CZ225894A3 - Process for preparing porous feeding preparations - Google Patents

Description

Dosavadní sv.av tecnnikv

Farnaoeutické tablety se často podávali' orálně. Kýchla desmT.eorace tablety v ústech bez zvykání nebo vody usnadňuie podávání pacientům obecně, a zeiména velmi malým dětem, starým 1 i dera a zv í ratům.

Jeden typ orálního dávkování, který je navržen v souvislosti s problémem polykání, Ie znám jako žvýkací tabietv”. Tyto tablety však nejsou plně uspokojivé, poněvadž vyžadují rozžvýkání.

Další typ orální dávkovači formy, známý jako '‘šumivá tableta, obsahuje pevné přísady, tvořené kyselinou a bází. Reakce mezi kyselinou a bází v přítomnosti vody uvolňuje oxid uhličitý, který tabletu “rozsype a usnadní tak ieií rozpuštění. Jeden typ šumivé tablety, která se před konzumací musí rozpustit ve sklenici vody, vyžaduje, aby pacient tuto vodu vypil. Kromě problému ponechání malého zbytkového množství účinné složky ve sklenici je tato metoda nepraktická v případě velmi malých pacientů. Jiný typ šumivé tabietv, která Šumí a rozpouští se v ústech, činí u některých pacientů, zejména u velmi malých dětí, také problémy. Oba typy šumivých

Λ tablet tedy nejsou zcela .uspokojivé.

Další typ orální dávkovači forray, známý jako enterosolo zventní tableta. ie určen k uvolňováni f arnaceut i csein? ornstředku v horní části tenkého střeva, omezen i enteviso i venr.nicň tablet představuje skutečnost, že ty. ktere se nestač· rvchle rozložit ve střevě. nohou mnout absorpční úseK a nit špatnou biodostupnost.

(I jednoho typu neorální dávkovači torny, známé iako pesary pro kontrolu porodnosti, často trvá uvolněni napěňovaciho Prostředku až deset ninut. Ze zreimýeh důvodů ie u tohoto typu dávkovači torny žádoucí rychlá desintegrace.

Tablety, které rychle desintegruii ve vodném prostředí, jsou často formulovány se desintegračními prostředky, iako ie škrob, mikrokrysta1ická celuiosa, sodná sůl karboxymethvlcelulosy a sodná sůl glykolátu škrobu atd. Tyto tablety v případě některých výše uvedených aplikací desintegruii neuspokojivou rychlostí.

Zvýšené rychlosti desintegrace lze dosáhnout zvýšením porozity (prázdného objemu) tablet. Prázdný obiem v matrici tablety usnadnujé pronikání vody a rychlou erozi celé tablety. Je tedy žádoucí vyrábět tablety s co neivyšší technicky dosažitelnou porozitou.

Patent US 3.885-026 popisuje způsob výroby porézních tablet. Do formulace tablety se při něm přidává pevná těkavá přísada. Tableta se vyrábí lisováním a těkavá přísada se uvolňuje sublimací nebo tepelným rozkladem. Příklady těkavých přísad zahrnují urethan, močovinu, hydrogenuhličitan amonný, hexamethylentetramin, kyselinu benzoovou, ftalanhydrid, nafta leh‘ a kafr. Maximální porozita, dosahovaná podle tohoto patentu, je 50 % a výhodně 10 až 30 %. Touto metodou je obtížné získat tablety s vysokou pevností při porozitě vyšší než 50

Patent. tJS 4.134. 943 oopisuie výrobu ooréznicn tabiet snisenin konponent taDiet.·/ s kapainvn cozpouštádlen. ktere ;<-? inertní vůči Kamponentan r,aDiety. Vhodná rozpcustěcia z-mrnuj í vodu. cvkiohexan. benzen atci. . kceré tuhnou oři asi -80 až +25 °C. Rozpouštědlo tvoří asi 5 až 30 % hmotnostních osikově směsi. Směs se rozmělňuje nebo rozst.řiKUie na malé částice nebo kapky, které se pak mrazí na Pevné svpks aranule. Tvtn granule se lisují při teplotě pod teplotou tunnutí rozpouštědla na tablety a pak se nechá z tablet rozpouštědlo vysublimovat. Porozita získaných tablet odpovídá množství rozpouštědla, které íe z tablet odstraněno. Maximální Porozita tablet, získávaných touto metodou, ie 80 %. Výrobní postup podle tohoto patentu je relativně složitý, poněvadž zahrnuje přípravu ciranulí mrazením.

Konečně patenty US 4.305.502 a 4,371.516 popisuje výrobu tvarovaných výrobků mrazením farmaceutické kompozice na bázi vody ve formě a sublimací vody ze zmrazené kompozice za vzniku porézních produktů. Protože produkty tohoto postupu mají slabé, snadno lámavé menisky, snižuje patent US 4,305.502 rozsah manipulace s nimi jejich výrobou in sítu v prohlubních substrátu filmového obalu.

Komerční produkt na základě patentu US 4,305.502 je znám jako Zydis R. P. Scherera (ochranná známka). Podobný typ porézního výrobku, známý jako Quicksolv (ochranná známka) fy Mediventure lne. (mezinárodní patentová přihláška WO 91/09591), se vyrábí procesem výměny rozpouštědla, kterým se ze zmrazené matrice odstraňuje voda (místo lyofi 1izace). Pro7' tože jak Zydis, tak Quicksolv se vyrábějí z vodné kompozice, nejsou pro tyto systémy vhodné ty farmaceutické prostředky.

které isou citlivé vůči vodě (z r. úvodu snabillhv maskova:: i cnuti). Kromě problému kompac-ibi ; ity s vodou konoozici ua znrazena matrice tendenci uimívac na torné, v niž se saracui vodná kompozice. Částečné ie ~·ο důsledkem skute-lnus r.i , řs vo da se pri mrznuti roztahuie. < usnadněni uvolněni orodukcu z formy se v patentech US 4,305.502 a 4,371.516 Používá oovr chove aktivní činidlo.

Přestože tedy existuií černé netodv výroby porézních tabler,, neřeší tyto metody adekvátně všechny uvedené problémy. Postupy mohou být například komplikované, získané tablet nemusejí mít dostatečnou porozitu, nemuseli mít dostatečnou pevnost, kompozice múze být inkompatibilni s účinnými složka mi a produkty se mohou nalepovat na formu. Trvá tedy hledání způsobů výroby vysoce porézních, vysoce pevných a rychle se rozpouštělících tablet.

Podstata vynálezu

Vynález ie zaměřen na účinný způsob výroby vysoce pevných, vysoce porézních a rychle se rozpouštějících dávkovačích prostředků. Tento způsob spočívá v přípravě formulace, zahrnující menthol, polymer rozpustný ve vodě a rozpustný v mentholu a účinnou složku, při teplotě, při níž je menthol v podstatě v roztaveném stavu. Tato formulace se umístí do formy, nechá ztuhnout a ze ztuhlé formulace se vysublimuje menthol. Výhodně se tuhnutí provádí za teploty dostatečné k vytvoření v podstatě amorfní struktury mentholu.

Významnou výhodou vynálezu v oblasti dávkovačích prostředků je poskytnutí účinného způsobu výroby nedrobivých, vysoce porézních prostředků, které rychle des integruj í' ve vodném prostředí. Prostředky v neporézním stavu lze snadno

vy Tínat z faray a před ·	•vytvořen i	n -.>órú s r.ir	ti man i pu 1 ova - př
teplotě místnosti.
Přehled obrázků na výkr	esech
Obr. 1 schematicky	<v řezu)	znázornu τ e	p 1 něni forav ka-
palnou formulací.
Obr. 2 schematicky	Cv řezu)	znázorňuj e	formu naplněnou
tuhnoucí formulací.
Obr. 3 schematicky	Cv řezu)	znázornu je	sub1 i maci mentho

lu ze ztuhlé vytvarované formulace.

Jako rozpouštědlo pro přípravu formulace podle vynálezu je možno použít jakoukoli nízkotající (ti. s teplotou tání < 50 °C)-sublimovatelnou látku. Výhodně se použije farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, jako je menthol- Typicky.se používá asi 50 až asi 99 % mentholu a výhodně se používá asi 80 až asi 95 % mentholu v původní formulaci.

Jako zpevňující látku v prostředcích podle vynálezu je možno použít jakýkoli vodorozpustný a v mentholu rozpustný polymer. Rozpustnost v mentholu usnadňuje strukturní pevnost prostředku a rozpustnost ve vodě usnadňuje rychlé rozpouštění prostředku. Výrazy ve vodě rozpustný a v mentholu rozpustný polymer zahrnuje rovněž slabě zesítěné polymery s jemnými částicemi, například karbomer, což je polymer kyseliny akrylové. zesítěný polyalkenylpolyetherem. Výhodně je vodorozpustným a v mentholu rozpustným polymerem filmotvornv polymer. Výraz filmotvorný polymer označuje, jak je popsáno v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachman, Lieberman a Kanig C1970), polymery, které jsou dostatečně roztrnstné v rozpouštědle a i«.;úu schopné '••vtvářet s i nv zenřetrzitý ťiln. Tyto polvnerv rozpustné ve vodě a v menr.hotu působí iako po i Ivo, poskvtuííci dostatečnou adhesi '< udržení strukturního tvaru prostředku. Výhodně Ie oolvneren rozpustným ve vodě a v mentholu karbomer, hydroxyprowimetnv 1 oe 1 uiosa. methyleelúlosa, polyethylengiykol. polyakrylam id, polyvinylalkohol, poly(n-viny1pyrro1 i don), propylenglykol. Zvlášt výhodné ie, použiie-li se hvdroxvpropyleelúlosa. polvCM-viny lpyrro 1 i don ) nebo karbomer.

Při způsobu výroby tvarovaných prostředků podle vynálezu ie možno iako sekundární zpevňuiící látku v prostředku použít jakoukoli v podstatě vodorozpustnou pevnou látku. Tyto sekundární zpevňuiící látky nemusejí být rozpustné v mentholu. Příklady vodorozpustných pevných látek kromě výše uvedených polymerů zahrnují, aniž bv se na ně omezovalv. vitaminy, jako ie kyselina askorbová, aminokyseliny, jako ie mlycin. arginin

J a feuylalanin, nonosacharidy, jako ie glukosa a fruktosa, disacharidy, jako ie maltosa a laktosa, polyhydroxyalkoholy. jako je mannitol a xylitol, karboxylové kyseliny, jako ie kyselina fenyloctová. kyselina L-glutamová, kyselina adipová, kyselina L-vinná, kyselina citrónová a kyselina jantarová, deriváty karboxylových kyselin, iako ie močovina Camid), soli karboxylových kyselin, iako ie tartrazin Cžlut č. 5 FD&C'J a citrát sodný, aminy, iako' ie glutamin. alkoholy, iako ie cinnamylalkohol, a anorganické soli, jako ie chlorid draselný, chlorid sodný a glutamát monosodný.

Obvykle činí vodorozpustný a v mentholu rozpustný polymer asi 1 až asi 10 % původní kompozice pro formulaci prostředku. Toto. množství dodává konečnému prostředku dostatečnou pévnost a uspokojivou rychlost rozpouštění. Je výhodné.

činí-li ve vodě a v mentholu rozpustný;:polymer asi 2. až. as re:

'á-: W-'^:b· íá

i

%. zvlášť- výhodně asi množství odpovídali asi 30 %) imotnosti vlastni až asi 3 % původní f irnulacs. 5 až asi éh -i íwlor.né asi 3 až o; pros i·· řecku í ’ - po sum > im..»c i ')

Prostřecky podle vynálezu, oosanuii. Kronu ooiyraeru mz pnstného ve vodě a v aentholu. lednu nebo nekouk příznivé působících přísad. Tento vyraz zanrnuie, aniž bv se na né omezoval, jakékoli fyziologicky nebo farmakoiooickv účinné látky, které vyvolávali u živočichů Lokální něco svstemckv účinek. Výraz ‘‘živočich zahrnulo savce včetně člověka a ostatních zvířat. Fyziologicky nebo farmakologicky účinné lát ky podle vynálezu nemuseli být rozpustné ve vodě nebo v nentholu.

Příklady účinných látek, používaných v prostředcích podle vynálezu, zahrnuli, aniž by se na ně omezovaly, anorganické a organické sloučeniny, jako jsou léčiva, která pusopí na periferní nervstvo. adrenergní receptory. cholinergní receptory, nervový systém, kosterní svalstvo, kardiovaskulární hladké svalstvo, krevní oběhový systém, synaptická místa, spojová místa neuroefektorů, endokrinní a hormonální svstém. Imunologický systém, reprodukční systém, autakoidní systémy, zažívací a exkreční systém, a inhibitory autokoidů a histami nových systémů. Léčiva, která mohou být uvolňována za účelem působení na tyto systémy, zahrnuli antidepresiva, hypnotika, sedativa, psychické povzbuzovací prostředky, trankvi1izéry. antikonvulsiva, svalové relaxační prostředky, antisekreční prostředky, antiparkinsonovské prostředky, analgetika. proti zánětlivé prostředky, lokální anestetika, svalové kontrakční prostředky, antibiotika, antimikrobiální prostředky, anthelmintika, antimalarika, hormonální prostředky, kontraceptiva.

Λ histaminy, antihistaminy, adernergní prostředky, diuretika, antiskabiotika, antipedikulární prostředky, antiparasitika.

ant i neop 1 ast i ka. hvpon Ivkeraika - e lektro :ytv . '· i han i. ^:.iy · d’.aanostika a kardiovaskulární léčiva. Zvlášť, vvhodné farmaceutické oros tředkv zahrnují kyselinu askorbovou acťtan n·: f en · kyselinu acefcylsalicylovou. d i f enhydran i π. coxyianm sukcinát, neclizine, pseudoefedrin HC 1 . azíthronvcm eryr. íromycin, sulfanici 11 in tosvlát. atioxicillm trihvdrát. sodnou sůl sulbaktarau, nifedipine, doxazosm mesylát, aniodioine besvlat, glipizide, pěrbuterol HC1. fluconazoie, piroxicam. tenidap, sertraline HC1, certizine a rienofloxacin. Výhodně formulace zahrnuje jednotkovou dávku příznivě působící přísady. Použité množství příznivě působící přísady íe založeno na klinicky stanovené účinné dávce, která se pohybuje od asi 0,01 do asi 1000 mg. Hmotnostní poměr uvedené účinné složky k nosiči je v rozmezí 11 až 1 = 2500.

V uvedenvch příznivě působících přísadách jsou zahrnuty i prodrogy výše uvedených léčiv. Tato léčiva nebo prodrogy mohou mít různé formy, jako jsou jejich farmaceuticky přijatelné soli, a nemusejí být vodorozpustné. Do rozsahu vynálezu spadá i možnost, že prostředek může obsahovat více než jednu příznivě působící přísadu.

Příznivě působící přísady podle vynálezu také zahrnují látky, u kterých je žádoucí a/nebo výhodné kontrolovat dávkování v určitém místě použití. Příklady takových látek zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, hnojivá, algacidy, reakční katalyzátory, enzymy a potravinářské a nápojové přísady.

Kromě výše uvedených složek je možno použít i jiné běžné farmaceutické přísady. Tyto látky nemusejí být rozpustné v mentholu. Tyto přísady jsou obecně známé, jak popsánp naZ příklad v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. vyd.

¢1990), zejména str. 1633 až 1638, a v Handbook of Pharmaceu9 trcal Excipienfc. vycané American Phamaceut ica i Assocíacion. Příklady takových přísad zahrnuli aromatické přísady, laxo ?e přírodní a umělé pomerančové aroma, grapefruitové aroma, umělé banánové aroma, jahodové aroma, třešňové aroma, már.ové aroma, punčové aroma a žvýkačkove aroma, sladidla, iako ie sacharosa, aspartam a alitam, barvivá, jako Ie červeň č.

a č. 40 FD&C, žlut č. 5 a č. 6 FD&C a modř č. 2 FD&C, lubríkační přísady, jako je stearát horečnatý, laurylsuliát sodný, talek, polyethylenglykoly, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje, kukuřičný škrob, benzoát sodný a acetát, sodný, desintegrační přísady, jako je kukuřičný škrob, komplexní silikáty, sodná sůl karboxymethy1škrobu, mikrokrystalická celulosa, alginát sodný, kyselina alginová, zesítený polyvinylpyrrolidon a sodná sůl karboxymethylcelulosy, ředidla, jako je laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol, xylitoi, sorbitoi, chlorid sodný a dihydrogenfosforečnan vápenatý, prostředky k podpore suspenze, jako je arabská guma, bentcnit, stearát vápenatý, karbomer, želatina, guarová guma, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa, polyvinylalkonol, povidone, alginát sodný, tragakant a xanthanová guma. emulgátory, jako je laurylsulfát sodný, palyoxyethylen sorbitan monooleát, sorbitan monolaurát, poloxamery, lecithin, arabská guma, emulgační vosk a polyethylen stearát. Jak je z výše uvedeného zřejmé, stejnou přísadu je možno ve stejných prostředcích podle vynálezu používat pro různé účely. Například mannitol a xylitoi mohou být v prostředku použity jako ředidla a zpevňující přísady.

Porézní prostředky podle vynálezu nají dostatečnou porozitu, aby měly požadovanou pevnost a rychlost rozpouštění. Výhodně je porozita asi 80 až asi 98 %. Výraz porozj'ta se zde vztahuje na prázdný objem, vzniklý odstraněním mentholu z tablety sublimací. Protože rozměry sublimované tablety se nemění, je možno Porozitu vyjadřovat bun' ia<o obwmave prtjcento prázdného oblému v subiimované t«:bler.ě nebo lako nnocnostal procento mentholu ve íornulact taoiety před suoÍmact · Výhodné ie porozlta asi 90 až as t 95 2. Prostředky man otevřenou strukturu matrice. Porézní prostředky malí v důsledku této pospojované struktury vysokou pevnost Cti. nízkou drob ivost). Tato struktura se vyjadřuje jako mřížka vodorozpusr.ného nosného materiálu s rozptýlenými mezerami. Otevřená matrice nosného materiálu má obecně nízkou hustotu. Hustota nůže být například v rozmezí 10 až 400, výhodně 30 až 150. zejména 60 až 150 rcg/cm³. Hustota tvarovaného prostředku může být ovlivněna množstvím farmaceutické substance nebo jiné chemikálie nebo jakékoli jiné přísady, zahrnuté do prostředku, a může být mimo uvedené rozmezí hustoty struktury matrice. Otevřená struktura matrice, která je podobná jako v případě pevné amorfní pěny, umožňuje, aby do produktu mezerami vstupovala kapalina a pronikala do jeho vnitřku. Pronikání vodného média vystavuje materiál nosiče jak uvnitř, tak vně prostředku působení vodného média, které vede k rychlé desintegraci struktury matrice. Otevřená struktura matrice má porézní a kapilární charakter, který podporuje desintegraci produktu v porovnání s obvyklými pevnými tvarovanými farmaceutickými dávkovacími formami, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, čípky a pesary. Rychlá desintegrace vede k rychlému uvolňování farmaceutické substance nebo jiné chemikálie, nanesené v matrici .

