WO2011093535A1 - 갈란타민을 포함한 매트릭스 형태의 약학 조성물 - Google Patents

갈란타민을 포함한 매트릭스 형태의 약학 조성물 Download PDF

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WO2011093535A1
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galantamine
pharmaceutical composition
average particle
particle diameter
polymer particles
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PCT/KR2010/000469
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이재걸
감성훈
안재순
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현대약품 주식회사
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions in matrix form. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition which is easy to control the dissolution pattern of the active ingredient galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • benzazin-6-ol is commonly referred to as galantamine and is active at the nicotine receptor site but is a well known acetylcholinesterase inhibitor that does not show activity at the muscarinic receptor site.
  • US 4,663,318 discloses that such galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as galantamine hydrobromide, can be used as a medicament for the treatment of Alzheimer's or dementia.
  • the galantamine or its pharmaceutically acceptable salts include alcoholism (EP 0,449,247), nicotine dependence (WO 94/16708), nerve gas poisoning (DE 4,342,174), manic (US 5,336,675), chronic Known for use in the treatment of fatigue syndrome (EP 0,515,302) or schizophrenia (US 5,633,238) have.
  • treatment with galantamine may be considered optimal when the effective plasma level is reached when the drug is required, and the peak value (Cmax) is as low as possible to reduce the incidence and severity of possible side effects.
  • Cmax peak value
  • the use of galantamine for the treatment of other symptoms, such as sleep disorders such as snoring and respiratory arrest may require effective plasma levels to be maintained during the night and as low as possible during the day. have.
  • controlling the elution pattern of galantamine or its pharmaceutically acceptable salts to reach effective plasma levels in a timely manner is very important for the treatment of various diseases using the same.
  • the plasma level or the elution pattern of the drug required may vary, it may be necessary to adjust the elution pattern.
  • US Patent Publication No. 2004/0097484 discloses an effective amount of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more gel formers (eg, xanthan gum, locustbin gum or hydroxyalkyl cells).
  • Gel formers eg, xanthan gum, locustbin gum or hydroxyalkyl cells.
  • Pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier containing, for example).
  • US Patent Publication No. 2005/91 3 49 discloses galantamine or Pharmaceutically acceptable salts thereof and release retardants such as acrylic polymers (eg, methylmethacrylate copolymer) or hydroxyalkyl cellulose (eg, hydroxypropylmethyl cellulose) Sustained release formulations are disclosed.
  • acrylic polymers eg, methylmethacrylate copolymer
  • hydroxyalkyl cellulose eg, hydroxypropylmethyl cellulose
  • compositions or sustained release preparations exhibit different dissolution patterns of the active ingredient even if only the content of the active ingredient galantamine or a salt thereof is changed. For this reason, in order to obtain pharmaceutical compositions or sustained release preparations that vary the content of active ingredients depending on the severity or symptom of the disease, in order to ensure that these pharmaceutical compositions or sustained release preparations all exhibit the same dissolution pattern, The compositions or sustained release preparations must be designed separately.
  • three pharmaceutical compositions comprising 10 mg, 20 mg, and 30 mg of the active ingredient, ie, galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively, may have the same composition. (I.e., even if the three pharmaceutical compositions contain the same excipients in equal proportions with respect to the content of the active ingredient), the dissolution patterns of the active ingredient are all different. For this reason, in order for all of these pharmaceutical compositions having different active ingredient contents to exhibit the same dissolution pattern suitable for the severity or symptom of the disease, each of these pharmaceutical compositions must be separately designed, and therefore, optimal treatment The process of designing and manufacturing pharmaceutical compositions that work is not easy.
  • the dissolution pattern of the active ingredient is required to be adjusted or partially changed according to the type or severity of the disease, a separate design of the pharmaceutical composition is required. Therefore, the process of designing and manufacturing a pharmaceutical composition that exhibits a desired therapeutic effect is further performed. Becomes difficult.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition that is easy to control the proper dissolution pattern of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Such pharmaceutical compositions comprise granules comprising an effective amount of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an aminoalkyl methacrylate copolymer; and ethylcellose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450.
  • the ethyl cellulose polymer particles are more than 15 (nl) 3 15n 3 ⁇ ffli or less It has an average particle diameter and has a matrix form.
  • the pharmaceutical composition is, for example, the content of the galantamine is 8mg, the ethyl salulose polymer particles have an average particle size of 1 ⁇ 15 /, or the content of the galantamine is 16mg,
  • the ethylcelose polymer particles may have an average particle diameter of 16 to 120, or the galantamine content may be 24 mg, and the ethylcelose polymer particles may have an average particle diameter of 125 to 350 ⁇ . have.
  • the present inventors include an aminoalkyl methacrylate copolymer and ethyl cellulose polymer particles, and have a constant relationship between the content of galantamine and the average particle diameter of the acetyl cellulose polymer particles.
  • the present inventors have found that the elution pattern of galantamine or a salt thereof as an active ingredient can be easily adjusted by adjusting the average particle size of the polymer particles, and thus, the present invention has been completed.
  • the separate design of the pharmaceutical composition is practically unnecessary, and galantamine pharmacology exhibiting a desirable therapeutic effect.
  • the composition can be provided very easily.
  • “comprising” or “containing” means including any component (or component) without particular limitation, and excludes the addition of other components (or components). Cannot be interpreted as.
  • “content of galantamine” may be defined as the content of galantamine contained in a unit dosage form of a pharmaceutical composition administered at one time, eg, one tablet. In this case, even when the pharmaceutical composition or the unit dosage form includes galantamine in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as an acid addition salt, the "content of galantamine” excludes the weight of an acid component added to galantamine. And the content of galantamine alone.
  • the "average particle diameter" of the ethyl cellulose polymer particles may refer to the "weight average particle diameter” of the polymer particles, and the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles may be, for example, For the British
  • Measurements can be made using particle size analyzers such as Mastersizer2000, available from Malvern instruments.
  • Cellulose polymer particles are provided in a pharmaceutical composition in the form of a matrix having an average particle diameter of more than 15 (nl) 3 im but not more than 15 n 3 im.
  • the dissolution pattern can be controlled very easily.
  • each pharmaceutical composition can exhibit an equal dissolution pattern.
  • the pharmaceutical composition of this type if control of the active ingredient content according to the severity or symptom of the disease is necessary, there is practically no separate design or manufacture of the pharmaceutical composition. Rather, the average particle diameter of the ethylcelose polymer particles in the same composition (i.e., the composition of the pharmaceutical composition comprising different amounts of active ingredients, but containing the same excipients in the same proportion to the content of the active ingredients)
  • each of the pharmaceutical compositions having different amounts of active ingredients may have the same dissolution pattern. Therefore, by applying the pharmaceutical composition of the matrix form, it may be very easy to design and manufacture a pharmaceutical composition of galantamine having an appropriate active ingredient content while showing the desired therapeutic effect depending on the type or severity of the disease. .
