HRP960598A2 - Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet - Google Patents
Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960598A2 HRP960598A2 HR1448/95A HRP960598A HRP960598A2 HR P960598 A2 HRP960598 A2 HR P960598A2 HR 1448/95 A HR1448/95 A HR 1448/95A HR P960598 A HRP960598 A HR P960598A HR P960598 A2 HRP960598 A2 HR P960598A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tablet
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- active ingredient
- acid
- Prior art date
Links
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 53
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 title claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 17
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- -1 Alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na tabletu koja kao sadrži aktivan sastojak odabran između tolfenaminske kiseline i njene farmaceutski prihvatljive soli i koja može brzo otpuštati aktivan sastojak. Dodatno, izum se odnosi na metodu za pripravu takove tablete.
Tolfenaminska kiselina, N-(2-metil-3-klorfenil)-antranilinska kiselina i njene soli soli, poznati su spojevi anti-inflamacijskog i analgetičkog djelovanja. Ovi spojevi i njihova gore spomenuta djelovanja opisani su u DK patentu br. 116 061.
Tijekom liječenja pacijenata koji pate od reumatskih bolesti s preparatima tolfenaminske kiseline, neki su pacijenti opazili smanjenje pojava napada migrene, i tolfenaminska kiselina se sada prodaje za oboje, kao inflamacijsko sredstvo i kao analgetičko sredstvo, posebno za liječenje reumatskih bolesti i dismenoreja, i kao sredstvo protiv migrene (profilaktičko kao i kurativno).
Pripravci tolfenaminske kiseline bili su izvorno formulirani kao kapsule koje se sastoje od tvrde želatinske ljuske u kojoj se nalazi slobodan prašak tolfenaminske kiseline u primjesi s uobičajenim punilima za tablete i kapsule, pri čemu je prašak izrađen tako da kad se otopi želatinska kapsula, prašak se može otopiti u gastro-intestinalnom traktu.
Formulacija kapsule odabrana je zbog teškoća pri pripravi tablete koja sadrži terapeutsku dozu i još uvijek je razumne veličine, jer se tableta veličine koju pacijent može lako progutati, obrnuto, vrlo teško razgrađuje.
Posljednji napori rezultirali su razvojem tableta koje mogu osigurati biološku raspoloživost tolfenaminske kiseline sukladno onoj koja se dobije pomoću kapsula tolfenaminske kiseline. Nadalje, maksimalna plazma koncentracija nađena je nešto višom za formulaciju tablete nego za formulaciju kapsule. Međutim, Tmaks, vrijeme za koje se dobije maksimalnu plazma koncetraciju bilo je uglavnom nepromijenjeno.
Potencijal tolfenaminske kiseline pri liječenju napada migrene naglasio je želju za dobivanjem tablete koja može osigurati visoku plazma koncentraciju tolfenaminske kiseline u kratom vremenskom roku.
Kao rezultat obimnih istraživačkih nastojanja pri savladavanju tog cilja, sada je razvijena tableta koja ima te značajke. Tako je osigurana tableta koje može osigurati maksimalnu plazma koncentraciju tolfenaminske kiseline gotovo dvostruku od one koja se dobije s formulacijom kapsule (srednje vrijednsoti od 5,60 μg/ml, odnosno 2,95 μg/ml, u unakrsnom ispitivanju provedenom na 12 ispitanika), i čak štoviše u roku od približno polovice vremena nakon davanja (rmaks srednje vrijednosti za 1,0 sat i 1,8 sata). Kao slijedeća važna činjenica, prosječna plazma koncentracija dosegnuta pola sata nakon davanja tablete prema izumu bila je viša od dvostruke vrijednosti one koja se dobije s poznatim tabletama, tj . 2,60 μg/ml prema 1,18 μg/ml. Tako je terapeutska razina tolfenaminske kiseline dosegnuta mnogo brže davanjem tablete prema izumu nego davanjem poznate tablete, između ostalog zahvaljujući tableti prema izumu posebno prikladnoj za akutno liječenje napada migrene.
Ti iznenađujući rezultati temelje se na odabiru naročite kombinacije pomoćnih sredstava za formulaciju tablete i posebno na veličini čestica aktivnog sastojka.
U skladu s izumom osigurana je tableta koja sadrži aktivan sastojak odabran između tolfenaminske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu dotični aktivan sastojak ima procječnu veličinu čestica od ≤ 10 μm, i spomenuta tableta nadalje uključuje alginsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol količinom od 1,5 - 6,0 mas. %, te superdezintegrant količinom od najmanje 6 mas. %.
