CN103417491A - 盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法。由盐酸美金刚缓释微丸制备得到，包括作为母核的空白丸芯和包裹在外层的盐酸美金刚药物缓释复合层，其特征在于空白丸芯和盐酸美金刚药物缓释复合层的重量比为 2~6:1 ，盐酸美金刚药物缓释复合层含盐酸美金刚10%~40%、缓释材料50%~70%、其他辅料0.1%~20%。本发明所制备得缓释微丸圆整度高，流动性好，在包裹药物和缓释材料的过程中，可获得较高的产率，重现性好，且其制备工艺简单，不受场地和设备限制，适合工业化生产。

Description

盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂，尤其涉及用于治疗阿尔茨海默病的盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

随着世界人口老龄化的不断增长和人民生活水平的日益提高，人均寿命也随着延长，2002年，全世界60岁以上的老年人占世界人口总数的20%，到2050年，老年人数量预计将达到世界总人口的21%。随着世界人口老龄化，老年痴呆已成为人类健康的首要问题，发病率随着人口老龄化的进展呈逐年上升的趋势。目前全世界患病人数已超过1800万，我国患病人数约有600万，是世界上患病人数最多的国家。

 盐酸美金刚是第一个治疗阿尔茨海默病（简称AD）和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂，是一种安全有效且具有市场前景的药物。美金刚可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡，从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有耐受性良好、用药安全的特点。盐酸美金刚口服给药吸收良好，且不受食物影响，治疗剂量范围内呈线性药动学特征，年龄、性别不影响其药动学性质。盐酸美金刚口服吸收迅速，口服3 -7h 达血浆峰浓度。但是普通剂型给药会呈现血药浓度的峰谷现象，而缓释制剂，可以减少普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性，同时可减少给药次数，增加患者的顺应性。

 专利CN1968684保护了一种包含美金刚的调释制剂，主要保护一种采用HPMC为骨架缓释材料的美金刚的口服缓释片剂。缓释片虽然能够达到平稳血药浓度的作用，但是缓释片都存在突释风险，有一定的安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供血药浓度平稳、安全性好、药品受消化道输送食物节律影响小的盐酸美金刚缓释微丸制剂。

本发明的另一目的在于提供一种工艺简单，易于控制和操作，适合工艺化生产的盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

 盐酸美金刚缓释微丸制剂，由盐酸美金刚缓释微丸制备得到，包括作为母核的空白丸芯和包裹在外层的盐酸美金刚药物缓释复合层，空白丸芯和盐酸美金刚药物缓释复合层的重量比为 2~6:1 ，盐酸美金刚药物缓释复合层含盐酸美金刚10%~40%、缓释材料50%~70%、其他辅料0.1%~20%。

所述的空白丸芯为蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯、乳糖空白丸芯、淀粉空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯中的一种，其粒径为20~60目。

所述的缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸或虫胶中的一种或多种混合。

所述的其他辅料是羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿拉伯胶或聚乙二醇的亲水性物质；或选乳糖、可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖、柠檬酸三乙酯、乙醇、微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种混合。

本发明还公开了盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于所述盐酸美金刚缓释微丸的制备，包括如下步骤：

（1）采用95%乙醇溶解药物复合层中的缓释材料，同时将主药盐酸美金刚和其他辅料用95%乙醇溶解后，加入其中，混合均匀制成药物缓释复合层溶液；

（2）将空白丸芯置于包衣机内，与人后将步骤（1）制得的药物缓释复合层溶液喷至空白丸芯上，制成含药微丸，进风温度控制在30℃~70℃；

（3）将步骤（2）所得的含药微丸干燥：于40℃~80℃的干燥箱中干燥1~6小时即得盐酸美金刚缓释微丸。

将所得的盐酸美金刚缓释微丸装入空胶囊壳中即得盐酸美金刚缓释微丸胶囊。

将所得的盐酸美金刚缓释微丸混合片剂压片辅料进行压片即得盐酸美金刚缓释微丸片。

本发明所提供的盐酸美金刚缓释微丸可均匀分散在胃肠道中，不会出现局部血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了普通制剂存在的突释现象的发生，增加了安全性，提高了治疗效果，且服用剂量小、药效持久稳定。

本发明所制备得缓释微丸圆整度高，流动性好，在包裹药物和缓释材料的过程中，可获得较高的产率，重现性好，且其制备工艺简单，不受场地和设备限制，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：制备盐酸美金刚缓释微丸

处方：原辅料                    重量（g）                

空白丸芯                 799               

盐酸美金刚               56               

羟丙甲纤维素             110

滑石粉                    25                    

聚乙二醇                  10

95%乙醇                   适量 。

制备方法：1）将羟丙甲纤维素用95%乙醇溶解，同时将盐酸美金刚和聚乙二醇用95%乙醇溶解后加入其中；

2）空白丸芯置包衣机中，预热后将步骤1）制得得药物缓释复合层溶液喷涂于空白丸芯上，进风温度控制在40℃，制备得含药微丸；

3）将步骤2）所得的含药微丸置于60℃~70的℃的热风循环烘箱中干燥2小时，即得缓释微丸；，即得缓释微丸。

将缓释微丸装入空心胶囊，即得盐酸美金刚缓释微丸胶囊。

实施例2：

处方

原辅料                    重量（g）                

空白丸芯                 789               

盐酸美金刚               56               

硬脂酸                   120

聚维酮                   10                   

滑石粉                    25

95%乙醇                   适量。

制备工艺：

（1）将处方中的硬脂酸、盐酸美金刚和聚维酮用95%乙醇溶解充分溶解，搅拌均匀；

（2）空白丸芯置包衣机中，预热后将步骤（1）制得得药物缓释复合层溶液喷涂于空白丸芯上，进风温度控制在40℃，制备得含药微丸；

（3）将步骤（2）所得的含药微丸置于60℃~70的℃的热风循环烘箱中干燥2小时，即得缓释微丸；

将缓释微丸装入空心胶囊，即得盐酸美金刚缓释微丸胶囊。

实施例三

处方

原辅料                          重量（g）                

空白丸芯                         799               

盐酸美金刚                       56               

丙烯酸树脂（优特奇NE30D）       110                 

柠檬酸三乙酯                      5

95%乙醇                           适量

制备工艺：

（1）将处方中的硬脂酸、盐酸美金刚和聚维酮用95%乙醇溶解充分溶解，搅拌均匀。

（2）将空白丸芯置流化沸腾包衣机的储料罐中，由底部通入热空气，使之处于流化状态，将步骤（1）的药物缓释复合溶液通过底喷雾化后喷入，使溶液喷涂于空白丸芯上，并干燥。

（3）流化沸腾包衣机的工作参数为：送风温度设置为35~60℃；风机频率设置为40~50hZ；喷嘴雾化压力为1.5~3.0bar。

将缓释微丸装入空心胶囊，即得盐酸美金刚缓释微丸胶囊。

 实施例4：制备盐酸美金刚缓释微丸片剂，采用实施例1所得盐酸美金刚缓释微丸500g、微晶纤维素444g、羧甲基淀粉钠50g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁3g混合均匀，压片机压片即得盐酸美金刚缓释微丸片。

实施例5：制备盐酸美金刚缓释微丸片剂，采用实施例2所得盐酸美金刚缓释微丸600、微晶纤维素344g、羧甲基淀粉钠50g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁3g混合均匀压片，即得盐酸美金刚缓释微丸片。

实施例6：制备盐酸美金刚缓释微丸片剂，采用实施例3所得盐酸美金刚缓释微丸600、微晶纤维素350%、羧甲基淀粉钠45、微粉硅胶3、硬脂酸镁2g，混合均匀压片，即得盐酸美金刚缓释片。

  试验例1：按照实施例1的方法制备盐酸美金刚缓释胶囊，考察缓释材料比例对所制备得盐酸美金刚缓释胶囊缓释效果的影响。结果见表1所示：

表1：

 从上表中可以看出，缓释材料的用量过多或者过少时所制备得的盐酸美金刚缓释胶囊均达不到较好的缓释效果，当缓释材料为50%~80%时，所制备得盐酸美金刚缓释胶囊的释放效果较好。

试验例2：

将实施例1所制备得的盐酸美金刚缓释胶囊进行高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速6个月其质量变化情况。结果见表2：

表2

   由以上数据结果可以看出，本发明所制得的盐酸美金刚缓释胶囊经过加速6个月的试验后，各项质量指标无明显变化，说明本发明制备得的样品质量稳定性很好。

对本发明的其他实施例的盐酸美金刚微丸制剂也进行相同的试验，其获得结果相似。

Claims (7)

1.盐酸美金刚缓释微丸制剂，由盐酸美金刚缓释微丸制备得到，包括作为母核的空白丸芯和包裹在外层的盐酸美金刚药物缓释复合层，其特征在于空白丸芯和盐酸美金刚药物缓释复合层的重量比为 2~6:1 ，盐酸美金刚药物缓释复合层含盐酸美金刚10%~40%、缓释材料50%~70%、其他辅料0.1%~20%。

2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述的空白丸芯为蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯、乳糖空白丸芯、淀粉空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯中的一种，其粒径为20~60目。

3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述的缓释材料为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸或虫胶中的一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述的其他辅料是羟丙甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、阿拉伯胶或聚乙二醇的亲水性物质；或选乳糖、可溶性淀粉、麦芽糊精、蔗糖、柠檬酸三乙酯、乙醇、微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种混合。

5.根据权利要求1~4任何一项所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于所述盐酸美金刚缓释微丸的制备，包括如下步骤：

（1）采用95%乙醇溶解药物复合层中的缓释材料，同时将主药盐酸美金刚和其他辅料用95%乙醇溶解后，加入其中，混合均匀制成药物缓释复合层溶液；

（2）将空白丸芯置于包衣机内，与人后将步骤（1）制得的药物缓释复合层溶液喷至空白丸芯上，制成含药微丸，进风温度控制在30℃~70℃；

（3）将步骤（2）所得的含药微丸干燥：于40℃~80℃的干燥箱中干燥1~6小时即得盐酸美金刚缓释微丸。

6.根据权利要求5所述盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于将所得的盐酸美金刚缓释微丸装入空胶囊壳中即得盐酸美金刚缓释微丸胶囊。

7.根据权利要求5所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于将所得的盐酸美金刚缓释微丸混合片剂压片辅料进行压片即得盐酸美金刚缓释微丸片。