  • the dissolution pattern of the active ingredient according to the type or severity of the disease even when it is necessary to partially adjust or change the dissolution pattern of the active ingredient according to the type or severity of the disease, by adjusting only the content of the galantamine and the average particle size of the ethyl cellulose polymer particles, the dissolution pattern is controlled. Or change is possible. Therefore, it is very easy to design and manufacture a pharmaceutical composition that preferably satisfies the plasma level of the drug required according to the type or severity of the disease, and to produce a pharmaceutical composition that exhibits an optimal therapeutic effect according to the type of the disease. It can be obtained easily.
  • the pharmaceutical composition of the matrix type according to an embodiment of the present invention will be described in more detail.
  • the pharmaceutical composition comprises an effective amount of galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient.
  • Acceptable salts may be galantamine hydrobromide, in addition to the free base of galantamine or in the form of various pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • the pharmaceutical composition together with the active ingredient, comprises an aminoalkyl methacrylate copolymer and ethylcellose polymer particles.
  • These aminoalkyl methacrylate copolymers and ethylcellose are a type of non-aqueous polymer that exhibits a solubility of O.hng / ml in the solvent at room temperature (e.g., 20 ° 5 ° C). It plays a role in controlling dissolution.
  • the active ingredient is dispersed and bound to these non-aqueous polymers to form a matrix, so that proper control of the dissolution of the active ingredient in the body becomes possible, and does not require expensive equipment and is relatively easy. Can be prepared.
  • the aminoalkyl methacrylate copolymer may be prepared by a previously known method, or may use a commercially available polymer, such as Eudragit-based polymer, which may be used as an excipient in a pharmaceutical composition.
  • Eudragit-based polymers include commercialized polymers such as Eudragit RS or Eudragit RL (more specifically, Eudragit RS PO or RL PO).
  • Such aminoalkyl methacrylate copolymer may be included in the pharmaceutical composition in the form of granules mixed with the active ingredient, and may serve to appropriately control the dissolution of the active ingredient in the body.
  • the pharmaceutical composition includes not only the aminoalkyl methacrylate copolymer, but also polymer particles of ethylcellulose, which is another type of water-insoluble polymer.
  • the ethylcellose polymer particles may be mixed with granules containing the active ingredient and the aminoalkyl methacrylate copolymer, thereby controlling the dissolution of the active ingredient in the body.
  • the average particle diameter of the particles is 15 (nl) 3
  • the pharmaceutical composition may exhibit an elution pattern of the optimized active ingredient that allows once-daily administration of galantamine. That is, in the case of using galantamine for the treatment of Alzheimer's disease, in order to be able to administer the pharmaceutical composition once a day, the dissolution pattern of galantamine, which is a drug included in the pharmaceutical composition, is optimized to be effective at an appropriate time.
  • compositions that satisfy the above-described specific relationships may contain the same composition (ie, include different amounts of active ingredient, while containing the same excipients in equal proportions with respect to the content of the active ingredient, even if the content of the active ingredient is different).
  • composition of the pharmaceutical composition it was confirmed that all the dissolution patterns of the active ingredient appeared equally. Therefore, when it is necessary to control the content of the active ingredient according to the type or severity of the disease, it is very easy to design and manufacture a pharmaceutical composition of galantamine having an appropriate active ingredient content while showing the desired dissolution pattern and therapeutic effect do.
  • the pharmaceutical composition for example, the unit dosage form administered once As a reference, the galantamine content is 8 mg, the ethyl cellulose polymer particles have an average particle diameter of 1 ⁇ 15 / ,, or the galantamine content is 16 mg, the ethyl cellulose polymer particles It may have an average particle diameter of 16 ⁇ 120 ⁇ , or the content of the galantamine is 24mg, the ethyl cellulose polymer particles may have an average particle diameter of 125 ⁇ 350 jam.
  • the pharmaceutical composition satisfies the content of galantamine and the average particle size range of the ethyl cellulose polymer particles, the pharmaceutical composition enables the daily administration of galantamine, while the most effective in terms of therapeutic effects such as Alzheimer's.
  • the dissolution pattern of the optimized active ingredient can be shown.
  • such pharmaceutical compositions may exhibit the same or extremely similar dissolution pattern in the same composition even if the content of the active ingredient is different, it is also very easy to adjust or change some of them while maintaining the optimized dissolution pattern level. Therefore, it is possible to very easily design and manufacture a pharmaceutical composition of galantamine showing the most optimized therapeutic effect according to the type or severity of the disease.
  • Ethylcellose polymer particles included in the above-mentioned pharmaceutical composition have a specific relationship with the above-described galantamine content while having an average particle diameter of 1 to 450, preferably 1 to 350, for proper control of the dissolution of the active ingredient in the body. Can be stratified.
  • Such ethyl cellulose polymer particles may be prepared by a method known from the prior art, or a commercially available polymer that can be used as an excipient in a pharmaceutical composition, for example, a family of polymers known under the trade name Ethocel.
  • Ethocel-based polymers include Ethocel Std 7 (average particle size: about 310j «m), Std 7 FP (average particle size: about 9.7 / m), Std 10 P (average particle size) : Commercially available polymers such as about 375.0 1), Std 10 FP (average particle diameter: about 9.0 / mi) or Std 100 FP (average particle diameter: about 45.0).
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles required in one embodiment of the present invention controls the degree of reaction to polymerization for the preparation of such polymers.
  • the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is the weight ratio of the galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof: the increase ratio of the sum of the increase of the ethyl cellulose and the aminoalkyl methacrylate coplier is 1: 4 to It can contain each component as 1: 6.
  • the dissolution pattern of the active ingredient in the same composition may be equal, but the desired dissolution pattern It may be easier to prepare a pharmaceutical composition adjusted to show.
  • the pharmaceutical composition preferably comprises the aminoalkyl methacrylate copolymer and ethyl cellulose in a weight ratio of 1: 0.5 to 1: 2.
  • these water-insoluble polymers in such a weight ratio, even if the content of the active ingredient included in the pharmaceutical composition is different, the dissolution pattern of the active ingredient in the same composition may appear equal, By adjusting the average particle size, etc., the desired elution pattern may be adjusted to more easily prepare a pharmaceutical composition that exhibits the desired efficacy.
