_O.. pentru fiecare persoană sunt date împreună cu valorile medii și valorile SEM.

Tabelul III a

Subiectul nr.	Tabletă de acid tolfenamic, 200 mg.conform invenției	Capsulă de acid tolfenamic, 200 mg, din stadiul anterior al tehnicii
	0 '-'max Atg/ml	AUC₀._ Cag/ml)h	c ^max /zg/ml	AUC₀_, Cug/ml)h
1	6,57	11,61	3,88	11,12
2	6,39	14,01	4,24	13,53
3	5,97	12,65	5,35	10,61
4	4,49	8,14	1,78	7,06
5	7,10	17,60	3,94	12,53
6	5,79	10,37	3,45	10,43
7	5,35	12,45	2,50	9,16
8	4,30	7,65	2,06	6,97
9	5,99	11,93	2,13	10,25
10	2,92	7,21	2,68	7,02
11	7,63	21,69	1,58	16,56
12	4,70	9,97	1,84	8,18
Medie	5,60	12,11	2,95	10,29
SEM	0,38	1,21	0,35	0,84

Tableta conform invenției are ca rezultat o concentrație maximă în plasmă, care este aproape dublă față de cea obținută cu formularea de capsulă (5,60 /^g/ml față de 2,95 Azg/ml). în plus, aria totală sub curba concentrației în plasmă pare a fi mai mare pentru tableta conform invenției, decât pentru preparatul de capsulă, indicând că acidul tolfenamic este folosit mai eficient în tableta conform invenției, decât în formularea de capsulă.

Ca un element caracteristic important, concentrația maximă de plasmă se obține întrun timp mult mai scurt (valori medii T_max de 1,0 h respectiv 1,8 h), așa cum se va vedea din tabelul IV a, de mai jos, unde timpul, T_max, pentru ca fiecare persoană să atingă C_max, este dat împreună cu valoarea medie.

RO 117589 Β1

395

Tabelul IV a

Subiectul nr.	Tabletă de acid tolfenamnic, 200 mg, conform invenției, T_max(h)	Capsulă de acid tolfenamic, 200 mg, din stadiul anterior al tehnicii, T_max(h)
1	2,0	2,0
2	1,0	2,0
3	1,0	1,5
4	1,0	4,0
5	1,5	1,5
6	0,5	1,5
7	1,0	1,5
8	0,5	3,0
9	2,0	1,5
10	2,0	2,0
11	2,0	8,0
12	0,5	1,0
Medie	1,0	1,8

400

405

410 într-un studiu cu o singură doză corespunzătoare, aleatoare, efectuat pe 12 voluntari sănătoși, tabletele de acid tolfenamic, conform stadiului antersior al tehnicii, preparate așa cum s-a descris la exemplul comparativ 2, au fost comparate cu formularea de capsulă preparată la exemplul comparativ 1, cu rezultatele indicate în tabelele I b - IV,b de mai jos, tabelul I b corespunzând tabelului I a de mai sus etc.

Tabelul I b

415

Tablete de acid tolfenamic, 200 mg, stadiul anterior al tehnicii

Subiect nr. Timp (h)	Concentrație de plasmă, pg/ml
1/2	1	1¹/₂	2	3	4	8
1	0,58	3,09	4,12	2,48	1,44	0,59	0,24
2	2,80	6,56	4,32	3,08	1,11	0,85	0,19
3	3,26	5,79	4,48	2,98	1,20	0,49	0,29
4	2,37	3,67	3,64	2,25	1,18	1,30	0,39
5	0,77	1,94	2,71	2,55	2,64	1,52	0,54
6	0,09	2,27	3,20	2,28	1,50	0,79	0,19
7	0,42	1,87	2,04	1,58	1,29	0,45	0,18
8	0,80	3,22	3,36	2,92	1,77	1,15	0,27
9	1,11	4,30	3,25	1,85	0,80	0,45	0,25

420

425

430

RO 117589 Β1

Tabelul I b (continuare)

Subiect nr. Timp (h)	Concentrație de plasmă, /2g/ml
1/2	1	1¹/₂	2	3	4	8
11	1,17	3,01	3,75	2,86	1,66	1,30	0,26
12	0,57	1,23	1,76	3,30	1,17	0,70	0,60
Media	1,18	3,21	3,29	2,59	1,55	0,98	0,33
SEM	0,30	0,48	0,24	0,15	0,17	0,15	0,05

