HUT75616A - Method for prooucing porous delivery devices - Google Patents
Method for prooucing porous delivery devices Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75616A HUT75616A HU9402675A HU9402675A HUT75616A HU T75616 A HUT75616 A HU T75616A HU 9402675 A HU9402675 A HU 9402675A HU 9402675 A HU9402675 A HU 9402675A HU T75616 A HUT75616 A HU T75616A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- menthol
- soluble
- water
- composition
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás porózus szerkezetű hatóanyaghordozó készítmények, különösen gyógyszer tabletták előállítási eljárására.
A gyógyszer tablettákat gyakran szájon át szedik. Tabletták betegeknek általában, a nagyon fiataloknak, az öregeknek és az állatoknak szájon át történő beadását azoknak a szájban, rágás nélkül történő gyors elbomlása vagy általában vízzel együtt történő bevétele teszi lehetővé.
A szájon át adható kiszerelt dózisok egyik fajtája a nyelési problémák kiküszöbölésére kifejlesztett rágó tabletta -ként ismert gyógyszerforma. Mindamellett ezek a tabletták, nem teljes mértékben kielégítőek, mert rágást igényelnek.
A szájon át adható gyógyszer forma egy másik típusa a szilárd adalékanyagokat valamely sav és valamely bázis alakjában tartalmazó pezsgő tablettaként ismert. A sav és a lúg közötti kémiai reakció víz jelenlétében széndioxidot szabadít fel, amely mintegy szétfújja a tablettát lehetővé téve annak oldódását. A pezsgőtabletta azon típusának beadhatósága, amelyet egy pohár vízben kell feloldani, megköveteli, hogy a beteg megigya a vizet. Eltekintve attól a problémától, hogy az üvegpoháron marad egy kis mennyiségű hatóanyag, ez az adagolási eljárás nagyon fiatal paciensek esetében a gyakorlatban nem valósítható meg. A pezsgőtabletták egy másik típusa, amely buborékol és azt követően oldódik a szájban ugyancsak ellenjavasolt néhány beteg esetében, gondolunk itt különösen a nagyon fiatalokra. Ily módon tehát az említett két pezsgőtabletta típus közül egyik sem kielégítő teljes mértékben.
A szájon át adható gyógyszer készítmények egy további típusa bélben oldódó tablettaként ismert, melyet arra fejlesztettek ki, hogy a gyógyszerhatóanyagot a vékonybél felső sza3 kaszán bocsássa ki. A bélben oldódó tabletták korlátja, hogy a bélben azok lassan bomlanak szét elemeikre és csak lassan jutnak keresztül az abszorpciós fázison, és ily módon azok biológiai hozzáférhetősége csekély.
A nem szájon át szedhető gyógyszer készítmények esetében, melyek egyik típusa születésszabályozó pesszáriumként ismert, gyakran 10 percbe is beletelik a hatóanyag, jelen esetben habzó szer kibocsátása. Nyilvánvaló okok miatt ezeknek a kiszerelési formáknak az esetében az a kívánatos, hogy gyorsan elemeikre bomolj anak.
Azok a tabletták, amelyek vizes környezetben gyorsan elemeikre bomlanak gyakran olyan dezintegráló szerekkel együtt kerülnek formázásra, mint például a keményítő, a mikrokristályos cellulóz, a karboximetil-cellulóz-nátrium, a nátrium-keményítőglikolát stb. Ezek a tabletták a fentiekben ismertetett alkalmazások során nem kielégítő mértékben bomlottak elemeikre.
Megnövelt mértékű bomlási fok érhető el a tabletta porozitásának növelésével. A tabletta üreges szerkezetű mátrixa lehetővé teszi a víz behatolását, hogy gyorsan szétmállassza a tabletta egészét. Ezért kívánatos, hogy a technikailag elérhető legnagyobb porozitású tablettát állítsuk elő.
A 3 885 025 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírás porózus tabletta előállítási eljárást ismertet. Az eljárás során egy szilárd illékony adalékanyagot kevernek a tabletta készítménybe. A tablettát préseléssel formázzák, és az illékony adalékanyagot szublimálják vagy hőbontással távolítják el. Az illékony adalékanyagok közé tartoznak például az uretán, a karbamid és az ammónium-bikarbonát, a.hexametilén-tetramin, a benzoesav, a ftálsav-anhidrid, a naftalén és a kámfor. A szabadalmi leírás szerinti ejárással előállított tabletta maximális poro4 zitása 50 % -os, és előnyösen 10 és 30 % közötti.
A 4 134 943 lajstromszámú szabadalmi leírás olyan porózus tabletta előállítási eljárást ír le, amelynek során a tabletta összetevőit egy a tabletta alkotóanyagaival szemben inért, azaz kémiai reakcióba nem lépő folyékony oldószerrel keverik össze. Az arra alkalmas oldószerek közé tartozik a víz, a ciklohexán, a benzol stb., melyek fagyáspontja körülbelül -30 °C és +25 °C közötti. Ezek az oldószerek alkotják az anyagkeverék összes tömegének körülbelül 5-80 tömeg % -át. A keveréket apró részecskék formájában eloszlatják vagy cseppekké porlasztják, amelyeket ezt követően szilárd, ömleszthető granulátumokká fagyasztják. Ezekből a granulátumokból azután az oldószer fagyáspontja alatti hőmérsékleten tablettákat préselnek, majd az oldószert a tablettákból szublimálják. A kapott tabletták porozitása arányosan megfelel a tablettából eltávolított oldószer mennyiségének. Az ezzel az eljárással gyártott tabletták porozitása maximálisan 80 % -os. Az ebben a szabadalmi leírásban szereplő előállítási eljárás viszonylag komplex, mivel az a fagyasztott granulátumok előállítási eljárását is magában foglalja.
