CN103181914B

CN103181914B - 盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN103181914B
Application number: CN201110446337.1A
Authority: CN
Inventors: 何平; 钱晓明; 谭萍莉
Original assignee: Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2031-12-27
Also published as: CN103181914A

Abstract

本发明提供了一种盐酸美金刚缓释制剂的制备方法。本发明是将含盐酸美金刚的含药小丸进行缓释包衣得到缓释微丸。通过挤出滚圆或者是溶液上药或是混悬液上药得到的含药小丸，该小丸在形状上接近圆形，对形状粒度可控的含药小丸进行缓释包衣，使得包衣形成的膜的厚薄也可控。本发明实现了包衣膜和微丸球状的可控，确保盐酸美金刚晶型不发生转化的情况下，对盐酸美金刚释放的稳定性重现性进行可控。本发明制剂以单剂量形式在24小时的范围内提供持续释放，药物通过膜孔渗透扩散至释放介质中，且因体积小，药物服用时不易受食物的影响，提高疗效。本发明生产方法简单易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚(Memantine HCl)用于中度至重度的阿尔茨海默型痴呆的治疗。阿尔茨海默症(AD)是一种脑细胞(神经元)恶化的不可逆进行性紊乱，其导致认知功能、主要记忆、判断和推理，运动协调性和图形识别的丧失。在该疾病的晚期，所有的记忆和智力功能都可能丧失。患有阿尔茨海默症的人在记忆、判断和思考方面存在问题，从而使其难以工作或参与日常生活。它和老年性痴呆，即与老龄有关的智力退化(智能丧失)有关联。老年性痴呆被定义为两种主要类型：由广义的萎缩症引起的阿尔茨海默型和由血管问题引起的，主要是中风等。在80岁以上的人中，20％患有阿尔茨海默症。尽管有能改善症状的药物，但阿尔茨海默症目前不能被治愈。

美金刚目前在欧洲被批准用于中重度到重度AD的治疗，并且在美国被用于中度到重度AD的治疗。另外，与接受安慰剂的AD患者相比，当对接受药物多奈哌齐的治疗中度到重度AD患者给予美金刚时，产生了对AD症状意想不到的更大的缓解。该结果在轻微到中度AD患者中没有显示，其中包括给予美金刚和其它被批准用于AD治疗的药用化合物的联合治疗与使用的对照化合物相比没有产生任何优势。WO2005/06790B描述了一种治疗轻微到重度阿尔茨海默症(AD)的方法，包括对需要的受试者给予有效量的美金刚或者其药学上可接受的盐。该方法针对由未接受过治疗的受试者(naive subject)，和先前曾经接受过其它被批准用于AD治疗的药用化合物的治疗、但在开始美金刚给药之前中止AChEI(乙酰胆碱酯酶抑制药)治疗不迟于一天的受试者组成的组。WO2006/009769描述了一种剂型在给药后约4小时到约24小时内能维持美金刚释放速率的可药用的聚合物基质载体。然而，依赖于众多工艺变量的聚合物基质形成机理会直接影响药物释放特性是本领域众所周知的。这在美金刚组合物中尤为困难，因为美金刚药物溶于水且具有高渗透性，所以基质形成中的任何变化都很有可能导致药物释放和吸收上的变化。CN101677960描述了一种美金刚的延长释放的药物组合物，采用脂质物质或和非脂质物质一起作为控制药物释放的物质。脂质物质作为基质控制药物释放，非脂质物质作为包衣控制药物释放。然而，脂质物质可以起到延长，阻止水溶性药物盐酸美金刚的释放，但对药物释放速度的控制上易受较多因素的影响，如易受药物组合物体积大小，表面积以及食物的影响。如用脂质物质加上包衣双重因素来调节释放，两个可变因素在某种程度上更难控制药物释放达到理想的释放曲线。众所周知，脂质物质可压性较差，如果在配方中用量较大，对最终组合物的压制成形来说也是个问题。如果采用即刻释放片，使用每日两次的美金刚给药方案，这可能是不受患者欢迎的，因为患者的顺应性随着服药的频率增加而降低。而且，因为更快的吸收速率，给予即刻释放片可能导致更大频率的不良事件。因此，对于含美金刚或美金刚的药学上可接受的盐的每日一次的缓释制剂是关注的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计用多颗粒剂量单元膜控技术，制备盐酸美金刚缓释胶囊。

本发明提供了一种盐酸美金刚缓释胶囊，胶囊内填充物为盐酸美金刚缓释微丸，所述缓释微丸由含盐酸美金刚的含药小丸与一层缓释包衣组成。所述缓释微丸还包括药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括粘合剂、抗粘剂、包衣材料、增塑剂等。

盐酸美金刚在盐酸美金刚缓释胶囊peifang溶性的粘合剂中所占比例为1％-50％，优选5％-20％。

所述缓释微丸中的粘合剂选自水溶性的和水不溶性的粘合剂。如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或乙基纤维素等，优选羟丙甲基纤维素。粘合剂在配方中的比例为0.5％-20％，优选5％-15％。填充剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖。填充剂在配方中比例50％-90％，优选60％-80％。包衣材料为非pH依赖的高分子材料，包括聚丙烯酸树脂，乙基纤维素，纤维素醚类等。如尤特奇系列水分散体系Eudragit RL100，Eudragit RS100，Eudragit RL30D，Eudragit RS 30D，Eudragit NE30D，或其他水分散体系如Aquacoat ECD，Surelease，Kollicoat RS30D等。

微粉化的盐酸美金刚是指粒度分布D₉₀小于20μm，优选小于10μm。

本发明盐酸美金刚缓释胶囊在模拟胃液的溶出介质中12小时至约24小时，其以至少约70％至约80％的释放率缓慢地释放活剂，甚至80％以上释放率。

本发明的另一目的是提供了一种盐酸美金刚缓释胶囊的制备方法。该方法包括盐酸美金刚含药小丸和盐酸美金刚缓释微丸的制备。所述盐酸美金刚的含药小丸可通过微丸上药或挤压滚圆法制备。

(1)所述微丸上药的方法制备含药小丸配方如下：

成分	重量百分配比
		盐酸美金刚	1％-40％
丸心	20-80％
		粘合剂	5％-40％
抗粘剂	0％-20％
		总计	100％

(2)所述挤压滚圆的方法制备含药小丸的配方如下：

成分	重量百分配比
		盐酸美金刚	1％-50％
填充剂(如微晶纤维素)	40-80％
		粘合剂	1％-10％
总计	100％

(3)所述缓释包衣的配方如下：

成分	重量百分配比
		上药小丸	50％-90％
包衣材料	5-40％
		增塑剂	0-20％
抗粘剂	0％-40％

总计

100％

本发明制备方法包括下列步骤：

(1)盐酸美金刚的含药小丸制备：

所述盐酸美金刚的含药小丸可通过微丸上药或挤压滚圆法制备。

①微丸上药的方法制备含药小丸：以水作为上药分散介质，将聚维酮分散溶解在水中，再将盐酸美金刚和滑石粉分散在聚维酮溶液中，得到混悬液；在40℃-50℃的温度下将制好的混悬液喷洒上药到蔗糖丸芯上，40℃-45℃干燥5-10分钟，得到含药小丸；或

优选以乙醇作为上药分散介质，将乙基纤维素溶解在乙醇中，再将盐酸美金刚溶解在乙基纤维素溶液中，在28℃的温度下将制好的溶液喷洒上药到蔗糖丸芯上，30℃-35℃干燥5-10分钟，得到含药小丸；或

最优选以乙醇作为上药分散介质，将羟丙甲基纤维素溶解在水中，再将盐酸美金刚和滑石粉分散在羟丙甲基纤维素溶液中，得到混悬液；在30℃-35℃的温度下将制好的混悬液喷洒上药到蔗糖丸芯上，35℃-40℃干燥5-10分钟，得到含药小丸；或

②挤出滚圆法制备含药小丸：将盐酸美金刚、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素混合，用水作润湿剂湿法制粒，制得的湿颗粒经过挤出机得到粗细和长短适当的条状物，条状物经过滚圆机得到含盐酸美金刚药的小丸，经过50℃干燥至水分含量为1％以固定成形得到含药小丸；

(2)缓释包衣：将滑石粉均匀分散在水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与聚丙烯酸树脂水分散体搅拌混合均匀，在25℃-30℃的温度下用该包衣液喷雾上药到步骤(1)或(2)制得的含药小丸干燥5-10分钟，得到包衣缓释微丸；或

将乙基纤维素和羟丙甲基纤维素溶解在乙醇中，在28℃的温度下用该包衣液喷雾到步骤(1)制得的含药小丸上，在包衣增重10％-20％取样，干燥5-10分钟，得到包衣缓释微丸；

(3)将步骤(2)制得的包衣缓释微丸按常规方法装入硬明胶胶囊中即得。

本发明的具体效果如下：

通过挤出滚圆或者是溶液上药或是混悬液上药得到的含药小丸，该小丸在形状上接近圆形，如图1所示。对形状粒度可控的含药小丸进行缓释包衣，使得包衣形成的膜的厚薄也可控。在药物的释放过程中药物的释放速度主要由包衣膜的厚薄来决定，膜的厚度均匀可控，保证了药物制剂工艺的重现性和药物制剂的稳定性。同时为了增加小颗粒之间的润滑和抗粘效果，将上药后颗粒与滑石粉混合，混合并过筛后的药物颗粒如图2所示。

本发明盐酸美金刚缓释胶囊在模拟胃液的溶出介质中12小时至约24小时，其以至少约70％至约80％的释放率缓慢地释放活剂，优选80％以上释放率。药物通过膜孔渗透扩散至释放介质中，多颗粒系统的优点在于如果有少数几颗颗粒包衣膜有破损突释，不会影响整个剂量单元的释放速度，从而将药物突释的风险降到最低，确保药物持续、均匀缓慢地释放药物，且因体积小，药物服用时不易受食物的影响，提高疗效。本发明生产方法简单易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

附图说明

图1上药后药芯形态

图2加入滑石粉后的盐酸美金刚的包衣微丸形态

图3实施例1产品，在PH1.2的缓冲液介质中的溶出曲线。

横坐标为溶出时间(小时)：总长为24小时，间隔为2小时。

纵坐标为主药释放速度(％)：总长为100，间隔为10。

具体实施方式

以下实施例所用原料均可市售得到。

盐酸美金刚由中国博纳化工生产，下表是主要辅料及来源：

盐酸美金刚用气流粉碎机(意大利Technologia Meccanica公司生产，型号J-20)粉碎至粒径D₉₀小于10μm，得到微粉化的盐酸美金刚。

实施例1：

先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D₉₀小于10μm，得到微粉化的盐酸美金刚。

(1)上药：取50g微粉化的盐酸美金刚与粘合剂50g乙基纤维素溶解在400g乙醇中，用Glatt的流化床在28℃的温度下将此含药溶液喷雾上药到400g蔗糖丸芯上，得到盐酸美金刚含药小丸。

(2)包衣：将50g滑石粉均匀分散在183g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与167g尤特奇Eudragit NE30D(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，固体含量为30％的水分散体)水分散体搅拌混合均匀，取400g从步骤(1)制得的含药小丸，用Glatt的流化床在25℃温度下用该包衣液喷雾包衣到，得到包衣缓释微丸。

(3)老化：将步骤(2)缓释微丸与滑石粉以50∶1重量比混合均匀，放入40℃烘箱，老化24小时，筛去多余滑石粉，得到缓释微丸

(4)将175mg的从步骤(3)缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊中盐酸美金刚的含量为14mg。

上药小丸中盐酸美金刚的含量	10％
		包衣后微丸中盐酸美金刚的含量	8％

根据中国药典溶出度检测方法，使用篮法，在100转/分钟下，在900ml，37度pH1.2缓冲溶液中，对按实施例1生产的盐酸美金刚缓释胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放如下：2小时释放12％，6小时释放59％，10小时释放82％，16小时释放90％。

实施例2：

(1)上药：将50g盐酸美金刚与粘合剂75g乙基纤维素溶解在500g的乙醇中，用Glatt的流化床在28℃的温度下将溶剂喷雾上药到375g蔗糖丸芯，28℃干燥5-10分钟，得到上药小丸。

(2)包衣：将36g滑石粉和7.2g柠檬酸三乙酯均匀分散在237g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与108g聚丙烯酸树脂的聚合物-尤特奇EudragitRS 30D和12gEudragit RL30D(均为固体含量为30％的水分散体)搅拌混合均匀，用Glatt的流化床在25℃-30℃的温度下用该包衣液喷雾到420g上药小丸，得到缓释微丸。

(3)制备胶囊：将缓释微丸与滑石粉以50∶1重量比混合均匀，过筛，筛去多余滑石粉，将约167mg的微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中，其盐酸美金刚的含量为14mg。

上药小丸盐酸美金刚含量	10％
		包衣增重后微丸中盐酸美金刚含量	8.4％

实施例3：

(1)混悬液上药：将50g微粉化的盐酸美金刚与100g粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，25g抗粘剂滑石粉均匀分散在800g水中，用Glatt的流化床在40℃的温度下将溶剂喷雾上药到325g份蔗糖丸芯，得到上药小丸。

(2)包衣：将60g的乙基纤维素(10cps)和15g的羟丙甲基纤维素溶解在乙醇中，在28℃的温度下用该包衣液喷雾到425g上药小丸上，得到缓释微丸。

(3)制备胶囊：将缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中。

上药小丸盐酸美金刚含量	10％
		包衣后微丸中盐酸美金刚含量	8.5％

实施例4：

(1)混悬液上药：将100g微粉化的盐酸美金刚与55g羟丙甲基纤维素、10g滑石粉均匀分散在890g水中，在35℃的温度下将溶剂喷雾上药到500g蔗糖丸芯，35℃干燥10分钟，得到上药小丸。

(2)包衣：将55g滑石粉均匀分散在200g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含183g聚丙烯酸树脂的聚合物水分散体搅拌混合均匀，在25℃的温度下用该包衣液喷雾到390g上药小丸，30℃干燥10分钟，得到缓释微丸。

(3)制备胶囊：将包衣后的缓释微丸与滑石粉以50∶1重量比混合均匀，过筛，筛去多余滑石粉，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中。

实施例5：

(1)挤出滚圆：将50g的盐酸美金刚、445g微晶纤维素、5g羟丙甲基纤维素混合，用25g水作润湿剂湿法制粒，制得的湿颗粒经过挤出机得到粗细和长短适当的条状物，条状物经过滚圆机得到圆整度和光洁度适当的小丸，该小丸经过50℃干燥至水分含量为1％以固定成形，过25目筛得到含药小丸。

(2)包衣：将55g滑石粉均匀分散在200g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含183g尤特奇Eudragit NE30D水分散体搅拌混合均匀，在25℃左右的温度下用该包衣液喷雾上药到390g上药小丸，30℃干燥5-10分钟，得到缓释微丸。

(3)制备胶囊：将缓释微丸与滑石粉以50∶1重量比混合均匀，过35目筛，筛去多余滑石粉，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中。

Claims

1.一种盐酸美金刚缓释胶囊,其特征在于，所述缓释胶囊通过下列方法制备：

先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D₉₀小于10μm，得到微粉化的盐酸美金刚；

（1）上药：取50g微粉化的盐酸美金刚与粘合剂50g乙基纤维素溶解在400g乙醇中,用Glatt的流化床在28℃的温度下将此含药溶液喷雾上药到400g蔗糖丸芯上，得到盐酸美金刚含药小丸；

（2）包衣：将50g滑石粉均匀分散在183g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与167g尤特奇Eudragit NE30D(丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯2：1共聚物，固体含量为30%的水分散体)水分散体搅拌混合均匀，取400g从步骤（1）制得的含药小丸，用Glatt的流化床在25℃温度下用该包衣液喷雾包衣到，得到包衣缓释微丸；

（3）老化：将步骤（2）缓释微丸与滑石粉以50：1重量比混合均匀，放入40℃烘箱，老化24小时，筛去多余滑石粉，得到缓释微丸；

（4）将175mg的从步骤（3）缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中，每粒胶囊中盐酸美金刚的含量为14mg；

上药小丸中盐酸美金刚的含量 10%

包衣后微丸中盐酸美金刚的含量 8%

。

2.一种盐酸美金刚缓释胶囊,其特征在于，所述缓释胶囊通过下列方法制备：

（1）上药：将50g盐酸美金刚与粘合剂75g乙基纤维素溶解在500g的乙醇中,用Glatt的流化床在28℃的温度下将溶剂喷雾上药到375g蔗糖丸芯，28℃干燥5-10分钟，得到上药小丸;

（2）包衣：将36g滑石粉和7.2g柠檬酸三乙酯均匀分散在237g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与108g聚丙烯酸树脂的聚合物-尤特奇EudragitRS30D和12gEudragit RL30D均为固体含量为30%的水分散体，搅拌混合均匀，用 Glatt的流化床在25℃-30℃的温度下用该包衣液喷雾到420g上药小丸，得到缓释微丸；

（3）制备胶囊：将缓释微丸与滑石粉以50：1重量比混合均匀，过筛，筛去多余滑石粉，将约167mg的微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中，其盐酸美金刚的含量为14mg；

上药小丸盐酸美金刚含量 10%

包衣增重后微丸中盐酸美金刚含量 8.4%

。

3.一种盐酸美金刚缓释胶囊,其特征在于，所述缓释胶囊通过下列方法制备：

（1）混悬液上药：将50g微粉化的盐酸美金刚与100g粘合剂聚乙烯吡咯烷酮,25g抗粘剂滑石粉均匀分散在800g水中,用Glatt的流化床在40℃的温度下将溶剂喷雾上药到325g份蔗糖丸芯，得到上药小丸；

（2）包衣：将60g的乙基纤维素10cps和15g的羟丙甲基纤维素溶解在乙醇中，在28℃的温度下用该包衣液喷雾到425g上药小丸上，得到缓释微丸；

（3）制备胶囊：将缓释微丸以常规方式装入硬明胶胶囊中；

上药小丸盐酸美金刚含量 10%

包衣后微丸中盐酸美金刚含量 8.5%

。

4.一种盐酸美金刚缓释胶囊,其特征在于，所述缓释胶囊通过下列方法制备：先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D₉₀小于10μm，得到微粉化的盐酸美金刚；

（1）混悬液上药：将100g微粉化的盐酸美金刚与55g羟丙甲基纤维素、10g滑石粉均匀分散在890g水中,在35℃的温度下将溶剂喷雾上药到500g蔗糖丸芯，35℃干燥10分钟，得到上药小丸；

（2）包衣：将55g滑石粉均匀分散在200g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含183g聚丙烯酸树脂的聚合物水分散体搅拌混合均匀，在25℃的温度下用该包衣液喷雾到390g上药小丸，30℃干燥10分钟，得到缓释微丸；

（3）制备胶囊：将包衣后的缓释微丸与滑石粉以50：1重量比混合均匀，过筛，筛去多余滑石粉，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中；

上药小丸盐酸美金刚含量 15%

包衣后微丸中盐酸美金刚含量 11%

。

5.一种盐酸美金刚缓释胶囊,其特征在于，所述缓释胶囊通过下列方法制备：先将盐酸美金刚用气流粉碎机粉碎至粒径D₉₀小于10μm，得到微粉化的盐酸美金刚；

（1）挤出滚圆：将50g的盐酸美金刚、445g微晶纤维素、5g羟丙甲基纤维素混合，用25g水作润湿剂湿法制粒，制得的湿颗粒经过挤出机得到粗细和长短适当的条状物，条状物经过滚圆机得到圆整度和光洁度适当的小丸，该小丸经过50℃干燥至水分含量为1%以固定成形，过25目筛得到含药小丸；

（2）包衣：将55g滑石粉均匀分散在200g水中，形成均匀的滑石粉混悬液，与含183g尤特奇Eudragit NE30D水分散体搅拌混合均匀，在25℃左右的温度下用该包衣液喷雾上药到390g上药小丸，30℃干燥5-10分钟，得到缓释微丸；

（3）制备胶囊：将缓释微丸与滑石粉以50：1重量比混合均匀，过35目筛，筛去多余滑石粉，将其以常规方式装入硬明胶胶囊中；

上药小丸盐酸美金刚含量 10%

包衣后微丸中盐酸美金刚含量 7.8%

。