  • the pharmaceutical composition may include the active ingredient, that is, the galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in various amounts, for example, 8 to 32 mg based on the content of galantamine in the active ingredient, Preferably 8 to 24 mg, more preferably 8 mg, 16 mg or 24 mg.
  • the pharmaceutical composition even if the pharmaceutical composition includes the active ingredient in such various amounts, it can exhibit the dissolution pattern of the active ingredient and so on in the same composition, it can be provided including the active ingredient in various contents without a separate design .
  • the pharmaceutical compositions that exhibit the desired level of dissolution pattern can be readily designed or prepared, and dissolution patterns of the active ingredients in such pharmaceutical compositions can be easily predicted, thereby controlling dosing time and frequency (eg, 1 day). Control once) to achieve the optimal therapeutic effect by the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition includes galantamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, thereby treating Alzheimer's disease, dementia, alcoholism, nicotine dependence, nerve gas poisoning, manic, chronic fatigue syndrome or schizophrenia. I can be used for prevention.
  • the pharmaceutical composition may include one or more pharmaceutically acceptable excipients, in addition to the above-described aminoalkyl methacrylate copolymer and ethylcellose.
  • the excipient means any pharmaceutically acceptable bleeding ingredient included in the pharmaceutical composition.
  • Suitable excipients which may be included in the pharmaceutical composition, in addition to the water-insoluble polymer, include: 1) a diluent such as lactose, lactose or manniul; 2) a lubricant such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate or talc, 3 ) Coloring agents or preservatives.
  • excipients that may be included in the pharmaceutical composition are not limited to those listed above, and various excipients may be included without limitation.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a dosage form suitable for oral administration, eg, in the form of a tablet or the like, and may be administered in a single dose once daily.
  • Figures 2a-c shows the dissolution pattern of the active ingredient appearing in the pharmaceutical compositions (tablets) of Examples 1-2, 2-2 and 3-1, the control drugs 1 to 3 (content of galantamine: 8 mg, 16 mg, respectively) And 24 mg),
  • Figure 3 shows the dissolution pattern of the active ingredient appearing in the pharmaceutical composition (tablet) of Comparative Examples 1-1 1-3.
  • the granules were then dried in a 50 ° C. tray dryer and passed through an 18-mesh sieve. OSU this granulate with ethyl selreul (product name: Ethocel Std 7 (average particle diameter: about 310 / ⁇ ) or FP Std 7 (average particle diameter: about 9.7)), then the combined common and, blended with talc and magnesium stearate Lubricated. 125 mg tablets were made by compression with a suitable tablet press.
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles was calculated as a weight average particle diameter value measured using a particle size analyzer of Mastersizer2000, manufactured by Malvern Instruments, UK. At this time, the measurement method was based on a conventional method using a particle size analyzer.
  • Reference Example 3-1 3-5 and Examples 3-1 to 3-2; Preparation of a pharmaceutical composition comprising galantamine hydrobromide (content of galantamine 24 mg) Each component was prepared according to the composition shown in Table 3 below.
  • Eudragit RS PO 16 60 60 60 60 60 60 60 60 60 Lactose (spray dry) 49.8 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 Galantamine
  • Comparative Examples 1 to 3 (trade names: Reminyl P. sustained-release capsule; galantamine content: 8 mg, 16 mg, respectively), which were prepared by dissolution patterns of Examples 1-2, 2-2, and 3-1 And 24 mg), respectively.
  • the elution pattern of Comparative Examples 1-1 1-3 is shown in FIG. 3 for comparison with FIG.
  • the pharmaceutical compositions of Examples 1-2, 2-2, and 3-1, reference agents 1 to 3 which are known to exhibit preferable elution patterns for the treatment of Alzheimer's disease and the like It was found to exhibit an optimized elution pattern (ie, an elution pattern that allows for once-daily administration of galantamine, resulting in optimized drug plasma concentrations and therapeutic effects).
  • the pharmaceutical compositions of Examples 1-2, 2-2 and 3-1 have a specific relationship between the content of galantamine and the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles (that is, when the content of galantamine is 8n mg, The average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles is in the range of more than 15 (nl) 3 and not more than 15 n 3 m), even if the content of the galantamine hydrobromide active ingredient is different from each other, It was confirmed that the dissolution patterns of the active ingredients appeared equally.
  • Example 2-1 2-3 shown in 1 the pharmaceutical composition of the example stratifying a specific relationship between the content of galantamine and the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles is optimized according to the reference drug 2 While maintaining the level of the elution pattern, it is confirmed that by controlling the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles, it is possible to exhibit the elution pattern of the active ingredient partially adjusted or changed in a desired range.
  • the pharmaceutical composition of galantamine which exhibits the desired level of optimized dissolution pattern, can be designed and manufactured very easily using the pharmaceutical composition of the above-described embodiment, and particularly, even when the content of the active ingredient is changed, such an effect can be obtained. It is confirmed that it can.

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Abstract

본 발명은 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적절한 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 유효량의 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머를 포함하는 과립물; 및 1 내지 450㎛의 평균 입경을 갖는 에틸셀룰로오스 고분자 입자를 포함하고, 상기 갈란타민의 함량이 8n mg일 때, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 15(n-1)3 ㎛ 초과 15n3 ㎛ 이하의 평균 입경을 가지며, 매트릭스 형태를 띠는 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
갈란타민을포함한매트릭스형태의 약학조성물 【기술분야】
본 발명은 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
하기 화학식 1의 [4aS-(4aa, 6β, 8aR*)]-4a, 5, 9, 10, 11,
12-핵사하이드로 -3-메특시 -11-메틸 -6H-벤조푸로 [3a,3,2- ][2]벤즈아제핀 -6-올은 통상적으로 갈란타민으로 지칭되며, 니코틴 수용체 부위에서는 활성을 나타내지만, 뮤스카린 수용체 부위에서는 활성을 나타내지 않는 잘 알려진 아세틸콜린에스테라제 억제제이다.
[화학식 1]
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US 4,663,318 호에는, 이러한 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 갈란타민 브롬화수소산염이 알쓰하이머 또는 치매 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다고 개시되어 있다. 또한, 이외에도 상기 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 알콜 중독 (EP 0,449,247 호), 니코틴 의존성 (WO 94/16708 호), 신경 가스 중독 (DE 4,342,174 호), 조병 (US 5,336,675 호), 만성 피로 증후군 (EP 0,515,302 호) 또는 정신 분열증 (US 5,633,238 호) 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려진 바 있다.