Végezetül a 4 305 502 és a 4 371 516 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások porózus gyártmányok előállítására vizes alapú gyógyszer készítményekből öntőformákban fagyasztással kialakított, valamint fagyasztott készítményekből a víz szublimációjával nyert termékek előállítását ismertetik. Miután az ezzel az eljárással előállított termékek könnyen destabilizálható meniszkusszal rendelkeznek, a 4 305 502 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint lerövidítik a gyártmányok kezelési idejét in situ egy filmbe csomagolt szubsztrátum formájában, nyomás alatt alakítva ki azokat.
A 4 305 502 lajstromszámú amerikai szabadalmi leíráson alapuló gyártástechnológia az R.P. Scherer's ZydisTM néven vált ismertté. Egy ehhez hasonló típusú porózusos termék a Mediventure Inc. cég jóvoltából QuicksolvTM néven vált ismertté (a PCT bejelentés közzétételi száma WO 91/09591), amelyet (a liofilizáció helyett) oldószer cserés eljárással állítanak elő a fagyasztott anyag mátrixából történő vízeltávolítással. Miután mind a ZyndisTM mind pedig a QuicksolveTM vizes oldatból kerül kialakításra, azoknak a gyógyszereknek az esetében, amelyek vízre érzékenyek (stabilitási vagy ízbeli tulajdonságok álcázására) ezek a rendszerek nem alkalmazhatók. A vizes készítményekkel való kompatibilitási problémán túlmenően a fagyasztott anyag mátrix hajlamos arra, hogy beleragadjon abba az öntőformába, amelyben a készítményt megfagyasztják. Ez részben annak a ténynek a következménye, hogy a víz térfogata fagyás közben megnő. Ahhoz, hogy lehetővé váljon a termék öntőformából való kivétele a 4 305 502 valamint a 4 371 516 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint felületaktív anyagot alkalmaznak.
Jóllehet számos eljárás változat létezik porózusos tabletták előállítására, ezek az eljárások nem oldják meg megfelelő mértékben az összes problémát. Például ezek az eljárások igen összetettek és bonyolultak, az eljárás eredményeként kapott tabletták sok esetben nem elegendő mértékben porózusak, a tabletták nem rendelkeznek kellő szilárdsággal, adott esetben a készítmény összeférhetetlen az aktív hatóanyaggal, továbbá a termék beleragadhat az öntőformákba. Mindezek alapján ezen a szakterületen állandó kutatás folyik egy nagy porozitású, nagy szilárdságú gyorsan oldódó tabletta előállítási eljárás kidolgozására .
A jelen találmány célkitúzése hatékony eljárás kidolgozása nagy szilárdságú, nagy porozitású, gyorsan oldódó hatóanyag-hordozó készítmények előállítására. Az eljárás mentolt, vízben és mentolban oldódó polimert és egy aktív hatóanyagot tartalmazó készítmény összekeverése olyan hőmérsékleten, amelyen a mentol lényegében olvadt állapotú. A készítményt egy öntőformába visszük, hagyjuk megszilárdulni és a mentol elszublimál a megszilárdult készítményből. Előnyösen a megszilárdulás azon a hőmérsékleten következik be, amely elegendő ahhoz, hogy lényegében amorf mentol szerkezet alakuljon ki.
A találmány jelentős előrelépést jelent a hatóanyaghordozó készítmények területén azáltal, hogy hatásos eljárást nyújt nem omlós, nem morzsolódó, nagy porozitású készítmények előállítására, amelyek vizes közegben gyorsan alkotó elemeikre bomlanak. A még nem porózus termékek az öntőformából könnyedén eltávolíthatók és kezelhetők a környezeti körülmények között a pórusos vagy likacsos szerkezet kialakítását megelőzően.
A találmány egyéb jellemzői és előnyei a szabadalmi leírás további részéből, az igénypontokból, valamint a mellékelt, a találmány megvalósítási módját szemléltető rajzokból nyilvánvalóan kitűnnek.
Az 1. sz. ábra sematikusan (keresztmetszeti kép) ábrázolja egy öntőminta folyadék készítménnyel történő megtöltését.
A 2. sz. ábra sematikusan (keresztmetszeti kép) ábrázolja a megtöltött öntőmintát a megszilárduló készítménnyel.
A 3. sz ábra sematikusan (keresztmetszeti kép) ábrázolja a formázott, szilárd készítményből történő mentol szublimációt.
A jelen találmány szerinti készítmények előállítására oldószerként valamely alacsony (azaz 50 °C-nál alacsonyabb) olvadáspontú szublimálható anyag használható fel. Gyógyszerészetileg elfogadható oldószerként előnyösen a mentol kerül alkalmazásra. A kiindulási készítményben jellegzetesen körülbelül 50 tömeg % és 99 tömeg % közötti, előnyösen körülbelül 80 tömeg % és 95 tömeg % közötti mentol kerül alkalmazásra.
A találmány szerinti eszközökben szilárdító vegyületként valamely vízoldható, mentolban oldódó polimer kerülhet felhasználásra. A mentolban való oldhatóság teszi lehetővé a készítmény szerkezetének kialakulását, a vízben való oldódás pedig a készítmény gyors oldódásának biztosításához szükséges. A vízoldható, a mentolban oldódó polimer elnevezés egyben azt is jelenti, hogy könnyű térhálós/keresztkötéses finomszemcsés polimerekről, például karbomerről van szó, amely egy polialkenilpoliéterrel keresztkötést alkotó akrilsav polimer. Előnyösen ez a vízoldható, mentolban oldódó polimer filmképző polimer. A filmképző polimer elnevezés alatt, - ahogyan az Ipari méretű gyógyszergyártás elmélete és gyakorlata című, Lachman, Lieberman és Kanig (1970) által írott könyvben is ismertetésre kerül, olyan polimereket értünk, amelyek az oldószerben kellő mértékben oldódnak és alkalmasak arra, hogy erős tartású folytonos filmréteget alkossanak. Ezek a vízoldható, mentolban oldódó polimerek kötőanyagként működnek elegendő adhéziót biztosítva ahhoz, hogy a forma képessé váljon eredeti szerkezeti felépítésének megtartására. Előnyösen ez a felhasználásra kerülő vízoldható, mentolban oldódó polimer a karbomer, a hidroxipropil-metil-cellulóz, a metil-cellulóz, a polietilén-glikol, a poliakril-amid, a polivinil-alkohol, a poli-(N-vinil-pirrolidon) és a propilén-glikol. Különösen előnyös, hogy ha a hidroxipropil-cellulóz, a poli-(Nvinil-pirrolidon) vagy a karbomer kerül felhasználásra.
