JPS6351324A - 中空細管状薬剤デリバリ−システムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、薬学的組成物、そしてより詳細には、中空管
薬剤デリバリ−システムを含む徐放性薬学的組成物に関
する。

〔従来技術〕

調節されたデリバリ−または持続放出性組成物は、医薬
品産業界において幅広い人気を集めている。これらの組
成物の人気が高まったのは、特定の投与ｆｆ１ｋ必要と
しまたその用量の非中協性速度でのデリバリ−を特徴と
する特定の薬剤の有用性を広げる点で有益だからである
。

医薬品産業界において、持続放出は、多年にわたシ経ロ
投薬に広く用いられてきている。持続放出性組成物には
、被包されたにレットまたはビーズ、腸溶被覆組成物、
難溶性塩の使用、薬剤コンプレックス、および分散薬剤
含有多孔質錠剤が包含される。

他方、調節された薬剤デリバリ−は、薬剤の持続放出を
一定速度（零次）で長時間にわたって達成することが狙
いである。零次放出は現在では、機械的ポンプ、例えば
自動シリンジおよび植込自在ポンプ、浸透圧ポンプ例え
ばＡｌｚθｔ■、Ｐｒｏｇｅｓｔａｓｅｒｔ■および０
ｃｕｓｅｒｔ■などとして知られるＡｌ　ｚａシステム
、化学的に調節された生物分解性メカニズム、およびポ
リマーの膜およびマトリクスに基づく拡散システム例え
ば狭心症に対しニトログリセリンを、また動揺病に対し
スフポラミンをデリバリ−するための現在市場に出てい
る経皮システムなどによって与えられるにすぎない。

抗生物質で被包された縫合糸、およびホルモン放出用の
子宮内デバイスには中実１ｙａ維が用いられている。

薬剤の持続放出および調節放出に関しては多くの研究が
多年にわたってなされてはいるが、所定量の薬剤を所定
速度で所定時間にわたシデリパリーできる新しいシステ
ムが依然として必要とされている。本発明は、かかるシ
ステムを提供するものである。

〔発明の概要〕

本発明によれば、 ａ、ポリマー溶液または懸濁液を７状オリフィスを通し
て押し出して中空コアを有する管状膜とし； ｂ、同時に、その管状膜の中空コア中にポリマー溶液中
に懸濁された薬剤を押し出して薬剤被包管状膜システム
とし； ｃ、　　ソのシステムを該システムのそれとは異なる密
度を有する前記ポリマーに対する非溶媒中に通して前記
ポリマーを、管体ポリマー中の配向を最小に抑えかつ管
体ポリマー壁中に細孔を生じる条件の下に凝固させ；ｄ
、残留溶媒をそのシステムから除去し；そして ｅ、薬剤被包多孔質ポリマー中空管を収集する ことより成る中空管薬剤デリノシリーシステムの製造方
法が提供される。

好ましい態様によれば、コア中に少くとも１種の薬剤を
含み、長さが１５ｃＩＲ以下、好ましくは約０．５８１
１〜約２３である複数の中空、多孔質、セグメント化ポ
リウレタン／尿素管を、経口投与に適した薬学的担体と
混合する。

〔本発明の詳細な説明〕

ポリマーからの中空管の製造は、様々な経路により達成
できる。これらは、湿式、乾式または溶融（メルト）式
成形方法として言及される。

溶融式成形は、ポリマーをその融点以上に加熱しそして
それを中空管を形成するように設計されたオリフィス（
通常グイと称される）を通して押し出すことより成る。

押し出された後、その溶融物を、そのポリマーを細管に
固化させるクエンチを介して冷却する。乾式成形法にお
いては、ポリマーの溶液を所望のオリフィスを通して押
し出し、そして溶媒蒸発およびそれに続く管形成を可能
にする加熱されたカラム内に給送する。湿式膜成形法に
おいては、ポリマーの溶液をオリフィスを通して押し出
しそしてポリマーに対する非溶媒中′でクエンチし、そ
の結果そのポリマーを管体に凝固させる。前述の成形法
の中でも、湿式膜成形は、中空多孔質管体の容易な製造
全可能にする。使用される特定の成形法が、目的とする
中空管の使用ポリマーおよびタイプに依存することは、
理解されるであろう。

中空管の膜の外側鞘を作るには、まずポリマーを溶解ま
たは分散させて液状溶液を形成する。

後者の過程を調節された条件下に逆にすると多孔質膜が
得られる。ポリマーは、小滴の分散体を形成する溶媒か
ら分離するに伴い連続マ）　ＩＪクスに凝固する。ポリ
マーが固化しそして溶媒が抽出されるに伴い、小滴の分
散体は透細孔のネットワークとなる。この相反転または
分離は、多くの方法により達成することができる。−法
においては、ポリマー溶媒の温度が相反転の生起するポ
イントを支配する。別法では、ポリマー溶媒を相反転を
起すためポリマーに対し難溶性の溶媒と物理的に交換す
る。

細孔径は、ポリマーの溶媒強度によって影響される。溶
媒強度が速かに減少するとしばしば、小滴の分散体が連
続ポリマー相内に捕捉される傾向がある。溶媒強度の減
少が遅いと、ポリマー・マトリクス内により大きい細孔
の形成を可能にするニュークリエーション部位が可能と
なる。この場合には、溶媒強度の低下を十分速くして膜
構造をセットする必要がある。

ポリマー中の多孔質ネットワークの多孔度および容置ヲ
変えるためのもう一つの方法は、ポリマー溶液の濃度を
変えることである。濃度が低い程、より大きな細孔、そ
してより高い細孔容量が促進される傾向がある。しかし
ながら溶媒中のポリマー濃度の病さには限界（通常４５
％ψ以下）があシ、その余においてはポリマーは連続溶
媒相中の分散相となるため多孔質ネットワークは失われ
る。多孔質管状膜を得るためのもう一つの方法は、冷却
によってポリマー溶液の速かな相反転を生起させること
である。

一般的に、中空管のポリマー膜が急冷されると、そのポ
リマーの表面は、該表藺における溶媒強度が急速に低下
するため「高密度の（ｄｅｎｓｅ）Ｊスキンを有する傾
向を示す。他方、内部の方は、溶媒をポリマー・マトリ
クス内を拡散・移動させるに相違ない。これによって、
より大きな内部細孔が生じる。熱的に誘導されたクエン
チにおいては、相対冷却速度が相対多孔度を決めること
ができる。

管体の製造に用いられる慣用の機械は、その装置の機械
的特徴により、あるいは重力の影響によりポリマーを配
向する傾向を示すことがしばしばある。これによって、
しばしば管状膜製造の際に細孔形状の歪みおよび配向が
生じ、またこのために、それを慣用の装置で処理できる
固有物性を溶液にもたせる必要がある。管体の外径およ
びそのコア容振ヲ変えるには、熱時および冷時延伸を用
いることもできる。例えば、大径の管を押し出した後、
小径に延伸することができる。

配向の影響を最小限に抑え、均一多孔性の長所を最大限
に生かし、そして脆いポリマーシステムからの膜製造を
可能にするためには、密度勾配膜成形と称する好ましい
管体成形法が用いられる。この方法は、相反転洛中で密
度勾配を用いるものである。凝固溶液を注意深く選択す
れば、重力を用いて相反転洛中で肉薄管状膜をゆるやか
に延伸し収集することができる。凝固溶液の密度勾配は
、異なる密度の液体の多重層により、あるいは、単一の
凝固剤を用いてそれを温度勾配（それは更に密度勾配を
生じることになる）に付すことにより達成することがで
きる。デリケートな膜を処理する場合、凝固溶液を適切
に選択することが極めて重要である。クエンチ浴に対す
る管体密度に応じて、それを上方あるいは下方に紡糸す
ることができる。薬剤被包のためのクエンチ媒体の選択
は、ポリマーのための溶媒に対する薬剤の溶解性および
混和性に依存する。

中空管のコア内に薬剤化合物を被包するには、その化合
物の懸濁液、溶液またはその他の押し出し可能形態物を
まず調製する。これはその薬剤のための溶媒を選択しそ
してそれを所望濃度となるように溶解することにより、
あるいは被包されるべき薬剤物質を溶融することにより
達成される。あるいはまた、適切な液状媒質中の薬剤微
粒子の懸濁液を調製し、それを加熱して管のコア内で固
化し得る液状懸濁液を形成するか、あるいはそれを当該
薬剤が懸濁液中にとどまるのに十分粘稠なものとするこ
とができる。

しばしば、管状膜外側輸の製造に用いられるポリマーの
希溶液は、その薬剤のための十分な懸濁媒質として役立
つ。適切な薬剤溶液または懸濁液が出来たら、中空管の
外側鞘を形成するポリマーの溶液と同時にそれを環状ダ
イ中に給送する。これを概略的に図示したのが第１図で
ある。得られる薬剤を含む中空管をそのポリマーおよび
薬剤にとっての適宜の難溶媒中でクエンチし、そしてク
エンチ洛中で固化させる。必要に応じて、その管体透最
初のクエンチから取シ出し、そして薬剤を除去すること
なく管体中の残留溶媒の除去を促進できる別の溶媒中に
入れることができる。例えば、その薬剤および管体にと
っての揮発性非溶媒を用いて管体中に残留するすべての
残留溶媒と交換し、次いで真空抽出により除去すること
ができる。

薬剤被包中空管を形成後、その連続管を、特に錠剤、カ
プセル剤、串刺、懸濁剤または縫合糸の形の、哨乳動物
投与用薬学的組成物中に配合するのに適した長さに切断
する。中空管の長さは、治療に有効な量の被包薬剤のデ
リバリ−に比例した剤形に都合よく組成できる程の長さ
にすることができる。組成物は担体、ビヒクル、希釈剤
、賦形剤および！！薬技術分野の当業者に周知の手順を
用いて調製できる。

例えば、中空管状デリバリ−・システムは、剤形に「ボ
ール・アップ（ｂａｎ−ｕｐ）　Ｊできる一つの連続し
た長さのものとすることができる。

この連続管は、浸透圧ポンプ・デリバリ−・システムを
介して長時間にわたシ薬剤を徐放させ目的に比較的遠し
ているかもしれない。このデリバリ−・システムでは、
管体端縁の少くとも一方は開放しておシ、そして贋外側
鞘は水および薬剤全透過しない、すなわち薬剤は管体端
縁からデリバリ−される。放出速度は、膜外側輪を透過
性または半透過性にすることにより高めることができる
。

好ましい薬学的組成物は、複数の薬剤被包中空管を含有
する。これらの管体は均一な長さまたは異なる長さとす
ることができ、また端縁は開放またはシールされていて
よい。管体の長さ、端縁の開放度、膜外側輪の透過性を
変えることにより、デリバリ−の速度および時間を変え
、そして予め定めることができる。１５０１以下の長さ
が好ましい。しかしながら、比較的短いものの方が好ま
しい。例えば管体の長さは、２０以下であるのが好まし
く、好ましくは約０．５關以下〜約２ｃＩＩの範囲、最
も好ましくは約０．５間〜約６隨の範囲にある。管体の
端縁は、両方とも開放していても、両方ともシールされ
ていても、あるいは、一端が開放し他端がシールされて
いてもよい。

中空管は、好ましくは、組成を容易にするために小径を
有する。最終的直径は、５雑という大きなものとするこ
ともできるが、約０．５關以下の外径とすることが好ま
しい。比較的大径の管体を紡糸し、次いでより小径に延
伸することもできる。管体のアスはクト比（長さ対直径
比）は一般的に約１〜３０の範囲となろう。中空管のコ
ア直径は典型的には、外径の約２５〜９０％、好ましく
は約４０〜８５％の範囲である。

管体のコアの薬剤濃度は、多くの変数に依存し、また当
該特定薬剤についてのデリバリ−速度および時間幅が最
良となるように負荷されることとなろう。薬剤濃度は、
幅広い範囲、すなわち管体と化合物の総重量の約１〜９
０重量％にわたシ変えることができる。しかしながら、
薬剤濃度は約５〜７５重量％の範囲にあるのが好ましい
。

コア中の薬剤は、そのコア中の薬剤溶解を高めるために
薬学的に適した塩または糖と混合することができる。こ
のことは、管体が浸透圧ポンプとして作用する場合には
、その塩または糖が水をコア内に強制浸透させることを
助長するために、特に適している。硫０マグネシウムが
好ましい塩であるが、その他の有用な塩としては、任意
の水溶性の、二価または一価の塩が挙げられる。

薬学的組成物に特に適していると認められた中空管は、
添加剤不含のセグメント化ポリウレタン／尿素であ夛、
その外径は０．５以下〜約１．５１１８、コア容量は約
６０〜９０％、長さは約６〜？５ｍ１１＋、そして薬剤
濃度は約５〜７５重量％の範囲である。これらの管体の
膜外側輪は多孔質であシ、そして５００ダルトン以上の
多孔性（色素浸透試験により測定）を有した。

中空管の製造に選択される材料は最終成品に望まれる諸
特徴に依存する。それらは、膜製造の容易さ、親水性、
弾性、分子量、バイオコンパチビリティ、多孔度の程度
、加工温度、および被包される薬剤とのコンノぐチビリ
テイの観点から選択することができる。使用し得るポリ
マーとしては、例えばポリオレフィン、例えばポリプロ
ピレン、ポリウレタン、例えばセグメント化ポリウレタ
ン／尿素、少くとも３３重量％の酢酸ビニル含量を有す
るエチレン／酢酸ビニルコポリマーポリビニルアルコー
ル、および水溶ｉポｌＪマーと前記ポリマーの一部との
ブレンドなどが挙げられる。

多孔性において幅広いバリエーションをもった中空細管
状膜の製造にはポリプロピレンを用いることができる。

それらは通常２００″Ｃ以上の温度で溶融成形されるが
、それらはまた、高められた温度で溶媒に溶解後クエン
チすることもできる。ポリプロピレン中空管の製造には
高温が必要なため、熱に対し敏感でない薬剤を選択する
必要がある。あるいは別法として、中空管を成形後その
コア中に薬剤を注入することもできる。しかしながらこ
のような手順は好ましくはない。

ポリウレタン例えばＬｙｃｒａ■の名称で市販されてい
るセグメント化ポリウレタン／尿紫ヲ周囲温度でジメチ
ルア七ドアミド（ＤＭＡＣ）またはその他の適当な溶媒
に溶解し、そして周囲温度で多孔質中空管に成形するこ
とができる。それらはまた、生成管状膜の多孔性および
湿潤性を高める水溶性材料例えばポリビニルピロリドン
（ｐｖｐ）　、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およ
び塩類などと容易にブレンドすることができる。とれら
の管体は高弾性を有し、バイオコンパチブルであシ、ま
た特に、好ましい密度勾配膜成形法により中空管状膜を
設計する上で大きなフレキシビリティを与える。少くと
も６６重１％の酢酸ビニルを含むエチレン−酢酸ビニル
コポリマーは、周囲温度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）に溶解しそして多孔質中空管に成形することができる
。それらは、水溶性物質例えばＰＶＰＸＰＥ（）および
塩類と容易にブレンドされる。

これらの管状膜システムは、幾分弾性があシ、バイオコ
ンパチブルであり、そして容易に中空管に成形される。

Ｈｙｔｒｅｌ■（ポリエステルエラストマー）もまた多
孔質に成形しそして水溶性ポリマーとブレンドすること
ができる。

ポリビニルアルコールは６０℃の熱水に容易に溶解でき
、そして周囲温度で多孔質中空管に成形できる。それら
は、それらの水溶性の故に、活性成分をデリバリ−する
ための徐々に浸食され得るマトリクスとして使用できる
。

任意の治療的に活性な薬剤化合物を用いることができる
。後述の実施例では、次の化合物をモデルとして選んだ
が、これは、それらの化学的および薬理学的特性が広い
範囲に及んでいるからである。

・塩酸フェニルプロパノラミン、充血除去剤、ｐＫａ　
（塩基）−９，５、水に自在に可溶（２５’ｃ　）。

・テオフィリン、抗喘、は剤、ｐＫａ（＠基）＝Ｃ１，
３６、水１２０づ（２５℃）に１１可溶。

・マレイン酸りロ々７エニラミン、抗ヒスタミン剤、ｐ
Ｋａ　（塩基）−８，９９、水３．４ｍε（２５℃）に
１ｙ可溶。

・サリチル酸、局所防腐剤、ｐＫａ＝２．９７、水に僅
に可溶。

９インドメタシン、抗炎症剤、ｐＫａ（Ｐ）＝４．５、
水に離溶。

・塩醪ナルブフィン、鎮痛剤、ｐＫａ（塩基）−８，４
、水に可溶。

後述の実施例において、中空管は、所望される最終結果
に応じて改変を加え得る２つの方法のうちの一方によっ
て製造した。薬剤は、該薬剤の溶液または懸濁液を介し
て管体のコアに取込んだ。

手順Ａ この手順は、第１図に図示された装置を用いる。この手
順では、外側膜鞘のためのポリマーの溶液全、管状膜囲
繞コア溶液を生成するコア物質の溶液と同時的に、環状
ダイを通して給送する。これを環状ダイ（０，Ｄ、　−
２，１８Ｍ）を通して１１の対ポリマー凝固剤を含むク
エン管に送入する。そのポリマー／薬剤被包システムか
ら溶媒を連続的に除去し、そしてそれを回転ピドル・ボ
ッ）　（ｐｉｄｄｌｅ　ｐｏｔ）　　に収集する。負荷
された管体は、溶媒が除かれている間はそのピドル・ポ
ット中にとどまシ、そして溶媒除去が次の処理のために
ほぼ完了した後、例えば痕跡量の溶媒が除去された後、
取り出される。管体は０．１〜２Ｇ３／分の速度で成形
し、そしてピドル・ポットの速度は、管体がクエンチ管
を出る際の該管体の速度と同じにする。紡糸および凝固
温度は、グイおよび凝固ケトルを囲繞する加熱マントル
によって制御される。

第１表は、前記方法によ膜成形された薬剤負荷骨体の例
を示す。すべての実験例は室温で行った。

手順Ｂ この手順は、密度勾配利用による膜成形より成るもので
ある。この手順は、膜製造と薬剤被包を伴う大抵の適用
例に望ましい。大抵の抽出法に固有な過度の「延伸（ｄ
ｒａｗ）Ｊの故に、そしてまた、そのポリマー構造の物
性が弱い低速成形膜または管体を製造することの困難さ
の故に、この手順によれば、任意のあるいは全ての前述
の特性を有するポリマーの膜成形が可能である。

ポリマー／薬剤被包管のそれとは僅かに異なる密度を有
する凝固剤を正しく選択することにより、重力を用いて
緩やかに延伸しそして相反転浴（凝固剤）内で成形管を
収集するようにすることができる。浴密度が管よりも低
ければ、管体は沈み、そして浴底に集まることとなろう
（第２図）。浴密度の方が高ければ、紡糸装置を反転す
ることにより、管体は上方に浮上し、相反転ステージの
頂部に集まることとなろう（第３図）。この手順では、
密度の＃Ｉ滅するいくつかの浴液を用い、それらを、一
連のクエンチ−凝固処理を同一の相反転ユニットに用い
ることができるように設計上７レキシビリテイのある管
内に垂直的に重層することもできる。例えば重い液体の
層を断熱目的でグイに塗層状態に置くこともできる。こ
の層の上のより軽い伝熱性液体がクエンチ剤となる。