Naziv superdezintegrant odnosi se na skupinu sredstava za dezintegraciju, koja su dobro poznata stručnjacima. Općenito govoreći, superdezintegranti su sredstva za dezintegraciju, koja se mogu upotrijebiti frakcijskom količinom normalnog dezintegranta, da se dobije isti učinak. Prema informacijama o proizvodu dobivenim od proizvođača superdezintegranata, super-dezintegranti se moraju uzeti količinama od 1 8%, dosnosno količinama od pribl. 2% do pribl. 4% koje su navedene kao optimalne. Prema tome, količine super-dezintegranta upotrijebljenog u skladu s izumom su više od količina koje se općenito upotrebljavaju.
Umreženi polivinilpirolidoni, posebno krospovidoni, modificirani škrobovi, posebno natrijev škrob glikolat, Starch 1500, modificirane celuloze, posebno kroskarmeloza natrij (poprečno umrežena natrijeva karboksimetil-celuloza), LHPC (nisko supstituirana hidroksipropil-celuloza) i Veegum primjeri su superdezintegranata kojima se daje prednost za upotrebu u tabletama prema izumu.
Kroskarmeloza natrij prodaje se, na primjer, pod trgovačkim nazivom Ac-Di-Sol, a natrijev škrob glikolat pod trgovačkim nazivom Primojel i Explotab. Kollidon Cl i Polyplasdone XL su komercijalni proizvodi umreženog PVP-a.
Prema izumu, superdezintegrant prisutan je u tableti količinom od najmanje 6 mas. %, kao i količinom od najmanje 8 mas. %, naročito količinom od najmanje 10 mas. % i ponajprije količinom od najmanje 12 mas. %. Super dezintegrant može biti jednostavan superdezintegrant ili kombinacija superdezintegranata i normalno se upotrebljava u kombinaciji s jednim ili više općih dezintegranata, kao što je škrob, na primjer kukuruzni škrob.
Sve dok su mehanička svojstva tablete kompatibilna sa željenom upotrebom, ne postoji posebna gornja granica što se tiče količine superdezintegranta. Međutim, normalna količina superdezintegranta ne prelazi 25 mas. %. Sa stajališta cijene korisno je da količina super-dezintegranta prelazi 15 - 20 mas.%, jer normalno nema posebnih koristi ako je on iznad tog područja.
Superdezintegrant može biti prisutan kao ekstra-granulirano i/ili kao intragranulirano sredstvo za dezintegraciju. U skladu s jednom izvedbom izuma super dezintegrant je prisutan u oba oblika, kao intra granulirano sredstvo i kao ekstragranulirano sredstvo za dezintegraciju. Iako superdezintegrant može biti prisutan samo kao intragranulirano sredstvo za dezintegraciju, u mnogim slučajevima prisutan je i kao ekstragranulirano sredstvo za dezintegraciju, ili samo kao ekstragranulirano sredstvo za dezintegraciju, ili u kombinaciji s intra-granuliranim sredstvom za dezintegraciju, kako je gore spomenuto.
Veličina čestica aktivnog sastojka može se dobiti na različite načine, kao što je mljevenje ili mikronizacija. Prosječna veličina čestica može se odrediti, na primjer, takozvanim Malvernovim postupkom, na primjer upotrebom Malvernovog instrumenta tipa M6.10.
Tipičnim mljevenjem dobije se prosječnu veličinu čestica u gornjoj polovici područja od nule do 10 μm, dok se mikronizacijom dobije prosječne veličina čestica u dolnjoj polovici spomenutog područja.
I izvedbi izuma, kojoj se daje prednost, prosječna veličina čestica aktivnog sastojka je < 8 μm.
Tipična prosječna veličina čestica tolfenaminske kiseline, za upotrebu kao aktivnog sastojka u tabletama prema izumu, koja se dobije mljevenjem je u području od 5-7 μm, sa specifičnom veličinom površine u rasponu od 1,0-1,8 m2/cm3 , naročito u području od 1,1-1,7 m2/cm3, kako je određeno gore spomenutim Malvernovim postupkom.
Tipična prosječna veličina čestica tolfenaminske kiseline, za upotrebu kao aktivnog sastojka u tabletama prema izumu, koja se dobije mljevenjem je u području od 1,5-2,5 um sa specifičnom veličinom površine u rasponu od 2,5-3,5 m2/cm3, kako je određeno gore spomenutim Malvernovim postupkom.
Općenito, specifična veličina površine aktivnog sastojka bit će u području 1,0 - 4,0 m2/cm3.
Budući da je postupak mikronizacije skuplji od mljevenja, i u usporebi s proizvodima dobivenim mljevenjem ne dobiju se posebne prednosti, mljevenju se normalno daje prednost sa stajališta troškova.
Zbog vrlo hidrofobne naravi tolfenaminske kiseline, nužna je upotreba sredstva koje može smanjiti hidrofobnost čestica, i zbog toga je za tu svrhu nađena posebno prikladna alginska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli. Tako rastvaranje 86%-tne tolfenaminske kiseline uključene u tabletu, kao aktivnog sastojka, postiže se u roku od 3 minute s upotrebom alginske kiseline kao sredstva za granulaciju, u usporedbi s 32%, odnosno 47% pri upotrebi konvencionalnih sredstava za granulaciju, polivinilpirolidona i želatine.
Slično, mljevenja ili mikronizacija imaju za posljedicu povećanje rastvaranja u roku od 3 minute za pribl. dvije trećine usporedbi sa nemljevnim proizvodom. Stoga dakle izgleda da je važna veličina čestica.
Konačno, upotreba superdezintegratora količinom od najmanje 6 mas. % pokazala se je važnim faktorom za dobivanje željene brzine oslobađanja aktivnog sastojka.
Alginska kiselina, ili njena farmaceutski upotrebljiva sol, općenito je uključena količinom od 1,5-6,0 mas. %, a ponajprije količinom od 2,5 - 5,0 mas. %.
Soli alkalijskih metala, kao natrijeve i kalijeve soli, primjeri su farmaceutski prihvatljivih soli alginske kiseline, koje se mogu upotrijebiti u skladu s izumom.
U izvedbi izuma, kojoj se daje prednost, alginska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol, upotrebljava se kao sredstvo za granulaciju kod priprave tableta.
Predložena izvedba izuma, kojoj se daje prednost, odnosi se na tabletu koja sadrži od 40-70 mas. % aktivnog sastojka, od 2,5-5,0 mas. % alginske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, od 6-10 mas. % intragranularnog natrijevog škrob glikolata, od 3-5 mas. % ekstragranularnog natrijevog škrob glikolata i od 1-3 mas. % ekstragranularnog kroskarmeloza natrija, a ostatak do 100 mas. % sastoji se od uobičajenih pomoćnih tvari za formulaciju tableta, kao što su punila, vezna sredstva, dezintegranti, lubrikanti, itd.
U slijedećem aspektu izuma data je metoda priprave gore opisane tablete, pri čemu spomenuta metoda uključuje slijedeće faze:
a) miješanje aktivnog sastojka odabranog između tolfenaminske kiseline i njenih farmakološki prihvatljivih soli, koje imaju veličinu čestica < 10 μm, sa sredstvom za dezintegraciju i po potrebi s drugim intragranularnim pomoćnim sredstvima za tablete,
b) gnječenje dobivene smjese s otopinom ili disperzijom alginske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli u obliku vlažne homogene smjese, pri čemu se aglinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol upotrebljava količinom s kojom se dobije njenu koncentraciju u krajnjoj tableti od 1,5-6,0 mas. %, i granuliranje vlažne homogene mase,
c) sušenje dobivenih granula, po potrebi nakon miješanja s punilom i/ili drugim pomoćnim sredstvom za formulaciju tablete,
d) miješanje suhih granula sa sredstvom za dezintegraciju i po potrebi s drugim ekstragranularnim pomoćnim sredstvima za formulaciju tablete, i
e) prešanje dobivene smjese u tablete, pod uvjetom, da sredstvo za dezintegraciju upotrijebljeno u fazi a) i/ili fazi d) uključuje jedan ili više super-dezintegranata tolike ukupne količine da se dobije koncentraciju superdezintegranta u krajnjoj tableti od najmanje 6 mas. %.
Izum se također odnosi na upotrebu tolfenaminske kiseline, ili njene farmakološki prihvatljivih soli, s prosječnom veličinom čestica <10 μm u kombinaciji s alginskom kiselinom, ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli, i superdezintegrantom za pripravu tableta za liječenje boli, upale, migrene, dismenoreje i groznice, posebno za njihovo akutno liječenje, pri čemu se alginska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol i superdezintegrant upotrebljavaju količinama od 1,5-6,0 mas. %, odnosno najmanje 6 mas. %.
