CN107307403B - 一种虾青素微纳米固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂的制备方法，以天然虾青素提取物为原料，经低温处理、低能自微乳化、微胶囊化、干燥和两次造粒包埋等工艺，制备得冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂。本发明制备的虾青素固体制剂粉末干爽，流动性能良好；产品加工及贮藏稳定性优良；同时虾青素的生物利用率得到显著改善。该方法制备工艺简单，条件温和，适宜工业化推广应用。本发明技术可使虾青素在水相介质食品、固体基质食品、各种预混料食品、日化用品和药品等领域中得到稳定应用，极大扩宽了虾青素的应用领域和产品的多元化，市场潜力巨大。

Description

一种虾青素微纳米固体制剂
技术领域
本发明属于活性物质制剂制备技术领域，具体涉及一种虾青素微纳米固体制剂。
背景技术
虾青素(Astaxanthin)是迄今为止自然界中已发现最强的天然抗氧化剂，其抗氧化能力是天然VE的1000倍，β-胡萝卜素的10倍，葡萄籽油的17倍，花青素OPC的150倍，辅酶Q10的60倍。越来越多的研究结果表明，虾青素具有多种生理活性，如抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病、保肝护肝、抗糖尿病、抗炎、改善运动机能，并且虾青素是目前发现唯一能穿透血-脑、血-视网膜屏障的类胡萝卜素，对中枢神经系统和大脑功能可产生积极的影响。因此，将虾青素作为膳食功能因子添加到食品当中，对改善人体健康具有切实的意义。然而虾青素在应用开发过程中还存在诸多严峻挑战，诸如：(1)天然虾青素提取物多以油剂为主，不溶于以水为溶剂的体系或者是需要在高压高速高温等高能作用下才能在水体系中分散，而高能作用不仅提高了制品的生产加工成本，同时会加剧虾青素自身的氧化降解，破坏虾青素，剂型比较单一，应用范围受限制；(2)虾青素性质不稳定，在加工和贮藏过程中极易发生氧化降解，不利于商品生产及贮藏；(3)虾青素在人体内生物利用率低，资源浪费严重，且难以到达有效吸收剂量，诸上挑战极大限制了虾青素的应用和推广。因此，如何改变天然虾青素的剂型形态，如何改善天然虾青素的水分散性、稳定性和生物利用率，成为虾青素应用推广过程中的关键技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种虾青素微纳米固体制剂，即一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂，从而解决天然虾青素剂型形态单一、水分散性差、稳定性差和生物利用率低的难题。
本发明首先提供一种虾青素微囊粉,其制备方法包括如下的步骤：
1)虾青素的低温处理
将虾青素与饱和低级脂肪醇类溶剂按照体积比1:0.5～10进行混合，并在50℃～90℃条件下充分搅拌溶解，然后将其按0.08～1℃/min的降温速度缓慢降温冷却至10℃～20℃，并静置保温2～15h，收集固态析出物；
其中所述的虾青素来源包括雨生红球藻、南极磷虾、对虾或蟹；
所述的低级脂肪醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇中的一种或几种的混合物；
2)天然虾青素低能自微乳化体系的制备
将步骤1)得到的固态析出物和油溶性抗氧化剂在10～80℃条件下均匀溶于油相溶液中，得到富含天然虾青素的油相体系；然后向该油相体系中加入乳化剂和/或助乳化剂，在50～400r/min的条件下均匀搅拌0.1～4h；搅拌结束后在低温低压条件下蒸发脱除溶剂残留，制备得到富含天然虾青素的低能自微乳化体系；
其中固态析出物在油相溶液中的质量体积分数为0.5％～50％，油溶性抗氧化剂在油相溶液中的质量体积分数为0.0005％～5％，
所述的油相溶液为直链脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯中的一种或几种的混合物；
所述的油溶性抗氧化剂为生育酚、生育酚乙酸酯、辅酶Q、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和鼠尾草酸中的一种或几种。
所述的乳化剂为蔗糖酯、吐温、卵磷脂中的一种或几种。
所述的助乳化剂为乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇中的一种或几种；
3)天然虾青素微胶囊化体系的制备