薬剤被包は、薬剤を適当な液体に溶解または懸濁し、次
いでこの薬剤調製物を取シ、そしてそれをコア物質挿入
に用いられるステンレススチール製ピストン内に負荷す
ることによって行われる。外側鞘膜のための第２ピスト
ンは、ポリマー溶液を含んでいる。ピストン、グイおよ
び凝固剤の必要に応じての温度制御は、加熱ジャケット
によ９行われる。グイのサイズは所望の管体の直径、お
よび所望のルーメン（内腔）に応じて選択される。ポリ
マーおよび薬剤の供給速度は、ポンプの設定条件により
制御される。

適切な場合には、グイと凝固浴頂部との間に、所望の「
ドロー・ダウン（ｄｒａｗ　ｄｏｗｎ）　Ｊの量に従っ
てギャップが設定される。この手順を以下により、より
十分に説明する： 多孔質ポリマー中空管は、ポリマー溶液または懸濁液か
ら管状膜を押し出し、次いでその管状膜を、該ポリマー
に対する非溶媒でちる凝固洛中に通すことにより成形さ
れる。その中空管押出しと同時的に、薬剤懸濁液（ポリ
マー溶液中の薬剤を懸濁したもの）を管理用しと等速度
でその管状膜の中空コア中に押し出して、薬剤被包管状
膜システムを形成する。凝固浴においては、相反転を介
して溶媒がシステムから除去され、その間にポリマー壁
中に細孔が形成される。凝固浴から除去後、残留溶媒を
除去し、そして薬剤被包多孔質ポリマー中空管を、例え
ば巻取シロールに集める。その巻取シロールから、収集
された薬剤充填管を新座の長さに切断し、端縁を任意に
シールし、そして複数の切断管体を経口投与に適した薬
学的担体と混合する。

多孔質管状膜全形成するポリマー溶液は、ポリエーテル
軟セグメントから導かれ、添加剤全台まない、そしてジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはＮ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＡＣ中に溶解された
約１５〜４０（好ましくは６０〜４０）重量％のセグメ
ント化ポリウレタン／尿素の溶液とするのが好ましい。

有用なポリマー溶液の他の一例は、約１００，０００〜
ｓｏｏ、ｏｏ。

の数平均分子量を有する約１５〜２５重級％のポリラク
チドの、ＮＭＰＸＤＭＡＣまたは塩素化溶媒例えばクロ
ロホルムまたはメチレンクロライド中の溶液である。こ
のポリラクチドは、乳Ｃの重合により形成することがで
きる。有用なポリマー溶液の他の一例は、約１５〜２５
重だ％のポリビニルアルコールの水溶液である。このポ
リビニルアルコールは、十分加水分解されたポリビニル
アセテート（約９９．８％以上のアセテート基がアルコ
ール基に変えられているもの）、または約２５％以下の
残存ビニルアセテート基を有する部分加水分解ポリビニ
ルアセテートであるホモポリマーである。更に、このポ
リビニルアルコールはアクリル系モノマー例えばアクリ
ル酸メチルなどとのコポリマーであってもよい。

前述のポリマーは好ましいものではあるが、水または有
ダ１溶媒に、該溶媒中に約４０重量％の濃度まで可溶で
あれば任意のポリマーを用いることができる。その他の
このようなポリマーとしては例えばエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチレン／酢酸ビニル、およびセルロ
ースアセテートなどが挙げられる。

管状膜の中空コア中に押出される薬剤懸濁液は、任意の
薬剤を、中空管状膜の製造に用いたポリマー溶液と同じ
かまたはそれとは異なるポリマー溶液中に懸濁したもの
とすることができる。薬剤は通常固体であシ、また粉末
状の固体薬剤が好ましい。好ましいポリマー溶液はプロ
ピレングリコール、４００以上（好ましくは約４００〜
５０００の範囲）の分子量を有するポリエチレングリコ
ール、ポリエーテル秋セグメントから誘導されたセグメ
ント化ポリウレタン／尿素、および約１〜５重量％のポ
リビニルアルコール（水中）である。他のポリマー溶液
、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどを用いることができる。典型的に
は、薬剤は、ポリマー溶液中約３〜５０重世％を構成す
ることとなろう。

押し出されたシステムに対する凝固浴はり２状膜に用い
られたポリマーに対する非溶媒から構成される。これは
好ましくは、水、１〜３１固の炭素原子を有するアルキ
ルアルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール
、甲たは両者の混合物）である。他の有用な非溶媒は、
アセトン、エーテル、および硫酸ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムの水性溶液である。前述の如く、非溶媒の
密度を押し出されたシステムと相違させれば、そのシス
テムは、除去および収集に先立ち、浴の頂部に上昇して
行くか、あるいは（この方が好ましいが）浴底に徐々に
沈んで行く。僅かな密度差は、管状ポリマー壁中の配向
を最小限に抑え、そして相反転の過程で管壁中での均一
細孔の形成を可能にする。

押し出し温度と凝固浴温度は、好ましくは、略同−とす
るのが好ましいが、最終生成物に所望される性質に応じ
て相違させてもよい。好ましい温度は、略室温である。

しかしながら、押し出し温度および凝固浴温度は、ポリ
マーの熱安定性に応じて、それぞれ独立的に約１５〜１
８０℃の範囲とすることができる。管状ポリマー壁中の
細孔径を大きくするには、温度を高温側、すなわち約６
０〜１８０℃の範囲に上げることができる。

押し出されたシステムに僅かなドローダウンを施して最
終生成物の外径を狭めることができる。これは、当該技
術分野において周知の如く、上方に押し出す際に巻取り
ロールをやや高目の速度で駆動することにより行われる
。好ましい下向き押出しにおいては、グイと浴との間に
エアギャップを設けて僅かなネック−イン（ｎｅｃｋ−
ｉｎ）を与える。このギャップは、最終生成物に所望さ
れる性質に応じて０〜数インチの幅で変えることができ
る。

凝固浴から取シ出した後、好ましくは熱により、あるい
は生成物を真空に通すことにより、残留溶媒を薬剤被包
ポリマー中空管から除去する。約０．５〜１０■、好ま
しくは約０．５〜５隨の外径を有する最終生成物をその
後の加工または用途のために収集する。

第１表および第■表には、この手順を用いて製造された
管体の条件および特性が与えられている。部お↓び％は
すべて重量基準である。

表では次の略￥５を用いる： ポリマーおよび溶媒： Ｕｒ１２６−セグメント化ポリウレタン／尿素（分子量
ｓｏ、ｏｏｏ） ＰＶＰ−１５−ポリビニルピロリドン（分子量１５．０
００：４０＝分子量４０，０００）ＰＥＣ）　＝ポリエ
チレングリコール（分子ｆｆ１４００；分子計７４０；
分子足７４０；分子量１０００：分子量１３００　；分
子量３３５０） ＰＧ−プロピレングリコール ＥＶＡ　＝　３３　Ｎ　８％の酢酸ビニルを含有するエ
チレン−酢υビニルのコポリマー（メルトインデックス
４３、密度０．９５．Ｆ／ＣＣ）ＮＭＰ　−１−メチル
−２−ピロリドンＤＭＡＣ−ジメチルアセトアミド ＴＨＦ冒テトラヒドロフラン Ｄｏｗｅｘ　−Ｄｏｗａｘ　５０架橋スルホン化ポリス
チレンイオン交換樹脂 薬剤 Ｓａｌ、　Ａｃ１ｄ−サリチル酸 ＰＰＡ　−塩酸フェニルプロパノラミンＣＭ−マレイン
酸クロルフェニラミン Ｎａｌ！ｂ−ＨＣノー塩酸ナルブフインＴｈｅｏ　＝テ
オフィリン Ｉｎｄ　　−インドメタシン ｍ　　　　　　ｍ　　　　　　ｍ　　　　　　ロ　　　
　　　　　ロ　　　　　　ｍ第１表に製造法の示されて
いる薬剤充填中空−の試験管内溶解速度を２つの手順の
一方によて試験した。一つの方法は、米国局方ＸＸＩ　
。

２４３頁（１９８５年）に記載された標準的方法でる。

この手順では１ｊのガラス容器が用いら−１これを３０
℃または６７℃の水に浸漬し、−して特定針の薬剤被包
管および適当な溶解媒（Ｑ、Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ　、　ｐＨ
７，４ホスフェート緩衝液、ωされた食塩水または水）
で充填する。この容をこの溶解手順を継続している間、
一定速度２５．５０または１０１００ｒｐで攪拌し、そ
しての内容物を周期的にサンプリングして薬剤放置を測
定する。

第２の手順は、時に回転ビン法と呼ばれ、シルされた円
筒状ガラス管を用い、これヲ３０または５７℃の水に浸
漬し、そして前述の如薬剤被包管および適当な溶解媒質
で充填する。

それらガラス管を特定速度（１５ｒｐｍ）で試験の間中
回転させ、そして内容物を周期的にサンプリングして薬
剤の放出量を測定する。試験の長さは、薬剤の放出速度
に応じて様々である（２〜１００時間）。時間は、有意
な（〜〉５０％）薬剤放出を可能とするのに十分長くと
るべきである。

第■表には、第１表の中空管の試験管内溶解手順が管の
特性と共に示されている。第■表の後に溶解結果が論じ
られている。

本発明の薬学的組成物を用いて得られる薬剤放出パター
ンは次の実施例を参照することにより更に理解すること
ができる。実施例中の温度は摂氏温度である。

実施例　１ ２重塁％テオフィリンを含有する中空多孔質ポリウレタ
ン管からのテオフィリンの溶解を−７，４ホスフエート
緩衝液中３０’ＣでＵＳＰ溶解手順を用いて測定した。

管体の製造は、１．５ｆｌの外径および７０％のルーメ
ン直径を有するように製造されたポリウレタン１２６管
中にテオフィリンのプロピレングリコール中の６％懸濁
液を被包することにより行った。それら薬剤被包管を１
インチの長さに切断し、そして両端縁を閉じた。溶解浴
は５０　ｒｐｍで攪拌した。最初の１時間で約２５％の
テオフィリンが放出された後、持続放出が生じ１１時間
までに全テオフィリンの約８０％が放出された。

実施例　２ ６．９重量％サリチル醜を含有する中空多孔質ポリウレ
タン管からのサリチル酸の溶解を…７．４ホスフェート
緩衝液中６０℃でＵＳＰ溶解手順を用いて測定した。管
体の製造は、１．５ｍの外径および７０％のルーメン直
径を有するように製造されたポリウレタン１２６管状膜
中にサリチル酸のプロピレングリコール中の１０％懸濁
液を被包することにより行った。それら管体を１インチ
の長さに切断し、そして両端縁を閉じた。

溶解浴は、５０ｒｐｍで攪拌した。最初の１時間の間に
、６０％のサリチル酸の急速放出がみられた後、３時間
の間に完全に放出された。

実施例　３ ２重量％テオフィリンを含有する中空多孔質ポリウレタ
ン管からのテオフィリンの溶解をｐ１１７．４ホスフ工
−ト綴衝液中３７℃で、５０ＷＬｔビンを備えた回転ビ
ン持続放出装孟ヲ用いて測定した。管体の製造は、ｉ、
５ｍｇの外径および６０％のルーメン直径を有するよう
に製造されたポリウレタン１２６管状膜中にテオフィリ
ンのプロピレングリコール中の３％懸濁液を被包するこ
とにより行った。それら管体を１インチの長さに切断し
そして両端を閉じた。ビンは、恒温浴中で１　Ｏｒｐｍ
で回転させた。最初の１／２時間の間に約４０％のテオ
フィリンが放出された後、更に一定した放出が生じ４時
ｍ］の間に完全に溶解した。

実施例　４ １２重危％サリチル酸を当布する中空多孔質ポリウレタ
ン管からのサリチル酸の浴燐ヲ声乙４ホスフェート緩衝
准中３０℃で５０ｍ１ビンを備えた回転ビン持説放出装
置を用いて測定した。

薬剤被包管の製造は、五６關の外径および６７％のルー
メン直径を有するように製造されたポリウレタン１２６
管中にサリチル酸のポリエチレングリコール７４０中の
６０％懸濁液を被包することにより行われる。それら管
体を１インチの長さに切断し、両端を閉じた。ビンは恒
温浴中１５　ｒｐｍで回転させた。最初の１部２時間の
間に、約３０％のサリチル酸が放出された後、更に一定
した放出が生じ６時間の間に全サリチル酸の９５％が放
出された。

実施例　５ ２２重量％サリチル酸を含有する中空多孔質ポリウレタ
ン管からのサリチル酸の溶解’ｋｐ８７．４ホスフェ−
１”　Ｉ衝ｉ中３０　”Ｃで、５０ゴビンを備えた回転
ビン持玩放出装置を用いて測定した。

管体の製造は、３．０＆１１Ｉの外径および６６％のル
ーメン直径を有するように製造されたポリウレタン１２
６膜中にサリチル酸のポリエチレングリフール１０００
中の３０％懸濁液を被包することにより行った。それら
管体を１インチの長さに切断し両端縁を閉じた。ビンは
恒温浴中１５ｒｐｍで回転させた。最初の１７２時間の
間に約６５％のサリチル酸が放出された後、更に一定し
た放出が生じ、６時間の間に全サリチル酸の９５％が放
出された。

実施例　６ ２部２重遣％サリチル酸を含有する中空多孔質ポリウレ
タン管からのサリチル酸の溶解１ｐ８７．４ホスフ工−
ト緩衝液中３０℃で、５０ゴビンを備えた回転ビン持続
放出装置を用いて測定した。管体の製造は、３．０１１
３１の外径および６３％のルーメン直径を有するように
製造されたポリウレタン管中にサリチル酸のポリエチレ
ングリコール１３００中の３０％懸濁液を被包すること
により行った。それら薬剤負荷管を１インチの長さに切
断し、両端縁を閉じた。ビンは恒温浴中１５　ｒｐｍで
回転させた。最初の１部２時間の間に約４０％のサリチ
ル酸が放出された後、更に一定の放出が生じ６時間の間
に全サリチル酸の７８％が放出された。

実施例　７ １７重量メインドメタシンを含有する中空多孔質ポリウ
レタン管からのインドメタシンの溶解’１−１ｐＨ７，
４ホスフェート緩衝液中６７℃でＵＳＰ溶解手順ヲ用い
て測定した。それら管体の製造は、２．３鰭の外径およ
び３３％のルーメン直径含有するように製造されたポリ
ウレタン１２６管状膜中にインドメタシンのポリエチレ
ングリコール中の２５％懸濁液を被包することにより行
った。それら薬剤負荷’Ｊ１１インチの長さに切断し両
端縁を閉じた。溶解浴は２５　ｒｐｍで攪拌した。最初
の１部２時間の間に約４２％のインドメタシンが放出さ
れた後、更に一定した放出が生じ、１１時間の間に全イ
ンドメタシンの約８５％が放出された。

実施例　８ ５６重量％塩酸ナルブフインを含有する中空多孔質ポリ
ウレタン管からの塩酸ナルブフインの溶解を、蒸留水中
３７゛Ｃで、ＵＳＰ溶解溶解手直１直いて測定した。そ
れら管体の製造は、１．８ｍｔｎの外径および８２％の
ルーメン直径を有するように製造されたポリウレタン１
２６管状腹中に３．６部のポリウレタン１２６に対し塩
酸ナルグフィン５０部の混合物を被包することによυ行
った。それら、薬剤被包管を１インチの長さに切断し、
両端縁は両方とも閉じるか、または両方とも開放のまま
とした。溶解浴は、５０ｒｐｍで攪拌した。端縁を開放
した管体はほぼ一定した塩酸ナルブフイン放出を示し、
１００時間の間に完全に放出した。端縁を閉じた管体も
ほば一定した塩耐ナルブフィン放出を示したが、１００
時間後には金塩υナルプフィンの約２５％が放出されて
いるに過ぎなかった。

実施例　９ ６９．８重量％塩酸ナルブフインを含有する中空多孔質
ポリウレタン管からの塩Ｑナルブフィンの溶解を蒸留水
中３７℃でＵＳＦ溶解手＠金用いて測定した。それら管
体の製造は、１關の外径および５０％のルーメン直径を
有するように製造されたポリウレタン１２６管中に、３
．６部のポリウレタン１２６に対し塩虚ナルプフィン５
０部の混合物ヲ披包することにょシ行った。

それら管体を１インチおよび１部２インチの長さに切断
してそれぞれ約２５および１２．５のアスペクト比（長
さ／直径）を有する管状膜とした。

それら薬剤被包管の端縁は開放のままとした。

溶解塔は５　Ｑ　ｒｐｍで攪拌した。いずれの管体セッ
トも実質的に一定した塩酸ナルブフイン放出を示し、２
５のアスペクト比を有する管体では２４時間の間に全塩
酸ナルブフインの約２０％が放出され、一方１２．５の
アスペクト比を有する管体では２４時間の間に全塩酸ナ
ルブフインの約６−５％が放出された。

実施例　１１ ０１５ｉ％ポリビニルピロリドンおよび４０重量％塩酸
ナルブフインを含有する中空多孔質ポリウレタン管から
の塩酸ナルプフィンの溶解を蒸留水中３７゛ＣでＵＳＰ
溶解手順を用いて測定した。それら管の製造は、１門の
外径および５０％のルーメン直径を有するように製造さ
れた、ポリウレタン１２６中に１５％ポリビニルピロリ
ドン４０を含む管体に２５部の塩酔ナルプフインおよび
１．８部のポリウレタン１２６の混合物を被包すること
により行った。薬剤被包管を１インチの長さに切断し、
そして両端縁は閉じるかまたは開放のままとした。溶解
塔は、５０ｒｐｍで攪拌した。端縁の開放した管体は、
最初の１部２時間の間に塩酸ナルブフインの約５％の初
期放出を呈し、次いで２４時間までには、全塩酸ナルブ
フインの４０％の持続放出が生じた。端縁を閉じた管体
は、最初の２時間の間に塩酸ナルブフインの約４．５％
の急速放出が生じ、次いで更に、２４時間までには全塩
酸ナルブフインの８％の持続放出が生じた。

実施例　１１ ２５重鍬％ポリビニルピロリドン１５および５６重ｆｊ
ｔ％塩酵ナルプフインを含有する中空多孔質ポリウレタ
ン管からの塩ａナルブフインの溶解を、蒸留水中３７℃
でＵＳＰ溶解手順を用いて測定した。それら管体の製造
は、１鯰の外径および６７％のルーメン直径を有するよ
うに製造された、ポリウレタン１２６中に２５％ポリビ
ニルピロリドンを含有する管体中に１．８部のポリウレ
タン１２６に対し塩やナル７７４２２５部の混合物を被
包することにより行った。

その薬剤被包管を１インチの長さに切断し、そして端縁
は閉じるかまたは開放したままとした。

溶解塔は、５０ｒｐｍ’ｆｆｉ飛拌した。端縁の開いた
管体は、かなシ一定した放出を示し、２４時間で全塩酸
ナルプフィンの約６６％が放出された。

端縁を閉じた管体は、最初の１部２時間の間に塩酸ナル
ブフィンの約５％の初期放出を示し、次いで２４時間目
に全塩酸ナルブフインの１０％に達する持説放出を示し
た。

実施例　１２ 実施例１１で見られた溶解とは対照的に、実施例１１で
用いたブレンドされたポリマーではなくポリウレタン単
独の中空多孔質管からの塩びナルブフィンの溶解は、は
るかに遅いものであることが判った。６６重量％塩酸ナ
ルブフインを含有する管体の製造は、１酩の外径および
７４％のルーメン直径を有するポリウレタン１２６管中
に２５部の塩酸ナルブフインおよび１．８部のポリウレ
タン１２６の混合物を被包することによって行った。そ
れら薬剤被包管を１インチの長さに切断し、そして端縁
は閉じるかまたは開放したままとした。溶解は、実施例
１１に用いたものと同じ条件下に測定した。端縁の開放
した管体では、２４時間目に全塩酸ナルプフインの４％
を溶解したに過ぎず、−万端縁の閉じた管体では、２４
時間目に全塩酸ナルブフインのわずか１．５％が放出さ
れたに過ぎなかった。

実施例　１３ ２８ｆｆｉｆｆ１％塩酸フェニルプロパノラミンを含有
する中空多孔質Ｅｌｖａｎｏｌ　ＨＶ　からの塩ｒンフ
ェニルプロパノラミンの溶解を蒸留水中３７゛ＣでＵＳ
Ｆ溶解手＠牙用いて測定した。それら管体の製造は、０
．８１１ｍの外径および４０％のルーメン直径を有する
ように製造されたＥｌｖａｎｏｌ　ＨＶ　　中に５０部
の塩酸フェニルプロパメラミンと２部のＥｌｖａｎｏｌ
　ＨＶ　　との混合物全被包することにより行った。そ
れら薬剤被包管を１インチの長さに切断し、そして端縁
を閉じた。溶解塔は、１００　ｒｐｍで攪拌した。最初
の２時間で塩酸フェニルプロパノラミンの完全な放出が
見られた。

実施例　１４ ３０％テオフィリン含有中空エチレン酢な）ビニル管か
らのテオフィリンの溶解ｆｍ留水中６７℃でＵｓＰ溶解
手順を用いて測定した。管体のＨ造は、０．８簡の外径
および３５％のルーメン直径を有するように製造された
エチレン−酢ひビニルコポリマー（３３重沿％酢酔ビニ
ル）管状膜中に６．６部のポリウレタン１２６に対し２
５部のテオフィリンを含有する混合物を被包することに
より行った。薬剤被包管を１インチの長さに切断しそし
て端縁を閉じた。溶解塔は、１００　ｒｐｍで攪拌した
。最初の１部２時間の間にテオフィリンの約２０％の初
期放出が行われた後、一定した放出が玩き、その結果２
４時間で全テオフィリンが完全に放出された。

実施例　１５ ２５重量％ポリビニルピロリドンおよび５１重量％テオ
フィリンを含有する中空多孔質ポリウレタン管からのテ
オフィリンの溶解を蒸留水中３７℃でＵＳＰ溶解手順を
用いて測定した。管体の製造は、１．２鴎の外径および
４０％のルーメン直径を有するように製造されたポリウ
レタン１２６ポリビニルピロリドン１５ブレンド（２５
％ポリビニルピロリドン）の管状膜中に、３．６部のポ
リウレタン１２６に対しテオフィリン２５部の混合物を
被包することにより行った。

薬剤被包管を１インチの長さに切断し、そして端縁を閉
じた。溶解塔は１００　ｒｐｍで攪拌した。

最初の１５分間にテオフィリンの２０％の初期放出が生
じた後、一定した放出が続き、２４時間までにテオフィ
リンは完全に放出された。

実施例　１６ ２５重量％テオフィリンを含有し平均壁部孔度（ｗａｌ
ｌ　ｐｏｒｏｓｉｔｙ）が＜　Ｑ、ｉ　ｎｓである中空
ポリプロピレン管からのテオフィリンの溶解を水中３７
℃でＵＳＰ溶解手Ｎｉヲ用いて行った。管体の製造は、
１．２ｍｍの外径および３７％のルーメン直径を有する
ように製造されたボリプ四ピレン管中に、３．６部のポ
リウレタン１２６に対し３６部のテオフィリンを含有す
る混合物を被包することにより行った。薬剤被包管を１
インチの長さに切断しそして端縁を閉じた。溶解浴は、
１００　ｒｐｍで攪拌した。最初の１部２時間でテオフ
ィリンの１１％の初期放出が生じた後持続放出が見られ
、２４時間までに全テオフィリンの８０％が放出された
。

実施例　１７ ２８重ｆｌｔ％マレイン市クロルフェニラミンを含有す
る中空多孔質ポリウレタン管からのマレイン酸クロルフ
ェニラミンの放出を蒸留水中３７℃でＵＳＰ溶解手′ｌ
ｌｉを用いて測定した。それら管体の製造は、０，９ｔ
ｎｍの外径および７５％のルーメン直径を有するように
製造されたポリウレタン１２６管状膜中に３．６部のポ
リウレタン１２６に対し５０部のマレイン酸クロルフェ
ニラミンを含有する混合物を被包することに１９行った
。薬剤被包管を１部８インチ（０，３２ｃｍ）または１
部２インチ（１，２７３）の長さに切断し、アスはクト
比をそれぞれ１，４または５．６とし、そして端縁は開
放のままとした。溶解浴は１１００ｒｐで攪拌した。１
．４のアスはクト比を有する管体は、最初の１部２時間
でマレイン酸クロルフェニラミンの２２％の初期放出を
呈し、その後は持続放出が続き８時間経過時までに全マ
レイン酸クロルフェニラミンの８５％が放出された。

５．６のアスペクト比を有する管体は、一定した放出を
示し、８時間経過時までに全マレイン酔フエニラミンの
２６％が放出された。

実施例　１８ その鞘部がウレタン１２６とポリビニルピロリドンの１
：１ブレンドで構成されそして４．６．９．２および１
８．６の縦横比を有する端な開放中空管からの塩酸フェ
ニルプロパメラミン（ＰＰＡ）の放出を０．ＩＮＨＣＪ
中で行い、そしてコア物質について得られる放出と比較
した。薬剤被包管は小、中および大縦横比管につき（１
部２時間内に）それぞれ２．３および６％の初期バース
トラ呈した後持続放出を呈し、そして２４時間経過時ま
でにそれぞれ約４２％、６０％および７０％を放出する
という放出パターンを示した。コア成分はより速いＰＰ
Ａ放出を呈し、１部２時間内に６０％のバーストが生じ
、２０時間で１００％放出に達した。

【図面の簡単な説明】

第１図は管のコア中に薬剤の溶液から合体された薬剤を
有する中空管の製造工程を横穴的に説明する図面である
。 第２図および第３図は密度勾配法を用いる膜形成に関す
る工程を説明するものである。もしも浴の密度が管のそ
れニジも小さい場合は管は沈み、浴の底部で集められる
（第２図）。もしも浴の密度が管のそれようも大きい場
合は押出装置の配置は逆にされ、管は上方に浮び上がり
相反転段階の頂上において集められる（第３図）。 特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネーＴ−７
−ス・アンド・コンパニー ７．ｒ５ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ａ、ポリマー溶液または懸濁液を環状オリフィスを
   通して押し出して中空コアを有する管状膜とし； ｂ、同時に、その管状膜の中空コア中にポリマー溶液中
   に懸濁された薬剤を押し出して薬剤被包管状膜システム
   とし； ｃ、そのシステムを該システムのそれとは異なる密度を
   有する前記ポリマーに対する非溶媒中に通して前記ポリ
   マーを、管体ポリマー中の配向を最小に抑えかつ管体ポ
   リマー壁中に細孔を生じる条件の下に凝固させ； ｄ、残留溶媒をそのシステムから除去し；そして ｅ、薬剤被包多孔質ポリマー中空管を収集する ことより成る中空管薬剤デリバリーシステムの製造方法
   。 ２）工程ｂからの薬剤被包管状膜システムを非溶媒凝固
   剤中に通す前にドローダウンさせる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３）得られる薬剤被包多孔質中空管が約０．５〜１０ｍ
   ｍの外径を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）収集された管体を約０．５ｍｍ〜約２ｃｍの範囲の
   長さに切断する特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５）ポリマー溶液がジメチルアセトアミドまたはＮ−メ
   チルピロリドン中に、ポリエーテルグリコール軟セグメ
   ントから誘導されそして添加剤不含のセグメント化ポリ
   ウレタン／尿素を約１５〜４０重量％含むものである特
   許請求の範囲第３項記載の方法。 ６）ポリマー溶液がジメチルアセトアミド中にセグメン
   ト化ポリウレタン／尿素を約３０〜４０重量％含むもの
   である特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）ポリマー溶液がジメチルアセトアミドまたは塩素化
   溶媒中に約１００，０００〜５００，０００の数平均分
   子量のポリラクチドを約１５〜２５重量％を含むもので
   ある特許請求の範囲第３項記載の方法。 ８）ポリラクチドがクロロホルム中に溶解される特許請
   求の範囲第７項記載の方法。 ９）ポリマー溶液が水中にポリビニルアルコールを約１
   ５〜２５重量％含むものである特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 １０）工程ａ、およびｂ、の押出しをエアギャップを通
   して下向きに行つて重力によるドローダウンを行い、そ
   して非溶媒凝固剤が薬剤被包管状膜システムの密度より
   も低い密度を有する特許請求の範囲第３項記載の方法。 １１）薬剤懸濁液がポリマー溶液中に懸濁された薬剤よ
   り本質的に成る特許請求の範囲第３項記載の方法。 １２）ポリマー溶液がプロピレングリコール、約４００
   以下の分子量を有するポリエチレングリコール、ジメチ
   ルアセトアミド中のセグメント化ポリウレタン／尿素、
   および水中の約１〜５重量％のポリビニルアルコールよ
   り選択される特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３）管体ポリマー壁中の細孔径を大きくするために、
   非溶媒凝固剤の温度が約６０〜１８０℃の範囲にある特
   許請求の範囲第３項記載の方法。 １４）工程ａ、およびｂ、の押出しおよび非溶媒凝固剤
   が略同一温度にあり、そして該温度が約１５〜１８０℃
   の範囲にある特許請求の範囲第３項記載の方法。 １５）ａ、ジメチルアセトアミド中にポリエーテルグリ
   コール軟セグメントから誘導されるセグメント化ポリウ
   レタン／尿素を約１５〜４０重量％含む溶液を環状オリ
   フィスを通して押し出して中空コアを有する管状膜とし
   ； ｂ、同時に、その管状膜の中空コア中に、プロピレング
   リコール、約４００以上の数平均分子量を有するポリエ
   チレングリコール、ジメチルアセトアミド中の約１〜１
   ２重量％のセグメント化ポリウレタン／尿素および水中
   の約１〜５重量％のポリビニルアルコールより選択され
   るポリマー溶液中に懸濁された約３〜５０重量％より本
   質的に成る薬剤懸濁液を押し出して薬剤被包管状膜シス
   テムとし； ｃ、そのシステムを、ドローダウン後、水、１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルアルコールおよびそれらの混
   合物より選択されるポリマー凝固浴中に通して約０．５
   〜１０ｍｍの外径を有する薬剤被包多孔質中空管とし； ｄ、その薬剤被包多孔質中空管から残留溶媒を除去し；
   そして ｅ、得られた管体を収集する ことより成る中空管薬剤デリバリーシステムの製造方法
   。 １６）薬剤被包管状膜システムをエアギャップを通して
   凝固浴中に下向きに押し出して重力ドローダウンを行う
   特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７）残留溶媒を薬剤被包多孔質中空管を加熱すること
   により除去する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８）管体を巻取りロールに収集する特許請求の範囲第
   １７項記載の方法。 １９）収集された管体を約０．５ｍｍ〜約２ｃｍの範囲
   の長さに切断することより成る特許請求の範囲第１８項
   記載の方法。 ２０）複数の切断された管体を経口投与に適した薬学的
   担体と混合する特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１）工程ａ、およびｂ、の押出しおよび凝固浴が約１
   ５〜１８０℃の範囲の略同一温度にある特許請求の範囲
   第１６項記載の方法。