그런데, 이러한 갈란타민에 의한 치료는 약물이 요구될 때 유효한 혈장 수준에 도달하면 최적인 것으로 고려될 수 있고， 또한, 피크값 (Cmax)은 가능한 부작용의 발생 및 증증도를 감소시키기 위해 되도록 낮은 수준이어야 한다. 예를 들어, 알쓰하이머 환자의 치료를 위해 상기 갈란타민을 사용하는 경우, 효과적인 혈장 수준이 낮 동안 유지되고 밤 동안에는 혈장 수준이 되도록 낮을수특, 최적의 효능을 거둘 수 있고 유리하다. 그리고 다른 증상, 예를 들어, 코골기 및 호흡 정지와 같은 수면 질환의 치료를 위해 갈란타민을 사용하는 경우， 효과적인 혈장 수준이 밤 동안 유지되고 낮 동안에는 되도록 낮은 수준의 혈장 수준이 유지됨이 요구될 수 있다.
따라서, 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴을 조절해 적절한 시간에 효과적인 혈장 수준에 도달하게 하는 것이, 이를 사용한 각종 질병의 치료에 매우 중요하다. 특히， 갈란타민이 적용되는 환자의 경우, 그 질병의 특성상 약물의 복용이 쉽지 않은 경우가 많으므로, 가능한 긴 복용 주기, 예를 들어, 1일 1회의 복용 주기로 복용하더라도, 적절한 시간에 약물의 효과적인 혈장 수준에 도달하게 하는 것이 더욱 요구된다. 또, 상기한 바와 같이, 적용되는 질병의 종류나 중증도에 따라, 요구되는 약물의 혈장 수준 또는 용출 패턴이 달라질 수 있으므로, 이러한 용출 패턴의 조절이 필요한 경우가 발생할수 있다.
이러한 갈란타민의 특성으로 인해, 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 염이 적절한 용출 패턴을 나타내게 하기 위한 다양한 약학 조성물이 제안된 바 있다.
예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제 2004/0097484 호에는， 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 하나 이상의 겔 형성제 (예를 들어, 잔탄검， 로커스트빈 검 또는 하이드록시알킬 셀를로오스 등)를 함유한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
또한， 미국 특허 공개 공보 제 2005/91349 호에는, 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 아크릴 중합체 (예를 들어, 메틸메타아크릴레이트 코폴리머)또는 하이드록시알킬 셀를로오스 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀를로오스) 등의 방출 지연제를 포함하는 서방성 제제가 개시되어 있다.
그러나, 이들 약학 조성물 또는 서방성 제제는, 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 염의 함량만이 달라지더라도 활성 성분의 용출 패턴이 서로 다르게 나타난다. 이 때문에, 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분의 함량을 달리하는 약학 조성물 또는 서방성 제제들을 얻으려면, 이들 약학 조성물 또는 서방성 제제들이 모두 적절한 용출 패턴을 동등하게 나타낼 수 있도록 하기 위해, 각 약학 조성물 또는 서방성 제제들을 별도로 설계해야 한다.
예를 들어, 상기 활성 성분, 즉， 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 각각 10mg, 20mg 및 30mg의 서로 다른 함량으로 포함하는 세 가지 약학 조성물은, 이들 약학 조성물의 조성이 모두 동일하여도 (즉, 상기 세 가지 약학 조성물이 동일한 부형제를 상기 활성 성분의 함량에 대해 동일한 비율로 포함하여도)， 상기 활성 성분의 용출 패턴이 모두 달라진다. 이 때문에, 상기 활성 성분의 함량을 달리하는 이들 약학 조성물이 모두 질병의 증증도나 증상에 적합한 용출 패턴을 동등하게 나타내도록 하기 위해서는, 이들 각각의 약학 조성물을 별도로 설계해야 하며, 이 때문에, 최적의 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 설계하고 제조하는 과정이 쉽지 않다.
더구나, 질병의 종류나 중증도에 따라 활성 성분의 용출 패턴의 조절 또는 일부 변경이 필요한 경우에는, 약학 조성물의 별도 설계가 더더욱 필요하게 되므로, 바람직한 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 설계 및 제조하는 과정이 더욱 어렵게 된다.
이로 인해, 갈란타민 또는 이의 염의 용출 패턴 조절이 용이하여, 질병의 종류나 중증도에 따른 약학 조성물의 설계 및 제조를 쉽게 하는 기술의 개발이 계속적으로 요구되고 있다.
【발명의 상세한 설명】 【기술적 과제】
이에 본 발명은 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적 절한 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물을 제공하는 것 이다.
이 러한 약학 조성물은 유효량의 갈란타민 또는 이 의 약학적으로 허용 가능한 염과, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머를 포함하는 과립물； 및 1 내지 450 의 평균 입 경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하고, 상기 갈란타민의 함량이 8n mg(n = 1 내지 4， 바람직하게는 1 내지 3이다.)일 때, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 15(n-l)3 초과 15n3 ^ffli 이하의 평균 입 경을 가지며 , 매트릭스 형 태를 띠는 것이다.
상기 약학 조성물은, 예를 들어 , 상기 갈란타민의 함량이 8mg이고, 상기 에 틸샐를로오스 고분자 입자는 1~15 / 의 평균 입 경을 갖는 것으로 되거나, 상기 갈란타민의 함량이 16mg이고, 상기 에 틸셀를로오스 고분자 입자는 16~120 의 평균 입 경을 갖는 것으로 되거나, 상기 갈란타민의 함량이 24mg이고, 상기 에 틸셀를로오스 고분자 입자는 125~350 ^의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다.
본 발명자들은 상기 매트릭스 형 태를 갖는 약학 조성물의 경우, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 및 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하고， 갈란타민의 함량과 에 틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 일정한 관계를 층족함에 따라, 상기 고분자 입자의 평균 입 경을 조절하는 등의 방법으로 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 염 의 용출 패턴을 용이하게 조절할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 질병의 종류, 중증도 및 활성 성분의 함량에 따라 용출 패턴의 조절 또는 동등한 발현 등이 필요한 경우 등에 있어서도, 약학 조성물의 별도 설계가 실질적으로 필요없게 되며 , 바람직 한 치료 효과를 나타내는 갈란타민의 약학 조성물을 매우 쉽 게 제공할 수 있게 된다.
【기술적 해결방법】
이하, 발명의 구체적 인 구현예에 따른 갈란타민의 약학 조성물에 대해 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 발명이 제한되지는 않으며 발명은 후술할 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
명시적인 다른 기재가 없는 한， 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유 "라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성 성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소 (또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다. 또한， 본 명세서 전체에서, "갈란타민의 함량"은 한 번에 투여되는 약학 조성물의 단위 투여 형태, 예를 들어， 하나의 정제에 포함된 갈란타민의 함량으로 정의될 수 있다. 이때, 상기 약학 조성물 또는 단위 투여 형태가 갈란타민을 산 부가염 등의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 포함하는 경우에도, 상기 "갈란타민의 함량"은 갈란타민에 부가된 산 성분의 중량을 제외하고 갈란타민만의 함량으로 정의될 수 있다.