A találmány szerinti hatóanyag-hordozó készítmények előállítására szolgáló eljárása során a készítményben másodlagos szilárdító vegyületként valamely lényegében vízoldható szilárd anyag alkalmazható. Ezek a felhasználásra kerülő másodlagos szilárdító vegyületek egyúttal mentolban oldódók is kell, hogy legyenek. A fentiekben ismertetett polimereken túlmenően ezek közé a vízben oldódó szilárd anyagok közé tartoznak az olyan vitaminok, mint például az aszkorbin sav; az aminosavak, mint például a glicin, az arginin és a fenil-alanin; a monoszacharidok, mint például a glükóz és a fruktóz; a diszacharidok, mint például a maltóz és a laktóz; a polihidroxi-alkoholok, mint például a mannitol és a xilitol; a karboxilsavak, mint például a fenil-ecetsav, az L-glutámsav, az adipinsav, az L-borkősav, a citromsav, a borostyánkősav; a karboxilsav származékok, mint például a karbamid (amid származék); karboxilsav sók, mint például a tartrazin (FD&C sárga #5) és a nátrium-citrát; az aminok, mint például a glutamin; az alkoholok, mint például cinnamil-alkohol; valamint szerevetlen sók, mint például káliumklorid, nátrium-klorid és mononátrium-glutamát.
Általában a vízoldható, mentolban oldódó polimer körülbelül 1 tömeg % és 10 tömeg % közötti mennyiségét alkotja a formázás előtti készítménynek. Ezek a mennyiségek szolgáltatják a kielégítő szilárdságú és a megfelelő oldódási aránnyal rendelkező végterméket. Előnyös, hogy a készítmény kialakításához előkevert készítmény körülbelül 2 tömeg % és 4 tömeg % közötti mennyisége vízoldható, mentolban oldódó polimer, és különösen előnyös, ha a készítmény kialakításához előkevert elegy körülbelül 2 tömeg % és 3 tömeg % közötti mennyisége vízoldható, mentolban oldódó polimer. Ezek a fentiekben említett százalékok körülbelül 5 tömeg % és 95 tömeg % közötti (előnyösen körülbelül 5 tömeg % és 30 tömeg % közötti) polimer koncentrációnak felelnek a mindenkori tényleges késztermékre számítva (azaz a szublimációt követően).
A vízoldható, mentolban oldódó polimer mellett a találmány szerinti készítmény tartalmaz még egy vagy két hatásos szert.
A hatásos szer elnevezést ebben a szabadalmi leírásban és a csatolt szabadalmi igénypontokban, valamint a korlátozás szándéka nélkül felhozott kiviteli példákban olyan értelemben használjuk, hogy az valamely élettanilag vagy gyógyszertanilag aktív hatóanyag, amely helyi (lokális) vagy általános (szisztémás) hatást fejt ki az állatokra. Az állat fogalmába az olyan emlősök tartoznak bele, mint az emberek és az egyéb emlős élőlények. A találmány szerinti élettanilag vagy gyógyszertanilag aktív vegyületek szükségszerűen vízben- és mentolban oldhatók kell, hogy legyenek.
A találmány szerinti formázott gyógyszer készítményekben alkalmazásra kerülő aktív hatóanyagok közül példaként, de a korlátozás szándéka nélkül, az olyan szervetlen és szerves vegyületeket említhetjük, mint a perifériás idegrendszerre, az adrenerg receptorokra, a kolinerg receptorokra, az idegrendszerre, a váz izmokra, a keringési- és érrendszeri sima izmokra, a vérkeringési rendszerre, az idegi ingerületátadó helyek működésére, idegrendszeri hatások érintkezési helyeire, belső elválasztású mirigy- és hormonrendszerre, az immunrendszerre, a reproduktív rendszerre, autokoid rendszerre, az emésztő és kiválasztó rendszerre, a hisztamin- és az autokoid rendszerek inhibitoraira ható gyógyszerek. A találmány szerinti hatóanyag-hordozó rendszerek tartalmazhatnak továbbá depresszió elleni szereket, altatókat, nyugtátokat, trankvillánsokat, görcskészséget csökkentő szereket, izomlazítókat, szekréció csökkentőket, Parkinson ellenes szereket, fájdalomcsillapítókat, gyulladásgátló szereket, helyi érzéstelenítő szereket, izom összehúzókat, antibioticumokat, mikroba ellenes szereket, féregellenes szereket, malária ellenes szereket, hormonális hatóanyagokat, fogamzásgátlókat, hisztaminokat és antihisztaminokat, adrenerg szereket, vizelethajtókat, rüh elleni szereket, tetvesség elleni szereket, élősködők elleni szereket, daganatellenes szereket, vércukorszint csökkentő szereket, elektrolitokat, vitaminokat, diagnosztikai szereket, valamint szív- és érrendszeri gyógyszereket.
Különösen előnyös gyógyszer hatóanyagok közé tartozik az aszkorbinsav, acetamino-phen, acetil-szalicil sav, diphenhydramin, doxylamine-succinate, meclizine, pseudoephedrine HCl, azithromycin, erythromycin, sultamicillin tosylate, amoxicillin-trihydrate, sulbactam sodium, nifedipine, doxazosin mesylate, amlodipine besylate, glipizide, perbuterol HCl, fluconazole, piroxicam, tenidap, sertralin HCl, cetirizine és denofloxacin. Előnyösen a készítmény a gyógyító hatású hatóanyagot egységnyi adagokban tartalmazza. Az alkalmazott gyógyszer hatóanyag mennyisége a klinikai úton meghatározott hatásos dózison alapul, amely mennyiség körülbelül 0.01 mg és 1000 mg közötti tartományba esik. Az említett aktív hatóanyagok és a hordozók közötti tömegarány 1:1 és 1:2500 közötti.
A felsorolt gyógyító hatású hatóanyagok közé tartoznak a felsorolt gyógyszereket helyettesítő gyógyszerhatóanyagok is.
Ezek a gyógyszer hatóanyagok, illetve gyógyszerhelyettesítő vegyületek számos formában, így azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói formájában is előfordulhatnak, de szükségszerűen vízoldhatók kell, hogy legyenek. A találmány oltalmi körébe tartozik, hogy a hatóanyag-hordozó készítmények egynél több gyógyító hatású hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti megoldás a gyógyító hatású hatóanyagok mellett egyéb, a hatóanyag felhasználási környezetébe történő ellenőrzött eljuttatása érdekében megkívánt és/vagy azt előnyösen befolyásoló vegyületeket is tartalmazhat. Ezek közé a szerek közé tartoznak például, azonbana találmány oltalmi körének korlátozási szándéka nélkül, a műtrágyák, az algacidok, a reakció katalizátorok, az enzimek és az étel vagy ital adalékanyagok.
A fentiekben ismertetett összetevőkön túlmenően egyéb szokásosan használt gyógyszerészeti kötőanyagok alkalmazhatók. Ezek a kötőanyagok mentolban kell, hogy oldódjanak. Ezek az excipiensek a technika állásából általánosan ismertek, amelyeket például a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás (1990), 1633 - 1638. oldala és az American Phermaceutical Association által megjelentetett Handbook of Pharmaceutical Excipient (Gyógyszerészeti kötőanyagok kézikönyve) ismertet. A kötőanyagok sorába tartoznak például az ízesítőszerek, mint például a természetes és mesterséges narancs íz, grapefruit íz, mesterséges banán íz, szamóca íz, meggy íz, borsmenta, gyümölcs puncs íz és rágógumi íz, édesítőszerek, mint például sucrose, aspartam és alitam, színező anyagok, mint például FD&C vörös #3 és #40, FD&C kék #2, síkosítószerek, mint például magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát, talkum, polietilén-glikolok, sztearinsav, hidrogénezett növényi olajok, gabona keményítő, nátrium-benzoát és nátriumacetát, dezintegrátorok (elemekre bomlást segítők), mint például gabona keményítők, komplex szilikátok, nátrium-karboximetilkeményítő, mikrokristályos keményítő, nátrium-alginát, alginsav, elágazó szénláncú polivinil-pirrolidon és karboximetil-cellulóznátrium, hígítószerek, mint például a laktóz, a sucrose, dextrose, mannitol, xilitol, sorbitol, nátrium-klorid és kétbázisú kalcium-foszfát, szuszpendáló szerek, mint például akákia, bento12 nit, kalcium-sztearát, karbomer, gelatin, guar gumi, hidroxipropil-cellulóz, metil-cellulóz, polivinil-alkohol, povidon, nátrium-alginát, tragantmézga és xantan gumi, emulgeálószerek, mint például nátrium-lauril-szulfát, polioxi-etilén- szorbitán-monooleát, szorbitán-monolaurát, poloxamerek, lecitin, akákia, emulgeáló viasz és polietilén-sztearát. Amint az a fentiekből is kitűnik egy adott kötőanyag különböző célokra is felhasználható egy és ugyanazon találmány szerinti készítmény kialakítása során. Például a forma előállítása során a mannitol és a xilitol hígítószerként és szilárdító egyaránt alkalmazható.
A találmány szerinti porózus hatóanyag-hordozó készítmények kellő porozitásúk mellett kívánt szilárdsággal és oldódási aránnyal kell, hogy rendelkezzenek. Előnyösen azok porozitása körülbelül 80 % és 98 % közötti. A porozitás fogalom alatt jelen esteben olyan üreges szerkezetet értünk, amely a mentol szublimációval történt eltávolítását követően jött létre. Mivel a szublimációnak kitett tabletta méretei változatlanok, a porozitást kifejezhetjük a szublimált tabletta térfogatának százalékában kifejezett üreg-össztérfogattal vagy a tabletta készítményben a szublimációt megelőzően jelenlévő mentol tömegszázalékával. Előnyösen a porozitás körülbelül 90 % és 95 % közötti. A kialakított készítmények nyitott mátrix hálós szerkezetűek. A porózus formák azok egymáshoz csatlakozó térhálós szerkezetükből kifolyólag nagy szilárdságúak (azaz csekély mértékben bomlnak szét vagy töredeznek porrá). Ez a szerkezet kifejezésre jut, mint egy szétszórtan hézagos vízoldható hordozó anyagból álló térháló. A hordozóanyag nyitott mátrix hálózata általában kis sűrűségű. A forma sűrűség értéke például a 10 mg/cc és a 400 mg/cc tartományba, előnyösen a 30 mg/cc és az 50 mg/cc tartományba, még előnyösebben a 60 mg/cc és 150 mg/cc tartományba esik. A formázott készítmény sűrűségét befolyásolhatják a gyógyhatású vegyületek vagy egyéb kémiai anyagok tulajdonságai, illetve más a készítményhez adott adalékanyagoktól is függ, sűrűsége kívül is eshet a fentiekben megjelölt mátrix hálózat sűrűség értékeinek határain. A nyitott mátrix háló, amely szerkezetében hasonlít a szilárd amorf habhoz, lehetővé teszi, hogy folyadék jusson keresztül a hézagokon átitatva az anyag belsejét. A hordozóanyag a forma külsején és belsején egyaránt behatol a vizes közeg, és a vizes közeg hatására a mátrix hálózat gyorsan lebomlik. A porózus és kapilláris természetű nyitott mátrix szerkezet a közönséges szilárd formázott gyógyszerkészítmény adagokkal, úgy mint tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok és pesszáriumok -, összehasonlítva fokozza a termék elemekre bomlását. A gyors bomlás a gyógyhatású vegyület vagy a mátrixot alkotó egyéb kémiai anyagok gyors kibocsátását eredményezi.
Ezek a kiszerelési formák előnyösen amorf szerkezetűek.
Az amorf szerkezet elnevezést ugyanabban az értelemben használjuk, ahogyan az S. R. Byrn: Solid-State Chemistry of Drugs (1982) irodalmi helyen ismertetésre kerül, azaz szilárd anyagokat értünk alatta, amelyekben az atomok és a molekulák nem egyenletes elrendezésűek. Ez az amorf szerkezet a terméknek nagyobb porozitást biztosít és egy simább felületű, szemnek tetszetősebb megjelenést kölcsönöz.
Ezen túlmenően a készítmény formázásra kerül (azaz egy előre meghatározott öntőforma alakját veszi fel) az öntőforma nyitott vége felőli rész azonban kivételével. A formázott termék azt jelenti, hogy a felületnek legalább egy része olyan alakú, hogy az természetes úton, pusztán a gravitáció hatására nem jönne létre. Ez az öntőforma lehet valamely alkalmas tetszőleges alak lehet, és előnyösen a felületén valamely öntött * ·
- 14 szimbólumot tartalmaz. Ezek a szimbólumok lehetnek 'logo'-k, árumegjelölések, védjegyek, gyógyszer azonosítók, adagnagyság stb.
A találmány szerinti készítmények bármely olyan eljárással előállíthatok, amelyek a szilárdság, porozitás és elbomlási fok tekintetében a kívánt tulajdonság kombinációval rendelkező tablettákat szolgáltatnak. A találmány szerinti gyógyszerformákat általában a kívánt készítményeknek olyan hőmérsékleten történő összekeverésével állítjuk elő, hogy a mentol lényegében olvadt állapotú legyen. A megolvadt mentol teszi lehetővé a termék végső formában történő megszilárdulását, mivel a vízoldható, mentolban oldódó polimer a mentollal összekapcsolva egy oldat versus elegyet képez , és ezáltal egy még egyenletesebb és homogénebb szerkezet jön létre. Jellegzetes módon az előállítási eljárást legalább körülbelül 43 °C-on, előnyösen körülbelül 43 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az olvadék állapotú készítményt ezt követően kívánt alakú öntőformába töltjük. Például a formázott olvadt készítményt hagyjuk az elegy hőfokának szobahőmérsékletre való csökkentésével megszilárdulni. Előnyösen a megszilárdulás gyors hűtési eljárással következik be, amelynek során a készítmény olyan körülményeknek van kitéve, melyek megfelelőek ahhoz, hogy amorf, mentol szerkezet jöjjön létre. Az amorf mentol szerkezet nagyobb porozitást eredményez, és előnyös tetszetős külső megjelenési formát kölcsönöz a terméknek szemben a kristályos mentol szerkezettel. Ezen túlmenően a mentol megszilárdulása csekély térfogatcsökkenést eredményez, amely lehetővé teszi a szilárd mátrix öntőformából történő könnyű eltávolítását. Jellegzetes módon a megszilárdulás körülbelül 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten következik be, előnyösen körülbelül 0 °C és - 40°C közötti hőmérsékleten legalább 10 másodpercnyi időtartam alatt, előnyösen körülbelül 20 másodperc és körülbelül 40 másodperc alatt. Világosan látható, hogy ez a folyamat idő- és hőmérséklet függő, és az e területen jártas szakember gyorsan ki tudja választani a megfelelő paraméter kombinációt.
A mentolt ezt követően elszublimáltatjuk a megszilárdult öntött készítményből. A szublimáció végbemehet a szilárd forma öntőformából történő kivétele előtt vagy azt követően. Előnyösen a szublimáció a mentol olvadáspontja (azaz 43 °C) alatti hőmérsékleten és 4 Hgmm alatti nyomáson következik be. Különösen előnyös, amennyiben ez a hőmérséklet körülbelül 40 °C és 43 °C közötti és a nyomás körülbelül 266.6 Paés 533.2 Pa közötti. Világosan látszik a hőmérséklet - nyomás függőség, és az ezen a területen jártas szakember gyorsan ki tudja választani a megfele lő paraméter kombinációt a kívánt hatás (azaz a mentol szublimáció) elérése érdekében.
Az 1. sz. ábrán látható rajzok a hengeres 1 öntőformát szemléltetik. A 4 adagoló behelyezi az olvadék állapotú 6 készítményt az 1 öntőformába. A 12 hűtőegység az 1 öntőformával közvetlen érintkezésben van elhelyezve. A 2. sz. ábra szerint a folyékony 6 készítmény kívánt mennyisége elhelyezésre kerül az 1 öntőforma és a 3 lyukasztó henger által kialakított üregben, és azt a 12 hűtőegység által létrehozott fagyasztási hőmérsékleti hatásnak tesszük ki. A 3. sz. ábrából kitűnik, hogy a 8 megszilárdult tabletta a 3 lyukasztó henger alj működésbe lépésével az 1 öntőformából könnyedén kilökődik. A 8 megszilárdult formázott készítmény ez követően kényelmesen szublimáltatható (azaz fagyasztva szárítható). Az 1 öntőminta és a 3 lyukasztó henger szerelvény esztergált szerszám acélból készülhet. A mentolos készítmény betöltését megelőzően síkosítószer alkalmazása nem szükséges.
A találmány szerinti hatóanyag-hordozó készítmények a szublimációt követően a kívánt célra felhasználhatók. Ezek a formázott készítmények felhasználhatók gyógyszer hatóanyagok állatoknak, - értve ezalatt az emlősöket és főként az embert szájon keresztül történő beadására. Ezek az orális hatóanyaghordozó készítmények beadhatóak közvetlenül, vagy beadást megelőzően vízben oldva. Ezen túlmenően ezek a készítmények alkalmazhatók egyéb alternatív hatóanyag bevitelre, például kúpok, szemcseppek, implantátumok stb. bejuttatására. Végezetül ezek a hatóanyag-bevitelre szolgáló készítmények alkalmazhatók számos aktív hatóanyag környezetbe juttatására is. Például mezőgazdasági műtrágyák, sütéshez és főzéshez használt ételízesítők, valamint édesítőszerek és krémek, kávék és egyéb italok összetevői esetében .
A jelen találmány szerinti formázott készítmények és ismertetett eljárások a gyógyszer hatóanyag-hordozó készítmények területén jelentős előrelépést jelent. A megszilárdult mentolos tabletta öntőformából történő eltávolítása nem kíván síkosító anyag felhasználást, mint az egyéb eljárások. A mentol alkalmazása az eljárás során hatékony módszert jelent, hiszen egyéb rendszerek, (például vizes rendszerek) a víz eltávolítására fagyasztást igényelnek. Ezen túlmenően a mentol magas gőznyomásának köszönhetően az eltávolítására szolgáló szublimációs eljárás sokkal gyorsabb mint az ugyanolyan mennyiségű víz liofilizálása.
A szilárd mentol mátrixok környezeti hőmérsékleten is kezelhetők. Emellett a mentol azoknak a készítményeknek az esetében is alkalmazhatók, amelyek a vízzel inkompatibilisek, s ennek következtében alkalmatlanok a liofilizációra. Például azok a gyógyszerek, amelyek vízoldhatóak, a reciklizációt követően csak instabil formájúvá alakíthatók. Még gyakoribb az eset, amikor a gyógysze17 rek kellemetlen ízét egy bevonó réteggel leplezik, melyek azonban ha a bevonat vízoldható komponenseket tartalmaz, vizes közegben kiszivároghatnak.
A találmány szerinti formázott készítmények porozitása nagy, amely lehetővé teszi azok gyors oldódását, illetve elemekre bomlását. A gyors oldódás vagy elemekre bomlás lehetővé teszi azok lenyelését víz fogyasztás vagy rágás vagy mindkettő nélkül.
A gyors oldódási arány lehetővé teszi ezeknek a készítményeknek az alkalmazását azokban az esetekben is, ahol ezek a készítmények kívánatosak (például hatóanyag-bevitel állatok, gyermek páciensek és idős betegek esetében). A találmány szerint formázott készítmény nagy szilárdsága révén a hagyományos csomagolási, szállítási és kezelési eljárások során egyetlen integrális egységként megmarad, ily módon biztosítva az egységnyi kiszerelt adagok fizikai integritását és egyúttal biztosítva azt, hogy a beteg a pontos dózist kapja.
Magától értetődő, hogy a találmány nem korlátozódik a leírásban ismertetett különös megvalósítási módokra, mert azok számos változata és módosítása végrehajtható anélkül, hogy a találmány lényegétől és a találmány újdonságán alapuló szabadalmi igénypontokban megfogalmazott oltalmi körtől eltérnénk.
Az alábbiakban ismertetett kiviteli példákban a hatóanyag bevitelt célzó formák szilárdságát morzsolási vizsgálatokkal, míg dezintegrációs fokát bomlási tesztekkel határoztuk meg.
A morzsolódás mértéke a tabletta szilárdságára jellemző.
A mérés a tabletta százalékban kifejezett súlyveszteségén alapul, amely súlyveszteség Vanderkamp Friabilator-ban történő bizonyos számú forgatás során lépett fel. A csekély mértékű lemorzsolódás nagyobb tabletta szilárdságot mutat.
• »
- 18 A készítmény elemekre bomlásának idejét Stoll és Gershberg eljárással, Erweka anyagvizsgáló felhasználásával mérjük. A tablettát egy perforált kosárba helyezzük, amelyet azután 37°C-os vízfürdőbe helyezünk. A mérés során a kosár fel - le mozgást végez. A tabletta teljes elbomlásához szükséges idő a mért dezintegrációs idő.
Az alábbiakban ismertetett példákban felhasznált anyagok azonosító adatai a következők:
eh Inc.
1. példa
Az alábbi 1. sz. táblázatban felsorolt összetevőket elkevertük és mozsárban megőröltük, ily módon homogén elegyet állítva elő. Az elegyet ezt követően egy forró fém edényben a mentol olvadásponti hőmérsékletének eléréséig melegítettük. A mentolban oldott hidroxipropil-cellulózzal (Klucel-EF) képzett olvadék szuszpenziót ezután állandó keverés közben 30 perc alatt 66 °C-ra melegítettük fel. Az egyenként 1000 mg-os szuszpenzió az alábbiakat tartalmazta:
1. táblázat
HftpöftftBflebéefefea-összetétele------( 9ΒΘ)- - késéit ebi étbáí tettük
HfteafetetéflÖsmfliáőmfdfegaéáslytiSasztó héfligöüOözéüélvényt egy előzetesen szárazjéggel töltött tartályban (-78 °C) előhűtöttük. Az 1000 mg-nyi olvadék szuszpenziót a tablettázó öntőforma és a lyukasztó henger által képzett üregbe töltöttük. Miután megfagyasztottuk, a szilárd tablettát (fagyasztott szuszpenzió) az öntőformából eltávolítottuk. A mentol eltávolítása céljából a szilárd tab• ·*
- 19 lettát szublimátorban vákuum alatt 43 °C-ra melegítve tartottuk 18 órán keresztül.