Tablete u skladu s izumom, koje kao aktivni sastojk sadrže tolfenaminsku kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol, obično se daju dnevnom dozom koja odgovara 200-600 mg tolfenaminske kiseline, s jediničnom dozom od 200 mg po tableti. Upotrebom formulacije prema izumu, tableta za brzo oslobađanje, koja sadrži takovu jediničnu dozu od 200 mg, može biti ukupne mase otprilike od 350 do 375 mg. Po želji tablete prema izumu također se mogu pripremiti tako, da sadrže više takovih jediničnih doza, u kom slučaju tableta može imati urez za lakše dijeljenje na prikladne komadiće. Na primjer, mogu se pripremiti tablete koje sadrže dvostruku dozu, i imaju urez za lakše dijeljenje na dvije polovice. Po želji, tablete koje sadrže jednostruku dozu mogu se također zarezati za lakše dijeljenje. Nadalje, tablete mogu imati identifikacijski kod.
U obliku izuma, kojem se daje prednost, osigurana je tableta koja sadrži jediničnu dozu tolfenaminske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, od pribl. 200 mg tolfenaminske kiseline, ili više takovih jediničnih doza, i koja ima ukupnu masu od 350-400 mg po jediničnoj dozi, ponajprije pribl. 375 mg po jediničnoj dozi.
Daljnji oblik izvedbe izuma, kojem se daje prednost, daje tabletu koja može dati srednju plazma koncentraciju od pribl. 2,00 ug/ml u roku od pola sata nakon davanja.
Na crtežima
slika 1 prikazuje krivulju prosječne plazma koncentracije tablete tolfenaminske kiseline prema izumu, te kapsule i tablete tolfenaminske kiseline prema stanju tehnike, i
slika 2 prikazuje krivulje za iste pripravke tolfenaminske kiseline.
U nastavku, tableta prema izumu i metoda za njenu prirpavu prikazat će se pomoću primjera koji nemaju smisao ograničenja izuma.
Primjer 1
Tablete brzog otpuštanja, od kojih svaka kao aktivni sastojk sadrži 200 mg tolfenaminske kiseline, pripremljene su upotrebom slijedećih sastojaka i postupka.
[image]
Miješa se odgovarajućim intenzitetom 60 sekundi i nakon toga se doda pripremljenu otopinu II i umiješa u I do odgovarajuće vlažnosti.
Vlaža masa, I + II, propusti se kroz sito širine 2,5 mm (8 meša). Zatim se pripremljene granule osuše u prikladnoj sušilici na masu od 1480-1530 g i po potrebi nadopune sa III na 1530 g.
Nakon sušenja granule se prosiju na situ širine 1,5 mm (12 meša).
Sastojci navedeni pod IV prosiju se kroz sito širine 0,15 mm (100 meša) i zatim se za konačno miješanje dodaju k suhim prosijanim granulama u prikladnoj mješalici.
Dobivene granule se oblikuju u tablete težine 372 mg, od kojih svaka sadrži 200 mg tolfenaminske kiseline, upotrebom ovalne matrice 7 x 14 mm, koja po potrebi na jednoj svojoj strani ima razdjelni zarez i indentifikacijski kod.
Gornje količine su prikladne za pripravu 5000 tableta.
Primjer 2
Primjenom istog postupka, kako je opisan u primjeru 1, pripremljene su tablete slijedećg sadržaja.
Tolfenaminska kiselina, smljevena
do prosječne veličine čestica od
6,2 μm 200mg
amylum maidis 64
natrijev škrob glikolat 22,5
polietilenglikol 15
alginska kiselina 12
celuloza, mikrokristalinična 24
kroskarmeloza natrij A 5,25
silicijev dioksid 2
natrijev škrob glikolat 11,25
natrijev stearil fumarat 3
Usporedbeni primjer 1
Priprava kapsula tolfenaminske kiseline prema stanju tehnike
Kapsule, od kojih svaka kao aktivni sastojak sadrži 200 mg tolfenaminske kiseline, pripremljene su upotrebom slijedećih sastojaka i postupka.
[image]
Miješa se 60 sekundi u mješalici s odgovarajućim intenzitetom i nakon toga se doda pripremljenu otopinu II i umiješa u I do odgovarajuće vlažnosti.
Vlažna masa, I + II, propusti se kroz sito širine 2,5 mm (8 meša). Zatim se pripremljene granule osuše u prikladnoj sušilici na masu od 1550 - 1587,5 g i po potrebi nadopune sa III na 1587,5 g.
Nakon sušenja granule se prosiju na situ širine 1, 0 mm (18 meša).
Sastojci navedeni pod IV se prosiju kroz sito širine 0,15 mm (100 meša) i zatim se za konačno miješanje dodaju k suhim prosijanim granulama u prikladnoj mješalici.
Dobivene granule pune se u kapsule od tvrde želatine veličine 2 količinom od 350 mg po kapsuli, što odgovara 200 mg tolfenaminske kiseline po kapsuli, pomoću prikladnog uređaja za punjenje kapsula.
Gornje količine dovoljne su za pripravu 5000 kapsula.
Usporedbeni primjer 2
Priprava tableta tolfenaminske kiseline prema stanju tehnike
Tablete, od kojih svaka kao aktivni sastojak sadrži 200 mg tolfenaminske kiseline, pripremljene su upotrebom slijedećih sastojaka i postupka.
[image]
Miješa se 60 sekundi u mješalici s odgovarajućim intenzitetom i nakon toga se doda pripremljenu otopinu II i umiješa u I do odgovarajuće vlažnosti.
Vlažna masa, I + II, propusti se kroz sito širine 2,5 mm (8 meša). Zatim se pripremljene granule osuše u prikladnoj sušilici na masu od 1600-1625 g i po potrebi nadopune sa III na 1625 g.
Nakon sušenja granule se prosiju na situ širine 1,5 mm (12 meša).
Sastojci navedeni pod IV prosiju se kroz sito širine 0,15 mm (100 meša) i zatim se za konačno miješanje doda k suhim prosijanim granulama u prikladnoj mješalici.
Dobivene granule se oblikuju u tablete težine 372 mg od kojih svaka sadrži 200 mg tolfenaminske kiseline primjenom matrice 7 x 14 mm, koja po potrebi na jednoj svojoj strani ima razdjelni zarez i indentifikacijski kod.
Gornje količine dovoljne su za pripravu 5000 tableta.
Usporedbeni primjer 3
Proučavanje biološke raspoloživosti
Tablete tolfenaminske kiseline, u skladu s izumom, pripremljene kako je opisano u primjeru 1, i kapsule tolfenaminske kiseline, pripremljene kako je opisano u usporedbenom primjeru 1, uspoređene su što se tiče biološke raspoloživosti tolfenarainske kiseline nakon oralnog davanja nasumične jednostruke doze unakrsnim proučavanjem provednim na 12 zdravih dobrovoljaca.
Uzroci krvi skupljeni su nakon 1/4, 1/2, 1 1/2, 2, 3, 4, 6 i 8 sati i određena je plazma koncentracija tolfenaminske kiseline u μg/ml. Pojedinačni rezultati navedeni su dolje u tablicama Ia i IIa, zajedno s prosječnim SEM vrijednostima plazma koncentracije, dobivenim nakon 1/4, 1/2, 1 sata itd.
Tablica Ia.
Tablete tolfenaminske kiseline, 200 mg, prema izumu.
[image]
Tablica IIa.
Kapsule tolfenaminske kiseline, 200 mg
[image]
Dolje u tablici IIIa navedene su maksimalne plazma koncentracije, Cmaks, i područje ispod krivulje plazma koncentracije, AUC0→∞ za svakog ispitanika, zajedno s prosječnim i SEM vrijednostima.
Tablica IIIa
[image]
Kao što se vidi, s tabletom prema izumu dobije se maksimalnu plazma koncentraciju, koja je gotovo dvostruko veća od one dobivene s formulacijom kapsule (5, 60 (μg/ml u usporedbi s 2,95 μg/ml). Dodatno, ukupna površina ispod krivulje plazma koncentracije veća je kod tableta prema izumu nego kod pripravaka u obliku kapsule, što pokazuje da je upotrijebljena tolfenaminska kiselina mnogo učinkovitija u tableti prema izumu nego u pripravku oblika kapsule.
Kao daljnja važna pojava, maksimalna plazma koncentracija dobivena je za mnogo kraće vrijeme (Tmakasrednja vrijednost za 1 sat i za 1,8 sata) , kako se vidi iz dolnje tablice IV, pri čemu je vrijeme, Tmaka, za svaku osobu do postizanja Cmaks navedeno zajedno sa srednjom vrijednošću.
Tablica IVa
[image]
U odgovarajućem nasumičnom unakrsnom proučavanju jednostruke doze, koje je provedeno na 12 zdravih dobrovoljaca, tablete tolfenaminske kiseline prema stanju tehnike, pripremljene kako je opisano u usporedbenom primjeru 2, uspoređene su s formulacijom kapsula, pripremljenih u usporedbenom primjeru 1, s rezultatima prikazanim dolje u tablicama Ib-IVb, pri čemu tablica Ib odgovara gornjoj tablici Ia, itd.
Tablica Ib. Tablete tolfenaminske kiseline, 200 mg, prema stanju tehnike.
[image]
Tablica IIb.
[image]
Tablica IIIb.
[image]
Tablica IVb
[image]
Iako tableta prema stanju tehnike daje nešto višu plazma koncentraciju od pripravka u obliku kapsule, 3,81 μg/ml u usporedbi s 2,54 μg/ml, usporedi tablicu IIIb porast je mnogo manji nego što je dobiveno s tabletom prema izumu, koja je daje povećanje od 2,95 μg/ml prema 5,60 μg/ml, kako se vidi u gornjoj tablici IIIa. Nadalje, tableta prema stanju tehnike ima istu srednju vrijednost Tmaks kao i pripravak oblika kapsule.
Tako tableta tolfenaminske kiseline prema izumu daje uglavnom povećanu plazma koncentraciju, koja se dobije za bitno kraći vremenski period, ne samo u usporedbi s poznatim pripravkom oblika kapsule, već također u usporedbi s poznatom tabletom tolfenaminske kiseline. Nadalje, tableta prema izumu daje veću površinom ispod krivulje plazma koncentracije, što prema drugim pripravcima znači, da se može dobiti veće iskorištenje aktivnog sastojka.
Gornji rezultati prikazani su, nadalje, na slici 1, gdje su prikazane krivulje srednje plazma koncentracije za tri pripravka.
Ispitivanja rastvaranja
Ispitvanja rastvaranja provedena su prema Ph.Eur. V.5.4 pomoću aparata s lopaticama koji je radio pri 100 okr./min.
Početno je pripremljena slijedeća otopina: 40,8 g KH2PO4 otopljeno je 1500 ml vode. pH je namješten na 7,2 NaOH(40%) i dodano je 4500 ml vode.
Ispitna tableta/kapsula dodana je u 1000 ml medija pri 37°C pripremljenog razređenjem 150 ml 96%-tnog etanola s gornjom otopinom na 1000 ml. Nakon 3, 5, 10, 15, 30 i 60 minuta 10 ml uzorka je izvučeno i analizirano UV spektrofotometrijom pri 289 nm pomoću medija kao usporedbe i otopine od 25 mg tolfenaminske kiseline u 50,00 ml 0,1 N
NaOH razrijeđene 2→ 100 s medijem kao standarom.
Na slici 2 prikazane su krivulje rastvaranja za tabletu prema izumu i za tabletu prema stanju tehnike. Rastvaranje tablete prema izumu očigledno je mnogo brže.
U prethodnom tekstu izum je bio opisan pomoću specifičnih primjera izvedbi kojima se daje prednost. Međutim, podrazumijeva se, da stručnjak može izvršiti različite modifikacije, pri čemu se ne odstupa od duha i smisla izuma.
Claims (13)
1. Tableta, naznačena time, da sadrži aktivan sastojak odabran između tolfenaminske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu, dotični aktivan sastojak ima procječnu veličinu čestica od <10 μm, i spomenuta tableta nadalje uključuje alginsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol količinom od 1,5-6,0 mas, %, kao i superdezintegrant količinom od najmanje 6 mas. %
2. Tableta prema zahtjevu 1, naznačena time, da je superdezintegrant odabran između umreženih polivinil-pirolidona, posebno krospovidona, modificiranih škrobova, posebno natrijevog škrob glikolata, Starch 1500, kroskarmeloza natrija, LHPC (nisko supstituirana hidroksi-propilceluloza) i Veeguma.
3. Tableta prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da je superdezintegrant prisutan količinom od najmanje 8 mas. %, naročito količinom od najmanje 10 mas. %, a ponajprije količinom od najmanje 12 mas. %.
4. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da je superdezintegrant prisutan kao ekstragranularno sredstvo za dezintegraciju.
5. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da je superdezintegrant prisutan kao intragranularno sredstvo za. dezintegraciju i kao ekstragranularno sredstvo za dezintegraciju.
6. Tableta prema jednom ili viša prethodnih zahtjeva, naznačena time, da je alginska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva sol, uključena kao sredstvo za granulaciju.
7. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da je veličina čestica aktivnog sastojka dobivena mljevenjem ili mikronizacijom.
8. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da je specifična površina aktivnog sastojka u rasponu od 1,0-4,0 m2/cm3.
9. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da sadrži od 40-70 mas. % aktivnog sastojka, od 2,5-5,0 mas. % alginske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, od 6-10 mas. % intragranularnog natrijevog škrob glikolata, od 3-5 mas. % ekstragranuiarnog natriievog škrob glikolata i od 1-3 mas. % ekstragranuiarnog kroskarmeloza natrija, a ostatak do 100 mas. % sastoji se od uobičajenih pomoćnih tvari za formulaciju tableta, kao što su punila, vezna sredstva, dezintegranti, lubrikanti, itd.
10. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da sadrži jediničnu dozu tolfenaminske kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, od pribl. 200 mg tolfenaminska kiselina, ili više takovih jediničnih doza, i koja ima ukupnu masu od 350 - 400 mg po jediničnoj dozi, ponajprije pribl. 375 mg po jediničnoj dozi.
11. Tableta prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da ona može osigurati prosječnu plazmu koncentraciju tolfenaminske kiseline od pribl. 2,00 jig/ml u roku od pola sata nakon davanja.
12. Metoda priprave gore pisane tablete prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačena time, da uključuje slijedeće faze:
a) miješanje aktivnog sastojka odabranog između tolfenarainske kiseline i njenih farmakološki prihvatljivihsoli, koje imaju veličinu čestica <10 μm, sa sredstvom za dezintegraciju i po potrebi s drugim intragranularnim pomoćnim sredstvima za tablete,
b) gnječenje dobivene smjese s otopinom ili disperzijom alginske kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli u obliku vlažne homogene smjese, pri čemu se aglinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol upotrebljava količinom s kojom se dobije njenu koncentraciju u krajnjoj tableti od 1,5-6,0 mas. %, i granuliranje vlažne homogene mase,
c) sušenje dobivenih granula, po potrebi nakon miješanja s punilom i/ili drugim pomoćnim sredstvom za formulaciju tablete,
d) miješanje suhih granula sa sredstvom za dezintegraciju i po potrebi s drugim ekstragranularnim ponoćnim sredstvima za formulaciju tablete, i
e) prešanje dobivene smjese u tablete, pod uvjetom, da sredstvo za dezintegraciju, upotrijebljeno u fazi a) i/ili fazi d), uključuje jedan ili više super-dezintegranata tolike ukupne količine da se dobije koncentraciju superdezintegranta u krajnjoj tableti od najmanje 6 mas. %.
13. Upotreba tolfenaminske kiseline ili njene farmakološki prihvatljive soli, naznačena time, da ima prosječnu veličinu čestica <10 μm, u kombinaciji s alginskom kiselinom ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli i superdezintegrantom za pripravu tableta za liječenje boli, upale, migrene, dismenoreje i groznice, posebno njihovog akutnog liječenja, pri čemu se alginska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva sol i superdezintegrant upotrebljavaju količinama od 1,5-6,0 mas. %, odnosno najmanje 6 mas. %. Brzo otpuštajuća tableta koja kao aktivan sastojak sadrži tolfenarainsku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol i metoda za pripravu takove tablete
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK144895 | 1995-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960598A2 true HRP960598A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=8104933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR1448/95A HRP960598A2 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6036975A (hr) |
| EP (1) | EP0869783B1 (hr) |
| JP (1) | JP2000515489A (hr) |
| CN (1) | CN1147295C (hr) |
| AR (1) | AR004395A1 (hr) |
| AT (1) | ATE234085T1 (hr) |
| AU (1) | AU1190097A (hr) |
| BR (1) | BR9612057A (hr) |
| CA (1) | CA2244396A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ293422B6 (hr) |
| DE (1) | DE69626676T2 (hr) |
| DK (1) | DK0869783T3 (hr) |
| EE (1) | EE9800186A (hr) |
| ES (1) | ES2191781T3 (hr) |
| HR (1) | HRP960598A2 (hr) |
| HU (1) | HU224030B1 (hr) |
| IL (1) | IL124356A (hr) |
| MX (1) | MX9803918A (hr) |
| NO (1) | NO316869B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ324674A (hr) |
| PL (1) | PL186915B1 (hr) |
| RO (1) | RO117589B1 (hr) |
| RU (1) | RU2166939C2 (hr) |
| TR (1) | TR199801126T2 (hr) |
| TW (1) | TW430561B (hr) |
| WO (1) | WO1997022340A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA9610714B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| US6660303B2 (en) * | 1999-12-06 | 2003-12-09 | Edward Mendell & Co. | Pharmaceutical superdisintegrant |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| WO2005028621A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Vitra Bioscience, Inc. | Assays with primary cells |
| WO2007112098A2 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | The Texas A & M University System And Safe Et Al | Uses of diphenyl/diphenylamine carboxylic acids |
| TWI405574B (zh) * | 2007-06-21 | 2013-08-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 藥學固體製劑及其製造方法 |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| CA3036053A1 (en) * | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Celgene Corporation | Tablet compositions |
| CN111184707B (zh) * | 2020-02-20 | 2021-04-27 | 中山大学 | 托芬那酸或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE116061C (hr) * | ||||
| FI89004C (fi) * | 1988-02-16 | 1993-08-10 | Pertti J Neuvonen | Anvaendning av tillsatsmedel foer oekning av absorptionshastigheten av laekemedel i orala laekemedelspreparat |
| IT1276689B1 (it) * | 1995-06-09 | 1997-11-03 | Applied Pharma Res | Forma farmaceutica solida ad uso orale |
-
1996
- 1996-12-10 TW TW085115247A patent/TW430561B/zh active
- 1996-12-18 AR ARP960105763A patent/AR004395A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 BR BR9612057A patent/BR9612057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 US US09/091,526 patent/US6036975A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 CN CNB961998652A patent/CN1147295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 AU AU11900/97A patent/AU1190097A/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 AT AT96943021T patent/ATE234085T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 NZ NZ324674A patent/NZ324674A/xx unknown
- 1996-12-19 TR TR1998/01126T patent/TR199801126T2/xx unknown
- 1996-12-19 CA CA002244396A patent/CA2244396A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 IL IL12435696A patent/IL124356A/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 DE DE69626676T patent/DE69626676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 ES ES96943021T patent/ES2191781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 WO PCT/DK1996/000548 patent/WO1997022340A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-19 HR HR1448/95A patent/HRP960598A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 PL PL96327584A patent/PL186915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 ZA ZA9610714A patent/ZA9610714B/xx unknown
- 1996-12-19 CZ CZ19981943A patent/CZ293422B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RO RO98-01088A patent/RO117589B1/ro unknown
- 1996-12-19 EP EP96943021A patent/EP0869783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 RU RU98113714/14A patent/RU2166939C2/ru active
- 1996-12-19 DK DK96943021T patent/DK0869783T3/da active
- 1996-12-19 HU HU9903410A patent/HU224030B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 EE EE9800186A patent/EE9800186A/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP09522437A patent/JP2000515489A/ja active Pending
-
1998
- 1998-05-18 MX MX9803918A patent/MX9803918A/es unknown
- 1998-06-19 NO NO19982875A patent/NO316869B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1109536B1 (en) | New solid dose form of nanoparticulate naproxen | |
| EP1058538B9 (en) | Fast disintegrating tablets | |
| CA1306686C (en) | Pharmaceutical composition containing ibuprofen | |
| KR20010033328A (ko) | 바이트-분산성 정제의 제조 방법 | |
| JPH11171775A (ja) | テオフィリン徐放性錠剤 | |
| CA2182004C (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR20030009440A (ko) | 조성물 | |
| JP4856843B2 (ja) | 新規フェノフィブラート錠剤 | |
| JPH07258085A (ja) | アルフゾシン塩酸塩を含む徐放性製剤 | |
| HRP960598A2 (en) | Rapid release tablet comprising tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient and a method of preparing such tablet | |
| EP1331972B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2004262964A1 (en) | Solid dispersible and/or orodispersible non-filmy containing at least one type of active substance pharmaceutical composition and method for the preparation thereof | |
| JP2002524410A (ja) | リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤 | |
| GB2132887A (en) | Enteric-coated anti-inflammatory compositions | |
| KR20040100835A (ko) | 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법 | |
| EP2934494B1 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| IE57220B1 (en) | Ph independent controlled releasable tablets | |
| JP4867128B2 (ja) | 経口鼻炎治療用組成物 | |
| JP2002338500A (ja) | 苦味を低減した口腔内速崩壊錠および苦み低減化方法 | |
| AU775967B2 (en) | Starter kit containing nicotinic acid compositions | |
| WO2004024138A1 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤 | |
| WO2011093535A1 (ko) | 갈란타민을 포함한 매트릭스 형태의 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |