CZ194398A3

CZ194398A3 - Tablety s obsahem kyseliny tolfenamové

Info

Publication number: CZ194398A3
Application number: CZ981943A
Authority: CZ
Inventors: Knud Erik Gebhard-Hansen; Karen Bjornsdottir; Lars Hedevang Christensen; Soren Bols Pedersen
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 1998-11-11
Also published as: HUP9903410A2; NZ324674A; PL186915B1; EP0869783B1; RU2166939C2; HUP9903410A3; ATE234085T1; CN1208345A; HRP960598A2; NO982875L; DK0869783T3; DE69626676T2; TR199801126T2; IL124356A; DE69626676D1; IL124356A0; CN1147295C; TW430561B; WO1997022340A1; AR004395A1

Description

Tablety s obsahem kyseliny tolfenamové

Oblast techniky

Vynález se týká tablety obsahující aktivní složku zvolenou z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí, která je schopna rychlého uvolnění aktivní složky. Navíc se vynález týká způsobu výroby takové tablety.

Dosavadní stav techniky

Kyselina tolfenamové, N-(2-methyl-3-chlorfenyl)-anthranilová io a její soli jsou známé sloučeniny s protizánětlivým a analgetickým účinkem. Sloučeniny a jejich výše uvedené účinky stejně jako způsob výroby těchto sloučenin byl popsán v dánském patentu No. 116-061.

V průběhu léčení pacientů trpících revmatickými onemocněními preparáty s obsahem kyseliny tolfenamové pozorovali někteří pacienti snížený výskyt záchvatů migrény a kyselina tolfenamové se nyní prodává jak jako protizánětlivý, tak i jako analgetický prostředek, zvláště pro léčení revmatických onemocnění a bolestivé menstruace a jako prostředek proti migréně (pro prevenci stejně jako pro léčení).

Prostředky s obsahem kyseliny tolfenamové byly původně ve formě kapslí sestávajících z obalu kapsle z tvrdé želatiny obsahujícího sypký prášek kyseliny tolfenamové ve směsi s obvyklými plnivy pro tablety a kapsle a po rozpuštění kapsle v gastrointestinálním traktu byl prášek zpřístupněn pro rozpuštění.

Prostředek ve formě kapsle byl zvolen, protože bylo nesnadné připravit tabletu obsahující terapeutickou dávku, která by stále měla rozumnou velikost, protože tableta, kterou by mohl pacient snadno spolknout, se velmi nesnadno rozpadávala.

9999 9 99 ·· ·· ·· • 9 9 · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 9999 9

9 9999 999 • 9 999 99 99 99 99

-2Dalším úsilím byly vyvíjeny tablety schopné poskytnout biologickou dostupnost kyseliny tolfenamové odpovídající biologické dostupnosti dosahované u kyseliny tolfenamové ve formě kapslí.

Navíc se ukázalo, že v případě prostředků ve formě tablet se dosahuje poněkud vyšších maximálních koncentrací v plazmě než v případě prostředků ve formě kapslí. Doba T_max, tedy doba, po kterou se dosahuje maximální koncentrace v plazmě, však zůstala v podstatě nezměněna.

Schopnost kyseliny tolfenamové léčit záchvaty migrény io zdůraznila požadavek na získání malé tablety, která by byla schopna poskytnout v krátké době vysokou koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě.

Podstata vynálezu

Jako výsledek intenzivního výzkumu zaměřeného na uskutečnění tohoto cíle byla nyní vyvinuta tableta s těmito vlastnostmi.

Byla získána tableta, která je schopna poskytnout maximální koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě téměř dvojnásobnou než koncentrace získaná prostředky ve formě kapslí (střední hodnoty

5,60 pg/ml, popřípadě 2,95 pg/ml, v křížovém testu prováděném na dvanácti testovaných osobách) a navíc přibližně v polovičním čase po podání (medián hodnot T_max 1,0 hod, popřípadě 1,8 hod). Jako další nutný bod se ukázalo, že střední koncentrace v plazmě dosažená po půlhodině po podání tablety podle vynálezu je více než dvojnásobná než koncentrace získaná použitím známé tablety, tj. 2,60 pg/ml proti 1,18 pg/ml). Terapeutická hladina kyseliny tolfenamové se tedy dosahuje mnohem rychleji při podání tablety podle vynálezu než při podání známé tablety, což mj. způsobuje zvláštní výhodnost tablety podle vynálezu při akutním léčení záchvatu migrény.

- 3 Tyto překvapující výsledky jsou založeny na volbě určité kombinace pomocných látek pro tablety a určité velikosti částic aktivní složky.

Vynález tedy poskytuje tabletu obsahující aktivní složku zvolenou z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí, přičemž uvedená aktivní složka má střední velikost částic <10 pm a uvedená tableta dále obsahuje kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních a rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním (superdisintegrant) v množství alespoň 6 % hmotnostních.

Označení rozvolňovadla s vysokým uvolňováním označuje skupinu rozvolňovacích prostředků odborníkům v oboru dobře známou. Obecně řečeno, rozvolňovadla s vysokým uvolňováním jsou rozvolňovací prostředky, které mohou být použity pro dosažení stejného účinku pouze ve zlomku množství normálních rozvolňovadel. Podle informace o produktu poskytované výrobci rozvolňovadlel s vysokým uvolňováním by měla být rozvolňovadla s vysokým uvolňováním používána v množstvích 1 až 8 %, přičemž množství přibližně 2 až přibližně 4 % jsou považována za optimální. Množství rozvolňovadla s vysokým uvolňováním použitého podle vynálezu jsou tedy vyšší než obvykle používaná množství.

Příklady výhodných rozvolňovadel s vysokým uvolňováním v tabletě podle vynálezu jsou zesítěné polyvinylpyrroiidony, zvláště krospovidon, modifikované škroby, zvláště sodná sůl glykolátu škrobu, Starch 1500, modifikovaná celulóza, zvláště sodná sůl kroskarmelózy (zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy), LHPC (nízkosubstituovaná hydroxy pro pyl celulóza, low substituted hydroxypropylcellulose) a Veegum.

Sodná sůl kroskarmelózy se například komerčně dodává pod obchodním názvem Ac-Di-Sol a sodná sůl glykolátu škrobu pod

-4 obchodním názvem Primojel a Explotab. Komerční produkty na bázi zesítěného PVP jsou Kollidon CL a Polyplasdone XL.

Podle vynálezu bude rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním přítomno v tabletě v množství alespoň 6 % hmotnostních, jako např. v množství alespoň 8 % hmotnostních, zvláště v množství alespoň 10 % hmotnostních a s výhodou v množství alespoň 12 % hmotnostních. Rozvolňovadlem s vysokým uvolňováním může být jediné rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním nebo kombinace rozvolňovadel s vysokým uvolňováním a bude se obvykle používat v kombinaci s io jedním nebo více běžnými rozvolňovadly jako škrob, např. kukuřičný škrob.

Neexistuje žádný určitý horní limit co se týče množství rozvolňovadla s vysokým uvolňováním, pokud jsou mechanické vlastnosti tablety kompatibilní s jejím zamýšleným použitím. Normálně však množství rozvolňovadla s vysokým uvolňováním nepřekročí 25 % hmotnostních. Z hlediska nákladů nepřekročí s výhodou množství rozvolňovadla s vysokým uvolňováním 15 až 20 % hmotnostních, protože za normálních okolností se za touto hranicí nedosahuje žádných zvláštních výhod.

Rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním může být přítomno jako extragranulární a/nebo jako intragranulární rozvolňovadlo. Podle jednoho provedení vynálezu je rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním přítomno jak jako intragranulární rozvolňovadlo, tak i jako extragranulární rozvolňovadlo. Ačkoliv rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním může být přítomno výlučně jako intragranulární rozvolňovadlo, v mnoha případech bude přítomno jako extragranulární rozvolňovadlo, buď výlučně jako jediné extragranulární rozvolňovadlo nebo v kombinaci s intragranulárním rozvolňovadlem jak bylo uvedeno výše. Velikosti částic aktivní složky může být dosaženo různými

3o způsoby, jako například mletím nebo mikronizací. Střední velikost

- 5 • · · · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· • ······ • · · · · · · částice může být například stanovena tzv. Malvernovým způsobem, například s použitím přístroje Malvern Instrument typu M6.10.

Při mletí se dosahuje typicky střední velikosti částic v horní polovině rozsahu od 0 do 10 pm, zatímco mikronizací vzniká střední velikost částic v dolní polovině uvedeného rozmezí.

Ve výhodném provedení vynálezu je střední velikost částice aktivní složky < 8 pm.

Typická střední velikost částic kyseliny tolfenamové pro použití jako aktivní složky v tabletě podle vynálezu získaná mletím je v rozmezí od 5 do 7 pm se specifickou plochou povrchu v rozmezí od 1,0 do 1,8 m²/cm³, zvláště v rozmezí od 1,1 do 1,7 m²/cm³ při stanovení výše uvedeným Malvernovým způsobem.

Typická střední velikost částice kyseliny tolfenamové pro použití jako aktivní složky v tabletě podle vynálezu získaná mikronizací je v rozmezí od 1,5 do 2,5 pm se specifickou plochou povrchu v rozmezí od 2,5 do 3,5 m²/cm³ při stanovení Malvernovým způsobem.

Specifická plocha povrchu aktivní složky bude obecně v rozmezí od 1,0 do 4,0 m²/cm³. Protože mikronizace je nákladnější než mletí a zdá se, že při použití mikronizovaného produktu se nedosahuje žádných zvláštních výhod proti mletému produktu, z cenového hlediska se obvykle dává přednost mletému výrobku.

Z důvodu velmi hydrofobní povahy kyseliny tolfenamové je nutno použít prostředek schopný snížit hydrofobičnost částic; pro tento účel se ukázaly jako zvláště výhodné kyselina alginová a její farmaceuticky přijatelné soli. Rozpuštění 86 % kyseliny tolfenamové přítomné v tabletě jako aktivní složky bylo s použitím kyseliny alginové jako granulačního prostředku v průběhu tří minut 86 % ve srovnání s 32 %, popřípadě 47 % při použití běžných granulačních prostředků polyvinylpyrrolidonu a želatiny.