将阳离子型壁材和阴离子型壁材按质量比为1：0.5～10混合，然后将混合物用pH7.0磷酸盐缓冲液配制成浓度为0.1％～10％(w/v)的溶液，于室温下充分搅拌2h以上，于2～10℃条件静置6～16h，过滤除去不溶性杂质，然后向溶液中加入质量体积分数为0.0005～5％的水溶性抗氧化剂，搅拌使其充分溶解，得到制备微胶囊体系的壁材溶液；将步骤2)得到的天然虾青素低能自微乳化体系按质量体积比为1:3～300的比例加入到壁材溶液中，并在200～1000r/min条件下搅拌0.2～4h，使其成为均匀体系；然后用酸调节体系pH至2.5～5.5，静置1～4h后，经喷雾干燥制得虾青素微囊粉；
所述的阳离子型壁材为乳清蛋白、酪蛋白酸钠、明胶、聚赖氨酸、壳聚糖、白蛋白中的一种或几种。
阴离子型壁材为阿拉伯胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或几种。
水溶性抗氧化剂为茶多酚、抗坏血酸或其钠盐、乙二胺四乙酸或其钠盐、茶多酚中的一种或几种。
本发明制备的虾青素微囊粉用于制备虾青素微纳米固体制剂，其一种制备方法如下：
1)一次造粒包埋
将包埋壁材配置成质量体积分数为0.005～1％的壁材水溶液，然后按壁材水溶液与虾青素微囊粉质量比为0.1～10:100，流化空气进风温度为40℃～90℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在90目～150目，得到一次造粒虾青素微囊粉。
其中所述包埋壁材为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
2)二次造粒包埋
配制质量体积分数为0.0001～5％的强碱弱酸盐和0.005～1％的保护胶体分子混合水溶液，然后按混合水溶液与一次造粒虾青素微囊粉质量比为0.1～10:100，流化空气进风温度为40℃～90℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在40目～80目，最终得到一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂。
其中所述的强碱弱酸盐为：碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种的混合物；
所述的保护胶体为乳清蛋白、酪蛋白酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、变形淀粉、环糊精、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
本发明方法具有如下的优点：
1、本发明所制备的冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂在冷水中可自分散成均匀体系，不需要加热和强力搅拌，且粉末干爽，具有良好的流动性能。在应用过程中，可以简单方便的按需要量添加到水相食品、固体基质食品、各种预混料食品、日化用品和药品等体系当中。
2、本发明所制备的冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂中虾青素的加工及贮藏稳定性优良，经加速贮藏试验表明其两年贮藏期虾青素保留率维持在80％以上，可长期储存，充分满足商品货架期需求。
3、本发明所制备的冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂中虾青素的生物利用率得到显著改善，经动物试验表明，本项目产品在小鼠血清中的最大吸收浓度较天然虾青素提取物提高2.5倍以上，提高了资源利用率。
4、本发明方法工艺简单温和，不发生化学变化，不改变虾青素的结构和生理活性，使整个过程绿色环保、耗能低，有利于产业化推广。
附图说明
图1：本发明方法的工艺流程图；
图2：实施例1产品的粒径分布图；
图3：对照组、实施例1、实施例2、实施例3产品中虾青素含量随贮藏时间的变化曲线图；
图4：对照组、实施例1、实施例2、实施例3产品中虾青素在小鼠体内的血清代谢动力学曲线。
具体实施方式
本发明提供的冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂，从而解决天然虾青素剂型形态单一、水分散性差、稳定性差和生物利用率低的难题。打破了其传统以油剂软胶囊为主要剂型的产品模式，使虾青素在水相介质食品、固体基质食品、各种预混料食品、日化用品以及药品等领域的稳定应用成为可能，并完好的发挥了虾青素抗衰老、预防心脑血管疾病、抗糖尿病、抗炎、改善运动机能等生理功效，极大扩宽了虾青素的应用领域和产品的多元化，市场潜力巨大。