Výhodně mají tyto prostředky amorfní strukturu. “Amorfní strukturou se míní, jak je popsáno v Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn ¢1982), pevné látky, v nichž atomy a molekuly existují v nepravidelném uspořádání. Tato amorfní struktura poskytuje větší porozitu a hladší, atraktivnější vzhled, 11 Kromě '.ono i sou prostředky kromě strany kde je forma otevřená, tvarované <t.i. malí tvar předen uréenv tornou). Výrazem tvarovaný, se míní, že alespoň část povrchu má tvar. který by nevznikl přirozeně pouhým působením tíže. Tento tvarovaný tvar nuže mít jakoukoli vhodnou formu a výhodně zahrnuje vytvarované symboly na povrchu. Symboly mohou zahrnovat loga, obchodní názvy, označení léčiva, dávky atd.

Prostředky podle vynálezu mohou být vyráběny jakýmkoli postupem, který vede k tabletám majícím požadovanou kombinaci pevnosti, porozity a rychlosti desintegrace. Obvykle se prostředky podle vynálezu vyrábějí míšením požadované formulace při teplotě, při které je menthol ve v podstatě roztaveném stavu. Roztavený menthol usnadňuje zpevnění konečného prostředku, poněvadž ve vodě a v mentholu rozpustný polymer ve spojení s mentholem tvoří na rozdíl od směsi roztok, tedy pravidelnější pevnou strukturu. Teplota je typicky alespoň asi 43 °C, výhodně asi 43 až asi 70 °C- Roztavená formulace se pak uloží do formy požadovaného tvaru. Tvarovaná roztavená formulace se pak například nechá ztuhnout snížením teploty na teplotu místnosti. Výhodně ke ztuhnutí dochází rychlým zchlazením, při němž se formulace vystavuje podmínkám vedoucím k amorfní struktuře mentholu. Amorfní struktura mentholu vede oproti krystalické struktuře mentholu k větší porozitě a výhodnému atraktivnímu vzhledu. Navíc ztuhnutím mentholu dochází k mírnému smrštění objemu, které usnadňuje vyjmutí pevné matrice z formy. Typicky probíhá tuhnutí při teplotě nižší než asi 40 °C, výhodně asi 0 až asi -40 °C, po dobu alespoň 10 s, výhodně asi 20. až asi 40 s. Zřetelně zde existuje závislost čas-teplota a odborník může snadno zvolit příslušnou

Λ kombinaci.

Ze ztuhlé formulace se oak vysub i '.mule ment.b.o·. Siibiimce může probíhat před nebo po yylnut.í zr.uhiéhci p ros r. re«i ku 2 formy. Výhodně dochází k suolinaci oťh cep lor.ě coa ceplodju bání mentnolu (ti. 43 °C5 a tlaku nižším než asi 4 sin Ho. Je zvlášt výhodné, ie-li teplota asi 4u až asi 43 ^,JC a blax asi 2 až asi 4 mm Ho. Zřetelně zde existuie závislost tepiotatlak a odborník může snadno zvolit příslušnou kombinaci k dosažení požadovaného účinku (ti. sublimace mentnolu).

Vynález ie blíže osvětlen v souvislosti s připojenými výkresy, kde na obr. 1 ie znázorněna válcová forma i- Plnicím zařízením 4 se do formy 1. ukládá roztavená formulace 5.

V kontaktu s formou i je uspořádána chladicí jednotka 12. Podle obr. 2 bylo požadované množství kapalné formulace 6 uloženo v dutině tvořené formou 1. a lisovníkem 3 a ie vystaveno teplotě mrznutí působením chladicí iednotky 12- Podle obr. 3 ie ztuhlá tableta 3 snadno vyražena z formy JL působením spodního lisovníku 3. Ztuhlý prostředek 3 pak může být výhodně podroben sublimaci Cti. lyofi 1izaci). Sestava formy a lisovníku může být vyrobena z leštěné nástrojové oceli.

Před naplněním mentholovou kompozicí není nutná lubrikace.

Prostředek po sublimaci -je pak k dispozici k požadovanému použití. Tyto prostředky ie možno používat k orálnímu dávkování farmaceutických prostředků živočichům včetně savců, zejména člověka- Tyto prostředky orálního dávkování je možno podávat jako takové nebo před podáním rozpuštěné ve vodě. Kromě toho mohou být tyto prostředky používány k alternativnímu dávkování jako čípky, oční pomůcky, implantáty atd. Konečně mohou být tyta dávkovači prostředky používány k dávkování různých účinných látek v různých prostředích. Příklady takových látek zahrnují hnojivpro zemědělské prostředí, potravinářské aromatické přísady pro vaření a pečení a sladidla a slehaiíku do kávy a miných nápojů.

Prostředky a postupy podle vynálezu unožňuif znaťiny pokrok v oblasti dávkovačích prostředku. VyjmucL zhuhié nencho lově tablety nevyžaduje mazání formy iako v ostatních procesech. Použití mentholu v procesu poskytuje účinný proces, po něvadž jiné systémy (například voda) mohou vyžadovat k odstranění vody chlazení. Navíc v důsledku vysokého tlaxu par mentholu je proces sublimace mentholu mnohem rychlejší než lyofilizace stejného množství vody. S pevnými mentholovými matricemi lze rovněž manipulovat při teplotě místnosti. Krom toho je tato metoda použitelná pro formulace, které jsou inkompatibilní s vodou, a tedy nevhodné pro lyofilizaci. Například léčiva, která jsou ve vodě rozpustná, mohou po rekrystalizaci přejít do nestabilní formy. Jednodušeji řečeno, léčiva, která mají maskovanou chuť potahem, mohou unikat do vody, .jestliže potah obsahuje vodorozpustné složky.

Prostředky jsou vysoce porézní, což usnadňuje rychlé rozpouštění nebo desintegraci. Rychlé rozpouštění nebo desin tegrace usnadňuje polykání bez vody nebo žvýkání nebo obojí. Velká rychlost rozpouštění rovněž usnadňuje použití prostřed ků v těch případech, kdy jsou takové prostředky žádoucí (například veterinární dávkování, pediatričtí pacienti, geriatričtí pacienti). Vysoká pevnost uchovává prostředek jako integrální jednotku během běžného balení, transportu a manipulace, a zajišťuje tak fyzikální integritu dávkové formy a skutečnost, že pacient obdrží správnou dávku.

Je nutno zdůraznit, že vynález není omezen na konkrétní popsaná provedení, ale bez překročení jeho rozsahu je možno provádět různé obměny a modifikace.

Příklady provedení vynálezu

V dále uvedených příkladech bv 1 a stanovována -levnost rychlost desintegrace dávkovačích prostředků pohoci l.es'.u drobivosti a testu des i ntegrace.

Drobivost je sírou pevnosti tablet'/. Měřeni je založeno na ztrátě hmotnosti tablety, vyjádřené procenticky, po určitém poctu otáček na Vanderkampově-přístro j i Friabiiator. Níz ké hodnoty drobivosti představují lepší pevnost tablety.

Doba desintegrace se měří Stol 1 -Gershbergovou metodou pomocí přístroje Erweka. Tableta se umístí do děrovaného košíku, který je ponořen v lázni s vodou o 37 ^,JC. Běhen testu se košík pohybuje nahoru a dolů. Doba nutná k úplné desinteg raci tablety se zaznamenává jako doba desintearace.

V příkladech jsou použity tyto materiály: menthol: čistota USP, Spectrum Chemical MFC, Corp.

Klučei EF: hydroxypropylcelulosa, Aqualon Company

PEG 3350= polyethylenglykol 3350, Carbowax, Union Carbide aspartam^-· Nutrasveet. Nutrasveet Company pomerančové aroma= přírodní a umělé pomerančové aroma. Firmě nich lne.

Píroxicam: protizánět1ivý prostředek, Pfizer lne.

Fluconazole: protiplísnový prostředek, Pfizer lne.

Příklad 1

Uvedené složky se smísí a rozmělní v třecí misce na homogenní směs. Směs se pak zahřívá na topné ploténce k roztaΛ vení mentholu. Roztavená suspenze s hydroxypropylcelulosou CKlučel-EF> rozpuštěnou v mentholu se za míchání zahřívá 30 min na óó °C. Suspenze obsahule na LOGO mm ^: složky tablety Λ_mm/tab li--r.u men tho1 .< 1 uce i -EF

PEG 3350 aspartaa pomerančové aroma Piroxicam <900) pozdě i i ous 30 celkem <1000)100

Sestava formy s lisovníkem se předem vychladí v nádobě se suchým ledem (-73 °C). 1000 mm roztavené suspenze se vloží do tabletovací formy se spodním lisovníkem. Po zmrazení se pevná tableta (zmrazená suspenze) vyjme z formy. Pevná tableta se zahřívá 18 h ve valtuu v sublimátoru při 43 °C k odstranění mentholu. Výsledná tableta má porozitu 90 %.

Drobivost po 100 otáčkách: 0,0 %

Doba desintegrace: 18 s

Příklad 2

Ve stejném postupu jako v příkladu 1 se použijí tyto složky k přípravě tablet s porozitou 89 %· složky tablety fl_mm/tabletu menthol

Klucel-EF

PEG 3350 aspartam pomerančové aroma Fluconazole <900) později odstraněn 30 10 10 celkem <1010)110 Drobivost po 100 otáčkách: 0,0 % Doba desintegrace: 20 s

Claims (9)

1. Způsob vvrobv porézního dávkovač i ho prostředku. zanrnuiíc í

a) míšení formulace, obsahující menthol, polymer rozpustný ve vodě a v mentholu a účinnou látku, při takové teplotě, že menthol je v podstatě roztaven.

b) umístění uvedené formulace-do formy,

c) tuhnutí uvedené tvarované formulace a

d) sublimaci uvedeného mentholu z uvedené ztuhlé tvarované formulace.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že k tuhnutí dochází vystavením tvarované formulace podmínkám dostačujícím ke vzniku amorfní struktury mentholu.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že formulace obsahuje asi 80 až asi 95 % mentholu a asi 1 až asi 10 % vodorozpustného a v mentholu rozpustného polymeru.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že roztavená formulace má teplotu alespoň asi 43 °C, k tuhnutí dochází při teplotě nižší než asi 40 °C po dobu alespoň 10 s a sublimace probíhá při teplotě pod 43 °C při tlaku nižším než 4 mm Hg.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že vodorozpustným a v mentholu rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulosa nebo pólyCN-vinylpyrrolidon).

t

6. Způsob ppdle nároku 4,· vyznačující se tím, že účinnou látkou je farmaceutický prostředek.

7. Způsob podle nároku 5.'vyznačující se tím, že vooe. rozpustným, a. v aenthoiu rozpustným..polymerem ..ie ·hydroxýpropyImethyicelulosa.

8. Způsob podle nároku t>, vyznačutící se r.ím. že farmaceutickým prostředkem ie oiroxicara nebo fiuconazole.

9. Porézní dávkovači prostředek vyrobený způsobem podle nároku 1.