CN103655482A - 用于载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法。将油相、表面活性剂和助表面活性剂混匀后,加入难溶性药物至完全溶解;将已制备的液体载药自微乳化制剂与海藻酸钠溶液混匀后,利用离子胶凝化法,海藻酸钠与氯化钙中的钙离子络合交联,制备得到载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。通过改变海藻酸钠浓度、氯化钙浓度等条件,可控制药物的缓释与控释。该法可将液体自微乳制剂制备成固体自微乳制剂,可有效避免液体自微乳制剂的各种缺点。该方法制备工艺简单,生产成本低,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法,属于药物领域。
背景技术
自微乳化释药系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的各向同性,并包含药物的均一透明液体,在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径小于100nm的微乳。传统自微乳化制剂通常是指以液体形式存在,存在携带、储存不方便,易挥发、稳定性低等缺点。通常制备成软胶囊或可充液硬胶囊等形式应用。但在实际生产和使用中,液体自微乳化制剂存在一些缺陷,1)软胶囊或可充液硬胶囊形式的成本高;2)自微乳化制剂中的醇和其他挥发性助溶剂或助乳化剂易迁移入胶囊壳中,导致囊壳变硬,延缓崩解,且降低了难溶性药物的溶解度,易导致药物沉淀。因此,如何提高制剂稳定性、延长贮存时间、降低成本成为目前自乳化制剂的发展方向之一。目前,研究者常将液态自乳化制剂与常规固体制剂辅料如微晶纤维素、微粉硅胶等经过物理混合或吸附制备成固体自乳化制剂,再灌制成硬胶囊,以增强制剂的稳定性和降低生产成本。但该种方法固体吸附剂的使用量较大,实际能载带的自微乳制剂的量较少,很多情况下不能达到有效载药量。
海藻酸钠是从海带、马尾藻等海洋植物中提取得到的天然多糖高分子材料,是由甘露糖醛酸和古罗糖醛酸组成的线性高分子化合物。每个海藻酸及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羟基,所以能与多种金属离子反应形成凝胶,且具有独特的理化性质和良好的生物相容性,被广泛应用于药物制剂、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域。海藻酸钠可与二价以上的金属离子(如钙离子)络合交联,生成具有水、酸不溶性,无毒且有足够的韧性强度的海藻酸钙凝胶。海藻酸钙凝胶在酸性介质中几乎不溶胀,可以保护酸敏感性药物免受胃液的影响,同时可以减小某些药物对胃肠道粘膜的刺激性;而在碱性介质中溶胀,可作为药物的缓释载体。海藻酸钙凝胶微丸的粒径适宜,可防止药物的突释,口服无毒性。海藻酸钙凝胶的制备方法有滴制法、浸渍法、反滴法、微囊法和复合凝聚法,而滴制法较为常用;利用海藻酸钠与氯化钙形成凝胶的性质制备缓释制剂,条件温和,无需有机溶媒,且模型药物选择广泛,尤其对难溶性药物及大分子药物更有优势。本发明将液体自微乳化制剂制备成固体海藻酸钙凝胶微丸能克服液体自微乳制剂的缺点,并且可以结合自微乳化制剂和固体制剂的双重优点,提高药物的生物利用度和临床疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法,该技术可将液体自微乳制剂制备得到的固体类球形微丸,该方法制备工艺简单,生产成本低,易于工业化生产。
本发明的目的通过以下技术解决方案实现:
首先需要制备载药自微乳化制剂,称取油相、表面活性剂和助表面活性剂搅拌均匀,加入原料药,搅拌至药物全部溶解,即得澄清透明的载药自微乳化制剂;然后按1∶10到1∶1的重量比例将载药自微乳化制剂与海藻酸钠溶液混合均匀,并以液滴的形式滴加入0.01-4.0MCaCl2溶液中,慢速搅拌5-240min后,过滤,所得含水新鲜微丸用蒸馏水冲洗后,干燥,即得载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
上述微丸的制备方法,其特征在于包括下列过程:
(1)载药自微乳化制剂含有油相5%-40%、表面活性剂5%-70%和助表面活性剂5%-50%,原料药0.1%-30.0%,搅拌至药物全部溶解,得到澄清透明的载药自微乳化制剂。
(2)载药自微乳化制剂所选用的油相为油酸乙酯、橄榄油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油酯及药学上可接受的油相中的一种或其混合;所选用的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80及药学上可接受的表面活性剂中的一种或其混合;所选用的助表面活性剂,包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、1,2-丙二醇、聚乙烯醇及药学上可接受的助表面活性剂中的一种或其混合。
(3)海藻酸钠与钙离子络合交联,生成具有水、酸不溶性,无毒且有足够的韧性强度的海藻酸钙凝胶。将0.1%-5.0%的海藻酸钠溶液滴加入0.1-4.0M氯化钙溶液中,通过调节海藻酸钠溶液浓度,氯化钙溶液浓度以及胶凝反应时间等制备条件,制备得到具有不同物理韧性和不同释药速度的海藻酸钙凝胶微丸,可方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。
本发明的优点在于将载药自微乳化制剂固体化,得到具有一定物理韧性的海藻酸钙凝胶微丸,该微丸即能够保持制剂对药物的载药量需求,同时克服了液体自微乳制剂的缺点,增加药物稳定性;此外,可通过调节海藻酸溶液浓度、氯化钙溶液浓度与胶凝时间等制备条件,可方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。本发明制备工艺简单,生产成本低,易于工业化生产。
附图说明
图1为葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸中自微乳制剂所形成微乳的粒径分布图
图2为葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸DSC图 a-葛根素原料药,b-葛根素SMEDDS凝胶微丸,c-空白微丸,d-空白SMEDDS,e-葛根素SMEDDS。
图3为葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸时间-累计释放曲线
图4为不同海藻酸钠浓度制备的黄芩素自微乳化海藻酸钙凝胶的体外释放
图5为不同氯化钙溶液浓度制备的萘哌地尔自微乳化海藻酸钙凝胶的体外释放
具体实施方式
实例1
葛根素自微乳化凝胶微丸的制备
自微乳化制剂处方组成如下:
辛酸癸酸甘油酯(ODO):0.175g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40):0.550g
二乙二醇单乙基醚(Transcutol P):0.275g
葛根素:50.0mg
将油相ODO、表面活性剂Cremophor RH40和助表面活性剂Transcutol P混匀后加入葛根素原料药,37℃搅拌至药物全部溶解,得澄清透明的葛根素自微乳化制剂;取0.3g葛根素自微乳化制剂加入到3.0%海藻酸钠溶液中,混匀均匀后滴加入3.2M CaCl2溶液中,胶凝反应1h后过滤,并用蒸馏水冲洗3次,50℃干燥,即得葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
制备得到的葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,呈大小均匀的球形,质量为4.215mg,直径为0.1678cm;取一定量的微丸,碾碎后加10ml蒸馏水,放置数小时使之形成稳定的微乳,Zetasizer激光粒度仪测定微乳粒径,得到平均粒径分布图(图1),测得的平均粒径为56.89nm,粒径的多分散指数(PDI)值为0.228。
DSC热分析,根据葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸DSC(图2)分析可得,葛根素自微乳化制剂和葛根素自微乳化凝胶微丸中,葛根素以无定形或分子形式存在于藻酸钙微丸中,且组份间无相互作用。
体外释放考察,称取适量葛根素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,以pH6.8磷酸盐缓冲液50mL为释放介质,37℃恒温水浴振荡,转速为100r·min-1,于不同时间点取样2.0mL,同时补充等体积释放介质,采用紫外分光光度法测吸光度值,并计算释药百分率。根据时间-累计释放曲线(图3),葛根素自微乳制剂释放最快,葛根素SMEDDS微丸在PBS溶液中释放较快,葛根素原料药微丸释放较慢。
实例2
黄芩素自微乳化凝胶微丸的制备
自微乳化制剂处方组成如下:
辛酸癸酸甘油酯(ODO):0.2500g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40):0.5357g
二乙二醇单乙基醚(Transcutol P):0.2143g
黄芩素:30.0mg
将油相ODO、表面活性剂Cremophor RH40和助表面活性剂Transcutol P混匀后加入黄芩素原料药,37℃搅拌至药物全部溶解,得澄清透明的黄芩素自微乳化制剂;取黄芩素自乳化制剂0.3g,加入到1ml3%的海藻酸钠溶液中,混合均匀;将该混合液滴加入100ml浓度为0.4M的CaCl2溶液中,交联反应60min后,过滤并用蒸馏水洗涤,50℃干燥得到粒径均一的黄芩素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
制备得到的黄芩素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,呈大小均匀的球形,质量为4.802mg,直径为0.1326cm;取一定量的微丸,碾碎后加10ml蒸馏水,放置数小时使之形成稳定的微乳,Zetasizer激光粒度仪测定微乳粒径,测得的平均粒径为65.33nm,粒径的多分散指数(PDI)值为0.312。
体外释放试验,考察不同海藻酸钠浓度对黄芩素自微乳化海藻酸钙凝胶体外释放的影响(图4),随着海藻酸钠浓度的增加,微丸释放速度减慢。因此,,可以通过调节海藻酸溶液浓度,方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。
实例3
萘哌地尔自微乳化凝胶微丸的制备
自微乳化制剂处方组成如下:
辛酸癸酸甘油酯(ODO):0.25g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40):0.50g
二乙二醇单乙基醚(Transcutol P):0.25g
萘哌地尔:20.0mg
将油相ODO、表面活性剂Cremophor RH40和助表面活性剂Transcutol P混匀后加入萘哌地尔原料药,37℃搅拌至药物全部溶解,得澄清透明的萘哌地尔自微乳化制剂;取萘哌地尔自乳化制剂0.3g,加入到1ml3%的海藻酸钠溶液中,混合均匀;将该混合液滴加入100ml浓度为0.6M的CaCl2溶液中,交联反应60min后,过滤并用蒸馏水洗涤,50℃干燥得到粒径均一的萘哌地尔自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
体外释放试验,考察不同CaCl2溶液浓度对黄芩素自微乳化海藻酸钙凝胶体外释放的影响(图5),随着CaCl2溶液浓度的增加,微丸释放速度减慢。因此,,可以通过调节CaCl2溶液溶液浓度,方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。
实例4
姜黄素自微乳化凝胶微丸的制备
自微乳化制剂处方组成如下:
油酸乙酯(EO):0.300g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40):0.525g
二乙二醇单乙基醚(Transcutol P):0.175g
姜黄素:20.0mg
将油相EO、表面活性剂Cremophor RH40和助表面活性剂Transcutol P混匀后加入姜黄素原料药,37℃搅拌至药物全部溶解,得澄清透明的姜黄素自微乳化制剂;取姜黄素自乳化制剂0.3g,加入到1ml3%的海藻酸钠溶液中,混合均匀;将该混合液滴加入100ml浓度为0.4M的CaCl2溶液中,交联反应60min后,过滤并用蒸馏水洗涤,50℃干燥得到粒径均一的姜黄素自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
Claims (10)
1.自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,由下法制得:1)首先制备载药自微乳化制剂,按处方量精密称取油相、表面活性剂和助表面活性剂,搅拌均匀,加入难溶性药物搅拌至药物全部溶解,得澄清透明的载药自微乳化制剂;2)然后将载药自微乳化制剂与海藻酸钠溶液混合均匀,将上述混合液滴加入0.01-4.0M氯化钙溶液中,搅拌5-240min后,过滤,所得含水新鲜微丸,用蒸馏水冲洗后,干燥,即得载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
2.根据权利1所述,载药的液体自微乳化制剂,其特征在于含有油相5%-40%、表面活性剂5%-70%和助表面活性剂5%-50%,原料药0.1%-30.0%;搅拌至药物全部溶解,得到澄清透明的载药自微乳化制剂。
3.根据权利2所述的载药自微乳化制剂,其特征在于所选用的油相为油酸乙酯、橄榄油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油酯及药学上可接受的油相中的一种或其混合。
4.根据权利2所述的载药自微乳化制剂,其特征在于所选用的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80及药学上可接受的表面活性剂中的一种或其混合。
5.根据权利2所述的载药自微乳化制剂,其特征在于所选用的助表面活性剂对药物有较大的溶解度,并有助于自微乳的形成和稳定,包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、1,2-丙二醇、聚乙烯醇及药学上可接受的助表面活性剂中的一种或其混合。
6.根据权利1所述的载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,其特征在于海藻酸钠溶液的浓度为0.1%-6.0%,并且可以通过调节载药自微乳化制剂与海藻酸钠溶液的比列调节载药自微乳化海藻酸钙微丸的载药量。
7.根据权利1所述的载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,其特征在于将载药自微乳化制剂与0.1%-5.0%海藻酸钠溶液混合均匀后,滴加入0.01-4.0M氯化钙溶液中;慢速搅拌10-120分钟后,抽滤,并用蒸馏水冲洗,干燥,即得载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。
8.根据权利1所述的载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,其特征在于其干燥方式可为室温干燥,加热干燥,加压干燥或冷冻干燥。
9.根据权利1所述的载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,其特征在于可以通过调节海藻酸钠溶液浓度,氯化钙溶液浓度以及胶凝反应时间等制备条件,制备得到具有不同物理韧性的海藻酸钙凝胶微丸,可方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。
10.根据权利1所述的载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸,其特征在于制得的微丸呈大小均匀的类球形,直径为0.02-0.7cm,体外分散后所形成的微乳粒径为10-300nm。
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