- 6 Podobně mletím nebo mikronizací dojde ke zvýšení rozpouštění v průběhu tří minut o přibližně 2/3 ve srovnání s nerozemletým produktem. Důležitá je tedy také velikost částic.

Nakonec se také ukázalo, že důležitým prvkem pro získání požadovaného rychlého uvolňování aktivní složky je použití rozvolňovadla s vysokým uvolňováním v množství alespoň 6 % hmotnostních.

Kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelné soli se obvykle přidává v množství 1,5 až 6 % hmotnostních a s výhodou v množství 2,5 až 5,0 % hmotnostních.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí kyseliny alginové, které mohou být použity podle vynálezu jsou soli alkalických kovů, zvláště sodíku a draslíku.

Zvláště výhodné provedení vynálezu se týká tablety s obsahem od 40 do 70 % hmotnostních aktivní složky, od 2,5 do 5,0 % hmotnostních kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, od 6 do 10 % hmotnostních intragranulární sodné soli glykolátu škrobu, od 3 do 5 % hmotnostních extragranaulární sodné soli glykolátu škrobu a od 1 do 3 % hmotnostních extragranulární sodné soli kroskarmelózy, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří běžná pomocná tabletovací činidla, jako jsou plniva, pojivá, rozvolňovadla, kluzné látky apod.

Dalším hlediskem vynálezu je způsob výroby výše uvedené tablety, který zahrnuje následující kroky:

a) míšení aktivní složky zvolené z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí o střední velikosti částic < 10 pm s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími intragranulárními tabletovacími pomocnými látkami,

b) hnětení výsledné směsi s roztokem nebo disperzí kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli za vytvoření vlhké ···· · ·Α ·· ·· ·· • · · · ·· · · · · · • · · · ·· · · ·· • I · · ·· · · ··· · · ··· · · · · ···

-7homogenní hmoty, přičemž kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se používá v množství pro poskytnutí koncentrace v hotové tabletě 1,5 až 6,0 % hmotnostních, a granulace vlhké homogenní hmoty,

c) sušení získaných granulí, popřípadě po míšení s plnivem a/nebo dalšími pomocnými tabletovacími látkami,

d) míšení sušených granulí s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími extragranulárními pomocnými tabletovacími látkami, a

e) lisování výsledné směsi do tablet, s podmínkou, že rozvolňovadlo použité v kroku a) a/nebo d) obsahuje jedno nebo více rozvolňovadel s vysokým uvolňováním v celkovém množství pro poskytnutí koncentrace rozvolňovadla s vysokým uvolňováním v hotové tabletě alespoň 6 % hmotnostních.

Vynález se také týká použití kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli se střední velikostí částic < 10 pm v kombinaci s kyselinou alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí a rozvolňovadlem s vysokým uvolňováním pro výrobu tablety pro léčení bolesti, zánětu, migrény, bolestivé menstruace a horečky, zvláště pro jejich akutní léčbu, přičemž kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelné sůl a rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním se používají v množstvích 1,5 až 6,0 % hmotnostních, resp. alespoň 6 % hmotnostních.

Tablety podle vynálezu obsahující jako účinnou složku kyselinu tolfenamovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se budou obvykle podávat v denní dávce odpovídající 200 až 600 mg kyseliny tolfenamové s jednotkovou dávkou 200 mg na tabletu. Použitím prostředku podle vynálezu může být vyrobena tableta obsahující takovou jednotkovou dávku 200 mg o celkové hmotnosti pouze přibližně 350 až 375 mg. V případě potřeby mohou být tablety podle vynálezu také připraveny tak, aby obsahovaly násobky takových

- 8 φφ φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ • φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ jednotkových dávek, přičemž v tomto případě budou tablety opatřeny prostředky pro snadné rozdělení na vhodné části, například vrypy. Mohou být například připraveny tablety obsahující dvojitou dávku opatřené vrypem pro snadné rozdělení na dvě poloviny. Také tablety obsahující jednotlivou dávku mohou být opatřeny vrypem pro snadnější rozdělení v případě potřeby. Tablety mohou být dále navíc opatřeny identifikačními kódy. Ve výhodném provedení poskytuje vynález tabletu obsahující jednotkovou dávku kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli přibližně 200 mg nebo násobky io této jednotkové dávky s celkovou hmotností 350 až 400 mg na jednotkovou dávku, s výhodou přibližně 375 mg na jednotkovou dávku.

Jako další výhodné hledisko poskytuje vynález tabletu schopnou poskytnout střední koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě přibližně 2,00 pg/ml do půlhodiny po podání.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje křivky střední koncentrace v plazmě pro tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle vynálezu a kapsle a tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle stavu techniky a obr. 2 ukazuje rozpouštěcí křivky pro stejné preparáty obsahující kyselinu tolfenamovou.

Dále bude tableta podle vynálezu a způsob její výroby ilustrován příklady, které by neměly být pokládány za omezující.

- 9 • ·Φ *· ·<► ♦ · «· ♦ ♦ » · 9 9 9 ·

9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 99

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

S použitím následujících látek a postupu byly připraveny rychle se rozpadávající tablety, které obsahovaly jako aktivní složku vždy

200 mg kyseliny tolfenamové.
	Složky	Množství
I.	Kyselina tolfenamová, mletá na	střední velikost
	částic přibližně 5,7 pm	1000 g
-	Amyl. maidis (kukuřičný škrob)	320 -
-	Sodná sůl glykolátu škrobu	150 -
II.	Kyselina alginová	60 g
-	Čištěná voda 100 °C	500 -
-	Čištěná voda 10 -12 °C	750 -
III.	Mikrokrystalická celulóza	do 1530 g
IV.	Mikrokrystalická celulóza	120 g
-	Polyethylenglykol 6000	75 -
-	Sodná sůl kroskarmelózy	35 -
-	Oxid křemičitý	10 -
-	Sodná sůl glykolátu škrobu	75 -
	Sodná sůl stearylfumarátu	15 -

Část složek I se smísí ve vhodném intenzívním mísiči po dobu 60 sekund, potom se přidá připravený roztok složek II a zapracuje do části I do dosažení vhodného navlhčení.

ío Mokrá hmota I + II se protlačí sítem se šířkou otvorů 2,5 mm (8 mesh). Potom se připravené granule suší ve vhodné fluidní sušárně

- 10 na hmotnost 1480 - 1530 g a doplní se na 1530 g v případě potřeby složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu s velikostí otvoru 1,5 mm (12 mesh).

Složky označené jako IV se prošijí na sítu s velikostí otvorů

0,15 mm (100 mesh) a potom se přidají do zasucha prosátých granulí ve vhodném mísiči pro konečné míšení.

Získané granule se formují do tablet s hrubou hmotností 372 mg obsahujících po 200 mg kyseliny tolfenamové s použitím oválných io matric 7 x 14 mm, popřípadě opatřených na jedné z čelních ploch dělicím vrypem a identifikačním kódem.

Výše uvedená množství dostačují pro výrobu 5000 tablet.

Příklad 2

S použitím stejného postupu 15 tablety s následujícím složením:

Složky

Kyselina tolfenamová, mletá částic přibližně 6,2 pm

Amylum maidis

Sodná sůl glykolátu škrobu

Polyethylenglykol

Kyselina alginová

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy A

Oxid křemičitý

Sodná sůl glykolátu škrobu

Sodná stůl stearylfumarátu jako v příkladu 1 byly připraveny

Množství na střední velikost

200 mg

22,5 15 12 245,25 2 11,253 • · · · ·· ·· ··

- 11 Srovnávací příklad 1

Výroba kapslí s obsahem kyseliny tolfenamové podle dosavadního stavu techniky

S použitím následujících složek a postupů byly připraveny kapsle obsahující vždy 200 mg kyseliny tolfenamové jako účinné složky.

Složky	Množství
Kyselina tolfenamové, nemletá	1000 g
Laktóza	403,5 -
Amyl. maidis	167,5 -
Polyvinylpyrrolidon	16,5 g
Ethanol	160,0 g
Čištěná voda	200,0 -
Amyl. maidis	do 1587,5 g
Polyethylenglykol 6000	75,0 g
Talek	87,5 -

Složky I se mísí ve vhodném intenzívním mísiči 60 sekund io a potom se přidá připravený roztok II a zapracuje do I až do vhodného navlhčení.

Mokrá hmota z I + II se protlačí sítem s velikostí otvorů 2,5 mm (8 mesh). Potom se připravené granule suší ve vhodné fluidní sušárně na hmotnost 1550 až 1587,5 g a doplní se v případě potřeby na

1587,5 g složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu o velikosti otvorů 1,0 mm (18 mesh).

• · · · • · · · • · · * · · • 4 ·

- 12Složky z části IV se prošijí na sítu s velikostí otvorů 0,15 mm (100 mesh) a potom se přidávají do suchých prosátých granulí ve vhodném míchacím zařízení pro konečné míšení.

Výsledné granule se plní do tvrdých želatinových kapslí o 5 velikosti 2 v množství 350 mg /kapsli, což odpovídá 200 mg kyseliny tolfenamové/kapsle s použitím vhodného přístroje pro plnění kapslí.

Výše uvedené množství dostačuje pro přípravu 5000 kapslí.

Srovnávací příklad 2 io Příprava tablet s obsahem kyseliny tolfenamové podle dosavadního stavu techniky

S použitím následujících složek a postupu byly připraveny tablety vždy s obsahem 200 mg kyseliny tolfenamové jako aktivní složky.

Složky	Množství
Kyselina tolfenamová, nemletá	1000
Laktóza	250
Amyl. maidis	300
Polyvinylpyrrolidon	75
Ethanol	80
Čištěná voda	100
Amyl. maidis	do 1625
Mikrokrystalická celulóza	100
Oxid křemičitý	10
Sodná sůl kroskarmelózy	35
Sodná sůl stearylfumarátu	15

Polyethylenglykol 6000

Složky I se mísí ve vhodném intenzívním mísiči 60 sekund a potom se přidá připravený roztok II a zapracuje do I až do vhodného navlhčení.

Mokrá hmota z I + II se protlačí sítem s velikostí otvorů 2,5 mm (8 mesh). Potom se připravené granule suší na hmotnost 1600 až 1625 g a doplní se v případe potřeby na 1625 g složkou III.

Po sušení se granule prošijí na sítu o velikosti otvorů 1,5 mm (12 mesh).

io Složky z části IV se prošijí na sítu s velikostí otvorů 0,15 mm (100 mesh) a potom se přidávají do suchých prosátých granulí ve vhodném míchacím zařízení pro konečné míšení.

Výsledné granule se plní do tablet s hrubou hmotností 372 mg obsahujících vždy 200 mg kyseliny tolfenamové s použitím oválných matric 7x14 mm, popřípadě opatřených dělicí rýhou a identifikačním kódem na některé ploch.

Výše uvedené množství dostačuje pro přípravu 5000 kapslí.

Srovnávací příklad 3

Studie biologické dostupnosti

Tablety obsahující kyselinu tolfenamovou podle vynálezu, připravené podle popisu v příkladu 1, a kapsle obsahující kyselinu tolfenamovou připravené podle popisu ve srovnávacím příkladu 1 byly porovnávány z hlediska biologické dostupnosti po orálním podání v randomizované křížové studii s jedinou dávkou, prováděné u 12 zdravých dobrovolníků.

- 14Vzorky krve byly odebírány po 1/4, 1/2, 1, 1 1/2, 2, 3, 4, 6 a 8 hodinách a byly v nich stanoveny koncentrace kyseliny toifenamové v plazmě v pg/ml. Jednotlivé výsledky se uvádějí v tabulkách la a lla níže spolu se středními hodnotami a hodnotami SEM koncentrací v plazmě získaných po 1/4, 1/2, 1 hodině atd.

Tabulka la

Tablety kyseliny toifenamové 200 mg podle vynálezu

Pacient No. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/l
1/4	1/2	1	1 1/2	2	3	4	6	8
1	<0,05	0,07	0,44	4,68	6,57	1,98	0,68	0,21	0,12
2	3,16	5,21	6,39	4,18	2,48	1,51	0,54	0,52	0,20
3	<0,05	3,08	5,97	4,61	3,05	0,92	0,93	0,57	0,14
4	0,00	0,76	4,49	4,43	2,00	0,78	0,28	0,14	0,11
5	0,26	0,74	3,77	7,10	5,98	2,89	1,65	0,42	0,33
6	1,91	5,79	4,21	3,08	2,15	1,06	0,64	0,17	0,08
7	0,14	2,56	5,35	4,86	3,21	1,80	0,64	0,33	0,17
8	0,19	4,30	4,26	1,70	0,78	0,60	0,24	0,32	0,15
9	0,00	0,09	0,23	3,32	5,99	2,49	1,13	0,18	0,20
10	<0,05	1,92	2,65	2,01	2,92	0,90	0,29	0,12	0,11
11	<0,05	1,92	4,30	6,52	7,63	4,36	1,87	0,48	0,45
12	0,95	4,70	4,44	2,96	2,09	1,06	0,41	0,32	0,12
Stř. hodn.	0,55	2,60	3,88	4,12	3,74	1,70	0,78	0,32	0,18
SEM	0,29	0,58	0,55	0,47	0,64	0,32	0,15	0,04	0,03

- 15 Tabulka Ha

Kapsle kyseliny tolfenamové 200 mg

Pacient No. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/l
1/4	1/2	1	1 1/2	2	3	4	6	8
1	0,00	0,00	1,88	3,66	3.88	2,12	0,95	0,23	0,17
2	0,22	1,27	3,47	4,16	4,24	2,36	0,94	0,22	0,25
3	<0,05	0,14	1,63	5,35	5,04	1,82	0,78	0,14	0,07
4	0,00	0,00	0,19	0,63	0,83	1,42	1,78	0,43	0,26
5	0,00	0,32	3,30	3,94	3,54	2,16	1,48	0,38	0,21
6	0,00	0,13	2,47	3,45	3,06	1,61	0,85	0,55	0,20
7	0,00	0,70	2,43	2,50	2,00	2,03	0,97	0,32	0,15
8	0,00	0,06	0,32	1,17	1,46	2,06	0,89	0,38	0,19
9	<0,05	0,18	1,69	2,13	2,02	1,42	1,05	0,72	0,31
10	<0,05	0,86	1,69	1,88	2,68	1,27	0,56	0,15	0,15
11	0,00	0,00	0,00	<0,05	0,09	0,32	0,57	1,19	1,58
12	0,00	0,53	1,84	1,70	1,76	1,81	0,70	0,61	0,21
Stř. hodn.	0,02	0,35	1,74	2,55	2,55	1,70	0,96	0,44	0,31
SEM	0,02	0,12	0,32	0,46	0,42	0,16	0,10	0,09	0,12

V tabulce lila níže se uvádějí maximální koncentrace v plazmě

C_max a oblast pod křivkou koncentrace v plazmě, AUC₀-»«, pro každou testovanou osobu spolu se středními hodnotami a hodnotami SEM.

• · · ·

- 16 Tabulka lila

Pacient No.	Tablety kyseliny tolfena- mové, 200 mg, stav techn.	Kapsle kyseliny tolfenamo- vé, 200 mg, stav techniky
Cmax pg/ml	AUCo-co (pg/ml)h	Cmax pg/ml	AUCo-oo (pg/ml)h
1	6,57	11,61	3,88	11,12
2	6,39	14,01	4,24	13,53
3	5,97	12,65	5,35	10,61
4	4,49	8,14	1,78	7,06
5	7,10	17,60	3,94	12,53
6	5,79	10,37	3,45	10,43
7	5,35	12,45	2,50	9,16
8	4,30	7,65	2,06	6,97
9	5,99	11,93	2,13	10,25
10	2,92	7,21	2,68	7,02
11	7,63	21,69	1,58	16,56
12	4,70	9,97	1,84	8,18
Střed. hodnota	5,60	12,11	2,95	10,29
SEM	0,38	1,21	0,35	0,84

Jak je vidět, tablety podle vynálezu poskytují maximální koncentrace v plazmě téměř dvojnásobné než koncentrace získané 5 prostředkem ve formě kapslí (5,60 pg/ml proti 2,95 pg/ml). Navíc se zdá být celková plocha pod křivkou koncentrace v plazmě pro tabletu podle vynálezu větší než pro prostředek ve formě kapslí, což ukazuje

- 17 na to, že se kyselina tolfenamová účinněji využívá v tabletách podle vynálezu než v prostředku ve formě kapslí.

Dalším důležitým rysem je to, že maximální koncentrace v plazmě se získá v mnohem kratším čase (hodnoty mediánu T_max5 v 1.0 hod, popřípadě 1,8 hod), jak bude zřejmé z tabulky IVa níže, kde čas T_max pro každou testovanou osobu potřebný k dosažení C_max se uvádí spolu s hodnotou mediánu.

Tabulka IVa

Pacient No.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techniky, T_max (h)	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techniky, T_max (h)
1	2,0	2,0
2	1,0	2,0
3	1,0	1,5
4	1,0	4,0
5	1,5	1,5
6	0,5	1,5
7	1,0	1,5
8	0,5	3,0
9	2,0	1,5
10	2,0	2,0
11	2,0	8,0
12	0,5	1,0
Medián	1,0	1,8

·· 9· ·· ·· • · · · 9 · · · ·· ·

9 99·· ···· • 9 · 9 ·· ·· 9·»· · «9 9 · · · * 9 · 9

9« 9 · · ·· ·9 ·· ··

- 18 V odpovídající randomizované křížové studii s jedinou dávkou prováděné na 12 zdravých dobrovolnících byly porovnávány tablety kyseliny tolfenamové podle stavu techniky připravené podle popisu ve srovnávacím příkladu 2 s prostředkem v kapslích připravených ve 5 srovnávacím příkladu 1 s výsledky uvedenými v tabulkách Ib - IVb níže, přičemž tabulka Ib odpovídá výše uvedené tabulce la atd.

Tabulka Ib

Tablety kyseliny tolfenamové 200 mg, stav techniky

Pacient No. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/ml
1/2	1	1 1/2	2	3	4	8
1	0,58	3,09	4,12	2,48	1,44	0,59	0,24
2	2,80	6,56	4,32	3,08	1,11	0,85	0,19
3	3,26	5,79	4,48	2,98	1,20	0,49	0,29
4	2,37	3,67	3,64	2,25	1,18	1,30	0,39
5	0,77	1,94	2,71	2,55	2,64	1,52	0,54
6	0,09	2,27	3,20	2,28	1,50	0,79	0,19
7	0,42	1,87	2,04	1,58	1,29	0,45	0,18
8	0,80	3,22	3,36	2,92	1,77	1,15	0,27
9	1,11	4,30	3,25	1,85	0,80	0,45	0,25
10	0,19	1,58	2,89	2,96	2,76	2,19	0,61
11	1,17	3,01	3,75	2,86	1,66	1,30	0,26
12	0,57	1,23	1,76	3,30	1,17	0,70	0,60
Stř. hodnota	1,18	3,21	3,29	2,59	1,55	0,98	0,33
SEM	0,30	0,48	0,24	0,15	0,17	0,15	0,05

·99· »· ·· 99

9 9

9 99 • 9 9

99 99 » « • 9

- 19 Tabulka lib

Kapsle kyseliny tolfenamové 200 mg

Pacient No. Čas (h)	Koncentrace v plazmě, pg/ml
1/2	1	1 1/2	2	3	4	8
1	0,07	0,29	2.04	2,31	1,66	1,67	0,36
2	3,22	4,68	3,55	2,21	0,72	0,46	0,17
3	0,22	2,31	2,18	2,15	1,46	1,39	0,35
4	1,19	3,21	2,49	2,08	1,57	1,03	0,45
5	0,00	1,50	1,66	1,64	1,91	1,12	0,36
6	0,39	1,23	1,61	1,29	1,38	0,97	0,19
7	2,09	2,35	1,58	0,98	0,57	0,49	0,33
8	0,25	1,83	2,57	2,28	1,65	0,98	0,38
9	0,00	0,28	1,00	1,08	1,16	0,95	0,86
10	0,42	0,99	1,45	2,13	2,34	2,76	0,55
11	0,47	1,72	2,05	1,88	1,24	1,07	0,27
12	0,12	2,79	3,50	3,36	1,74	1,31	0,51
Stř.hodnota	0,70	1,93	2,14	1,95	1,45	1,18	0,40
SEM	0,29	0,36	0,23	0,19	0,14	0,17	0,05

····

-20Tabulka lllb

Pacient No.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn.	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techniky
Cmax pg/ml	AUC 0-26 h (pg/ml)h	Cmax pg/ml	AUC 0-26h (pg/ml)h
1	4,12	11,36	2,31	13,36
2	6,56	14,86	4,68	11,73
3	5,79	15,12	2,31	13,39
4	3,67	15,04	3,21	14,06
5	2,71	16,89	1,91	12,19
6	3,20	9,87	1,61	8,58
7	2,04	7,58	2,35	8,84
8	3,36	13,69	2,57	12,59
9	4,30	10,84	1,16	14,36
10	2,96	19,25	2,76	18,45
11	3,75	13,82	2,05	10,55
12	3,30	15,06	3,50	16,66
Střed. hodnota	3,81	13,62	2,54	12,90
SEM	0,37	0,93	0,27	0,83

-21 Tabulka IVb

Pacient No.	Tablety kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn. Tmax (h)	Kapsle kyseliny tolfenamové, 200 mg, stav techn. Tmax (h)
1	1,5	2,0
2	1,0	1,0
3	1,0	1,0
4	1,0	1,0
5	1,5	3,0
6	1,5	1,5
7	1,5	1,0
8	1,5	1,5
9	1,0	3,0
10	2,0	4,0
11	1,5	1,5
12	2,0	1,5
Medián	1,5	1,5

Ačkoliv u tablety podle stavu techniky se dosáhne poněkud vyšší maximální koncentrace v plazmě než u prostředku ve formě kapslí, 3,81 pg/ml proti 2,54 pg/ml, tabulka lllb, vzrůst je mnohem menší, než vzrůst získaný tabletou podle vynálezu, který vede ke zvýšení z 2,95 pg/ml na 5,60 pg/ml, jak se uvádí v tabulce lila výše. Navíc mají tablety podle stavu techniky stejnou hodnotu mediánu T_maxjako prostředek ve formě kapslí.

Tablety kyseliny tolfenamové podle vynálezu mají tedy io podstatně zvýšenou maximální koncentraci v plazmě, které se dosáhne v podstatně kratší době, nejen ve srovnání se známých φφ φφ · Φ ·

Φ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ Φ

Φ 9 Φ ·· 99 • ·· φ ·· ·· φ · φ · · · φ φ φφφ· φ φ · φ φ φ φ φ 9 φ · • · · · · 9 9 · ·

-22 prostředkem ve formě kapslí, ale také ve srovnání se známou tabletou obsahující kyselinu tolfenamovou. Navíc dosahuje tableta podle vynálezu vyšší celkové plochy pod křivkou koncentrace v plazmě, než dva ostatní prostředky, což znamená, že je možno dosáhnout vyššího využití aktivní složky.

Výše uvedené výsledky jsou dále ilustrovány v obr. 1, kde jsou uvedeny křivky střední koncentrace v plazmě pro tyto tři prostředky.

Testy rozpustnosti io Testy rozpustnosti se provádějí podle evropského lékopisu Ph.

Eur. V.5.4 s použitím přístroje s lopatkami pracujícího při rychlosti 100 ot/min.

Na počátku se připraví následující roztok: 40,8 g KH₂PO₄ se rozpustí v 1500 ml vody. Pomocí 40 % roztoku NaOH se pH nastaví na is 7,2 a přidá se 4500 ml vody.

Testovaná tableta/kapsle se přidá k 1000 ml média při 37 °C připraveného zředěním 150 ml 96 % ethanolu do 1000 ml výše uvedeným roztokem. Po 3, 5, 10, 15, 30 a 60 minutách se odebírají vzorky 10 ml a analyzují UV spektrometrií při 289 nm s použitím média jako reference a roztoku 25 mg kyseliny tolfenamové v 50,00 ml 0,1 N NaOH zředěného v poměru 2-9-100 médiem jako standardu.

V obr. 2 jsou ukázány křivky rozpouštění pro tabletu podle vynálezu a tabletu podle stavu techniky a prostředky ve formě kapslí. Je evidentní mnohem rychlejší rozpouštění tablety podle vynálezu.

V předcházejícím textu byl vynález popsán pomocí konkrétních příkladů výhodných provedení. Bude však zřejmé, že odborník v oboru může provádět různé modifikace, aniž by se odchýlil od myšlenky a předmětu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje

5 kyselinu tolfenamovou a její farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složky, kde uvedená aktivní složka má střední velikost částic <10 pm, kde uvedená tableta dále obsahuje kyselinu alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 1,5 až 6,0 % hmotnostních a rozvolňovadlo s vysokým io uvolňováním v množství alespoň 6 % hmotnostních.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním je zvoleno ze skupiny zesítěné polyvinylpyrrolidony, zvláště krospovidon,

15 modifikované škroby, zvláště sodné soli glykolátu škrobu,

Starch 1500, sodné soli kroskarmelózy, LHPC, tj. nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, a Veegum.
3. Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se

2o tím, že rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním je přítomno v množství alespoň 8 % hmotnostních, zvláště v množství alespoň 10 % hmotnostních a s výhodou v množství alespoň 12 % hmotnostních.
4. Tableta podle některého z nároků 1až3, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním je přítomno jako extragranulární rozvolňovací prostředek.

·9 9· 0 ·· • 00 0 0 0

0 0 0 0χ00

00 00

0 00

0 0 · · 0 ·· 000 00 00

-245. Tableta podle některého z nároků 1až4, vyznačující s e tím, ž e rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním je přítomno jak jako intragranulární rozvolňovací prostředek, tak i jako extragranulární rozvolňovací prostředek.

6. Tableta podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jako granulační prostředek je přítomna kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

io 7. Tableta podle některého z nároků 1až6, vyznačující se tím, že velikosti částic aktivní složky bylo dosaženo mletím nebo mikronizací.

8. Tableta podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující

15 s e t í m , ž e specifický povrch aktivní složky je v rozmezí od 1,0 do 4,0 m²/cm³.

9. Tableta podle některého z nároků 1až8, vyznačující se tím, že obsahuje od 40 do 70 % hmotnostních

20 aktivní složky, od 2,5 do 5,0 % hmotnostních kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, od 6 do 10 % hmotnostních intragranulární sodné soli glykolátu škrobu, od 3 do 5 % hmotnostních extragranulární sodné soli glykolátu škrobu a od 1 do 3 % hmotnostních extragranulární sodné soli

25 kroskarmelózy, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních je tvořen běžnými tabletovacími pomocnými látkami, jako jsou plniva, pojivá, rozvolňovadla, kluzné látky apod.

·· · · • 4 4· • · « • ·· • · 4 • · · 4 ·· ·· *· ·· » · · 4 » · · · • · · · 1 • · 4 ·· ··

-2510. Tableta podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje jednotkovou dávku kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli o velikosti přibližně 200 mg kyseliny tolfenamové nebo násobek takové
5 jednotkové dávky, a že má celkovou hmotnost 350 až 400 mg na jednotkovou dávku, s výhodou přibližně 375 mg na jednotkovou dávku.

11. Tableta podle některého z nároků 1 až 10, io vyznačující se tím, že je schopna poskytnout střední koncentraci kyseliny tolfenamové v plazmě přibližně 2,00 pg/ml do půl hodiny po podání.

12. Způsob výroby tablety podle některého z nároků 1 až 11,

15 vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:

a) míšení aktivní složky zvolené z kyseliny tolfenamové a jejích farmaceuticky přijatelných solí o střední velikosti částic <10 pm s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími intragranulárními pomocnými tabletovacími látkami,

20 b) hnětení výsledné směsi s roztokem nebo disperzí kyseliny alginové nebo její farmaceuticky přijatelné soli za vytvoření vlhké homogenní hmoty, přičemž kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se používá v množství pro poskytnutí koncentrace v hotové tabletě 1,5 až 6,0 %

25 hmotnostních, a granulace vlhké homogenní hmoty,

c) sušení získaných granulí, popřípadě po míšení s plnivem a/nebo dalšími pomocnými tabletovacími látkami,

d) míšení sušených granulí s rozvolňovadlem a popřípadě dalšími extragranulárními pomocnými tabletovacími látkami, a ·· ·· « «· ·· ··. ·· • · · · · · · · « · · • 9 9 · 99 9 9 99
9 9 ·· · · · · ···· * ··· 9 · · · 9 9 9

99 999 99 99 99 ··

-26 e) lisování výsledné směsi do tablet, s podmínkou, že rozvolňovadlo použité v kroku a) a/nebo d) obsahuje jedno nebo více rozvolňovadel s vysokým uvolňováním v celkovém množství pro poskytnutí koncentrace

5 rozvolňovadla s vysokým uvolňováním v hotové tabletě alespoň 6 % hmotnostních.
13. Použití kyseliny tolfenamové nebo její farmaceuticky přijatelné soli se střední velikostí částic < 10 pm v kombinaci s kyselinou io alginovou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí a rozvolňovadlem s vysokým uvolňováním pro výrobu tablety pro léčení bolesti, zánětu, migrény, bolestivé menstruace a horečky, zvláště pro akutní léčení těchto stavů, přičemž kyselina alginová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
15 a rozvolňovadlo s vysokým uvolňováním se používají v množstvích 1,5 až 6,0 % hmotnostních, resp. 6 % hmotnostních.