CN109419775B - 一种水溶性的番茄红素及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性的番茄红素及其制备方法和应用。主要包含以下重量份成分：番茄红素油脂：1重量份，固体分散载体材料混合物：1～5重量份，环糊精：1～5重量份；所述的固体分散载体材料混合物为聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮k30按照3:2的质量比混合而成。其制备方法为将番茄红素与固体分散载体材料混合物以及环糊精溶于无水乙醇，减压除去无水乙醇，真空干燥，干燥后研磨即得。本发明使番茄红素的溶解度从0.085μg/ml至386.5μg/ml～867.5μg/ml，最高增加了10000多倍，有效解决了番茄红素的溶解性问题，并与市售的油胶囊相比相对生物利用度为147.44％，大幅提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于食品加工及医药技术领域，涉及一种水溶性的番茄红素及其制备方法和应用。
背景技术
番茄红素是类胡萝卜素的一种，主要具有淬灭单线态氧和清除过氧化自由基、诱导细胞间 连接通讯、调控肿瘤细胞增殖、降低心血管疾病发病危险等多种生物学作用。随着人们对番茄 红素研究的深入，发现番茄红素优越的抗氧化性能和低毒性导致其具有多种保健与治疗作用， 因而具有重要的应用价值和广泛的市场前景。但由于番茄红素是脂溶性色素，只能溶于其他脂 类和非极性溶剂中，不溶于水，所以其口服生物利用度较低。目前番茄红素制剂主要通过添加 到油溶性产品中来发挥其生物活性，国内外的番茄红素产品也主要为油树脂或油溶性胶囊，仅 仅实现了番茄红素在油中混悬，导致番茄红素在体内分散慢，吸收面积小，因此所得产品分散 漫、溶出低，生物利用度不高。
根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc/dt＝K·S·C(dc/dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。
因此，有效解决番茄红素的水溶性问题已经成为影响其使用范围及使用效果的关键。
任勇等(CN 100390227C)以β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的混合环糊精作为包合材料，在 混合环糊精与水的悬浮体或溶液中加入番茄红素油树脂，通氮气下混合搅拌，冷却、过滤，水 洗、真空干燥，或搅拌冷却后直接减压干燥得到番茄红素包合物，提高了番茄红素的水溶性， 最大虽已达14μg/ml，但仍然无法满足番茄红素増溶的要求，有点偏低，并且环糊精及其衍 生物通常具有比番茄红素大得多的分子量，实际应用中常需使用了高比例的环糊精，降低了产 品中番茄红素的含量，从而限制了其广泛使用。
吕文莉等(番茄红素-泊洛沙姆188固体分散体的制备及溶出度与生物利用度研究.中国药 科大学学报[J]，2009，40(6)：514-518.)通过在番茄红素中添加泊洛沙姆188制备成固体 分散体，大大提高番茄红素的水溶性，达460μg/ml，但是单一载体在增加难溶性番茄红素的 水溶性程度有限，最主要的该方法使用了有毒的有机溶剂四氢呋喃作为增溶剂，无法彻底清除 其残留，故而对人体产生一定的副作用。
目前还未见将混合固体分散载体材料与环糊精联合使用用于増溶番茄红素的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种水溶性的番茄红素。
本发明的另一目的是提供该水溶性番茄红素的制备方法。
本发明的又一目的是提供该水溶性番茄红素的应用。
一种水溶性的番茄红素，主要包含以下重量份成分：番茄红素油脂：0～1重量份，固体分 散载体材料混合物：1～5重量份，环糊精：1～5重量份；所述的固体分散载体材料混合物为聚 乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮k30按照3:2的质量比混合而成。
所述的环糊精优选为磺丁基-β-环糊精。
所述的番茄红素油脂中番茄红素含量优选5％-20％；进一步10％。
所述的水溶性的番茄红素，优选通过以下方法制备得到：将番茄红素油脂与固体分散载体 材料混合物以及环糊精溶于无水乙醇，减压除去无水乙醇，真空干燥，干燥后研磨即得。
本发明所述的水溶性的番茄红素的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配方量的聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30、环糊精以及无水乙醇置于反应瓶中， 于40℃～80℃水浴或油浴中加热搅拌使溶解，加入番茄红素油脂，继续搅拌，待完全溶解呈红 色溶液后；其中，无水乙醇的质量为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30及环糊精总质量的 1-5倍；
(2)将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，40℃～80℃减压除去乙醇，50℃真空干燥24h，干 燥后研磨即得。
本发明所述的水溶性的番茄红素在制备番茄红素片中的应用。
一种番茄红素片，含有本发明所述的水溶性的番茄红素。
本发明所述的番茄红素片，优选由以下组分组成：215-235重量份，微晶纤维素：145-155重 量份，羧甲基淀粉钠：20-35重量份。
有益效果：
本发明为多种固体分散载体材料与磺丁基-β-环糊精合用，即联合应用固体分散技术与包 合技术増溶番茄红素，使番茄红素红素在水中的溶解度极大提高，溶解度从0.085μg/ml至 386.5μg/ml～867.5μg/ml，最高增加了10000多倍，明显优于单一的固体分散(460μg/ml) 或环糊精包合(14μg/ml)的増溶效果，使番茄红素的溶解度得到极大提高，大大增强了番茄 红素在水中的分散效果，从而增加吸收面积，使番茄红素的相对生物利用度大大提高，与市售 的油胶囊相比达到147.44％。
附图说明
图1 DSC分析结果图
图2 HPLC色谱图
番茄红素的保留时间约为41min，其中A、B、C和D分别为空白血样加标准液、标准液、空白血 样及血样色谱图。
图3平均血药-时间曲线
具体实施方式
实施例1
将聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮k30(3:2)混合物50g、磺丁基-β-环50g糊精以及 500g无水乙醇置于反应瓶中，于80℃油浴中加热搅拌使溶解，加入10g番茄红素油脂(10％)， 继续搅拌，待完全溶解呈红色溶液后；将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，80℃减压除去乙醇， 50℃真空干燥24h后研磨即得。
实施例2
将聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮k30(3:2)混合物25g、磺丁基-β-环25g糊精以及 125g无水乙醇置于反应瓶中，于60℃油浴中加热搅拌使溶解，加入10g番茄红素油脂(10％)， 继续搅拌，待完全溶解呈红色溶液后；将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，60℃减压除去乙醇， 50℃真空干燥24h后研磨即得。
实施例3
将聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮k30(3:2)混合物10g、磺丁基-β-环10g糊精以及 20g无水乙醇置于反应瓶中，于40℃油浴中加热搅拌使溶解，加入10g番茄红素油脂(10％)， 继续搅拌，待完全溶解呈红色溶液后；将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，40℃减压除去乙醇，50℃真空干燥24h后研磨即得。
实施例4
将聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮k30(3:2)混合物30g、磺丁基-β-环10g糊精以及 90g无水乙醇置于反应瓶中，于50℃水浴中加热搅拌使溶解，加入10g番茄红素油脂(10％)， 继续搅拌，待完全溶解呈红色溶液后；将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，50℃减压除去乙醇， 50℃真空干燥24h后研磨即得。
实施例5
将上述实施例得到的样品进行溶解度测定考察，结果如下：
将番茄红素油脂(番茄红素含量10wt％)、实施例1～3制备的番茄红素置于烧杯中加入适 量的纯水，超声30min，放冷至室温、过滤、稀释，照GB14215-2008方法番茄酱罐头中番茄 红素含量测定方法测定番茄红素含量，结果如下：
表1番茄红素在水中的溶解度(25℃)
结果显示：本发明制备的番茄红素，其番茄红素的溶解度极大提高，最高増溶达10000 倍，显示固体分散与包合技术合用可以大大增加番茄红素的溶解度。
实施例6 DSC分析鉴定物相
测定条件：以空铝坩埚为参比物，另一铝锅中放入样品约5mg，升温速度为10℃/min，升 温范围为30～300℃，载气N2。分别测定：番茄红素油脂(a)、固体分散载体材料混合物(b)、 番茄红素油脂与固体分散载体材料混合物的物理混合物(c)、进实施例1样品(d)行DSC分析。 结果见图1。结果显示：a由于含有大量的脂肪酸在图谱上呈现在138.2℃有较小的熔融峰的 均一直线；b在60℃左右有吸热峰，为混合材料的特征峰；c的吸热峰也在60℃左右，并且由 于载体材料优良的溶解性的存在使番茄红素熔融峰在图谱中未能出现；d在60℃左右有吸热峰 为载体混合材料特征峰，162.3℃峰为载体材料与番茄红素油脂形成新的物相的特征峰。
因此本发明制备的水溶性番茄红素并不是简单的物理混合形成的混合物，而是通过控制 特定的参数形成的新复合物，并且通水溶解度试验就有极高的溶解度。
实施例7
水溶性番茄红素片处方：番茄红素油脂(10％)：100g，磺丁基-β-环糊精：100g，聚乙二 醇6000：75g，聚乙烯吡咯烷酮k30：50g，微晶纤维素：150g，羧甲基淀粉钠：25g。制成1000 片。
水溶性番茄红素片制备方法：将聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮k30(3:2)混合物125g、 磺丁基-β-环糊精100g以及200g无水乙醇置于反应瓶中，于60℃油浴中加热搅拌使均匀， 加入100g番茄红素油脂(10％)，继续搅拌，待完全均匀后；将上述溶液转移至旋转蒸发仪中， 60℃减压除去乙醇，60℃真空干燥24h，干燥后研磨过20目筛得番茄红素粉，再加入微晶纤 维素150g，羧甲基淀粉钠25g，混合5min，按500mg片重，压片。
实施例8与市售制剂的相对生物利用比较
1.生物利用度试验
1.1.1受试者
健康男性志愿者8名，平均年龄22.9±0.7岁(22-24岁)，63.4±6.3kg，平均身高169.6±6.1cm，试验前进行体格检查，心、肝肾功能均为正常。试验前两周内未服用其它任何 药物，试验期间禁止服用其它药物、维生素补充剂及烟、酒等。
1.1.2试验设计
采用单剂量自身对照交叉试验方法，每个受试者均随机先后接受番茄红素片剂(实施例7) 或胶囊(新疆中基牌)2次试验。每次试验间隔为7d。所有受试者在试验前2周及试验期间 均禁服任何其他维生素补充剂及含有类胡萝卜素的食物。受试前禁食12h，服用番茄红素4h后 给予统一标准餐。
1.1.3给药与采血
8名志愿者随机分成两组，每组4人，经12h禁食后，一组于当日清晨空腹口服含番茄红素 10mg片剂(实施例1样品制备)，另一组口服番茄红素软胶囊10mg，用温开水150ml送服，服药 4h后统一进标准餐。服药前及服药后0、1、2、3、4、6、8、12.0、16.0、20.0、24.0、30.0、 36h、48h静脉取血，置事先用1％肝素处理过的离心管中，在暗处、室温(约15℃)下放置1.0h， 4℃，3000r/min离心5min，分离上层血清，放置-70℃冰箱待用。
2.结果与分析
2.1HPLC方法验证
2.1.1色谱条件
色谱柱：C18柱，250×4.6mm，5um；流动相洗脱梯度：甲醇-乙腈(50：50)等度洗脱；检测波长：472nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃。
2.1.2HPLC色谱图
本文建立的人血浆中番茄红素含量的测定方法准确、灵敏，血浆中的杂质及制剂中的辅料 不干扰主药的测定，色谱图如图2所示。
2.1.3标准曲线
在选定的色谱条件下按浓度由低到高取20μl进样，记录峰面。以浓度X为横坐标，峰面 积Y为纵坐标，进行线性回归，结果如下表2。
回归方程为：y＝15140x-48132，相关系数r＝0.9999(n＝5)，表明番茄红素在10～400ng/mL 范围内线性良好。
表2浓度与峰面积的线性关系
| 番茄红素浓素(ng/mL) | 10.0 | 50.0 | 100.0 | 200.0 | 400.0 |
| 峰面积 | 128481 | 693481 | 1441696 | 2993744 | 6008100 |
2.1.4精密度及回收率
用空白血浆制备低、中、高3个质量浓度分别为10.0、100.0、400.0ng/L的血样各3份，另用焦性没食子酸-二氯甲烷配制相应低、中、高3个相同质量浓度的番茄红素溶液，不经任何处理取20μL直接进样，以此为标准，将两组峰面积进行比较计算番茄红素的提取回收率。本方法平均提取回收率为97.17％。每天配制浓度为10.0、100.0、400.0ng/L标准血浆各3份，连续测定5天，考察日内变异系数及日间变异系数，结果均小于10％。其结果见表3。
表3分析方法的回收率和精密度
| 浓度(ng/L) | 回收率(％) | 日内RSD(％) | 日间RSD(％) |