Tabelul II b

Capsule de acid tolfenamic, 200 mg

Subiect nr. Timp (h)	Concentrație de plasmă, /zg/ml
1/2	1	1¹/₂	2	3	4	8
1	1,07	0,29	2,04	2,31	1,66	1,67	0,36
2	3,22	4,68	3,55	2,21	0,72	0,46	0,17
3	0,22	2,31	2,18	2,15	1,46	1,39	0,35
4	1,19	3,21	2,49	2,08	1,57	1,03	0,45
5	0,00	1,50	1,66	1,64	1,91	1,12	0,36
6	0,39	1,23	1,61	1,29	1,38	0,97	0,19
7	2,09	2,35	1,58	0,98	0,57	0,49	0,33
8	0,25	1,83,	2,57	2,28	1,65	0,98	0,38
9	0,00	0,28	1,00	1,08	1,16	0,95	0,86
10	0,42	0,99	1,45	2,13	2,34	2,76	0,55
11	0,47	1,72	2,05	1,88	1,24	1,07	0,27
12	0,12	2,79	3,50	3,36	1,74	1,31	0,51
Medie	0,70	1,93	2,14	1,95	1,45	1,18	0,40
SEM	0,29	0,36	0,23	0,19	0,14	0,17	0,05

Tabelul III b

Subiectul nr.	Tabletă de acid tolfenamic, 200 mg.stadiul anterior al tehnicii	Capsulă de acid tolfenamic, 200 mg, stadiul anterior al tehnicii
	p ^wmax Mg/ml	AUC 0-26 h (Mg/ml)h	c ^<>max (Mg/ml)	AUC 0-26 h (Mg/ml)h
1	4,12	11,36	2,31	13,36
2	6,56	14,86	4,68	11,73

RO 117589 Β1

Tabelul III b (continuare)

Subiectul nr.	Tabletă de acid tolfenamic, 200 mg.stadiul anterior al tehnicii	Capsulă de acid tolfenamic, 200 mg, stadiul anterior al tehnicii
	p '-'max Mg/ml	AUC 0-26 h (Mg/ml)h	p ''“'max (^g/rnl)	AUC 0-26 h Cug/ml)h
4	3,67	15,04	3,21	14,06
5	2,71	16,89	1,91	12,19
6	3,20	9,87	1,61	8,58
7	2,04	7,58	2,35	8,84
8	3,36	13,69	2,57	12,59
9	4,30	10,84	1,16	14,36
10	2,96	19,25	2,76	18,45
11	3,75	13,82	2,05	10,55
12	3,30	15,06	3,50	16,66
Medie	3,81	13,62	2,54	12,90
SEM	0,37	0,93	0,27	0,83

Tabelul IV b

Subiect nr.	Tabletă de acid tolfenamic, 200 mg, din stadiul anterior al tehnicii, T_max (h)	Capsulă de acid tolfenamic, 200 mg, din stadiul anterior al tehnicii, T_max (h)
1	1,5	2,0
2	1,0	1,0
3	1,0	1,0
4	1,0	1,0
5	1,5	3,0
6	1,5	1,5
7	1,5	1,0
8	1,5	1,5
9	1,0	3,0
10	2,0	4,0
11	1,5	1,5
12	2,0	1,5
Media	1,5	1,5

RO 117589 Β1

Deși tableta conform stadiului anterior al tehnicii are ca rezultat o concentrație maximă mai ridicată decât preparatul de capsulă, 3,81 ^g/ml față de 2,54 ^g/ml, conform tabelului III b, creșterea este mult mai mică decât cea obținută cu tableta conform invenției, rezultând o creștere de la 2,95 ^g/ml până la 5,60 μρ/ml cum s-a indicat în tabelul III a, de mai sus. Mai mult decât atât, tableta din stadiul anterior al tehnicii are aceeași valoare medie T_max ca și preparatul de capsulă.

Astfel, tableta de acid tolfenamic conform invenției rezultă într-o concentrație în plasmă, substanțial crescută, fiind obținută într-o perioadă de timp substanțial redusă, nu numai comparativ cu preparatul de capsulă, cunoscut, ci de asemenea comparativ cu tableta de acid tolfenamic. Mai mult decât atât, tableta conform invenției rezultă într-o arie totală mai mare sub curba concentrației în plasmă, decât celelalte două preparate, însemnând că se poate atinge o folosire superioară a ingredientului activ.

Rezultatele de mai sus sunt ilustrate în fig.1, în care sunt arătate curbele concentrației medii de plasmă, pentru trei preparate.