下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1：
1)天然虾青素提取物的低温处理
称取1kg天然虾青素提取物，加入5L无水乙醇，在60℃条件下充分搅拌溶解，然后将其按0.5℃/min的降温速度缓慢降温冷却至16℃，并静置保温3h，过滤收集固态析出物。
2)天然虾青素低能自微乳化体系的制备
将步骤1)得到的固态析出物和0.3g生育酚在50℃条件下均匀溶于3L乙酸乙酯溶液，得到虾青素-乙酸乙酯的油相体系；然后向该油相体系中加入10L吐温80/无水乙醇(2:1)混合液，在200r/min的条件下均匀搅拌01h；搅拌结束后用旋转蒸发器浓缩至无溶剂流出，得到富含天然虾青素的低能自微乳化体系。
3)天然虾青素微胶囊化体系的制备
将1公斤乳清蛋白和0.8公斤阿拉伯胶混合，然后将用pH7.0磷酸盐缓冲液配制成浓度为2％(w/v)的溶液，于室温下充分搅拌2h，于4℃条件静置12h，过滤除去不溶性杂质，然后向溶液中加入质量体积分数为0.005％的茶多酚，搅拌使其充分溶解，得到制备微胶囊体系的壁材溶液；将步骤2)得到的天然虾青素低能自微乳化体系加入上述壁材溶液中，并在400r/min条件下搅拌1h，使其成为均以体系；然后用柠檬酸调节体系pH至4.0，静置2h后，经喷雾干燥制得天然虾青素微囊粉。
4)一次造粒包埋
配制60ml质量体积分数为0.1％的羧甲基纤维素钠水溶液，在流化空气进风温度为50℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在100目左右，得到一次造粒虾青素微囊粉。
5)二次造粒包埋
配制80ml质量体积分数为0.1％的碳酸氢钠和0.5％的环糊精混合水溶液，在流化空气进风温度为55℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在60目，制备得到一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂。
实施例2：
1)天然虾青素提取物的低温处理
称取1kg天然虾青素提取物，加入3L甲醇，在65℃条件下充分搅拌溶解，然后将其按0.8℃/min的降温速度缓慢降温冷却至18℃，并静置保温4h，过滤收集固态析出物。
2)天然虾青素低能自微乳化体系的制备
将步骤1)得到的固态析出物和0.1g鼠尾草酸在55℃条件下均匀溶于3L乙酸乙酯溶液，得到虾青素-乙酸乙酯的油相体系；然后向该油相体系中加入10L吐温80/无水乙醇(2:1)混合液，在300r/min的条件下均匀搅拌01h；搅拌结束后用旋转蒸发器浓缩至无溶剂流出，得到富含天然虾青素的低能自微乳化体系。
3)天然虾青素微胶囊化体系的制备
将1公斤酪蛋白酸钠和1公斤阿拉伯胶混合，然后将用pH7.0磷酸盐缓冲液配制成浓度为2％(w/v)的溶液，于室温下充分搅拌2h，于4℃条件静置12h，过滤除去不溶性杂质，然后向溶液中加入质量体积分数为0.005％的抗坏血酸，搅拌使其充分溶解，得到制备微胶囊体系的壁材溶液；将步骤2)得到的天然虾青素低能自微乳化体系加入上述壁材溶液中，并在400r/min条件下搅拌1h，使其成为均以体系；然后用柠檬酸调节体系pH至4.0，静置2h后，经喷雾干燥制得天然虾青素微囊粉。
4)一次造粒包埋
配制60ml质量体积分数为0.1％的羟丙基甲基纤维素水溶液，在流化空气进风温度为50℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在100目左右，得到一次造粒虾青素微囊粉。
5)二次造粒包埋
配制80ml质量体积分数为0.1％的碳酸钠和0.3％的海藻酸钠混合水溶液，在流化空气进风温度为55℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在60目，制备得到一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂。
实施例3：
1)天然虾青素提取物的低温处理
称取1kg天然虾青素提取物，加入4L正丁醇，在60℃条件下充分搅拌溶解，然后将其按1℃/min的降温速度缓慢降温冷却至14℃，并静置保温2h，过滤收集固态析出物。
2)天然虾青素低能自微乳化体系的制备
将步骤1)得到的固态析出物和0.5g辅酶Q在60℃条件下均匀溶于3L乙酸乙酯溶液，得到虾青素-乙酸乙酯的油相体系；然后向该油相体系中加入10L吐温80/无水乙醇(2:1)混合液，在200r/min的条件下均匀搅拌01h；搅拌结束后用旋转蒸发器浓缩至无溶剂流出，得到富含天然虾青素的低能自微乳化体系。
3)天然虾青素微胶囊化体系的制备
将1公斤明胶和12公斤阿拉伯胶混合，然后将用pH7.0磷酸盐缓冲液配制成浓度为2％(w/v)的溶液，于室温下充分搅拌2h，于4℃条件静置12h，过滤除去不溶性杂质，然后向溶液中加入质量体积分数为0.005％的茶多酚，搅拌使其充分溶解，得到制备微胶囊体系的壁材溶液；将步骤2)得到的天然虾青素低能自微乳化体系加入上述壁材溶液中，并在400r/min条件下搅拌1h，使其成为均以体系；然后用柠檬酸调节体系pH至4.0，静置2h后，经喷雾干燥制得天然虾青素微囊粉。
4)一次造粒包埋
配制60ml质量体积分数为0.1％的羧甲基纤维素钠水溶液，在流化空气进风温度为50℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在100目左右，得到一次造粒虾青素微囊粉。
5)二次造粒包埋
配制80ml质量体积分数为0.1％的碳酸氢钠和0.5％的阿拉伯胶混合水溶液，在流化空气进风温度为55℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在60目，制备得到一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂。
对照组实施例
称取1kg天然虾青素提取物，加入5L无水乙醇，在60℃条件下充分搅拌溶解，然后将其按0.5℃/min的降温速度缓慢降温冷却至16℃，并静置保温3h，过滤收集固态析出物。将得到的固态析出物在50℃条件下均匀溶于3L乙酸乙酯溶液，得到虾青素-乙酸乙酯的油相体系，然后用旋转蒸发器浓缩至无溶剂流出，得到对照组天然虾青素油剂样品。
本发明所使用的分析检测方法具体如下：
粒径检测
取一定量实施例1样品，用4℃冷的超纯水稀释，充分混匀，利用Mastersizer 2000激光粒径分析仪测定其粒径分布，平均粒径(直径)的计算公式如下：
Figure BDA0001348058730000111
式中，Dn为平均粒径(直径)，ni表示微胶囊数量，di单个微胶囊的粒径(直径)。
测量结果如附图2所示，结果表明，本发明实施例1制备的虾青素微纳米固体稳态化制剂在冷水中可均匀分散为粒径为15μm左右的均一体系，表现出良好的冷水可分散性。而对比实施例样品在冷水呈现油水分离的状态，虾青素聚集在冷水的表层，不溶解也不分散，体系为油-水两相分离体系。
稳定性试验
取等量实施例1、实施例2、实施例3和对照组样品，封装于铝箔袋内，于30℃恒温箱下放置贮藏。过程中不定期取样，测定样品中虾青素的含量，并计算贮藏过程中虾青素的损失率，以评价其稳定性。
虾青素的损失率(％)＝(Cn-C0)/C0×100％
其中，Cn为贮藏过程中样品虾青素含量；C0为起始样品中虾青素含量。
贮藏到第5周后，实施例1、实施例2、实施例3和对照组样品中虾青素的损失率分别为4％、9％、10％和84％，如附图3所示。通过对比发现，实施例1样品在贮藏过程中虾青素的含量减少缓慢，而对照组样品中虾青素的含量在贮藏过程中大幅度降低。总之，稳定性试验结果表明：本发明方法制备的虾青素稳态化固体制剂，可以使虾青素的贮藏稳定性提高8倍以上，实现了虾青素的稳态化。具体数据如下表所示：
指标 实施例1 实施例2 实施例3 对照组
虾青素损失率(％) 4 9 10 84
生物利用率评价试验
将实施例1、实施例2、实施例3和对照组样品分别配成相同虾青素当量(1.0mg/mL)的灌胃液。以雄性Balb/c小鼠作为实验模型动物，分别灌胃上述灌胃液样品，灌胃剂量为100mg/kg·体重，灌胃体积为10mL/kg·体重，每个样品组9只小鼠。分别在灌胃0、5、7、9、12、17、24、48、72h后分别摘眼球取血，置于含EDTA的离心管中，室温(25～26℃)放置30min分层后，在4℃、7500rpm条件下离心15min，仔细吸取上层血清，测定其中虾青素的含量，并绘制根血清中虾青素浓度-时间的代谢动力学曲线，如附图4所示。采用梯形法计算曲线下面积曲线下面积(Area under the curve,AUC)，通过曲线下面积(AUC0-t)的大小来衡量虾青素和虾青素酯的生物利用度高低(如下表所示)，结果表明，实施例1、实施例2、实施例3样品组小鼠血清中AUC值均高于对照组2.5倍以上，本发明所制备的冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂中虾青素的生物利用率得到显著改善。
指标 实施例1 实施例2 实施例3 对照组
AUC值 9.4 8.8 8.6 3.3
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (4)

1.一种虾青素微纳米固体制剂，其特征在于，所述的青素微纳米固体制剂的制备方法如下：
1)一次造粒包埋
将包埋壁材配置成质量体积分数为0.005～1％的壁材水溶液，然后按壁材水溶液与虾青素微囊粉质量比为0.1～10:100，流化空气进风温度为40℃～90℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在90目～150目，得到一次造粒虾青素微囊粉；
2)二次造粒包埋
配制质量体积分数为0.0001～5％的强碱弱酸盐和0.005～1％的保护胶体分子混合水溶液，然后按混合水溶液与一次造粒虾青素微囊粉质量比为0.1～10:100，流化空气进风温度为40℃～90℃条件下进行流化床造粒包埋并干燥，使粒径分布在40目～80目，最终得到一种冷水可分散虾青素微纳米固体稳态化制剂；
所述的虾青素微囊粉的制备方法，包括如下的步骤：
1)虾青素的低温处理
将虾青素与饱和低级脂肪醇类溶剂进行混合，并在50℃～90℃条件下充分搅拌溶解，然后缓慢降温冷却至10℃～20℃，并静置保温后收集固态析出物；
所述的低级脂肪醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇中的一种或几种的混合；
2)天然虾青素低能自微乳化体系的制备
将步骤1)得到的固态析出物和油溶性抗氧化剂均匀溶于油相溶液中，得到富含天然虾青素的油相体系；然后向该油相体系中加入乳化剂和/或助乳化剂，均匀搅拌；搅拌结束后在低温低压条件下蒸发脱除溶剂残留，制备得到富含天然虾青素的低能自微乳化体系；
所述的油相溶液为直链脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯中的一种或几种的混合物；
所述的油溶性抗氧化剂为生育酚、生育酚乙酸酯、辅酶Q、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和鼠尾草酸中的一种或几种；
所述的乳化剂为蔗糖酯、吐温、卵磷脂中的一种或几种；
所述的助乳化剂为乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙三醇中的一种或几种；
3)天然虾青素微胶囊化体系的制备
将阳离子型壁材和阴离子型壁材混合，然后将混合物用磷酸盐缓冲液配制成溶液，于室温下充分搅拌后静置，过滤除去不溶性杂质，然后向溶液中加入水溶性抗氧化剂，搅拌使其充分溶解，得到制备微胶囊体系的壁材溶液；将步骤2)得到的天然虾青素低能自微乳化体系加入到壁材溶液中，搅拌均匀；然后用酸调节体系pH至2.5～5.5，静置后，经喷雾干燥制得虾青素微囊粉；
所述的阳离子型壁材为乳清蛋白、酪蛋白酸钠、明胶、聚赖氨酸、壳聚糖、白蛋白中的一种或几种；
阴离子型壁材为阿拉伯胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或几种；
所述的水溶性抗氧化剂为茶多酚、抗坏血酸或其钠盐、乙二胺四乙酸或其钠盐、茶多酚中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的虾青素微纳米固体制剂，其特征在于，在虾青素微囊粉的制备方法的步骤2)中的固态析出物在油相溶液中的质量体积分数为0.5％～50％，油溶性抗氧化剂在油相溶液中的质量体积分数为0.0005％～5％。
3.如权利要求1所述的虾青素微纳米固体制剂，其特征在于，所述的包埋壁材为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；
所述的强碱弱酸盐为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的虾青素微纳米固体制剂，其特征在于，所述的保护胶体为乳清蛋白、酪蛋白酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、变形淀粉、环糊精、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
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