CN115531319A - 一种高稳定性脂质体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种高稳定性脂质体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种高稳定性脂质体及其制备方法和用途。脂质体组合物，其包含：2~5重量份的液态油脂、3~10重量份的固态油脂、5~30重量份的磷脂、3~10重量份的明胶、1~7重量份的活性成分和20~70重量份的水；其中液态油脂是辛癸酸甘油酯、大豆油、葵花籽油中的一种或多种；固态油脂是单，双甘油脂肪酸酯、柠檬酸酯、棕榈硬脂、蜂蜡中的一种或多种；磷脂是磷脂酰胆碱含量为30~60wt%的磷脂，并且明胶是具有200~300冻力值的明胶；所述脂质体组合物不包含赋形剂或者包含20~70重量份赋形剂。本文的脂质体不含胆固醇，具有耐高温和高稳定性的特点。

Description

一种高稳定性脂质体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及制剂领域以及其应用领域，具体涉及脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
脂质体是将活性成分，如药物等包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡。常规的脂质体由磷脂和胆固醇组成，含有脂质双层包被水相的内囊泡结构。作为新一代释药系统，脂质体具有提高药效，降低毒性，达到长循环及靶向特性。
脂质体的制备方法很多，根据药物装载机理的不同，可分为主动载药与被动载药。主动载药是先制成空白脂质体，然后通过脂质体内外水相的不同离子或化合物梯度进行载药，两亲性物质常采用这种方法。被动载药是首先把药物溶于水相（水溶性药物）或有机相（脂溶性药物）中，然后按所选择的脂质体制备方法制备含药脂质体。
中国专利CN109463751B公开了一种辅酶Q10脂质体的保健食品及其制备方法，其中辅酶Q10、卵磷脂、胆固醇、吐温-80和VE乙酸酯用乙醇加热溶解，减压蒸发形成光滑的薄膜；经真空干燥后加入聚乙烯吡咯烷酮和甘油，加入水相介质水化薄膜得到乳化液体，超声乳液得到粒径为纳米级的辅酶Q10脂质体；其中辅酶Q10脂质体的包封率为60%，生物可接受率为原料的3倍。专利CN109463751B辅料中用到了吐温和胆固醇，限制了其在食品和保健食品上的应用，生产的过程用到有机溶剂，其脂质体产品的包封率较低，仅60%；生物可接受率较低，仅为原料药的三倍。
中国专利CN103989635B公开了一种超临界二氧化碳制备纳米辅酶Q10脂质体的方法，将磷脂酰胆碱、胆固醇及辅酶Q10加入无水乙醇中，搅拌使其充分溶解并制备成溶液，放入超声波震荡器中，混合；将制得的溶液置入超临界反应釜中，打开二氧化碳钢瓶，二氧化碳气体经冷机冷却成液体后，由高压泵加压后进入反应釜中，控制压力和温度，并保压一定时间；通过喷嘴快速喷射至磷酸缓冲溶液中，经分散并沉析，即可得到辅酶Q10纳米脂质体混悬液；收集，即为辅酶Q10纳米脂质体。该辅酶Q10脂质体的包封率为78%。专利CN103989635B的脂质体技术也运用到了胆固醇和乙醇，服用过多胆固醇不益于健康，且生产过程中运用到有机溶剂时危险性大。
俄罗斯专利RU2605616C1公开了基于UBIQUINOL的脂质体方法及其制备方法，制备含有重量比为1:0.1-2的磷脂和固醇的混合物的溶液分别为泛醇与磷脂和固醇的混合物的重量比等于1:1-4，以及非离子表面活性剂在乙醇中的形式的共溶剂，获得的含有脂质级分的溶液在含有冷冻保护剂的水性介质中的分散体以获得其中含有泛醇的脂质囊泡的悬浮液，脂质囊泡的悬浮液的均化以及分离具有不超过220nm的包含泛醇的脂质体。专利RU2605616C1同样使用了吐温和乙醇，吐温对肠炎和胃肠道敏感的人群是有害的；生产使用乙醇也会存在一定危险性。
中国专利CN105030679A公开了一种高稳定性的鼠尾草精油纳米脂质体抗菌剂及制备方法，该专利由鼠尾草精油，大豆卵磷脂，胆固醇，表面活性剂，壳聚糖，明胶制成鼠尾草精油纳米脂质体。其方法是将鼠尾草精油，大豆卵磷脂，胆固醇混合于有机溶剂，减压蒸干形成光滑的薄膜，再加入水相介质和表面活性剂溶解膜状物并超声成乳，再分别与壳聚糖，明胶溶液搅拌均质均匀，通过离心和微孔滤膜过滤，得到粒径为纳米级的脂质体。专利CN105030679A所用辅料应用了胆固醇和表面活性剂，制备过程也运用了有机溶剂，在食品和保健食品领域的运用有一定局限性。
本领域中仍然需要稳定性高的用于递送活性成分的脂质体制剂。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明通过采用特定磷脂酰胆碱含量范围（PC含量为30~60wt%）的磷脂，结合高冻力值（200~300）的明胶，制备得到不含胆固醇的脂质体。制备的脂质体可以具有以下一种或多种特性：耐高温、高稳定性、高包封率、高保留率和生物可接受率。
在一方面，本发明提供了脂质体组合物，其包含：2~5重量份的液态油脂、3~10重量份的固态油脂、5~30重量份的磷脂、3~10重量份的明胶、1~7重量份的活性成分和20~70重量份的水。
在一个实施方案中，液态油脂是辛癸酸甘油酯、大豆油、葵花籽油中的一种或多种。在一个实施方案中，固态油脂是单，双甘油脂肪酸酯、柠檬酸酯、棕榈硬脂、蜂蜡中的一种或多种。在一个实施方案中，磷脂是磷脂酰胆碱含量为30~60wt%的磷脂。在一个实施方案中，明胶是具有200~300冻力值的明胶。在一个实施方案中，脂质体组合物不包含赋形剂。在一个实施方案中，脂质体组合物包含20~70重量份赋形剂。
在一个实施方案中，活性成分选自下组：脂溶性活性成分、水溶性活性成分、热敏感活性成分、不溶性颗粒、酸敏感活性成分或消化酶敏感性活性成分。在一个实施方案中，活性成分是脂溶性或水溶性热敏感活性成分。在一个实施方案中，活性成分是不溶性颗粒。
在一个实施方案中，活性成分是辅酶Q10、姜黄素、叶黄素和虾青素的一种或多种。
在一个实施方案中，脂质体组合物不包含以下一种或多种成分：胆固醇、乙醇和吐温。在一个实施方案中，赋形剂是胶体、麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白的一种或多种。
在一方面，本发明提供了制备本文所述的脂质体的方法，其包括将液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分和水混合形成脂质体液。
在一个实施方案中，当采用脂溶性活性成分时，方法包括：
(1) 将脂溶性活性成分、液态油脂和固态油脂混合均匀，记为组分A1；
(2) 将磷脂、明胶和水混合均匀，记为组分B1；和
(3) 将组分A1与组分B1混合形成均一液体体系。
在一个实施方案中，当采用水溶性活性成分时，方法包括：
(1) 将液态油脂和固态油脂混合均匀，记为组分A2；
(2) 将水溶性活性成分、磷脂、明胶和水混合均匀，记为组分B2；和
(3) 将组分A2与组分B2混合形成均一液体体系。
在一方面，本发明提供了制备脂质体剂型的方法，其中所述方法包括本文所述的制备脂质体的方法，并且还包括以下步骤中的一个或多个：
对脂质体液进行高温灭菌，制得经灭菌的液态脂质体；
对脂质体液添加胶体赋形剂，并且充分分散，高温灭菌后得到脂质体凝胶；或者
对脂质体液添加赋形剂，混合后高温灭菌，然后干燥，得到脂质体粉末。
在一个实施方案中，赋形剂是麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白中的一种或多种。
在一方面，本发明提供了脂质体液，其通过本文所述的制备脂质体的方法制备。
在一方面，本发明提供了脂质体剂型，其由本文所述的脂质体液制备。在一个实施方案中，脂质体剂型是溶液剂、凝胶剂、粉末、片剂、软胶囊或软糖。
在一方面，本发明提供了脂质体剂型，其是液态脂质体、脂质体凝胶或脂质体粉末。在一个实施方案中，脂质体剂型是通过本文所述的方法制备的。
在一方面，本发明提供了本文所述的脂质体剂型在食品或保健品中的用途或者在制备药物中的用途。
本发明的有益效果包括：
1. 本文所述的脂质体不含胆固醇、耐高温、稳定性高。
2. 本文所述的活性成分（例如辅酶Q10等）的包封率高、保留率高、生物可接受率高。
3. 本发明采用食品原料、辅料，安全性高，应用范围广，具有工业化生产，节约成本的优势。
4. 与现有的技术相比，本发明的活性成分（如辅酶Q10等）脂质体产品稳定性好，不分层，粒径较小且均匀，加速稳定性考察三个月（40℃，湿度70%）后包封率在92%以上、活性成分保留率在93%以上。其生物可接受率比起原料明显提高。且配方组合物产品所选用的辅料安全，没有用到有机溶剂。
5. 本发明的粉剂具有较好的复溶性。
附图说明
图1显示了辅酶Q10脂质体样品高温灭菌后析出或分层严重程度对照图。
图2显示了含量98%的辅酶Q10的原料。辅酶Q10原料在显微镜下的结构，呈现不规则的晶型结构。
图3显示了表3中组合物12的复溶液体的显微照片。
图4显示了表2中组合物6的样品的电镜扫描结构。
图5显示了表3中组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂扫描电镜图。
图6显示了表2的组合物6的辅酶Q10脂质体溶液的外观图。
图7显示了表3的组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂的外观图。
图8显示了表3的组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂复溶后的溶液的外观图。
具体实施方式
定义
为了促进本发明的理解，下文定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关领域普通技术人员通常理解的含义。
如本文所用，“脂质体”是将活性成分，如药物等包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡。常规的脂质体由磷脂和胆固醇组成，含有脂质双层包被水相的内囊泡结构。
如本文所用，“脂质体组合物”指可通过常规脂质体制备方法（例如被动载药）制备脂质体所用的物料。
如本文所用，“被动载药”是首先把药物溶于水相（水溶性药物）或有机相（脂溶性药物）中，然后按所选择的脂质体制备方法制备含药脂质体。
如本文所用，“液态油脂”是指常温下呈液态的油脂。
如本文所用，“固态油脂”是指常温下呈固态的油脂。
如本文所用，“冻力”是明胶的重要物理特性，也称为凝冻能力。在国内，采用GB6783-94规定方法测量使用明胶冻力值。
如本文所用，“活性成分”与功能性成分具有相同的意义。活性成分选自下组：脂溶性活性成分、水溶性活性成分、热敏感活性成分、不溶性颗粒、酸敏感活性成分或消化酶敏感性活性成分，只要可以被包裹形成脂质体。活性成分可以是脂溶性或水溶性，也可以呈不溶性颗粒。不溶性颗粒可以具有1μm-10mm的大小，例如10μm、50μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1mm、1.5 mm、2 mm、3 mm、4 mm、5 mm、6 mm、7 mm、8 mm或9mm。该大小可以以颗粒的最长维度计。颗粒的形状没有特别限制，可以是各种规则或不规则的形状。优选地，活性成分是热敏感性的，在被脂质体包裹后可以耐受加热处理。优选地，活性成分是酸敏感活性成分或消化酶敏感性活性成分，在被脂质体包裹后可以耐受消化液（例如胃液）消化。在本文中，活性成分可以是辅酶Q10和/或姜黄素。如本文所用，“辅酶Q10”是一种脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能。在心脏、大脑疾病等的辅助治疗，可防止细胞损伤，对提高人体免疫力具有较好的疗效。辅酶Q10对热较为敏感，常规的制备工艺如灭菌、喷雾干燥等因存在温度的影响，容易导致辅酶Q10降解。此外，辅酶Q10脂质体通常采用磷脂为膜材，当口服时，胃肠道体系中的酸、碱、酶会破坏脂质体的结构，导致辅酶Q10容易泄漏。因此辅酶Q10脂质体产品的稳定性和生物可接受率均较低。在本文中实施例中以辅酶Q10为例对本发明的脂质体进行了举例说明。提供了一种高稳定性、高生物可接受率的辅酶Q10脂质体。
脂质体组合物
本文提供了脂质体组合物，其包含液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分、水和任选的赋形剂。本发明的脂质体组合物可以不包含以下一种或多种成分：固醇或胆固醇、乙醇和吐温等有机溶剂。或者，该脂质体组合物的制备过程中不使用以下一种或多种成分：固醇或胆固醇、乙醇和吐温等有机溶剂。服用过多固醇或胆固醇不益于健康。生产过程中运用到有机溶剂时危险性大。吐温对肠炎和胃肠道敏感的人群是有害的。本文所述的脂质体组合物也可以由液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分和水组成或者由液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分、水和赋形剂组成。
在本文的脂质体组合物中，液态油脂是辛癸酸甘油酯、大豆油、葵花籽油中的一种或多种。本文的脂质体组合物可以包含2~5重量份的液态油脂，例如2、2.5、3、3.5、4、4.5或5重量份的液态油脂。
在本文的脂质体组合物中，固态油脂是单，双甘油脂肪酸酯、柠檬酸酯、棕榈硬脂、蜂蜡中的一种或多种。本文的脂质体组合物可以包含3~10重量份的固态油脂，例如4、5、6、7、8或9重量份的固态油脂。
在本文的脂质体组合物中，磷脂是磷脂酰胆碱含量为30~60wt%的磷脂。磷脂酰胆碱含量可以为31 wt%、32 wt%、33 wt%、34 wt%、35 wt%、36 wt%、37 wt%、38 wt%、39 wt%、40wt%、41 wt%、42 wt%、43 wt%、44 wt%、45 wt%、46 wt%、47 wt%、48 wt%、49 wt%、50 wt%、51wt%、52 wt%、53 wt%、54 wt%、55 wt%、56 wt%、57 wt%、58 wt%或59wt%。本文的脂质体组合物可以包含5~30重量份的磷脂，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29重量份的磷脂。
在本文的脂质体组合物中，明胶是具有200~300冻力值的明胶。例如，明胶的冻力值为210、220、230、240、250、260、270、280或290。本文的脂质体组合物可以包含3~10重量份的明胶，例如4、5、6、7、8或9重量份。
在本文的脂质体组合物中，脂质体组合物可以不包含赋形剂或者包含20~70重量份的赋形剂，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69重量份的赋形剂。赋形剂可以是胶体、麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白的一种或多种。例如，赋形剂是麦芽糊精和分离乳清蛋白。
在本文的脂质体组合物中，脂质体组合物可以包含1~7重量份的活性成分，例如2、3、4、5或6重量份。活性成分可以是脂溶性或水溶性的。活性成分可以是热敏感活性成分。例如，活性成分是辅酶Q10。
在本文的脂质体组合物中，脂质体组合物可以包含20~70重量份的水，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69重量份的水。
制备脂质体的方法
本发明提供了制备脂质体的方法。该方法可以是被动载药。本发明的方法可以包括将液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分和水混合形成脂质体液。在一个实施方案中，当采用脂溶性活性成分时，方法包括：(1) 将脂溶性活性成分、液态油脂和固态油脂混合均匀，记为组分A1；(2) 将磷脂、明胶和水混合均匀，记为组分B1；和(3) 将组分A1与组分B1混合形成均一液体体系。在一个实施方案中，当采用水溶性活性成分时，方法包括：(1)将液态油脂和固态油脂混合均匀，记为组分A2；(2) 将水溶性活性成分、磷脂、明胶和水混合均匀，记为组分B2；和(3) 将组分A2与组分B2混合形成均一液体体系。
例如，本发明的方法可以包括
（1）将辅酶Q10，辛癸酸甘油酯，单、双硬脂酸甘油酯充分溶解混合均匀，记为组分A；
（2）将磷脂和明胶充分溶解于水中并混合均匀，记为组分B；和
（3）将A倒入B中进行搅拌、混合形成均一体系，之后均质（例如在600 bar条件下，两次）。
本发明还提供了制备脂质体剂型的方法，其中所述方法包括以上制备脂质体的方法，并且还包括以下步骤中的一个或多个：
对脂质体液进行高温灭菌，制得经灭菌的液态脂质体；
对脂质体液添加胶体赋形剂，并且充分分散，高温灭菌后得到脂质体凝胶；或者
对脂质体液添加赋形剂，混合后高温灭菌，然后干燥，得到脂质体粉末。赋形剂可以是麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白中的一种或多种。
例如，制备脂质体剂型的方法可以包括：
（1）将辅酶Q10，辛癸酸甘油酯，单，双硬脂酸甘油酯充分溶解混合均匀，记为组分A；
（2）将磷脂和明胶充分溶解于水中并混合均匀，记为组分B；
（3）将A倒入B中进行搅拌、混合形成均一体系，之后均质（例如在600 bar条件下，两次）。
可以将（3）均质后的溶液直接经高温灭菌（例如80~100℃下，10~30min）制得脂质体溶液。可以在（3）均质后的溶液中加入20~70份赋形剂，赋形剂优选胶体，再通过例如高剪切、胶体磨、高压均质等方式充分分散后，经高温灭菌（例如80~100℃下，10~30min）后获得辅酶Q10脂质体凝胶。可以在（3）均质后的溶液中加入20~70份赋形剂，赋形剂优选麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆、乳清蛋白等，充分混合均匀后，高温灭菌（例如80~100℃下，10~30min），最后通过喷雾干燥、冷冻干燥等方式去除水分，即获得辅酶Q10脂质体粉剂。
脂质体以及其剂型
本文的脂质体可以以上述制备的脂质体液直接使用，或者在脂质体液中加入赋形剂后形成特定的剂型使用。脂质体剂型可以是溶液剂、凝胶剂、粉末、片剂、软胶囊或软糖。脂质体液可以经过灭菌（例如高温灭菌）或者未经过灭菌。优选地，脂质体液可以经过高温灭菌。优选的是，本文的脂质体剂型，其是通过本文所述的方法制备的液态脂质体、脂质体凝胶或脂质体粉末。例如，本文的辅酶Q10脂质体中加入20~70份的赋形剂后，可以通过喷雾干燥制备出辅酶Q10的脂质体粉剂，粉剂中辅酶Q10脂质体的含量在0.8~18%范围内，比起液体型制剂，粉剂的稳定性更高，有利于储存，应用的范围也较广，可直接作为冲调粉剂，也可应用于片剂、颗粒剂、软胶囊、软糖等保健食品。
应用
本文所述的脂质体剂型可以在食品或保健品中的用途或者在制备药物中应用。以活性成分为辅酶Q10为例，辅酶Q10在心脏、大脑疾病等的辅助治疗，可防止细胞损伤，对提高人体免疫力具有较好的疗效。具体功能如下：
1、心脏疾病的改善和预防：心脏是高耗能器官，其辅酶Q10含量在人体各脏器中最高。当人体缺乏辅酶Q10时，第一个受到影响的就是心脏。辅酶Q10能提高心肌功能，改善心血管疾病。
2、保护大脑神经细胞：心脏之外，大脑是人体最活跃的高能量需求的器官，辅酶Q10能为脑细胞提供充足的氧气和能量，维护健康活跃的大脑和神经细胞。
3、抗氧化，减少细胞凋亡：辅酶Q10具有抗氧化作用，能够清除自由基，防止细胞免受损害，减少细胞凋亡，保护细胞。皮肤的老化、皱纹的增加也与Q10含量有关，辅酶Q10能增加皮肤中透明质酸的浓度，提高皮肤含水量，对改善暗沉肤色、减少皱纹有着良好的效果。
4、增强身体免疫力：辅酶Q10具有清除自由基的作用，其抗氧化能力是维生素E的50倍。辅酶Q10能够增强免疫系统的能力，在提高机体免疫力和抗炎症、抗肿瘤等方面可起较好的作用。同时还可减轻癌症患者放疗、化疗等引起的不适。
5、对其他疾病的辅助治疗：补充辅酶Q10对偏头疼、肺气肿、面神经麻痹、牙周炎、斑秃、慢性阻塞性肺炎、支气管炎及哮喘等疾病有辅助治疗作用。临床还观察到，肌肉营养不良、肾疾病等也与辅酶Q10缺乏有关。
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限定本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。若无特殊标明，所列出的量均基于总重并以重量份数描述。本申请不应解释为受限于所述的具体实施例。
实施例
材料
物料：辅酶Q10，明胶，磷脂，辛癸酸甘油酯
设备：均质机，高效液相色谱，喷雾干燥仪，粒径仪，pH计，水浴锅，不稳定系数测定仪，恒温震荡仪
以上材料均为常规材料，可商业购买得到。
制备方法
（1）将配方量的辅酶Q10，辛癸酸甘油酯，单、双硬脂酸甘油酯充分溶解混合均匀，记为组分A；
（2）将配方量的磷脂和明胶充分溶解于水中并混合均匀，记为组分B；
（3）将A倒入B中进行搅拌、混合形成均一体系，之后600 bar 均质两次；
（4） 将均质后的溶液经高温灭菌（80~100℃下，10~30min）制得脂质体溶液；或，
（5）将（3）均质后的溶液中加入20~70份赋形剂，赋形剂充分混合均匀后，高温灭菌（80~100℃下，10~30min），最后通过喷雾干燥、冷冻干燥等方式去除水分，即获得辅酶Q10脂质体粉剂。
测试方法
外观稳定性评价
外观稳定性评价：将辅酶Q10脂质体样品（步骤3后得到的样品）在90℃下灭菌30min 后，观察其析出或分层的严重程度，如图1所示，从右到左析出或分层的程度依次递增。图1显示了辅酶Q10脂质体样品高温灭菌后析出或分层严重程度对照图。
评价指标如下（图1从左到右）：
+++：灭菌后液面有明显分层或析出；
++：灭菌后液面有较明显的析出或分层；
+：灭菌后液面有少量析出或分层；
-：灭菌后液面无析出或分层。
显微镜观察：
取检测的样品于载玻片上，平铺均匀，盖上盖玻片，即制备好临时装片。
显微镜采用透反射偏光显微镜VPV-900，具体操作为：调节亮度，将临时装片固定在载物台上，先用低倍物镜对准通光孔，调节粗准焦螺旋，直至视野清晰，若不够清晰，使用细准焦螺旋进一步调节，或换成高倍物镜观察。
视野中可观察到样品中间有亮点，即为晶状的结构。
电镜扫描观察：
电镜扫描的具体操作为：用牙签蘸取少量粉末，均匀撒在导电胶上，用除尘罐吹去多余粉末后进行喷金处理。使用Quorum SC7620溅射镀膜仪对样品进行喷金（铂金）处理，喷金时电流大小控制在5-7mA，喷金时长60s。
样品处理完毕后，使用Zeiss Sigma 300扫描电镜对样品形貌进行观察，使用二次电子成像记录样品形貌，即得样品得电镜扫描图。
粒径和稳定性测试：
取制备的辅酶Q10脂质体样品在90℃下灭菌30 min 后测定粒径和稳定性。
粒径测定采用 Mastersizer 3000 激光粒度仪，具体操作为：运行测定脂质体粒径的系统，清洗三次后加入待测定的样品，使遮光度达到系统设定值后开始测定，每个样品测试三次，取平均值，即为辅酶Q10脂质体的粒径。当Dx (50)、D [3,2]、D [4,3] 均较为接近时，表示样品的粒径分布均匀。
稳定性测试采用不稳定系数测定仪，具体操作为：系统设置转速为4000 rpm，时间2 h，放入样品后运行系统。根据不稳定性系数大小判断样品的稳定性，不稳定性系数越小时，稳定性越好。辅酶Q10脂质体样品在不稳定性系数大于0.2时即出现分层析出的现象。
含量检测：
采用高效液相色谱法（药典通则0512）测定，色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱的填充剂；以甲醇-无水乙醇（1：1）为流动相；柱温为35℃；检测波长为275nm。取辅酶Q10对照品和辅酶Q9对照品适量，用无水乙醇溶解并稀释制成每1mL中各约含0.2mg的混合溶液，取20μL注入液相色谱仪，辅酶Q9峰与辅酶Q10峰的分离度应大于4，理论板数按辅酶Q10峰计算不低于3000。测定法：取制备得到的样品20 mg，精密称定，加无水乙醇约40 mL，在50℃水浴中振摇溶解，放冷后，移至100 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。作为供试品溶液，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取辅酶Q10对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得辅酶Q10的含量，记为W1。绘制辅酶Q10与峰面积的标准曲线，通过高效液相色谱测定的峰面积代入标准曲线计算出W1。
保留率：
辅酶Q10脂质体样品在90℃下灭菌30 min 后，在40℃、湿度75%下加速稳定性考察三个月，根据“含量检测”的方法检测0月及3月的辅酶Q10含量。辅酶Q10脂质体的保留率按以下公式进行计算：
保留率=辅酶Q10测定的实际含量（W1）/0月检测值（W0）*100%。
包封率检测：
辅酶Q10脂质体样品在90℃下灭菌30 min 后，在40℃，湿度75%下加速稳定性考察三个月，根据“含量检测”的方法检测包封率。
游离辅酶Q10：称取加速考察的样品0.2 g，加入2 mL正己烷涡旋震荡萃取，10000rpm 10 min离心，去除上层正己烷，按8.3.3的检测方法测定，即得脂质体中游离的辅酶Q10。
辅酶Q10总量：按“含量检测”的检测方法直接检测辅酶Q10脂质体中辅酶Q10总含量。
包封率=（1-游离的辅酶Q10/辅酶Q10总量）*100%。
复溶性测试：
取1g辅酶Q10脂质体粉末（辅酶Q10含量为5%），加200mL温水冲调，30s内搅拌可完全分散，无抱团无沉淀即代表复溶性较好。溶解至所需的时间越短，证明复溶性越好。
体外消化实验：
采用 infogest 体外消化的方法，通过模拟口腔和胃肠道的消化吸收，评估辅酶Q10脂质体在机体中的消化吸收，即生物可接受率，具体操作为：辅酶Q10脂质体样品在90℃下灭菌30 min 后，称取相当于50mg辅酶Q10的样品，加入纯化水至5g制得待测液；配置模拟唾液(SSF)、胃液(SGF)和肠液(SIF)，分别加入相应的酶，即口腔粘膜蛋白、胃蛋白酶和胰酶、胰脂肪酶、胆盐，调节唾液pH为6.8，胃液pH为3.0，肠液pH为7.0，37.2℃下活化一小时后备用。取待测液添加到4mL模拟唾液中，模拟口腔的消化环境pH为6.8，37℃下恒温震荡10min即完成口腔消化；在完成模拟唾液消化后的消化液中加入8mL模拟胃液，模拟胃消化环境pH为3.0，温度恒温控制在37℃，孵育时间为1h，即完成模拟胃部消化；在完成模拟胃消化后的消化液中加入16mL模拟肠液，模拟肠消化环境pH为7.0，时间为2h，期间要动态调整pH值，使pH维持在7.0，即完成模拟肠消化；最后在冰浴下终止反应，14000 rpm下离心30 min获得上层清液，即为胶束层。消化前的含量为进行体外消化实验前辅酶Q10实际含量；消化前和胶束层的辅酶Q10含量均按照“含量检测”的方法检测。
表1：消化液配方
Figure DEST_PATH_IMAGE001
计算公式：
生物可接受率=胶束层中辅酶Q10的含量/消化前辅酶Q10的含量*100%
实施例1：考察明胶冻力的影响
根据表2的配方制备样品（以重量份数计），其中明胶采用不同的冻力，评估辅酶Q10脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性、包封率和保留率。结果显示，200冻力以下的明胶制备辅酶Q10脂质体时，获得的脂质体产品状态不稳定，放置后分层析出，粒径较大且不均匀，保留率和包封率在加速三月后明显下降；200冻力以上的明胶制备的辅酶Q10脂质体较稳定，粒径较小且均匀，保留率和包封率在加速三月后没有明显变化（见图6）。图4显示了组合物6的样品的电镜扫描结构。根据辅酶Q10脂质体液体的电镜扫描图结构，能够观察到电镜视野中会有较多的圆形脂质体结构，其粒径与粒径仪检测到的相吻合。图6显示了组合物6的辅酶Q10脂质体溶液。辅酶Q10脂质体溶液，为均一的黄色液体。因此并非所有明胶都能提高脂质体的稳定性，高冻力的明胶能显著提高脂质体的稳定性。
表2：不同冻力明胶制备的脂质体
Figure 318157DEST_PATH_IMAGE002
按照表2的各组分配方量，各添加30份麦芽糊精和20份分离乳清蛋白，进风温度100℃，出风温度55℃下，喷雾干燥去除水分制备得到粉剂（使用组合物1-6，分别得到组合物7-12）（见图7），并测试各粉剂的复溶性，结果如表3。结果显示，使用明胶冻力在200以上所制备的脂质体粉剂比起明胶冻力在200以下的复溶性更好（见图8）。
对组合物12的复溶液体进行显微镜观察后发现辅酶Q10制备成脂质体后在显微镜下的结构，呈现出规则的球形晶状结构（图3），与图2所示的呈现不规则的晶型结构的辅酶Q10原料形成对比（图2），表明形成了脂质体结构。图5进一步显示了组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂扫描电镜图。辅酶Q10脂质体制备成粉剂后的电镜扫描结构图可观察到壁材附着于脂质体表面，呈现出不规则的颗粒结构。
图7显示了组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂的外观图。辅酶Q10脂质体制备成粉剂后，被包材覆盖后颜色变浅，呈淡黄色颗粒状粉剂。
图8显示了组合物12的辅酶Q10脂质体粉剂复溶后的溶液的外观图。辅酶Q10脂质体粉剂溶于水后，呈均一的黄色溶液。
表3：明胶冻力数对粉剂复溶性的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例2：考察不同PC含量磷脂的影响
根据表4的配方制备辅酶Q10脂质体样品（以重量份数计），其中磷脂采用不同的PC，评估辅酶Q10脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性、包封率和保留率。
结果显示，PC含量较低的磷脂制备的辅酶Q10脂质体的粒径较大且分布不均匀，高温灭菌后粒径增大且严重分层析出，不稳定性系数较高，加速三月后保留率和包封率较低；PC含量较高的磷脂制备的辅酶Q10脂质体的粒径较小，分布较均匀，静置后不分层，无析出，不稳定性系数较小，加速三月后保留率和包封率较高。当磷脂的PC为80%时，可以发现稳定性不高。因此适当PC含量（30~60wt%）的磷脂制备的辅酶Q10脂质体的稳定性更好。
表4：不同PC含量的磷脂制备的辅酶Q10脂质体
Figure 297615DEST_PATH_IMAGE004
按照表4的各组分配方量，各添加30份麦芽糊精和20份分离乳清蛋白，进风温度100℃，出风温度55℃下，喷雾干燥去除水分，制备得到粉剂（使用组合物13-17，分别得到组合物18-22），并测试各粉剂的复溶性，结果如表5。结果显示，使用合适PC含量磷脂（30~60wt%）所制备的脂质体粉剂的复溶性好。
表5：不同PC含量的磷脂对粉剂复溶性的影响
Figure 77352DEST_PATH_IMAGE005
实施例3：考察辅酶Q10的添加量对脂质体的影响
根据表6的配方制备辅酶Q10脂质体样品（以重量份数计），其中调整辅酶Q10的含量，评估辅酶Q10脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性、包封率和保留率。
结果显示，当辅酶Q10为1~7重量份时，所制备的辅酶Q10脂质体粒径较小且均匀，稳定性较好，加速三月后保留率和包封率较高；超过此范围时，所制备的辅酶Q10脂质体粒径分布不均匀，稳定性较差，保留率和包封率降低。
表6：辅酶Q10比例对脂质体的影响
Figure DEST_PATH_IMAGE006
实施例4：考察磷脂的添加量对辅酶Q10脂质体的影响
根据表7的配方制备辅酶Q10脂质体样品（以重量份数计），其中调整磷脂的含量，评估辅酶Q10脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性、包封率和保留率。
结果显示，当磷脂含量在5~30重量份时，制备的辅酶Q10脂质体粒径较小且均匀，稳定性较好，保留率和包封率较高；当磷脂含量超过一定比例后，容易析出，导致溶液分层。
表7：不同磷脂比例对辅酶Q10脂质体的影响
Figure 534878DEST_PATH_IMAGE007
实施例5：考察明胶的添加量对辅酶Q10脂质体的影响
根据表8的配方制备辅酶Q10脂质体（以重量份数计），其中调整明胶的含量，评估辅酶Q10脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性、包封率和保留率。
结果显示，当明胶含量在3~10重量份时，制备的辅酶Q10脂质体粒径较小且均匀，稳定性较好，加速三月后保留率和包封率较高；当明胶含量超过此范围时，制备的辅酶Q10脂质体粒径分布不均匀，稳定性较差，加速三月后保留率和包封率降低。
表8：不同配比明胶对辅酶Q10脂质体的影响
Figure 915962DEST_PATH_IMAGE008
实施例6：体外消化实验
体外消化实验方法如上文所述。实验的组合物配比和结果如表9所示。结果表明辅酶Q10脂质体比起原料，体外消化实验的生物可接受率有显著提高。提高明胶冻力、控制磷脂的PC含量和磷脂的比例在一定程度上能提高辅酶Q10脂质体的生物可接受率。
表9：体外消化实验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例7：其他功效成分的脂质体
姜黄素是一种双酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤、降血脂、利胆等药理作用，但其不溶于水，在油脂中的溶解度也较低，在机体中的代谢快，使其在日常应用中产品应用中受限，本专利中的脂质体组合物及制备方法同样适用于姜黄素。
根据表10的配方制备姜黄素脂质体样品（以重量份数计），评估姜黄素脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性。
结果显示，组合物能提高姜黄素脂质体的稳定性，表现为粒径和不稳定性系数减小、高温灭菌后外观稳定不分层。
表10：其他功效成分的脂质体稳定性考察
Figure 738424DEST_PATH_IMAGE010
按照表10的各组分配方量，各添加30份麦芽糊精和20份分离乳清蛋白，进风温度150℃，出风温度70℃，喷雾干燥去除水分，制备得到粉剂（使用组合物45-48，分别得到组合物49-52），并测试各粉剂的复溶性，结果如表11。结果显示，姜黄素脂质体采用专利中组合物配方制备粉剂后具有较好的复溶性。
表11：姜黄素脂质体粉剂的复溶性考察
Figure DEST_PATH_IMAGE011
类胡萝卜素为机体中维生素A的主要来源，是一种脂溶性成分，具有较好的抗氧化作用，兼具免疫调节、护眼、抗癌、延缓衰老等功效，但其易氧化，对光热不稳定，在应用时受限。叶黄素和虾青素属于类胡萝卜素，广泛应用于普通食品和保健食品，采用本专利中的组合物配方，可以有效提高叶黄素和虾青素脂质体的稳定性。
根据表12的配方制备叶黄素和虾青素脂质体样品（以重量份数计），评估叶黄素和虾青素脂质体样品的粒径、不稳定系数、外观稳定性。
结果显示，组合物能提高叶黄素和虾青素脂质体的稳定性，表现为粒径和不稳定性系数减小、高温灭菌后外观稳定不分层。
表12：叶黄素和虾青素脂质体的稳定性考察
Figure 67774DEST_PATH_IMAGE012
按照表12的各组分配方量，各添加30份麦芽糊精和20份分离乳清蛋白，进风温度120℃，出风温度60℃，喷雾干燥去除水分，制备得到粉剂（使用组合物53-56，分别得到组合物57-60），并测试各粉剂的复溶性，结果如表13。结果显示，叶黄素和虾青素脂质体采用专利中组合物配方制备粉剂后具有较好的复溶性。
表13：叶黄素和虾青素脂质体粉剂的复溶性考察
Figure DEST_PATH_IMAGE013
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (10)

1.脂质体组合物，其包含：2~5重量份的液态油脂、3~10重量份的固态油脂、5~30重量份的磷脂、3~10重量份的明胶、1~7重量份的活性成分和20~70重量份的水；其中液态油脂是辛癸酸甘油酯、大豆油、葵花籽油中的一种或多种；固态油脂是单，双甘油脂肪酸酯、柠檬酸酯、棕榈硬脂、蜂蜡中的一种或多种；磷脂是磷脂酰胆碱含量为30~60wt%的磷脂，并且明胶是具有200~300冻力值的明胶；所述脂质体组合物不包含赋形剂或者包含20~70重量份赋形剂。
2.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中活性成分选自下组：脂溶性活性成分、水溶性活性成分、热敏感活性成分、不溶性颗粒、酸敏感活性成分或消化酶敏感性活性成分。
3.根据权利要求2所述的脂质体组合物，其中活性成分是辅酶Q10、姜黄素、叶黄素和虾青素的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其中脂质体组合物不包含以下一种或多种成分：胆固醇、乙醇和吐温；和/或赋形剂是胶体、麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白的一种或多种。
5.制备根据权利要求1所述的脂质体组合物的方法，其包括将液态油脂、固态油脂、磷脂、明胶、活性成分和水混合形成脂质体液。
6.制备脂质体剂型的方法，其中所述方法包括根据权利要求5所述的方法，并且还包括以下步骤中的一个或多个：
对脂质体液进行高温灭菌，制得经灭菌的液态脂质体；
对脂质体液添加胶体赋形剂，并且充分分散，高温灭菌后得到脂质体凝胶；或者
对脂质体液添加赋形剂，混合后高温灭菌，然后干燥，得到脂质体粉末；其中赋形剂是麦芽糊精、环糊精、淀粉、糖醇、糖浆和乳清蛋白中的一种或多种。
7.脂质体液，其通过根据权利要求5所述的方法制备。
8.脂质体剂型，其由根据权利要求7所述的脂质体液制备，其中所述脂质体剂型是溶液剂、凝胶剂、粉末、片剂、软胶囊或软糖。
9.脂质体剂型，其是通过权利要求6所述的方法制备的液态脂质体、脂质体凝胶或脂质体粉末。
10.根据权利要求8所述的脂质体剂型在食品或保健品中的用途或者在制备药物中的用途。
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CN116349882A (zh) * 2023-04-19 2023-06-30 中国海洋大学 提高人体顺式叶黄素含量的南极磷虾油制品及其制备方法

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