încercări de dizolvare încercările de dizolvare se execută conform Ph.Eur.v. 5.4, folosind un aparat cu palete de turație de 100 rot/min.

Se prepară, mai întâi, următoarea soluție: 40,8 g de KH₂PO₄ se dizolvă în 1500 ml de apă. Se reglează pH-ul până la 7,2 cu NaOH (40%) și se adaugă 4500 ml de apă.

Tableta/capsulă ce trebuie încercată se adaugă la 1000 ml mediu de 37°C, preparat, prin dizolvarea unei cantități de 150 ml etanol 96% cu 1000 ml din soluția de mai sus. După intervale de timp de 3, 5, 10, 15, 30 și 60 min, se extrag mostre de 10 ml și se analizează prin spectrofotometrie UV, la 289 nm, folosind mediul ca referință și o soluție de acid tolfenamic în 50 ml de 0,1 N NaOH diluast 2 - 100 cu mediu, ca standard.

în fig.2, se prezintă curbe de dizolvare pentru formulări de tabletă, conform invenției, de tabletă și capsulă din stadiul anterior al tehnicii. Dizolvarea mult mai rapidă a tabletei conform invenției este evidentă.

în cele de mai sus, invenția a fost descrisă cu ajutorul unor exemple specifice ale variantelor preferate. Totuși, se apreciază că o persoană care posedă cunoștințe de specialitate în acest domeniu poate realiza diverse modificări, fără să se abată de la conceptul inventiv și scopul urmărit prin invenție.

Revendicări

Claims

1. Compoziție cu eliberare rapidă, pentru tabletă cu acțiune antiinflamatoare, antidureroasă și analgezică, pe bază de acid N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic și excipienți acceptabili farmaceutic, caracterizată prin aceea că aceasta conține 40...70% acid N-(2-metil-3clorfenil)-antranilic sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, având o mărime medie a particulelor mai mică sau egală cu 10 μπι, 1,5...6% acid alginic sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, și cel puțin 6% dintr-un agent de superdescompunere selectat din polivinilpirolidone reticulate, în special, crospovidonă, amidoane modificate, în special, amidon glicolat de sodiu și amidon pregelifiat, celuloze modificate în special croscarmeloză sodată și hidroxipropil celuloză inferior substituită și silicat de magneziu și aluminiu, procentele fiind exprimate în greutate.

2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de superdescompunere este în cantitate de cel puțin 8%, preferabil în cantitate de cel puțin 10%, mai preferabil cel puțin 12%, procentele fiind exprimate în greutate.

RO 117589 Β1

555

3. Compoziție conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că agentul de superdescompunere este agent de descompunere extragranular.

4. Compoziție conform revendicărilor 1...3, caracterizată prin aceea că agentul de superdescompunere este agent de descompunere extragranular și agent de descompunere intragranular.

5. Compoziție, conform revendicărilor 1...4, caracterizată prin aceea că, acidul alginic sau sarea acestuia acceptabilă farmaceutic este agent de granulare.

6. Compoziție, conform revendicărilor 1...5, caracterizată prin aceea că, mărimea particulelor ingredientului activ se realizează prin măcinare sau micronizare.

7. Compoziție, conform revendicărilor 1,,,5, caracterizată prin aceea că, ingredientul activ prezintă o arie a suprafeței în intervalul de la 1 la 4 m²/cm³.

8. Compoziție, conform revendicărilor 1...7, caracterizată prin aceea că, conține 40%...70% acid N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic, 2,5...5% acid alginic sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, 6...10% amidonglicolat de sodiu intragranular, 3...5% amidonglicolat de sodiu extragranular, 1 ...3% croscameloză sodiă extragranulară și până la 100% excipienți acceptabili farmaceutic, procentele fiind exprimate în greutate.

9. Compoziție, conform revendicărilor 1...8, caracterizată prin aceea că, conține 200 mg în doză unitară sau un multiplu a acestei doze de acid N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, cu o greutate totală de 350...400 mg, preferabil 375 mg în doză unitară.

10. Compoziție, conform revendicărilor precedente, caracterizată prin aceea că tableta este capabilă să asigure o concentrație medie în plasmă a acidului N-(2-metil-3-clorfenil)-antranilic de 2 ^g/ml în limitele unei jumătăți de oră, după administrare.

11. Compoziție conform revendicărilor precedente, caracterizată prin aceea că tratează dureri, inflamații, migrene, dismenoree și febră, în special, în tratament de scurtă durată.