FI109658B - Menetelmä huokoisten annostelulaitteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä huokoisten annostelulaitteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109658B FI109658B FI944309A FI944309A FI109658B FI 109658 B FI109658 B FI 109658B FI 944309 A FI944309 A FI 944309A FI 944309 A FI944309 A FI 944309A FI 109658 B FI109658 B FI 109658B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- menthol
- soluble
- water
- composition
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Description
1 109658
Menetelmä huokoisten annostelulaitteiden valmistamiseksi
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee tapoja valmistaa huokoisia 5 vapautuslaitteita, erityisesti farmaseuttisia tabletteja.
Farmaseuttiset tabletit annetaan usein oraalisesti. Tabletin nopea hajoaminen suussa ilman pureskelua tai vettä helpottaa antoa potilaille yleensä, ja erityisesti hyvin nuorille-, vanhoille- ja ei-ihmispotilaille.
10 Yksi oraalisen annostelumuodon tyyppi, joka on suunniteltu vastaukseksi nielemisongelmaan, tunnetaan "pureskeltavina tabletteina". Nämä tabletit eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä, koska ne vaativat pureskelua.
Eräs toinen oraalinen annostelumuoto, joka tunne-15 taan "poretablettina", sisältää kiinteitä apuaineita haposta ja emäksestä. Hapon ja emäksen välinen reaktio veden läsnä ollessa luovuttaa hiilidioksidia, joka "hajottaa osiin" ("blows apart") tabletin helpottaen sen liukenemista. Yksi poretablettimuoto, joka on antoa varten liuotet-20 tava lasilliseen vettä, vaatii että potilas juo veden. Erillään ongelmasta, että lasiin jää jäljelle pieni määrä aktiivista ainetta, tämä annostelumenetelmä on epäkäytän-nöllinen hyvin nuorille potilaille. Eräs toinen poretabletin tyyppi, joka "kuplii" ja sitten liukenee suussa, on 25 myös vastenmielinen joillekin potilaspopulaatioille, erityisesti hyvin nuorille. Siten kumpikaan poretablettityy- t * » ··· peistä ei ole täysin tyydyttävä.
I » · ··· Edelleen eräs oraalinen annosmuoto, joka tunnetaan i · · "enteerisenä tablettina", on suunniteltu vapauttamaan far- 30 maseuttisen aineen ohutsuolen yläosassa. Enteeristen tab-lettien eräs rajoitus on, että ne, jotka eivät hajoa no-peasti ohutsuolessa, voisivat kulkea "absorptioikkunan" läpi ja antaa tulokseksi huonon hyötyosuuden.
• ·
Yksi ei-oraalinen annostelumuototyyppi, joka tunne- , t 35 taan syntyvyydensäännöstelypessaareina, vaatii usein jopa 2 109658 10 minuuttia jotta vaahtoava aine vapautuisi. Selvistä syistä on toivottavaa, että tämän tyyppinen annostelumuoto hajoaa nopeasti.
Tabletit, jotka hajoavat nopeasti vesipohjaisessa 5 ympäristössä, formuloidaan usein hajoamista edistävien aineiden kanssa, kuten tärkkelyksen, mikrokiteisen selluloosan, karboksimetyyliselluloosanatriumin ja natriumtärk-kelysglykolaatin ja vastaavien. Nämä tabletit hajoavat epätyydyttävällä nopeudella joitakin varten edellä kuva-10 tuista sovellutuksista.
Lisääntynyt hajoamisnopeus voidaan saada tabletin huokoisuutta (tyhjiä tiloja) lisäämällä. Tyhjät tilat tab-lettimatriisissa helpottavat veden läpäisyä koko tabletin nopeasti syövyttämiseksi. Sen vuoksi on toivottavaa saada 15 tabletteja, joilla on suurin teknisesti saavutettavissa oleva huokoisuus.
US-patenttijulkaisussa 3 885 026 kuvataan menetelmä huokoisten tablettien valmistamiseksi. Tässä menetelmässä tablettiformulaatioon sisällytetään kiinteää, haihtuvaa 20 apuainetta. Tabletti muodostetaan puristamalla, ja haihtuva apuaine poistetaan sublimoimalla tai termisellä hajo-·* ’ tuksella. Esimerkinomaisia haihtuvia apuaineita ovat mm.
uretaani, urea, ammoniumbikarbonaatti, heksametyleenitet-• rämiini, bentsoehappo, ftaalihappoanhydridi, naftaleeni ja ··· 25 kamferi. Tämän patenttijulkaisun mukaan saavutettu maksi- ·· mihuokoisuus on 50 %, ja edullisesti 10 - 30 %. Tällä me- netelmällä on vaikea tuottaa suuren lujuuden omaavia tabletteja huokoisuudella yli 50 %.
; US-patenttijulkaisussa 4 134 943 kuvataan huokois- 30 ten tablettien tuottaminen sekoittamalla tabletin kompo-nentit nestemäisen liuottimen kanssa, joka on tabletin '·· komponentteja kohtaan inerttiä. Sopivia liuottimia ovat : mm. vesi, sykloheksaani, bentseeni ja vastaavat, jotka ’ . jäätyvät lämpötilassa noin -30 - +25 °C. Liuotin käsittää ,,, 35 noin 5-80 paino-% koko seoksesta. Seos jaetaan tai suih- 3 109658 kutetaan pieniksi partikkeleiksi tai pisaroiksi, jotka seuraavaksi pakastetaan kiinteiksi, vapaasti valuviksi rakeiksi. Nämä rakeet puristetaan tableteiksi lämpötilassa, joka on liuottimen lämpötilaa alhaisempi, ja sitten liuo-5 tin sublimoidaan tableteista. Tulokseksi saatujen tablettien huokoisuus vastaa tabletista poistetun liuottimen määrää. Tällä menetelmällä tuotettujen tablettien maksimi-huokoisuus on 80 %. Tämän patenttijulkaisun mukainen valmistusmenetelmä on suhteellisen monimutkainen, koska siilo hen liittyy jäädytettyjen rakeiden valmistus.
Lopuksi US-patenttijulkaisuissa nro 4 305 502 ja 4 371 516 kuvataan muotoiltujen artikkeleiden valmistus pakastamalla muotissa vesipohjaista farmaseuttista koostumusta, ja sublimoimalla veden pakastetusta koostumuksesta 15 huokoisten artikkelien muodostamiseksi. Koska tällä menetelmällä valmistetuilla tuotteilla on heikot, helposti murtuvat meniskit, US-patenttijulkaisussa 4 305 502 vähennetään näiden artikkelien käsittelyn määrää muodostamalla ne in situ kalvomaisen pakkausalustan painanteissa.
20 Eräs kaupallinen tuote, joka perustuu US-patentti- julkaisuun 4 305 502, tunnetaan nimellä R.P. Scherer's • ‘ ' Zydis™. Samantyyppinen huokoinen artikkeli, joka tunnetaan *...· nimellä Quicksolv™ yhtiöstä Mediventure Inc. (kansainväli- • V nen PCT-patenttijulkaisu W0 91/09 591), valmistetaan ;· 25 liuottimenvaihtomenetelmällä, jossa jäätyneestä matriisis-*·· ta poistetaan vettä (lyofilisoinnin sijasta). Koska, sekä
Zydis™ että Quicksolv™ muodostetaan vesipohjaisesta koostumuksesta, farmaseuttiset aineet, jotka ovat herkkiä ve-; delle (stabiilisuudesta tai maun peitosta johtuen), eivät 30 ole näihin järjestelmiin sopivia. Vesipohjaisten koostumusten kanssa yhteensopivuuden ongelman lisäksi jäätyneel-j *·· lä matriisilla on taipumus tarttua muottiin, jossa vesi- : : pohjainen koostumus jäädytetään. Tämä johtuu osaksi siitä seikasta, että vesi laajenee jäätyessään. Tuotteen muo-... 35 teista vapauttamisen helpottamiseksi US-patentti julkai- 4 109658 suissa 4 305 502 ja 4 371 516 käytetään pinta-aktiivista ainetta.
Vaikka huokoisten tablettien valmistukseen on olemassa erilaisia menetelmiä, nämä menetelmät eivät riittä-5 vän hyvin poista kaikkia näistä ongelmista. Menetelmät voivat esimerkiksi olla monimutkaisia, tulokseksi saaduilta tableteilta voi puuttua riittävä huokoisuus, tableteilta voi puuttua riittävä lujuus, koostumus voi olla aktiivisten aineiden kanssa yhteensopimatonta, ja tuotteet voi-10 vat tarttua muotteihin. Niinpä alalla etsitään jatkuvasti menetelmiä erittäin huokoisten, suurilujuuksisten, nopeasti liukenevien tablettien valmistamiseksi.
Keksinnön yhteenveto
Keksintö kohdistuu tehokkaaseen menetelmään suuri-15 lujuuksisten, hyvin huokoisten, nopeasti liukenevien va-pautuslaitteiden valmistamiseksi. Menetelmässä sekoitetaan formulaatiota, joka sisältää mentolia, vesiliukoista, men-toliliukoista polymeeriä, ja aktiivista ainetta sellaisessa lämpötilassa, että mentoli on oleellisen sulaa. Formu-20 laatio lisätään muottiin, kiinteytetään, ja mentoli sublimoidaan kiinteytetystä muottiin lisätystä formulaatiosta. .· · Edullisesti kiinteytys tapahtuu lämpötilassa, joka on riittävä oleellisen amorfisen mentoli rakenteen aikaansaa-miseen.
··· 25 Tämä keksintö antaa merkittävän edun vapautuslait- teiden alalla aikaansaamalla tehokkaan tavan valmistaa murentumattomia, hyvin huokoisia laitteita, jotka hajoavat nopeasti vesipohjaisessa väliaineessa. Ei-huokoiset lait-, , teet voidaan vapauttaa helposti muoteista, ja niitä voi- ;'· 30 daan käsitellä ympäristön olosuhteissa ennen huokosenmuo-dostusta.
:Muut ominaispiirteet ja edut ilmenevät selityksestä ja patenttivaatimuksista, ja oheisista piirroksista, jotka ', kuvaavat keksinnön erästä suoritusmuotoa.
5 109658
Piirrosten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 on kaavio (poikkileikkaus), joka esittää muotin täyttämistä nestemäisellä formulaatiolla.
Kuvio 2 on kaavio (poikkileikkaus), joka esittää 5 formulaatiolla täytettyä kovetettavaa muottia.
Kuvio 3 on kaavio (poikkileikkaus), joka esittää mentolin sublimointia kiinteytetystä muotoillusta formu-laatiosta.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 10 Keksinnön mukaisten formulaatioiden valmistukseen voidaan käyttää mitä hyvänsä alhaisen sulamispisteen omaavaa (ts. sp. < 50 °C) sublimoituvaa materiaalia. Edullisesti käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävää liuotinta kuten mentolia. Tyypillisesti noin 50 - 99 % mentolia, ja 15 edullisesti noin 80 - 95 % mentolia käytetään alkuformu-laatiossa.
Keksinnön mukaisissa laitteissa voidaan käyttää lujittavana aineena mitä hyvänsä mentoliliukoista polymeeriä. Mentoliliukoisuus helpottaa laitteen rakenteellista 20 lujuutta, ja vesiliukoisuus helpottaa laitteen nopeaa liukenemista. Käsitteen vesiliukoinen, mentoliliukoinen poly-.· : meeri on tarkoitettu sisältämään myös keveästi verkkoute- tut, hienon partikkelikoon omaavat polymeerit, esimerkiksi • karbomeerin, joka on akryylihappopolymeeriä, joka on verk-;· 25 koutettu polyalkenyylipolyeetterillä. Edullisesti vesiliu- ··· koinen, mentoliliukoinen polymeeri on kalvoa muodostavaa • * · · polymeeriä. "Kalvoa muodostavilla polymeereillä" tarkoitetaan, kuten kuvataan teoksessa "The Theory and Practice of . . Industrial Pharmacy", kirjoittajat Lachman, Lieberman ja 30 Kanig (1970), polymeerejä, jotka ovat riittävän liukoisia ·;·* liuottimeen ja pystyvät tuottamaan vahvaa jatkuvaa kalvoa.
: Nämä vesiliukoiset, mentoliliukoiset polymeerit toimivat sideaineena riittävän tarttumisen aikaansaamiseksi lait-. teen rakenteellisen muodon ylläpitämiseksi. Edullisesti 35 vesiliukoinen, mentoliliukoinen polymeeri on karbomeeriä, * > · 6 109658 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyetyleeniglykolia, polyakryyliamidia, polyvinyylialko-holia, poly(N-vinyylipyrrolidonia), propyleeniglykolia. Erityisen edullisesti käytetään hydroksipropyyliselluloo-5 saa, poly(N-vinyylipyrrolidonia) tai karbomeeriä.
Menetelmässä keksinnön mukaisten muotoiltujen laitteiden tuottamiseksi voidaan laitteessa sekundaarisena lujittavana aineena käyttää mitä hyvänsä oleellisen vesiliukoista kiinteää ainetta. Näiden sekundaaristen lujitta-10 vien aineiden ei tarvitse olla mentoliliukoisia. Esimerkinomaisia vesiliukoisia kiinteitä aineita, edellä olevien polymeerien lisäksi, ovat mutta rajoittumatta vitamiinit kuten askorbiinihappo; aminohapot kuten glysiini, arginii-ni ja fenyylialaniini; monosakkaridit kuten glukoosi ja 15 fruktoosi; disakkaridit kuten maltoosi ja laktoosi; poly-hydroksialkoholit kuten mannitoli ja ksylitoli, karboksyy-lihapot kuten fenyylietikkahappo, L-glutamiinihappo, adi-piinihappo, L-viinihappo, sitruunahappo ja meripihkahappo; karboksyylihappojen johdannaiset kuten urea (amidi); kar-20 boksyylihappojen suolat kuten tartratsiini (FD&C keltainen #5) ja natriumsitraatti; amiinit kuten glutamiini; alkoho-: lit kuten kanelialkoholi; ja epäorgaaniset suolat kuten * « · kaliumkloridi, natriumkloridi ja mononatriumglutamaatti.
. ' : Yleensä vesiliukoinen, mentoliliukoinen polymeeri '·· 25 käsittää noin 1 - 10 % esilaiteformulaatiokoostumuksesta.
Nämä määrät aikaansaavat valmiin laitteen, jolla on riit-tävä lujuus ja tyydyttävä liukenemisnopeus. Edullisesti noin 2 - 4 % esilaitekoostumuksesta on vesiliukoista, men-. . toliliukoista polymeeriä, ja erityisen edullisesti noin 30 2 - 4 % esilaiteformulaatiosta on vesiliukoista, mentoli- • ♦ ·;·’ liukoista polymeeriä. Nämä yllä olevat prosentti-luvut : vastaavat nopin 5 - 95 % (edullisesti noin 5 - 30 %) tosi- asiallisen laitteen painosta (ts. sublimoinnin jälkeen).
Keksinnön mukainen laite sisältää vesiliukoisen, 35 mentoliliukoisen polymeerin lisäksi yhtä tai useaa edul- 7 109658 lista ainetta. Käsitteeseen "edullinen aine" tässä selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa käytettäessä luetaan mukaan, esimerkinomaisesti ja rajoittamatta, mikä hyvänsä fysiologisesti tai farmakologisesti aktiivinen 5 aine, joka tuottaa eläimillä paikallisen tai systeemisen vaikutuksen. Käsitteen "eläin" tarkoitetaan sisältävän nisäkkään mukaan lukien ihmiset samoin kuin muut eläimet. Keksinnön mukaisten fysiologisesti tai farmakologisesti aktiivisten aineiden ei tarvitse olla vesi- tai mentoli-10 liukoisia.
Esimerkkejä keksinnön mukaisissa laitteissa käytetyistä aktiivisista aineista ovat, rajoittamatta, epäorgaaniset ja orgaaniset yhdisteet, kuten lääkkeet, jotka-vaikuttavat ääreishermoihin, adrenergisiin reseptoreihin, 15 kolinergisiin reseptoreihin, hermostoon, luurankolihak- siin, sydän-verisuoni -järjestelmän sileisiin lihaksiin, verenkiertojärjestelmään, synaptisiin kohtiin, neuroefek-toriliitoskohtiin, umpieritys- ja hormonihärj es telinään, immunologiseen järjestelmään, lisääntymisjärjestelmään, 20 autakoidiseen järjestelmään, alimentaariseen- ja eritys- järjestelmään, ja autokoidi- ja histamiinijärjestelmien .· : estäjiin. Lääkkeitä, joita voidaan vapauttaa näihin jär-
I · I
jestelmiin vaikuttamiseksi ovat mm. masennuslääkkeet, uni-lääke, rauhoittavat lääkkeet, henkistä energiaa antavat ··· 25 lääkkeet, rauhoitteet, kouristuksia estävät lääkkeet, li- •J. hasrelaksantit, eritystä estävät lääkkeet, parkinsonintau- I « « » tilääkkeet, kipulääkkeet, tulehduslääkkeet, paikallispuu-
* t I
dutteet, lihassupistuslääkkeet, antibiootit, mikrobilääk-. . keet, matolääkkeet, malarialääkkeet, hormonaaliset aineet, 30 ehkäisylääkkeet, histamiinit, antihistamiinit, adrenergi- ;*’ set aineet, diureetit, syyhylääkkeet, täi lääkkeet, para- : “·. siittilääkkeet, antineoplastiset aineet, hypoglykemialääk- keet, elektrolyytit, vitamiinit, diagnostiset aineet ja ’ . sydän-verisuonilääkkeet. Erityisen edullisia farmaseutti- 35 siä aineita ovat mm. askorbiinihappo, asetaminofeeni, ase- 109658 8 tyylisalisyylihappo, difenhydramiini, doksyyliamiinisukki-naatti, meklitsiini, pseudoefedriini»HC1, atsitromysiini, erytromysiini, sultamisilliinitosylaatti, amoksisilliini-trihydraatti, sulbaktaaminatrium, nifedipiini, doksatso-5 siinimesylaatti, amlodipiinibesylaatti, glipitsidi, perbu-teroli*HCl, flukonatsoli, piroksikaami, tenidap, sertra-liini»HCl, setiritsiini ja denofloksasiini. Edullisesti fosmulaatio sisältää annosyksikön edullisia aineita. Käytetty edullisen aineen määrä perustuu kliinisesti määri-10 tettyyn tehokkaaseen annokseen, joka on alueella noin 0,01 - noin 1 000 mg. Mainitun aktiivisen valmistusaineen painosuhde väliaineeseen on alueella 1:1 - 1:2 500.
Tällaisiin edullisiin aineisiin luetaan myös edellä kuvattujen lääkkeiden esilääkkeet. Tällaiset lääkkeet tai 15 esilääkkeet voivat olla erilaisissa muodoissa kuten farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloinaan, eikä niiden tarvitse olla vesiliukoisia. Keksinnön suoja-alaan kuuluu, että laitteet voivat sisältää useampia kuin yhtä edullista ainetta.
20 Keksinnön mukaisiin edullisiin aineisiin luetaan myös aineet, joilla on toivottavaa ja/tai edullista kont- • · · .* : rolloida vapautumista käyttöympäristöön. Esimerkkejä sei- • · t '·,,/· laisista aineista ovat rajoittamatta mm. lannoitteet, le- . ·’: vämyrkyt, reaktiokatalysaattorit, entsyymit ja elintarvi- ·· 25 ke- tai juomien lisäaineet.
• * · · • j. Edellä kuvattujen komponenttien lisäksi voidaan t « · · käyttää muita tavallisia farmaseuttisia täyteaineita. Näiden täyteaineiden ei tarvitse olla mentoliin liukoisia.
, . Nämä täyteaineet ovat yleisesti alalla tunnettuja kuten 30 kuvataan esimerkiksi käsikirjoissa: Remington's Pharma- ;* ceutical Sciences, 18. painos (1990), erityisesti s.
; 1633 - 1638; ja the Handbook of Pharmaceutical Excipient, julkaisija the American Pharmaceutical Association. Esimerkinomaisia täyteaineita ovat mm. aromiaineet kuten * * » t 35 luonnollinen ja keinotekoinen appelsiiniaromi, viinirypä- 9 109658 learomi, keinotekoinen banaaniaromi, mansikka-aromi, kirsikka-aromi, piparminttu, hedelmäpunssiaromi ja purukumi-aromi, makeutusaineet kuten sakkaroosi, aspartaami ja ali-taami, väriaineet kuten FD&C punainen #3 ja #40, FD&C kel-5 täinen #5 ja #6, ja FD&C sininen #2, voiteluaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti, talkki, polyetyleeniglykolit, steariinihappo, hydrogenoidut kasvisöljyt, maissitärkkelys, natriumbentsoaatti ja natrium-asetaatti, hajoamista edistävät aineet kuten maissitärkke-10 lys, kompleksisilikaatit, natriumkarboksimetyylitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, natriumalginaatti, algiinihappo, verkkoutettu polyvinyylipyrrolidoni ja karboksimetyylisel-luloosanatrium, laimennusaineet kuten laktoosi, sakkaroosi, dekstroosi, mannitoli, ksylitoli, sorbitoli, natrium-15 kloridi ja kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti, suspendoimis- aineet kuten akaasia, bentoniitti, kalsiumstearaatti, kar-bomneeri, gelatiini, guarkumi, hydroksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylialkoholi, povidoni, natriumalginaatti, traganttikumi ja ksantaanikumi, emulgoimis-20 aineet kuten natriumlauryylisulfaatti, polyoksietyleeni- sorbitaanimono-oleaatti, sorbitaanimonolauraatti, poloksa- • » » .* * meerit, lesitiini, akaasia, emulgoiva vaha ja polyetylee- • * t nistearaatti. Kuten yllä olevasta on selvää, voidaan samaa täyteainetta käyttää samojen keksinnön mukaisten laittei-··· 25 den puitteissa eri tarkoituksiin. Esimerkiksi mannitolia • j. ja ksylitolia voidaan käyttää laitteessa sekä laimennus- aineina että lujittavina aineina.
Keksinnön mukaisilla huokoisilla laitteilla on , , riittävä huokoisuus antamaan laitteille halutun lujuuden 30 ja liukenemisnopeuden. Edullisesti huokoisuus on noin 80 -·;·' 98 %. Käsite "huokoisuus" tässä käytettäessä tarkoittaa : \. tyhjiä tiloja, jotka on luotu poistamalla tabletista men- tolia sublimoimalla. Koska sublimoidun tabletin mitat ovat
I » I
muuttumattomat, "huokoisuus" voidaan ilmaista joko tyhjien • · ,,, 35 tilojen prosentti-osuutena tilavuuden mukaan sublimoidussa
t I
10 109658 tabletissa, tai mentolin prosentti-osuutena tablettiformu-laatiossa painon mukaan ennen sublimointia. Edullisesti huokoisuus on noin 90 - 95 %. Laitteissa on avoin matrii-siverkosto. Huokoisilla laitteilla on suuri lujuus (ts.
5 vähäinen murtuvuus) tuloksena niiden yhtenäisestä verkko-rakenteesta (interconnected network structure). Tämä rakenne ilmaistaan vesiliukoisen väliainemateriaalin verkostona, johon on dispergoitu läpikotaisin huokosia. Väliainemateriaalin avoimella matriisiverkostolla on yleensä 10 alhainen tiheys. Tiheys voi olla esimerkiksi alueella 10 -400 mg/cm3, edullisesti 30 - 150 mg/cm3, edullisemmin 60 -150 mg/cm3. Muotoillun laitteen tiheyteen voidaan vaikuttaa farmaseuttisen aineen tai muun kemikaalin tai minkä hyvänsä muun laitteeseen sisällytetyn valmistusaineen mää-15 rällä, ja se voi olla yllä mainittujen matriisiverkoston tiheysrajojen ulkopuolella. Avoin matriisiverkosto, joka on rakenteeltaan samanlainen kuin kiinteä amorfinen vaahto, mahdollistaa nesteen pääsyn tuotteen sisälle huokosten kautta ja tunkeutua sisätilan läpi. Vesipohjaisen väliai-20 neen läpi tunkeutuminen alistaa laitteen sekä ulkopuolen että sisäpuolen väliainemateriaalin vesipohjaisen väliai-/- ’ neen vaikutukselle, mistä on tuloksena matriisiverkoston nopea hajoaminen. Avoin matriisirakenne on huokos- ja ka-I'·'; pillääriputkiluonteista, mikä edistää tuotteen hajoamista .:.25 verrattuna tavalisiin kiinteisiin muotoiltuihin farmaseut- t
Itit tisiin annostelumuotoihin kuten tabletteihin, pillereihin, kapseleihin, peräpuikkoihin ja pessaareihin. Nopeasta ha- f I » joamisesta on tuloksena matriisin sisältämän minkä hyvänsä . , farmaseuttisen aineen tai muun kemiallisen aineen nopea » · · *· ^·30 vapautuminen.
• · ··»* Edullisesti näillä laitteilla on amorfinen rakenne.
i‘\, "Amorfisella rakenteella" tarkoitetaan, kuten kuvataan ;**. teoksessa "Solid-State Chemistry of Drugs", kirjoittanut • s · * S. R. Byrn (1982), kiinteitä aineita, joissa atomit ja [ '35 molekyylit esiintyvät epähomogeenisessä järjestyksessä.
» · i · il 109658 Tämä amorfinen rakenne aikaansaa suuremman huokoisuuden ja sileämmän, silmää miellyttävämmän ulkonäön.
Lisäksi laitteet ovat muotoiltuja (ts. niillä on ennalta määrätty muottipuristettu muoto) muotin avointa 5 sivua lukuunottamatta. "Muotoilulla" tarkoitetaan, että ainakin osalla pinnasta on muoto, jota ei esiintyisi pelkästään painovoiman vaikutuksesta. Muottipuristettu muoto voi olla mikä hyvänsä tavanomainen muoto, ja edullisesti ne sisältävät pinnalla muottipuristettuja symboleja. Sym-10 bolit voivat olla mm. yhtiölogoja, tuotenimiä, lääkkeen-tunnistusmerkkejä, annoksia ja vastaavia.
Keksinnön mukaiset laitteet voidaan valmistaa millä hyvänsä prosessilla, josta saadaan tulokseksi tabletteja, joilla on lujuuden, huokoisuuden ja hajoamisnopeuden ha-15 luttu yhdistelmä. Yleensä keksinnön mukaiset laitteet valmistetaan sekoittamalla haluttua formulaatiota sellaisessa lämpötilassa, että mentoli on oleellisen sulaa. Sula mentoli helpottaa lopullisen laitteen lujitusta, koska vesiliukoinen, mentoliliukoinen polymeeri mentolin yhteydessä 20 muodostaa liuoksen tai seoksen, ja siten tasaisemman kiinteän rakenteen. Tyypillisesti lämpötila on ainakin noin
I I I
,· · 43 °C, ja edullisesti noin 43 - 70 °C. Sitten sula formu- * laatio lisätään halutun muotoiseen muottiin. Sitten muo-dostetun sulan formulaation annetaan kiinteytyä esimerkik- j.25 si alentamalla lämpötila huoneenlämpötilaan. Edullisesti »* . · kiinteytys tapahtuu nopealla sammutusmenetelmällä, jossa formulaatio alistetaan olosuhteille, jotka ovat riittävät t i t amorfisen mentolirakenteen aikaansaamiseen. Amorfisesta , , mentolirakenteesta on tuloksena suurempi huokoisuus, ja
< ! I
*30 edullisesti silmää miellyttävä ulkonäkö vastakohtana ki- * * teiselle mentoli rakenteelle. Lisäksi mentolin kiinteytymi-sestä on tuloksena tilavuuden vähäinen pieneneminen, mikä helpottaa kiinteän matriisin vapauttamista muotista. Tyy-•, pillisesti kiinteytyminen tapahtuu lämpötilassa alle noin
I I I M
’ ‘35 40 °C, edullisesti noin 0 - -40 eC:ssa ajassa ainakin 12 109658 10 s, edullisesti noin 20 - 40 s. Tässä on selvästi ai-ka/lämpötilariippuvuutta, ja ammattimiehet voivat helposti valita sopivan yhdistelmän.
Sitten mentoli sublimoidaan kiinteytetystä muotti-5 puristetusta formulaatiosta. Sublimointi voi tapahtua ennen kiinteytetyn laitteen poistamista muotista. Edullisesti sublimointi tapahtuu mentolin sulamispistettä (ts. 43 °C) alhaisemmassa lämpötilassa ja paineessa alle noin 533 Pa (4 mmHg). Erityisen edullisesti lämpötila on noin 10 40 - 43 °C, ja paine on noin 267 - 533 Pa (2 - 4 mmHg).
Selvästi on lämpötila/paineriippuvuutta, ja ammattimiehet voivat helposti valita sopivan yhdistelmän halutun vaikutuksen (ts. mentolin sublimoitumisen) aikaansaamiseksi.
Piirroksiin viitaten kuviossa 1 kuvataan sylinteri-15 mainen muotti 1. Täyttölaite 4 laskee sulaa formulaatiota 6 muottiin 1. Jäähdytysyksikkö 12 on sijoitettu kontaktiin muotin 1 kanssa. Kuvion 2 mukaan haluttu määrä nestemäistä formulaatiota 6 on laskettu onteloon, jonka muotti 1 ja pakotin 3 muodostavat ja alistetaan jäädyttäville lämpöti-20 loille jäähdytysyksikön 12 avulla. Kuvion 3 mukaan kiinteytetty tabletti 8 poistetaan helposti muotista 1 pohja-·* pakottimen 3 vaikutuksella. Sitten kiinteytetty laite 8 : voidaan sublimoida (ts. pakastekuivata) tavanomaisesti.
Muotti- ja pakotinkokoonpano voivat olla kiillotetusta .:.25 työkaluteräksestä. Voitelua ei tarvita ennen mentolikoos- tumuksen täyttämistä.
• · · ·
Sitten sublimoidut laitteet ovat valmiita haluttuun käyttöön. Näitä laitteita voidaan käyttää farmaseuttisten . . aineiden oraaliseen vapautukseen eläimille, mukaan lukien ;’:30 nisäkkäille, erityisesti ihmiselle. Näitä oraalisia vapau-···' tuslaitteita voidaan antaa sellaisenaan tai liuotettuna veteen ennen antoa. Lisäksi laitteita voidaan käyttää vaihtoehtoiseen vapautukseen peräpuikkona, silmään asetet- «ta ‘ . tavina laitteina, siirrännäisinä ja vastaavina. Lopuksi ’ ,, 35 näitä vapautuslaitteita voidaan käyttää vapauttamaan eri- 13 109658 laisia aktiivisia valmistusaineita monenlaisiin ympäristöihin. Esimerkinomaisia valmistusaineita ovat mm. lannoitteet maatalousympäristöihin, elintarvikearomit keittämiseen ja paistamiseen, ja makeutusaineet ja kerma kahviin 5 ja muihin juomiin.
Keksinnön mukaiset laitteet ja menetelmät ovat merkittävä edistysaskel vapautuslaitteiden alalla. Kiinteytetyn mentolitabletin vapauttaminen ei vaadi muotin voitelua kuten muut menetelmät. Mentolin käyttö menetelmässä antaa 10 käyttöön tehokkaan menetelmän, koska muut järjestelmät (esimerkiksi vesi) voivat vaatia jäähdytystä veden poistamiseksi. Lisäksi mentolin korkeasta höyrynpaineesta johtuen mentolin poistuminen on paljon nopeampaa kuin saman vesimäärän lyofilisointi. Kiinteitä mentolimatriiseja voi-15 daan myös käsitellä ympäristön olosuhteissa. Lisäksi tämä menetelmä on käyttökelpoinen formulaatioille, jotka ovat veden kanssa yhteensopimattomia ja siten lyofilisointiin sopimattomia. Esimerkiksi lääkkeet, jotka ovat vesiliukoisia, voivat muuttua epästabiiliin muotoon uudelleenkotey-20 tyksen jälkeen. Yleisemmin, lääkkeet, joiden maku on peitetty päällysteellä, voivat tihkua ulos veteen, jos pääl-: lyste sisältää vesiliukoisia komponentteja.
: Laitteet ovat hyvin huokoisia, mikä helpottaa no- peaa liukenemista tai hajoamista. Nopea liukeneminen tai • ••25 hajoaminen helpottaa nielemistä ilman vettä ja/tai pures-• ·« * kelua. Suuri liukenemisnopeus helpottaa laitteen käyttöä * * * · myös niissä tapauksissa, joissa tällaiset laitteet ovat
• · I
haluttuja (esimerkiksi eläinlääketieteellinen vapautus, . . lapsipotilaat, vanhuspotilaat). Suuri lujuus pitää lait- ;,/30 teen yhtenäisenä yksikkönä tavanomaisen pakkauksen, kulje- • · ·;’ tuksen ja käsittelyn aikana varmistaen siten annostelumuo- i*\. don fysikaalisen eheyden ja varmistaen, että potilas saa oikean annostelun.
* , Olisi ymmärrettävä, ettei keksintö rajoitu tässä 35 kuvattuihin erityisiin suoritusmuotoihin, vaan että voi-’···' daan tehdä erilaisia muutoksia ja modifikaatioita tämän 14 109658 seuraavissa patenttivaatimuksissa määritellyn uuden konseptin hengestä ja suoja-alasta poikkeamatta.
Seuraavissa esimerkeissä (alla) vapautuslaitteiden lujuus ja hajoamisnopeudet määritettiin murenevuustestillä 5 ja hajoamistestillä.
Murenevuus on mitta tabletin lujuudesta. Mittaus perustuu tabletin painonmenetykseen ilmaistuna %-osuutena kierrosten määrätyn lukumäärän jälkeen Vanderkamp Friabi-lator -laitteessa. Alhaisempi murenevuusarvo edustaa tab-10 letin parempaa lujuutta.
Hajoamisaika mitataan Stoll-Gershberg -menetelmällä Erweka-testauslaitetta käyttämällä. Tabletti sijoitetaan rei'itettyyn koriin, joka upotetaan vesihauteeseen 37 °C:ssa. Testin aikana koria liikutetaan ylös ja alas. 15 Hajoamisaikana merkitään muistiin aika, jota vaaditaan tabletin täydelliseen hajoamiseen.
Alla esitetään seuraavissa esimerkeissä käytetyt materiaalit.
Mentoli: USP-laatu, Spectrum Chemical MFG. Corp.
20 Klucel EF: hydroksipropyyliselluloosa; Aqualon Com pany : PEG 3350: polyetyleeniglykoli 3350, Carbowax, : : Union Carbide
Aspartaami: Nutrasweet; Nutrasweet Company •••25 Appelsiiniaromi: luonnollinen ja keinotekoinen appelsii- niaromi; Firmenich Inc.
Piroksikaami: tulehduslääke; Pfizer Inc.
• « ·
Flukonatsoli: sienilääke; Pfizer Inc.
. , Esimerkki 1 • * * :30 Seuraavat valmistusaineet sekoitettiin ja jauhet- ···’ tiin huhmareessa homogeeniseksi seokseksi. Sitten seosta i‘\, kuumennettiin kuumalla levyllä mentolin sulattamiseksi.
Suspensiota, jossa oli mentoliin sulatettua hydroksipro-• . pyyliselluloosaa (Klucel-EF), kuumennettiin 66 °C:seen
• I
15 109658 sekoittaen 30 min ajan. Kukin 1 000 mg suspensiota sisälsi seuraavat valmistusaineet:
Tabletin A valmistusaineet mg/tabletti
Mentoli (900) poistetaan 5 myöhemmin
Klucel-EF 30 PEG 3350 30
Aspartaami 10
Appelsiiniaromi 10 10 Piroksikaami 20
Yhteensä (1 000) 100
Muotti/pakotin-kokoonpano esijäähdytettiin hiili-happo jääastiassa (-78 °C). 1 000 mg:n erä sulatettua sus-15 pensiota lisättiin tablettimuottiin, jossa oli pohjapako-tin paikoillaan. Jäädyttyään kiinteä tabletti (jäädytetty suspensio) poistettiin muotista. Kiinteää tablettia kuumennettiin 43 °C:ssa 18 tunnin ajan mentolin poistamiseksi. Lopullisen tabletin huokoisuus oli 90 %.
20 Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %
Hajoamisaika: 18 s.
Esimerkki 2
Seuraavia valmistusaineita käytettiin samalla me-'···* nettelytavalla kuin esimerkissä 1 valmistettaessa tablet- ' .:25 teja, joiden huokoisuus oli 89 %:
Tabletin A valmistusaineet mg/tabletti ‘I* Mentoli (900) poistetaan myöhemmin
Klucel-EF 30 .·. : 30 PEG 3350 10 • 1 · • » ,···. Aspartaami 10
Appelsiiniaromi 10 : " Flukonatsoli 50 •:**35 Yhteensä (1 010) 110 ··.··: Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %
Hajoamisaika: 20 s.
Claims (8)
1. Menetelmä huokoisen vapautuslaitteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: 5 a) formulaatiota, joka sisältää mentolia, vesiliu koista, mentoliliukoista polymeeriä ja aktiivista ainetta, sekoitetaan sellaisessa lämpötilassa, että mentoli sulaa oleellisesti; b) lisätään formulaatio muottiin; 10 c) kiinteytetään muotissa valettu formulaatio; ja d) sublimoidaan mentoli kiinteytetystä, muotissa valetusta formulaatiosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiinteytys tapahtuu alista- 15 maila muotissa valettu formulaatio riittäville olosuhteille amorfisen mentolirakenteen aikaansaamiseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formulaatio sisältää 80 - 95 % mentolia ja 1 - 10 % vesiliukoista, mentoli- 20 liukoista polymeeriä.
·' 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, «ti tunnettu siitä, että muotissa valettu formulaatio *« · • '/· on lämpötilassa ainakin 43 °C; kiinteytys tapahtuu lämpö- tilassa alle 40 °C ja ainakin 10 s; ja sublimointi tapah- •••25 tuu lämpötilassa alle 43 °C ja paineessa alle 533 Pa • · · · (4 mmHg) .
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t.f. tunnettu siitä, että vesiliukoinen, mentoliliukoi-• · · !..1 nen polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai • · ;1’ 30 poly (N-vinyylipyrrolidonia) .
: 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aine on farmaseut- > · · tista ainetta. » · 17 109658
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen, mentoliliukoi-nen polymeeri on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että farmaseuttinen aine on pirok- sikaamia tai flukonatsolia. » i » • · • · 1 · 18 109658
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85270292A | 1992-03-17 | 1992-03-17 | |
US85270292 | 1992-03-17 | ||
PCT/US1992/009321 WO1993018757A1 (en) | 1992-03-17 | 1992-11-06 | Method of producing porous delivery devices |
US9209321 | 1992-11-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944309A FI944309A (fi) | 1994-09-16 |
FI944309A0 FI944309A0 (fi) | 1994-09-16 |
FI109658B true FI109658B (fi) | 2002-09-30 |
Family
ID=25314024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI944309A FI109658B (fi) | 1992-03-17 | 1994-09-16 | Menetelmä huokoisten annostelulaitteiden valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5529789A (fi) |
EP (1) | EP0630237B1 (fi) |
JP (1) | JP2559206B2 (fi) |
AT (1) | ATE140625T1 (fi) |
AU (1) | AU669680B2 (fi) |
BR (1) | BR9207104A (fi) |
CA (1) | CA2131089C (fi) |
CZ (1) | CZ225894A3 (fi) |
DE (1) | DE69212503T2 (fi) |
DK (1) | DK0630237T3 (fi) |
ES (1) | ES2089581T3 (fi) |
FI (1) | FI109658B (fi) |
GR (1) | GR3020666T3 (fi) |
HU (1) | HUT75616A (fi) |
IL (1) | IL105016A (fi) |
MX (1) | MX9301435A (fi) |
MY (1) | MY109151A (fi) |
NO (1) | NO308154B1 (fi) |
NZ (1) | NZ247168A (fi) |
RU (1) | RU94041221A (fi) |
TW (1) | TW360542B (fi) |
WO (1) | WO1993018757A1 (fi) |
ZA (1) | ZA931858B (fi) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616344A (en) * | 1994-06-14 | 1997-04-01 | Fuisz Technologies Ltd. | Apparatus and process for strengthening low density compression dosage units and product therefrom |
US5837287A (en) * | 1994-10-28 | 1998-11-17 | R P Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
AU3444297A (en) * | 1996-07-12 | 1998-02-09 | Novartis Consumer Health S.A. | Oral pharmaceutical combinations of nsaids with terpenoids |
GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20030138485A1 (en) * | 1998-01-14 | 2003-07-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Disintegrant |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
RU2191582C2 (ru) * | 2000-04-05 | 2002-10-27 | Хазанов Вениамин Абрамович | Фармацевтические композиции на основе нестероидных противовоспалительных средств |
KR20010107754A (ko) * | 2000-05-26 | 2001-12-07 | 민경윤 | 경구투여용 속용정의 제조 방법 |
DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
US6544552B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
DE60232445D1 (de) | 2001-06-28 | 2009-07-09 | Ucb Farchim Sa | Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette |
EP2087882A1 (en) * | 2002-03-26 | 2009-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Drug microparticles |
US20030215498A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Harland Ronald S. | Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds |
DE10224087A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Symrise Gmbh & Co Kg | Kompaktiertes Menthol |
HU227142B1 (en) * | 2003-07-02 | 2010-08-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Capsule of improved release containing fluconazole |
US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
CA2591747A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Orally disintegrating pharmaceutical compositions with sensory cue agents |
US20070051741A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Methods for the application of ingredients to the inside of a straw |
WO2008120548A2 (ja) | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
US20090068262A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-12 | Ilan Zalit | Rapid dissolution of combination products |
US9993019B2 (en) * | 2010-03-26 | 2018-06-12 | Philip Morris Usa Inc. | Method for making particle of a hydrophobic additive and a polysaccharide coating and tobacco products containing particle of a hydrophobic additive and a polysaccharide coating |
AR081808A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-10-24 | Philip Morris Prod | Procedimiento para producir una estructura continua de un material encapsulado |
US20170252295A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-09-07 | Steerlife India Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
WO2017098481A1 (en) | 2015-12-12 | 2017-06-15 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
CN106943367B (zh) * | 2016-01-06 | 2020-07-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法 |
US10492522B2 (en) | 2017-05-03 | 2019-12-03 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Flavored menthol-containing objects for application to smoking article components |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2246013A1 (de) * | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
DE2556561C2 (de) * | 1975-12-16 | 1983-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
JPH01143801A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-06-06 | Nitto Denzai Kk | 崩壊性成形体 |
US5417985A (en) * | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
US5200195A (en) * | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
-
1992
- 1992-06-11 HU HU9402675A patent/HUT75616A/hu unknown
- 1992-11-06 DK DK92924158.6T patent/DK0630237T3/da active
- 1992-11-06 BR BR9207104A patent/BR9207104A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-06 AT AT92924158T patent/ATE140625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 ES ES92924158T patent/ES2089581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 CZ CZ942258A patent/CZ225894A3/cs unknown
- 1992-11-06 US US08/374,789 patent/US5529789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 AU AU30575/92A patent/AU669680B2/en not_active Ceased
- 1992-11-06 CA CA002131089A patent/CA2131089C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 JP JP5516507A patent/JP2559206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 RU RU94041221/14A patent/RU94041221A/ru unknown
- 1992-11-06 EP EP92924158A patent/EP0630237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 DE DE69212503T patent/DE69212503T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 WO PCT/US1992/009321 patent/WO1993018757A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-09 TW TW081108939A patent/TW360542B/zh active
-
1993
- 1993-03-10 MY MYPI93000434A patent/MY109151A/en unknown
- 1993-03-11 IL IL10501693A patent/IL105016A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 NZ NZ247168A patent/NZ247168A/en unknown
- 1993-03-16 MX MX9301435A patent/MX9301435A/es unknown
- 1993-03-16 ZA ZA931858A patent/ZA931858B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-16 FI FI944309A patent/FI109658B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 NO NO943461A patent/NO308154B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402024T patent/GR3020666T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW360542B (en) | 1999-06-11 |
JP2559206B2 (ja) | 1996-12-04 |
AU3057592A (en) | 1993-10-21 |
NO943461L (no) | 1994-09-16 |
IL105016A (en) | 1996-09-12 |
AU669680B2 (en) | 1996-06-20 |
DE69212503T2 (de) | 1996-12-12 |
GR3020666T3 (en) | 1996-10-31 |
ES2089581T3 (es) | 1996-10-01 |
FI944309A (fi) | 1994-09-16 |
FI944309A0 (fi) | 1994-09-16 |
MY109151A (en) | 1996-12-31 |
HU9402675D0 (en) | 1994-11-28 |
EP0630237B1 (en) | 1996-07-24 |
CA2131089A1 (en) | 1993-09-18 |
ZA931858B (en) | 1994-09-16 |
MX9301435A (es) | 1993-10-01 |
BR9207104A (pt) | 1995-12-05 |
HUT75616A (en) | 1997-05-28 |
ATE140625T1 (de) | 1996-08-15 |
IL105016A0 (en) | 1993-07-08 |
NZ247168A (en) | 1995-03-28 |
JPH07501829A (ja) | 1995-02-23 |
CA2131089C (en) | 1998-05-26 |
RU94041221A (ru) | 1996-07-10 |
NO308154B1 (no) | 2000-08-07 |
WO1993018757A1 (en) | 1993-09-30 |
NO943461D0 (no) | 1994-09-16 |
DE69212503D1 (de) | 1996-08-29 |
EP0630237A1 (en) | 1994-12-28 |
US5529789A (en) | 1996-06-25 |
DK0630237T3 (da) | 1996-08-26 |
CZ225894A3 (en) | 1995-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109658B (fi) | Menetelmä huokoisten annostelulaitteiden valmistamiseksi | |
CA2124686C (en) | Porous shaped delivery devices and method of producing thereof | |
EP0804170B1 (en) | Method for making freeze dried drug dosage forms | |
US20020001617A1 (en) | Rapidly disintegrating tablet and process for the manufacture thereof | |
Habib et al. | Fast-dissolve drug delivery systems | |
KR101965002B1 (ko) | 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법 | |
US5648093A (en) | Pharmaceutical and other dosage forms | |
JP4943581B2 (ja) | 迅速分散性固形経口投与用剤形の製造方法 | |
US11517533B2 (en) | Compositions of different densities for fast disintegrating multi-layer tablet | |
CN101951891A (zh) | 固态药物剂型 | |
EP1343481A2 (en) | Process for the preparation of a fast dissolving dosage form | |
US20030185886A1 (en) | Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet | |
WO2016042563A1 (en) | Extended release formulation of carba-mazepine | |
WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |