CN104306330A - 一种盐酸美金刚缓释混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含盐酸美金刚的缓释混悬液制剂及其制备方法。其特征在于该制剂由盐酸美金刚、缓释材料、助悬剂、防腐剂、矫味剂在内的各成分组成。该发明涉及缓释制剂与混悬液技术领域。本发明还提供了一种简单、稳定、适宜工业化生产的制备工艺：先将盐酸美金刚与缓释材料进行预处理使药物具有缓释作用，再将缓释药物与助悬剂等其他附加剂混合制备得到缓释混悬液。该制剂与其他剂型相比，给药方便，作用持久，疗效稳定，易于阿尔茨海默型痴呆症患者服用。

Description

一种盐酸美金刚缓释混悬液及其制备方法

技术领域

 本发明公开了一种抗阿尔茨海默型老年痴呆症的药物，具体涉及一种盐酸美金刚缓释混悬液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征的一种慢性进行性精神衰退性疾病。研究显示，随着年龄的增大，该疾病的发病率呈上升趋势，80岁以上老年人发病率达20%。估计目前我国60岁以上老年人中AD患者可高达500万人。由于本病患病率和致残率高，给患者家庭和社会带来巨大的负担，随着社会老龄化进程的加速，该疾病已逐渐发展成为严重的公共卫生问题。

盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)是N-甲酰天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂，可以阻断神经功能异常导致的谷氨酸水平病理性升高，有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，从而改善认知功能。

盐酸美金刚目前上市的剂型主要为片剂、口服溶液、缓释胶囊，国内有多种剂型正在申报，其主要为口服固体制剂，生物利用度一般，服用频率高。口服缓释制剂能有效的延缓药物在体内的吸收，减少普通剂型所呈现的血药浓度的峰谷现象，减少服用次数。由于患者群体的特殊性，合适的给药途径和药物顺应性也是至关重要的，口服缓释胶囊或缓释片等固体制剂会因为口感不适或吞咽困难以及不可分剂量等问题，给特殊人群的老年痴呆型患者的临床用药带来很多不便，克服用药困难是目前亟待解决的问题。

针对目前存在的问题，我们考虑制备一种新的剂型—缓释混悬液，系指将药物制备成为细小的缓释微粒或微囊，并通过助悬剂使药物高度分散在溶液中。本剂型在胃肠道内分布面积大，吸收均匀，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小。因此，研究开发稳定性好、服用方便、口感易于接受的缓释混悬液对阿尔茨海默型痴呆患者有重要的意义。

发明内容

本发明旨在研究一种药物释放稳定、适于阿尔茨海默型患者服用的盐酸美金刚缓释混悬液。

盐酸美金刚缓释混悬液口服给药，可使药物在体内有一定的缓释作用，减少峰谷现象，有利于药物的吸收和生物利用度的提高；提高老年痴呆型患者服用的顺应性；可分剂量或多剂量包装，用药安全方便。

一种盐酸美金刚缓释混悬液，其中有效成分盐酸美金刚以离子交换树脂复合微粒、微囊其中的一种形式存在，并与助悬剂、防腐剂、矫味剂在内的各原料组分以一定比例组合制备而成；所述的离子交换复合物微粒的粒径为40-100目；所述微囊的粒径为100-200目。

本发明所述盐酸美金刚的质量分数为0.2-5%。

本发明所述的缓释材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、明胶、阿拉伯胶其中的一种或几种的混合物。 

本发明所述的离子交换树脂选自苯乙烯强酸性阳离子树脂、苯乙烯弱酸性阳离子树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子树脂中的一种或几种混合物。

本发明所述的助悬剂选自高果糖玉米糖浆、黄原胶、植物油、羧甲基纤维素钠、甘油其中的一种或几种的混合物。

本发明所述的防腐剂选自羟苯酯类、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐其中的一种或两种的混合物；所述的羟苯酯类选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯其中的一种或几种的混合物。防腐剂与盐酸美金刚原料药的投料比为 0.01-0.05∶1-5 。 

本发明所述的的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂选自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇和山梨醇其中的一种或几种混合物。所述的香精为香橙、甜橙、草莓、桃、黑加仑、樱桃、白柠檬、薄荷、蓝莓、什锦其中的一种或几种的混合物。

本发明所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的原料组分还包括增塑剂、致孔剂、亲水性或水溶性辅料、填充剂中的一种或两种以上混合物。

本发明所述的盐酸美金刚缓释混悬液的制备方法，具体为：

1)  盐酸美金刚以离子交换树脂复合微粒的形式存在于混悬液中，具体为： 

步骤1   盐酸美金刚离子交换复合物制备：将离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物混匀，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物将其干燥，加入亲水性或水溶性辅料制粒，过60-80目筛，并干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒；

步骤2   缓释微粒制备：将上述得到的复合物微粒置于流化床包衣机中，将处方量的包衣材料和增塑剂通过底喷技术进行包衣；

步骤3   缓释混悬液制备：将上述制备得到的盐酸美金刚缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂搅拌混合均匀，得到盐酸美金刚缓释混悬液。

2)  盐酸美金刚以微囊形式存在于混悬液中，具体为：

步骤1   微囊的制备：取高分子缓释材料，加水适量加热溶解，加入盐酸美金刚，搅拌均匀，使盐酸美金刚混悬于高分子缓释材料溶液中。在搅拌状态下将混悬液加入60%NaSO₄（10%醋酸调节pH至3.5-3.5）溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液（pH为8-9）中固化，形成固化囊，用纯水洗至无甲醛，置于100-200目过筛后得到微囊；

步骤2   制备单糖浆：将防腐剂加入适量热水中搅拌溶解，待溶解后加入蔗糖、香精，搅拌至完全溶解，保温30min，过滤备用；

步骤3   缓释混悬液的制备：将微囊、单糖浆、助悬剂加入适当容器中，加水适量，连续适度搅拌2h至混合均匀。

具体实施例

盐酸美金刚以离子交换复合微粒的形式存在于混悬液中：

实施例1

按500ml盐酸美金刚缓释混悬液称取下述原辅料：

原辅料                         重量（g）

盐酸美金刚                      10

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂      90

聚丙烯酸树脂RS100              12

邻苯二甲酸二丁酯                2

 聚乙二醇400                     2

 乳糖                            226

 三氯蔗糖                        100

 PVPk30                         10

  黄原胶                          30

 尼泊金乙酯                      0.25 

 樱桃香精                        2.5

 纯化水                          适量

 合计                            500ml。

制备工艺：

步骤1   盐酸美金刚-离子交换树脂复合物制备：将处方量的苯乙烯强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入盐酸美金刚搅拌均匀，并持续搅拌3个小时，转速为500转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物于托盘中并于60℃鼓风干燥箱中干燥，加入乳糖、三氯蔗糖、PVPk30湿法制粒，过60目筛。  

步骤2    盐酸美金刚复合物微粒包衣：将上述盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为60℃，出风温度为40℃，干燥30min，并称取处方量的聚丙烯酸树脂RS100与邻苯二甲酸二丁酯通过底喷技术进行颗粒喷雾包衣，进风温度为70℃，出风温度为50℃，包衣结束后60-80目整粒。

步骤3    盐酸美金刚缓释混悬液制备：称取处方量的羟苯乙酯于80℃水浴中加热溶解，并与黄原胶、聚乙二醇400、樱桃香精混合搅拌2h，将所得到的上述混悬液与盐酸美金刚复合物包衣微粒混合均匀，并适度连续搅拌3h，制得盐酸美金刚缓释混悬液。

实施例2

     按500ml盐酸美金刚缓释混悬液量称取下述原辅料：

原辅料                            重量（g）

盐酸美金刚                          15

甲基丙烯酸强酸性阳离子交换树脂      90

乙基纤维素                          20

邻苯二甲酸二丁酯                    2

聚乙二醇400                         2

甘露醇                              136

甜菊素                              100

PVPk30                             10

甘油                                40

苯甲酸                              0.3

甜橙香精                            3

纯化水                              适量

合计                                500ml。

制备工艺：

步骤1   盐酸美金刚-离子交换树脂复合物制备：将处方量的甲基丙烯酸强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入盐酸美金刚搅拌均匀，并持续搅拌3个小时，转速为500转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中并于60℃鼓风干燥箱中干燥，加入甘露醇、PVPk30甜菊素、湿法制粒，过60目筛。  

步骤2   盐酸美金刚复合物微粒包衣：将盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为60℃，出风温度为50℃，干燥30分钟，称处方量的乙基纤维素与邻苯二甲酸二丁酯的醇溶液通过底喷技术进行喷雾包衣，进风温度为70℃，出风温度为50℃，包衣结束后，60-80目整粒。

步骤3   盐酸美金刚缓释混悬液制备：称取处方量的苯甲酸于80℃水浴中加热搅拌溶解，并将水加至适量，并与甘油、聚乙二醇400、甜菊素、甜橙香精混合搅拌2h，将所得到的上述混悬液与盐酸美金刚复合物包衣微粒混合均匀，并适度连续搅拌3h，制得盐酸美金刚缓释混悬液。

实施例3

    按500ml盐酸美金刚缓释混悬液量称取下述原辅料：

原辅料                            重量（g）

盐酸美金刚                          20

苯乙烯强酸性阳离子交换树脂          90

尤特奇NE30D                       20

邻苯二甲酸二丁酯                    2

聚乙二醇400                         2

乳糖                                126

蔗糖                                100

PVP k30                             10

甘油                                40

苯甲酸                              0.3

蓝莓香精                            2.5

纯化水                              适量

合计                                500ml。

制备工艺：

步骤1   盐酸美金刚-离子交换树脂复合物制备：将处方量的苯乙烯强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入盐酸美金刚搅拌均匀，并持续搅拌3个小时，转速为500转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中并于60℃鼓风干燥箱中干燥，过80目筛，加入乳糖、PVPk30湿法制粒，过60目筛，并于50℃鼓风干燥箱中干燥干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒。  

步骤2   盐酸美金刚复合物微粒包衣：将盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为70℃，出风温度为50℃，称处方量的尤特奇NE30D与邻苯二甲酸二丁酯的醇溶液通过底喷技术进行包衣，包衣结束后，60-80目整粒。

步骤3   盐酸美金刚缓释混悬液制备：称取处方量的苯甲酸于80℃水浴中加热搅拌溶解，并将水加至适量，称取处方量的蔗糖于上述溶液中搅拌溶解，待完全溶解后与甘油、蓝莓香精混合搅拌2h，将所得到的上述混悬液与盐酸美金刚复合物包衣微粒混合均匀，并适度连续搅拌3h，制得盐酸美金刚缓释混悬液。

实施例4

    按500ml盐酸美金刚缓释混悬液称取下述原辅料：

原辅料                            重量（g）

盐酸美金刚                          25

甲基丙烯酸强酸性阳离子交换树脂      100

尤特奇NE30D                        20

邻苯二甲酸二丁酯                     2

聚乙二醇400                         2

甘露醇                              126

蔗糖                                120

PVP k30                             10

黄原胶                              50

苯甲酸钠                            1.5

樱桃香精                            3

纯化水                              适量

合计                                500ml。

制备工艺：

步骤1   盐酸美金刚-离子交换树脂复合物制备：将处方量的苯乙烯强酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入盐酸美金刚搅拌均匀，并持续搅拌3个小时，转速为500转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中并于60℃鼓风干燥箱中干燥，过80目筛，加入甘露醇、PVPk30湿法制粒，过60目筛，并于50℃鼓风干燥箱中干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒。  

步骤2   盐酸美金刚复合物微粒包衣：将盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为70℃，出风温度为50℃，称处方量的尤特奇NE30D与邻苯二甲酸二丁酯的醇溶液通过底喷技术进行包衣，包衣结束后，60-80目整粒。

步骤3   盐酸美金刚缓释混悬液制备：称取处方量的苯甲酸钠于50℃水浴中加热搅拌溶解，加水适量并加热至80-90℃，称取处方量的蔗糖于上述溶液中搅拌溶解，待完全溶解后与黄原胶、樱桃混合搅拌2h，将所得到的上述混悬液与盐酸美金刚复合物包衣微粒混合均匀，并适度连续搅拌3h，制得盐酸美金刚缓释混悬液。盐酸美金刚以微囊形式存在于混悬液中。

实施例5

按500ml盐酸美金刚缓释混悬液称取下述原辅料：

原辅料                         重量（g）

盐酸美金刚                       20

明胶                             30

羧甲基纤维素钠                   1

甘油                             100

尼泊金乙酯                       0.5

蔗糖                             250

蓝莓香精                         3

柠檬黄                           0.1

纯化水                           适量

合计                             500ml。

制备工艺：

步骤1   微囊的制备：取明胶，加水300ml，加热溶解，加入盐酸美金刚，搅拌均匀，使盐酸美金刚混悬于明胶溶液中。在搅拌状态下将混悬液加入60%NaSO₄（10%醋酸调节pH至3.5-3.5）溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液（pH为8-9）中固化，形成固化囊，用纯水洗至无甲醛，置于100目过筛后得到微囊；

步骤2   制备单糖浆：将羟苯乙酯加入80-90℃纯化水中，待溶解后加入蔗糖、蓝莓香精，搅拌至完全溶解，保温30min，过滤备用；

步骤3   助悬剂的制备：称取羧甲基纤维素钠，加适量纯化水，完全溶胀后与甘油混合均匀；

步骤4   缓释混悬液的制备：将微囊、单糖浆、助悬剂与柠檬黄加入适当容器中，加水至500ml，连续适度搅拌2h至混合均匀。 

实施例6

按500ml盐酸美金刚缓释混悬液称取下述原辅料：

原辅料                         重量（g）

盐酸美金刚                       20g

阿拉伯胶                         20

羧甲基纤维素钠                   1

黄原胶                           100

苯甲酸                           0.3

蔗糖                             250

蓝莓香精                         3

柠檬黄                           0.1

纯化水                           适量

合计                             500ml。

制备工艺：

    步骤1   微囊的制备：取阿拉伯胶，加水300ml，加热溶解，加入盐酸美金刚，搅拌均匀，使盐酸美金刚混悬于明胶溶液中。在搅拌状态下将混悬液加入60%NaSO₄（10%醋酸调节pH至3.5-3.5）溶液中，形成沉降囊。沉降囊加至37%甲醛溶液（pH为8-9）中固化，形成固化囊，用纯水洗至无甲醛，置于200目过筛后得到微囊；

步骤2   制备单糖浆：将蔗糖加入至80-90℃纯化水中，待搅拌溶解后加入苯甲酸、蓝莓香精，适度搅拌至完全溶解，保温30min，过滤备用；

步骤3   助悬剂的制备：称取羧甲基纤维素钠，加适量纯化水，完全溶胀后与黄原胶混合均匀；

步骤4   缓释混悬液的制备：将微囊、单糖浆、助悬剂与柠檬黄加入适当容器中，加水至500ml，连续适度搅拌2h至混合均匀。

Claims (10)

1.一种盐酸美金刚缓释混悬液，包括盐酸美金刚与缓释材料制备得到的缓释药物、助悬剂、防腐剂、矫味剂在内的各原料组分，其特征在于所述的缓释药物为活性成分以离子交换树脂复合微粒、微囊其中的一种形式存在；所述的离子交换树脂复合微粒的粒径为40-100目；所述的微囊的粒径为80-200目。

2.如权利要求书1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述盐酸美金刚的质量分数为0.2-5%。

3.如权利要求书1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的缓释材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂、明胶、阿拉伯胶、液体石蜡其中的一种或几种的混合物。

4.如权利要求1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的离子交换树脂选自苯乙烯强酸性阳离子树脂、苯乙烯弱酸性阳离子树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子树脂中的一种或几种混合物。

5.如权利要求书1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述助悬剂选自高果糖玉米糖浆、黄原胶、植物油、羧甲基纤维素钠、甘油其中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求5所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述助悬剂选自甘油、黄原胶、羧甲基纤维素钠其中的一种或两种的混合物。

7.如权利要求书1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐其中的一种或几种的混合物；防腐剂与盐酸美金刚原料药的投料比为 0.01-0.05∶1-5 。 

8.如权利要求1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的矫味剂包括甜味剂和香精，所述的甜味剂选自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇和山梨醇其中的一种或几种混合物；所述的香精为香橙、甜橙、草莓、桃、黑加仑、樱桃、白柠檬、薄荷、蓝莓、什锦其中的一种或几种的混合物。

9.如权利要求1所述的盐酸美金刚缓释混悬液，其特征在于所述的原料组分还包括增塑剂、致孔剂、亲水性或水溶性辅料、填充剂中的一种或两种以上混合物。

10.如权利要求 1 所述的盐酸美金刚缓释混悬液的制备方法，其特征在于： 

盐酸美金刚以离子交换树脂复合微粒的形式存在于混悬液中，具体为： 

步骤1   盐酸美金刚离子交换复合物制备：将离子交换树脂加入至装有去离子水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物混匀，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物将其干燥，加入亲水性或水溶性辅料制粒，过40-100目筛，并干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒；

步骤2   缓释微粒制备：将上述得到的复合物微粒置于流化床包衣机中，将处方量的包衣材料和增塑剂通过底喷技术进行包衣；

步骤3   缓释混悬液制备：将上述制备得到的盐酸美金刚缓释微粒与助悬剂、防腐剂、矫味剂搅拌混合均匀，得到盐酸美金刚缓释混悬液；

盐酸美金刚以微囊形式存在于混悬液中，具体为：

步骤1   微囊的制备：取高分子缓释材料，加水适量加热溶解，加入盐酸美金刚，搅拌均匀，使盐酸美金刚混悬于高分子缓释溶液中，在搅拌状态下将混悬液加入60%NaSO₄（10%醋酸调节pH至3.5-3.5）溶液中，形成沉降囊，沉降囊加至37%甲醛溶液（pH为8-9）中固化，形成固化囊，用纯水洗至无甲醛，置于80-200目过筛后得到微囊；

步骤2   制备单糖浆：将防腐剂加入适量热水中搅拌溶解，待溶解后加入蔗糖、香精，搅拌至完全溶解，保温30min，过滤备用；

步骤3   缓释混悬液的制备：将微囊、单糖浆、助悬剂加入适当容器中，加水适量，连续适度搅拌2h至混合均匀。