| 10.0 | 98.03 | 3.48 | 2.78 |
| 100.0 | 95.18 | 2.89 | 3.42 |
| 400.0 | 98.29 | 6.12 | 8.74 |
2.2数据处理
2.2.1血药浓度测定结果
8名健康受试者口服番茄红素片剂及胶囊后在不同时间的血药浓度数据分别经数学平均， 绘制血药浓度一时间曲线见图3，药物的吸收具有多峰现象，且在同一时间内，血液中番茄红 素片剂的含量要大于胶囊中的含量。
2.2.2主要药动学参数
用3p87程序按口服一房室模型拟合，求算药动学参数，用梯形法以实测浓度计算药时曲 线下面积AUC，相对生物利用度F＝AUC片剂/AUC胶囊。
计算结果显示：片剂和胶囊达峰时间tmax分别为(8.35±0.1)h和(6.88±0.4)h，P>0.05， 无显著性差异。峰值血药浓度cmax分别为(206.25±22.94)ng·L-1及(152.95±19.11)ng·L-1， P<0.05，有显著性差异。主要药动学参数结果见表4。
表4主要药动学参数
| 剂型 | 片剂 | 胶囊 |
| T<sub>max</sub>/h | 8.35±0.1 | 6.88±0.4 |
| C<sub>max</sub>/(ng/L) | 206.25±22.94 | 152.95±19.11 |
| AUC/(ng·h·L<sup>-1</sup>) | 4843.97±155.80 | 3285.49±128.68 |
2.2.3相对生物利用度
番茄红素片剂与胶囊的AUC0h～48h分别为(4843.97±155.80)ng·h·L-1与(3285.49 ±128.68)ng·h·L-1，经t检验，P<0.05，有显著差别。番茄红素片剂对胶囊的相对生物 利用度为147.44％。番茄红素片剂生物利用度明显大于番茄红素胶囊。
Claims (7)
1.一种水溶性的番茄红素，其特征在于主要包含以下重量份成分：番茄红素油脂：1重量份，固体分散载体材料混合物：1~5重量份，磺丁基-β-环糊精：1~5重量份；所述的固体分散载体材料混合物为聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮k30按照3:2的质量比混合而成;所述的水溶性的番茄红素通过以下方法制备得到:
（1）将配方量的聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30、磺丁基-β-环糊精以及无水乙醇置于反应瓶中，于40℃~80℃水浴或油浴中加热搅拌使溶解，加入番茄红素油脂，继续搅拌，使其完全溶解呈红色溶液后；其中，无水乙醇的质量为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30及磺丁基-β-环糊精总质量的1-5倍；
（2）将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，40℃~80℃减压除去乙醇，50℃真空干燥24h，干燥后研磨即得所述的水溶性番茄红素。
2.根据权利要求1所述的水溶性的番茄红素，其特征在于所述的番茄红素油脂中番茄红素含量为5%-20%。
3.根据权利要求1所述的水溶性的番茄红素，其特征在于所述的番茄红素油脂中番茄红素含量为10%。
4.权利要求1所述的水溶性的番茄红素的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将配方量的聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30、磺丁基-β-环糊精以及无水乙醇置于反应瓶中，于40℃~80℃水浴或油浴中加热搅拌使溶解，加入番茄红素油脂，继续搅拌，使其完全溶解呈红色溶液后；其中，无水乙醇的质量为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮k30及环糊精总质量的1-5倍；
（2）将上述溶液转移至旋转蒸发仪中，40℃~80℃减压除去乙醇，50℃真空干燥24h，干燥后研磨即得所述的水溶性番茄红素。
5.权利要求1中所述的水溶性的番茄红素在制备番茄红素片中的应用。
6.一种番茄红素片，其特征在于含有权利要求1中所述的水溶性的番茄红素。
7.根据权利要求6所述的番茄红素片，其特征在于由以下组分组成：权利要求1所述的的水溶性的番茄红素： 215-235重量份，微晶纤维素：145-155重量份，羧甲基淀粉钠：20-35重量份。
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