그리고, 본 명세서 전체에서, 에틸셀를로오스 고분자 입자의 "평균 입경"이라 함은 해당 고분자 입자의 "중량 평균 입경"을 지칭할 수 있으며, 이러한 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 예를 들어, 영국의
Malvern instruments 사제, Mastersizer2000와 같은 입도 분석기를 이용해 측정할 수 있다. 한편， 발명의 일 구현예에 따라, 유효량의 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머를 포함하는 과립물; 및 1 내지 450/im의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하고, 상기 갈란타민의 함량이 8n mg(n = 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3이다.)일 때, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 15(n-l)3 im 초과 15n3 im 이하의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물이 제공된다.
후술하는 실시예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 이러한 매트릭스 형태를 갖는 약학 조성물의 경우, 이에 포함되는 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함으로서, 활성 성분인 갈란타민 또는 이의 염의 용출 패턴을 매우 용이하게 조절할 수 있음이 실험에 의해 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 상술한 매트릭스 형 태를 갖는 약학 조성물에서는, 활성 성분의 함량이 달라지더라도, 이 러한 활성 성분， 즉, 갈란타민의 함량과， 에 틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입 경 이 일정 한 관계를 갖도록 조절하기만 하면, 각 약학 조성물이 서로 동등한 용출 패턴을 나타내도록 할 수 있음이 밝혀 졌다.
따라서 , 이 러한 형 태의 약학 조성물을 사용하면, 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분 함량의 조절이 필요한 경우에， 약학 조성물의 별도 설계 또는 제조가 실질적으로 필요치 않다. 오히 려 , 동일한 조성 (즉, 서로 다른 함량의 활성 성분을 포함하면서 , 동일한 부형 제를 상기 활성 성분의 함량에 대해 동일한 비율로 포함하는 약학 조성물의 조성)에서 , 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절하면, 활성 성분의 함량이 서로 다른 각 약학 조성물이 모두 동등한 용출 패턴을 나타내게 할 수 있다. 그러므로, 상기 매트릭스 형 태의 약학 조성물을 적용함에 따라, 질병의 종류나 증증도에 따라 바람직한 치료 효과를 나타내면서 적 절한 활성 성분 함량을 갖는 갈란타민의 약학 조성물을 설계 및 제조하기가 매우 용이하게 될 수 있다.
또한, 질병의 종류나 중증도에 따라 활성 성분의 용출 패턴을 일부 조절하거나 변경할 필요가 있는 경우에도, 상기 갈란타민의 함량과 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입 경만을 조절하면， 상기 용출 패턴의 조절 또는 변경 이 가능하게 된다. 따라서, 질병 의 종류나 중증도에 따라 요구되는 약물의 혈장 수준 등을 바람직하게 층족하는 약학 조성물을 매우 쉽 게 설계 및 제조할 수 있으며, 각 질병의 종류 등에 따라 최 적화된 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 용이하게 얻을 수 있다. 이하, 발명의 일 구현예에 따른 매트릭스 형 태의 약학 조성물에 관하여 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 유효량의 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이때, 상기 갈란타민의 약학적으로 KR2010/000469
허용 가능한 염은 갈란타민 브름화수소산염으로 될 수 있고, 이외에도 갈란타민의 유리 염기나 약학적으로 허용 가능한 여러 가지 산 부가염의 형태로 될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 이러한 활성 성분과 함께, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 및 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함한다. 이들 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 및 에틸셀를로오스는 상온 (예를 들어, 20 土 5°C)에서 수용매에 대해 O.hng/ml의 용해도를 나타내는 일종의 비수용성 고분자로서 상기 활성 성분의 체내 용출을 조절하는 역할을 한다. 특히， 상기 약학 조성물에서는 이들 비수용성 고분자 상에 상기 활성 성분이 분산되어 결합된 매트릭스 형태를 나타냄에 따라, 상기 활성 성분의 체내 용출의 적절한 조절이 가능해 지며, 고가의 장비를 필요로 하지 않고 비교적 용이하게 제조될 수 있다.
상기 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머는 이전부터 알려진 방법으로 제조하거나, 약학 조성물에 부형제로서 사용 가능한 상용화된 고분자, 예를 들어， 유드라짓 (Eudmgit) 계열의 고분자를 사용할 수 있다. 이러한 유드라짓 (Eudragit) 계열의 고분자의 구체적인 예로는, 유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL (보다 구체적으로, 유드라짓 RS P0 또는 RL P0 등)과 같은 상용화된 고분자를 들 수 있다.
이러한 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머는 상기 활성 성분과 함께 흔합된 과립물의 형태로 상기 약학 조성물에 포함되어, 상기 활성 성분의 체내 용출을 적절히 조절하는 역할을 할 수 있다.
한편, 상기 약학 조성물은 상기 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 뿐만 아니라, 다른 종류의 비수용성 고분자인 에틸셀를로오스의 고분자 입자를 포함한다. 이러한 에틸셀를로오스 고분자 입자는 상기 활성 성분 및 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머를 포함하는 과립물과 흔합되어, 상기 활성 성분의 체내 용출을 조절하는 역할을 할 수 있다.
특히, 본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 상기 활성 성분 중의 갈란타민의 함량이 8n mg(n = 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3이다.)일 때, 약학 조성물에 포함된 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경이 15(n-l)3 초과 15n3 iffli 이하의 범위를 층족하는 경우, 상기 약학 조성물은 갈란타민의 1일 1회 투여를 가능케 하는 최 적화된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 즉, 알쓰하이머 등의 치료를 위해 갈란타민을 사용하는 경우 약학 조성물의 1일 1회 투여가 가능하려면， 상기 약학 조성물에 포함된 약물인 갈란타민의 용출 패턴이 최 적화되 어 적 절한 시간에 유효한 약물의 혈장 수준을 달성할 수 있어 야 한다. 그런데, 후술하는 실시 예를 통해서도 뒷받침되는 바와 같이， 상술한 갈란타민의 함량과 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경의 특정 관계를 층족하는 경우, 상기 갈란타민을 포함한 약학 조성물의 1일 1희 투여를 가능케 하는 최 적화된 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 확인되 었다.
또한, 상술한 특정 관계를 층족하는 약학 조성물은 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성 (즉, 서로 다른 함량의 활성 성분을 포함하면서 , 동일한 부형제를 상기 활성 성분의 함량에 대해 동일한 비율로 포함하는 약학 조성물의 조성)에서, 활성 성분의 용출 패턴이 모두 동등하게 나타남이 확인되 었다. 따라서, 질병의 종류나 중증도에 따라 활성 성분의 함량 조절이 필요하게 되는 경우, 바람직 한 용출 패턴 및 치료 효과를 나타내면서 적 절한 활성 성분 함량을 갖는 갈란타민의 약학 조성물을 설계 및 제조하기가 매우 용이하게 된다.
부가하여， 질병의 종류나 중증도에 따라 활성 성분의 용출 패턴을 일부 조절하거나 변경할 필요가 생기는 경우에도, 상술한 특정 관계를 층족하는 범위 내에서 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 등을 조절하면, 이 러한 용출 패턴을 원하는 범위 내에서 쉽 게 조절 또는 변경할 수 있다. 특히 , 이 렇게 조절 또는 변경된 용출 패턴 역시 상기 갈란타민의
1일 1회 투여를 가능케 하는 최 적화된 용출 패턴 수준을 유지할 수 있음은 물론이다. 따라서， 질병 의 종류나 중증도에 따라 요구되는 약물의 혈장 수준 등을 바람직하게 층족하는 약학 조성물을 매우 쉽 게 설계 및 제조할 수 있으며 , 각 질병의 종류 등에 따라 최적화된 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 용이하게 얻을 수 있다.
한편, 상기 약학 조성물은, 예를 들어 , 1회 투여되는 단위 투여 형 태를 기준으로, 상기 갈란타민의 함량이 8mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 1~15 /皿의 평균 입경을 갖는 것으로 되거나， 상기 갈란타민의 함량이 16mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 16~120 ηι의 평균 입경을 갖는 것으로 되거나, 상기 갈란타민의 함량이 24mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 125~350 jam의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다.
상기 약학 조성물이 이러한 갈란타민의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 범위를 층족함에 따라, 상기 약학 조성물은 갈란타민의 1일 1회 투여를 가능케 하면서 알쓰하이머 등의 치료 효과 측면에서 가장 최적화된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다. 또한, 이러한 약학 조성물은 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성에서 동일 또는 극히 유사한 용출 패턴을 나타낼 수 있을 뿐 아니라， 최적화된 용출 패턴 수준을 유지하면서 이를 일부 조절 또는 변경하기도 매우 용이해 진다. 따라서, 질병의 종류나 중증도 등에 따라 가장 최적화된 치료 효과를 나타내는 갈란타민의 약학 조성물을 매우 용이하게 설계 및 제조할 수 있게 된다.
상술한 약학 조성물에 포함되는 에틸셀를로오스 고분자 입자는 활성 성분의 체내 용출의 적절한 조절을 위해 1 내지 450 , 바람직하게는 1 내지 350 의 평균 입경을 가지면서 상술한 갈란타민 함량과의 특정 관계를 층족할 수 있다. 이러한 에틸셀를로오스 고분자 입자는 이전부터 알려진 방법으로 제조하거나, 약학 조성물에 부형제로서 사용 가능한 상용화된 고분자, 예를 들어, 상품명 에토셀 (Ethocel)로 알려진 계열의 고분자를 사용할 수 있다. 이러한 에토셀 (Ethocel) 계열의 고분자의 구체적인 예로는, 에토셀 (Ethocel) Std 7 (평균 입경: 약 310j«m), Std 7 FP (평균 입경: 약 9.7/m), Std 10 P (평균 입경: 약 375.0 1), Std 10 FP (평균 입경: 약 9.0/mi) 또는 Std 100 FP (평균 입경: 약 45.0 )와 같은 상용화된 고분자를 들 수 있다.
또한， 발명의 일 구현예에서 요구되는 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경, 즉， 15(n-l)3 im 초과 15η3 이하의 평균 입경은 이러한 고분자의 제조를 위한 중합 증에 반응 정도를 조절하여 달성하거나, 상술한 바와 같이 서로 다른 평균 입경을 갖는 상용화된 고분자를 적 절한 비을로 흔합하여 달성할 수 있다.
한편, 상술한 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 상기 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량 : 상기 에 틸셀를로오스 및 아미노알킬 메타아크릴레이트 코플리머 의 증량 합의 증량비가 1 ： 4 내지 1 ： 6으로 되 게 각 구성 성분을 포함할 수 있다. 이 러한 중량비로 활성 성분 및 2종의 비수용성 고분자를 포함함에 따라, 약학 조성물에 포함되는 상기 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성 에서 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타날 수 있으면서도, 원하는 용출 패턴을 나타내도록 조절된 약학 조성물의 제조를 보다 용이하게 할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 상기 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 및 에틸셀를로오스를 1 ： 0.5 내지 1 ： 2의 중량비로 포함함이 바람직하다. 이 러 한 중량비로 이들 비수용성 고분자를 포함함에 따라, 약학 조성물에 포함되는 상기 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성 에서 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타날 수 있으며, 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입 경 등을 조절하는 방법으로 원하는 용출 패턴을 조절하여 바람직한 약효를 나타내는 약학 조성물을 보다 쉽 게 제조할 수 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 상기 활성 성분, 즉, 상기 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 다양한 함량으로 포함할 수 있으며， 예를 들어 , 활성 성분 중의 갈란타민의 함량을 기준으로 8 내지 32mg, 바람직하게는 8 내지 24mg, 더욱 바람직하게는 8mg, 16mg 또는 24mg의 함량으로 포함할 수 있다.
특히， 상기 약학 조성물은 이 러한 다양한 함량으로 상기 활성 성분을 포함하더라도, 동일한 조성 에서 등등한 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있으므로, 별도의 설계 없이 다양한 함량으로 상기 활성 성분을 포함하여 제공될 수 있다. 또한, 이미 층분히 상술한 바와 같이 , 에 틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경만을 조절하여 , 상기 활성 성분의 용출 패턴을 원하는 수준으로 쉽 게 조절 또는 변경할 수 있다. 따라서, 원하는 수준의 용출 패턴을 나타내는 약학 조성물이 쉽게 설계 또는 제조될 수 있고, 이러한 약학 조성물에서의 활성 성분의 용출 패턴이 쉽게 예측될 수 있으므로, 복용 시간 및 회수를 조절 (예를 들어, 1일 1회로 조절)하여 상기 약학 조성물에 의한 최적의 치료 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함함에 따라, 알쓰하이머, 치매, 알콜 중독， 니코틴 의존성, 신경 가스 증독, 조병, 만성 피로 증후군 또는 정신 분열증 등의 치료나 예방을 위해 사용될 수 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 상술한 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 및 에틸셀를로오스 외에도, 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이때， 부형제라 함은 상기 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 임의의 블활성 성분을 의미한다.
상기 비수용성 고분자 외에， 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 적당한 부형제로는， 1) 락토스, 유당 또는 만니를 등의 회석제, 2) 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 탈크 등의 활택제, 3) 착색제 또는 방부제 등이 있다.
다만, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제의 종류에 위 나열된 것들에 한정되지는 않으며， 이외에도 다양한 부형제들이 제한없이 포함될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 경구적으로 복용하기에 적합한 투여 형태, 예를 들어, 정제 등의 형태로 제제화될 수 있으며, 매일 1회로 단일 투여될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실시예 2-1~2-3， 참고예 2-1 2-4의 약학 조성물 (정제) 및 대조약 2(갈란타민의 함량： 16mg)에서 나타나는 활성 성분의 용출 패턴을 도시하고，
도 2a~c는 실시예 1-2, 2-2 및 3-1의 약학 조성물 (정제)에서 나타나는 활성 성분의 용출 패턴을 대조약 1 내지 3(갈란타민의 함량: 각각 8mg, 16mg 및 24mg)과 비교하여 도시하며,
도 3은 비교예 1-1 1-3의 약학 조성물 (정제)에서 나타나는 활성 성분의 용출 패턴을 도시한다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다. 참고예 1-1 1-5 및 실시예 1-1 1-2 ： 갈란타민 브름화수소산염 (갈란타민의 함량 =8mg)을 포함하는 약학 조성물의 제조 하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 갈란타민 브롬화수소산염, 분무 건조된 락토스 및 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 (상품명: EudragitRS PO)를 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5 분간 흔합하였다. 이들 분말을 흔합하는 동안, 상기 흔합물을 층분한 에탄을로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50°C의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀를로오스 (상품명: Ethocel Std 7(평균 입경: 약 310/皿) 또는 Std 7 FP (평균 입경: 약 9.7 ))와 흔합한 후, 탈크와 마그네슘 스테아레이트와 혼합해 윤활 처리하였다. 적합한 타정기로 압축하여 125mg의 정제를 제조하였다.
[표 1]
Figure imgf000014_0001
P T/KK2010/000469
Figure imgf000015_0001
* 상기 표 1에서, 상기 갈란타민 브롬화수소산염의 10.25mg은 갈란타민의 함량으로 8mg을 나타낸다.
* 상기 표 1에서, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은， 영국의 Malvern instruments 사제， Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다. 참고예 2-1~2-4 및 실시예 2-1 2-3 ： 갈란타민 브름화수소산염 (갈란타민의 함량 =16mg)을 포함하는 약학 조성물의 제조 하기 표 2에 나타난 조성에 따라 각 성분을 사용하여 250mg의 정제를 제조한 것을 제외하고는, 참고예 1-1~1-5 및 실시예 1-1~1-2와 동일한 방법으로 참고예 2-1 2-4 및 실시예 2-1~2-3의 정제를 제조하였다. [표 2]
Figure imgf000015_0002
00469
Figure imgf000016_0001
* 상기 표 2에서, 상기 갈란타민 브룸화수소산염의 20.5mg은 갈란타민의 함량으로 16mg을 나타낸다.
* 상기 표 2에서, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의 Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한통상적인 방법에 의하였다. 참고예 3-1 3-5 및 실시예 3-1~3-2 ； 갈란타민 브롬화수소산염 (갈란타민의 함량 =24mg)을 포함하는 약학조성물의 제조 하기 표 3에 나타난 조성에 따라 각 성분을 사용하여 375mg의 정제를 제조한 것을 제외하고는, 참고예 1-1 1-5 및 실시예 1-1~1-2와 동일한 방법으로 참고예 3-1 3-5 및 실시예 3-1~3-2의 정제를 제조하였다. [표 3]
Figure imgf000016_0002
Eudragit RS PO 16 60 60 60 60 60 60 60 락토스 (분무건조) 49.8 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 186.75 갈란타민
8.2 30.75 30.75 30.75 30.75 30.75 30.75 30.75 브롬화수소산염
Ethocel Std 7 86.25 69 51.75 43.13 34.5 17.25 0
23
Ethocel Std 7 FP 0 17.25 34.5 43.13 51.75 69 86.25 마그네슘
1 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 스테아레이트
탈크 2 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 에탄을 q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s 에틸셀를로오스
고분자 입자의 μχΆ 296.7 130.3 96.3 67.4 18.6 9.3 8.8 평균 입경
합계 100 375 375 375 375 375 375 375
* 상기 표 3어 1서 , 상기 갈란타민 브름화수소산염 의 30.75mg은 갈린 r타민의 함량으로 24mg을 나타낸다.
* 상기 표 3에서 , 상기 에 틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입 경은， 영국의 Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정 한 증량 평균 입 경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적 인 방법에 의하였다. 비교예 1-1 1-3: 갈란타민 브롬화수소산염 (갈란타민의 함량 = 8mg, 16mg 및 24mg)을 포함하는 약학 조성물의 제조 하기 표 4에 나타난 조성에 따라, 갈란타민 브롬화수소산염 , 하이드록시프로필메틸셀를로오스 (상품명 : Methocel K15M), 미 결정 샐를로오스 (상품명 : Avicel PH102)를 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5 분간 흔합하였다. 이 흔합물을 마그네슘 스테아레이트와 경 질 무수 규산 (상품명 : 에어로실 200)과 흔합해 윤활 처리하였다. 적합한 타정기로 압축하여 80mg, 160mg 및 240mg의 비교예 1-1~1-3의 정 제를 제조하였다. KR2010/000469
[표 4]
Figure imgf000018_0001
30.75mg은 각각 갈란타민의 함량으로 8mg, 16mg 및 24mg을 나타낸다. 실험예 ： 약학조성물에서의 활성 성분의 용출 패턴 측정 상기 실시예 1-1-1-2, 2-1-2-3, 3-1-3-2, 참고예 1-1-1-5, 2-1-2-4, 3-1-3-5 및 비교예 1-1 1-3에서 각각 제조된 정제 형태의 약학 조성물에 대하여, 대한약전 용출시험법 제 2 법 패들 (paddle) 방법을 사용해 37°C, 50rpm의 조건 하에 pH6.8의 유사 장액 900ml에서 용출 시험을 실시하였다.
이러한 용출 시험 결과 측정된 각각의 정제에 대한 용출 패턴을 하기 표 5 내지 8에 표시하였다.
[표 5]： 참고예 1-1 1-5 및 실시예 1-1 1-2의 정제에 대한 용출 패턴
Figure imgf000018_0002
KR2010/000469
Figure imgf000019_0001
[표 8] : 비교예 1-1 1-3의 정제에 대한 용출 패턴
Figure imgf000019_0002
TKR2010/000469
Figure imgf000020_0001
또한, 위와 같이 측정된 용출 패턴 중 갈란타민의 함량이 동일한 실시예 2-1 2-3 및 참고예 2-1 2-4의 용출 패턴을 도 1에 도시하였으며， 이들의 용출 패턴과 함께 갈란타민의 함량이 동일한 대조약 2 (상품명: 레미닐 피알 서방캡술; 갈란타민의 함량: 16mg)의 용출 패턴을 도 1에 도시하였다.
그리고, 도 2a 내지 2c에는, 실시예 1-2, 2-2 및 3-1의 용출 패턴을 시판 중인 대조약 1 내지 3(상품명: 레미닐 피알 서방캡슬; 갈란타민의 함량: 각각 8mg, 16mg 및 24mg)과 각각 비교하여 도시하였다. 또한, 도 2와의 비교를 위해, 비교예 1-1 1-3의 용출 패턴을 도 3에 도시하였다.
상기 표 5 내지 7과 도 2a 내지 2c를 참조하면, 실시예 1-2, 2-2 및 3-1의 약학 조성물은 알쓰하이머 등의 치료를 위해 바람직한 용출 패턴을 나타내는 것으로 알려진 대조약 1 내지 3에 준하는 최적화된 용출 패턴 (즉, 갈란타민의 1일 1회 투여를 가능케 하면서, 최적화된 약물 혈장 농도 및 치료 효과를 나타내게 하는 용출 패턴)을 나타내는 것으로 확인되었다.
또한, 상기 실시예 1-2, 2-2 및 3-1의 약학 조성물은 갈란타민의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계 (즉, 갈란타민의 함량이 8n mg일 때， 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은 15(n-l)3 초과 15n3 m 이하의 범위에 있음)를 층족함에 따라， 활성 성분인 갈란타민 브름화수소산염의 함량이 서로 달라지더라도, 동일한 조성에서 상기 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타남이 확인되었다.
이에 비해, 표 8 및 도 3을 참조하면, 비교예 1-1 1-3의 약학 조성물에서는， 동일한 조성에서도 활성 성분의 함량이 달라짐에 따라, 상기 활성 성분의 용출 패턴이 서로 상이하게 나타냄이 확인되었다.
이에 더하여, 표 5 내지 8과 도 1을 참고하여, 참고예 및 실시예의 용출 패턴을 비교하면, 동일한 조성 및 동일한 활성 성분 함량 하에서도 0469
에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함에 따라， 활성 성분의 용출 패턴을 조절 또는 변경하는 것이 가능하다는 점이 확인된다. 특히, 도
1에 나타난 실시예 2-1 2-3의 용출 패턴을 참고하면, 갈란타민의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 층족하는 실시예의 약학 조성물은 대조약 2에 준하는 최적화된 용출 패턴 수준을 유지하면서도， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경의 조절에 의해 원하는 범위로 일부 조절 또는 변경된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 확인된다. 이에 비해, 갈란타민의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계 (즉, 갈란타민의 함량이 8n mg일 때, 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은 15(n-l)3 IM 초과 15η3 μαΆ 이하의 범위에 있음)를 층족하지 못하는 참고예 2-1 2-4의 약학 조성물은 활성 성분의 용출이 단시간에 지나치게 빨리 일어나거나 (참고예 2-1 및 2-2) 장시간 경과 후에도 용출이 층분치 않아 (참고예 2-3 및 2-4), 대조약에 준하는 최적화된 용출 패턴 (즉, 갈란타민의 1일 1회 투여를 가능케 하면서, 최적화된 약물 혈장 농도 및 치료 효과를 나타내게 하는 용출 패턴)을 나타낼 수 없는 것으로 확인된다.
따라서, 상술한 실시예의 약학 조성물을 이용하여 원하는 수준의 최적화된 용출 패턴을 나타내는 갈란타민의 약학 조성물을 극히 용이하게 설계 및 제조할 수 있으며, 특히, 활성 성분의 함량이 달라지는 경우에도 이러한 효과를 얻을 수 있음이 확인된다.

Claims

【청구의 범위】
1. 유효량의 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과， 아미노알킬 메타아크릴레이트코플리머를 포함하는 과립물； 및
1 내지 450 의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 포함하고,
상기 갈란타민의 함량이 8n mg(n = 1 내지 3이다.)일 때， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 15(n-l)3 초과 15n3 im 이하의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 갈란타민의 함량이 8mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 1~15 의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학조성물.
3. 제 1 항에 있어서， 상기 갈란타민의 함량이 16mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 16 120 의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 갈란타민의 함량이 24mg이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 125~350 의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학조성물.
5. 제 1 항에 있어서， 상기 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 증량 : 상기 에틸셀를로오스 및 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머의 증량 합은 1 :4 내지 1 : 6인 매트릭스 형태의 약학조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머의 증량 ： 상기 에틸샐를로오스의 중량은 1 ： 0.5 내지 1 ： 2인 매트릭스 형태의 약학조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 정제 형태로 제공되는 매트릭스 형태의 약학조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 알쓰하이머, 치매, 알코을 중독, 니코틴 의존성， 신경 가스 중득, 조병, 만성 피로 증후군 또는 정신 분열증의 치료나 예방을 위해 사용되는 매트릭스 형태의 약학조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 1일 1회 투여되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations
WO2007029081A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use for the manufacture of a medicament
EP1832298A1 (en) * 2004-12-27 2007-09-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Matrix-type controlled release preparation comprising basic substance or salt thereof, and process for production of the same
KR100782310B1 (ko) * 2007-03-22 2007-12-06 현대약품 주식회사 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는약학 조성물
WO2008048469A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Actavis Group Pct Hf Controlled-release coated dosage forms containing galantamine
EP2044933A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-08 KRKA, D.D., Novo Mesto Multi particulate matrix system containing galantamine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations
EP1832298A1 (en) * 2004-12-27 2007-09-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Matrix-type controlled release preparation comprising basic substance or salt thereof, and process for production of the same
WO2007029081A1 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Galantamine-containing controlled release oral dosage forms, processes for the preparation thereof and use for the manufacture of a medicament
WO2008048469A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Actavis Group Pct Hf Controlled-release coated dosage forms containing galantamine
KR100782310B1 (ko) * 2007-03-22 2007-12-06 현대약품 주식회사 갈란타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는약학 조성물
EP2044933A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-08 KRKA, D.D., Novo Mesto Multi particulate matrix system containing galantamine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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