Az eljárás eredményeként kapott tabletta porozitása 90 %-os volt.
2. példa
Az 1. számú kiviteli példában ismertetett eljárás szerint 89 %-os porozitású terméket állítottunk elő az alábbi 2. sz. táblázatban szereplő összetevők felhasználásával:
2. táblázat
HBgöatftsaSfeéefefea- összetétele--------------------mg/táBffiöfefca
HBamfebiédásmláö fdegatás után (1,010) 110
Hatóanyag hordozó készítmény
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás hatóanyag hordozó készítmény előállítására azzal jellemezve, hogya) mentolt, vízoldható és mentolban oldódó polimert és aktív hatóanyagot tartalmazó készítményt olyan hőmérsékleten keverünk össze, amelyen a mentol lényegében olvadék állapotú;b) az említett készítményt öntőformába helyezzük;c) az olvadék állapotú készítményt megszilárdítjuk;d) az említett megszilárdult készítményből a mentolt elszublimáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az említett megszilárdulás akkor következik be, amikor az olvadék készítményt az amorf mentol szerkezet kialakulásához megfelelő körülményeknek tesszük ki.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az említett készítmény körülbelül 80 tömeg % és 90 tömeg % közötti mennyiségű mentolt és körülbelül 1 tömeg % és 10 tömeg % közötti mennyiségű vízoldható és mentolban oldódó polimert tartalmaz.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az említett olvadék készítmény legalább körülbelül 43 °C-os hőmérsékletű; az említett megszilárdulás kevesebb, mint körülbelül 40 °C-os hőmérsékleten legalább 10 perces időtartam alatt következik be; és az említett szublimációt 43 °C alatti hőmérsékleten és 533.2 Pa-nál kisebb nyomáson hajtjuk végre.*··· ···· ·**ϊ t·· · · • * ·
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vízoldható, mentolban oldódó polimer hidroxi propil-metil-cellulóz vagy poly(N-vinil-pyrrolidon).
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az említett aktív hatóanyag gyógyszerhatóanyag
- 7. A 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vízoldható, mentolban oldódó polimer hidroxi propil-metil-cellulóz.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85270292A | 1992-03-17 | 1992-03-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9402675D0 HU9402675D0 (en) | 1994-11-28 |
HUT75616A true HUT75616A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=25314024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9402675A HUT75616A (en) | 1992-03-17 | 1992-06-11 | Method for prooucing porous delivery devices |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5529789A (hu) |
EP (1) | EP0630237B1 (hu) |
JP (1) | JP2559206B2 (hu) |
AT (1) | ATE140625T1 (hu) |
AU (1) | AU669680B2 (hu) |
BR (1) | BR9207104A (hu) |
CA (1) | CA2131089C (hu) |
CZ (1) | CZ225894A3 (hu) |
DE (1) | DE69212503T2 (hu) |
DK (1) | DK0630237T3 (hu) |
ES (1) | ES2089581T3 (hu) |
FI (1) | FI109658B (hu) |
GR (1) | GR3020666T3 (hu) |
HU (1) | HUT75616A (hu) |
IL (1) | IL105016A (hu) |
MX (1) | MX9301435A (hu) |
MY (1) | MY109151A (hu) |
NO (1) | NO308154B1 (hu) |
NZ (1) | NZ247168A (hu) |
RU (1) | RU94041221A (hu) |
TW (1) | TW360542B (hu) |
WO (1) | WO1993018757A1 (hu) |
ZA (1) | ZA931858B (hu) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616344A (en) * | 1994-06-14 | 1997-04-01 | Fuisz Technologies Ltd. | Apparatus and process for strengthening low density compression dosage units and product therefrom |
US5837287A (en) * | 1994-10-28 | 1998-11-17 | R P Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
WO1998002182A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Novartis Consumer Health S.A. | Oral pharmaceutical combinations of nsaids with terpenoids |
GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20030138485A1 (en) * | 1998-01-14 | 2003-07-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Disintegrant |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
RU2191582C2 (ru) * | 2000-04-05 | 2002-10-27 | Хазанов Вениамин Абрамович | Фармацевтические композиции на основе нестероидных противовоспалительных средств |
KR20010107754A (ko) * | 2000-05-26 | 2001-12-07 | 민경윤 | 경구투여용 속용정의 제조 방법 |
DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
US6544552B2 (en) * | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
KR20090029314A (ko) | 2001-06-28 | 2009-03-20 | 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 | 세티리진 및 슈도에페드린을 포함하는 정제 |
MXPA04009385A (es) * | 2002-03-26 | 2005-01-25 | Teva Pharma | Microparticulas de drogas. |
US20030215498A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Harland Ronald S. | Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds |
DE10224087A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Symrise Gmbh & Co Kg | Kompaktiertes Menthol |
HU227142B1 (en) * | 2003-07-02 | 2010-08-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Capsule of improved release containing fluconazole |
US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
RU2007127999A (ru) * | 2004-12-23 | 2009-01-27 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US) | Орально распадающееся фармацевтические композиции с сенсорными сигнальными агентами |
US20070051741A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Methods for the application of ingredients to the inside of a straw |
CA2680536A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Oral disintegrating tablet |
US20090068262A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-12 | Ilan Zalit | Rapid dissolution of combination products |
AR081808A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-10-24 | Philip Morris Prod | Procedimiento para producir una estructura continua de un material encapsulado |
US9993019B2 (en) * | 2010-03-26 | 2018-06-12 | Philip Morris Usa Inc. | Method for making particle of a hydrophobic additive and a polysaccharide coating and tobacco products containing particle of a hydrophobic additive and a polysaccharide coating |
AU2015316552C1 (en) | 2014-09-17 | 2018-08-23 | Steerlife India Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
CN106943367B (zh) * | 2016-01-06 | 2020-07-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法 |
US10492522B2 (en) * | 2017-05-03 | 2019-12-03 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Flavored menthol-containing objects for application to smoking article components |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2246013A1 (de) * | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
DE2556561C2 (de) * | 1975-12-16 | 1983-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
GB8514090D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
JPH01143801A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-06-06 | Nitto Denzai Kk | 崩壊性成形体 |
US5417985A (en) * | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
US5200195A (en) * | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
-
1992
- 1992-06-11 HU HU9402675A patent/HUT75616A/hu unknown
- 1992-11-06 EP EP92924158A patent/EP0630237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 CZ CZ942258A patent/CZ225894A3/cs unknown
- 1992-11-06 US US08/374,789 patent/US5529789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 JP JP5516507A patent/JP2559206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 DK DK92924158.6T patent/DK0630237T3/da active
- 1992-11-06 CA CA002131089A patent/CA2131089C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 BR BR9207104A patent/BR9207104A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-06 ES ES92924158T patent/ES2089581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 AT AT92924158T patent/ATE140625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-06 DE DE69212503T patent/DE69212503T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-06 WO PCT/US1992/009321 patent/WO1993018757A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-06 AU AU30575/92A patent/AU669680B2/en not_active Ceased
- 1992-11-06 RU RU94041221/14A patent/RU94041221A/ru unknown
- 1992-11-09 TW TW081108939A patent/TW360542B/zh active
-
1993
- 1993-03-10 MY MYPI93000434A patent/MY109151A/en unknown
- 1993-03-11 IL IL10501693A patent/IL105016A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 ZA ZA931858A patent/ZA931858B/xx unknown
- 1993-03-16 MX MX9301435A patent/MX9301435A/es unknown
- 1993-03-16 NZ NZ247168A patent/NZ247168A/en unknown
-
1994
- 1994-09-16 FI FI944309A patent/FI109658B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 NO NO943461A patent/NO308154B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402024T patent/GR3020666T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3057592A (en) | 1993-10-21 |
EP0630237B1 (en) | 1996-07-24 |
JPH07501829A (ja) | 1995-02-23 |
EP0630237A1 (en) | 1994-12-28 |
DK0630237T3 (da) | 1996-08-26 |
IL105016A0 (en) | 1993-07-08 |
DE69212503T2 (de) | 1996-12-12 |
CA2131089C (en) | 1998-05-26 |
AU669680B2 (en) | 1996-06-20 |
ZA931858B (en) | 1994-09-16 |
CA2131089A1 (en) | 1993-09-18 |
TW360542B (en) | 1999-06-11 |
MY109151A (en) | 1996-12-31 |
BR9207104A (pt) | 1995-12-05 |
FI944309A0 (fi) | 1994-09-16 |
RU94041221A (ru) | 1996-07-10 |
MX9301435A (es) | 1993-10-01 |
IL105016A (en) | 1996-09-12 |
FI109658B (fi) | 2002-09-30 |
NO943461D0 (no) | 1994-09-16 |
NZ247168A (en) | 1995-03-28 |
WO1993018757A1 (en) | 1993-09-30 |
NO308154B1 (no) | 2000-08-07 |
ATE140625T1 (de) | 1996-08-15 |
FI944309A (fi) | 1994-09-16 |
HU9402675D0 (en) | 1994-11-28 |
NO943461L (no) | 1994-09-16 |
US5529789A (en) | 1996-06-25 |
JP2559206B2 (ja) | 1996-12-04 |
CZ225894A3 (en) | 1995-01-18 |
GR3020666T3 (en) | 1996-10-31 |
DE69212503D1 (de) | 1996-08-29 |
ES2089581T3 (es) | 1996-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT75616A (en) | Method for prooucing porous delivery devices | |
CA2124686C (en) | Porous shaped delivery devices and method of producing thereof | |
EP0804170B1 (en) | Method for making freeze dried drug dosage forms | |
Liang et al. | Fast-dissolving intraoral drug delivery systems | |
US5976577A (en) | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form | |
Sharma et al. | A comprehensive review on fast dissolving tablet technology | |
CA1083042A (en) | Pharmaceutical dosage forms for oral administration | |
US20020001617A1 (en) | Rapidly disintegrating tablet and process for the manufacture thereof | |
US8703203B2 (en) | Oral dosage form of deferasirox | |
HU228864B1 (en) | Flash-melt oral dosage formulation | |
CN101951891A (zh) | 固态药物剂型 | |
JP2013544849A (ja) | 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 | |
JP2000505801A (ja) | トレハロースを含む固形製剤 | |
JP2007517011A (ja) | 経口デリバリーのための多粒子製剤 | |
US7887832B2 (en) | Popping oral pharmaceutical compositions | |
US20030185886A1 (en) | Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet | |
JPH10316556A (ja) | 安定な口腔内崩壊型揮散性薬物含有固形剤およびその製造法 | |
Bhakare et al. | Deep Insights into the Developmental Progress of Orally Disintegrating Tablet Formulation, Techniques, and Products: A Comprehensive Review | |
Saharan | Modifications in Conventional Tablet Compaction Technologies for Developing Fast Dissolving/Disintegrating Tablets |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |