JPH07501829A - 多孔質放出製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多孔質放出製剤の製造方法 発明の背景 この発明は多孔質放出製剤、とくに医薬錠剤に関する。

医薬錠剤は経口投与されることが多い。そしゃくも水も要せずに口の中で錠剤が 急速に崩壊すれば一般患者、および年少の患者、初老の患者、さらにとくにヒト でない動物への投与が容易になる。

のみ込むという問題の処理を目的とする１つのタイプの経口剤形は「かみ砕くこ とができる錠剤」と呼ばれている。しかし、このような錠剤は、そしゃ（を必要 とするので、十分に満足すべきものではない。

「起泡性錠剤」と呼ばれる別のタイプの経口剤形は酸および塩基の固体補助剤を 含んでいる。水の存在下における酸と塩基との反応により、錠剤を「ばらばらに して」その溶解を容易にする二酸化炭素が放出される。コツプ１杯の水に溶解さ せて投与しなければならないタイプの起泡性錠剤では患者が水を飲むことが必要 である。コツプの中に少量の残留活性剤が残るという問題を別にしても、この投 与方法は極めて年少の患者には実行できそうにもない。「泡起」して、次に日中 で溶ける別のタイプの起泡性錠剤もある患者集団、と（に極めて幼ない患者にと っては好しくない。したがっていずれの種類の起泡性錠剤も十分に満足できるも のではない。

「腸溶性錠剤」と呼ばれるさらに別のタイプの経口剤形は小腸の上部で薬剤を放 出することを目的としている。腸溶性錠剤の限界は小腸内で迅速に崩壊し得ない ものが［吸収の好機（ｗｉｎｄｏｗ　ｏｆ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）Ｊに通り過 ぎて、生体へ僅かな利用可能性しかもたらさないかもしれないということである 。

避妊用ペッサリーとして知られているタイプの非経口剤形は発泡剤を遊離させる のに１０分もの時間を要することが多い。明白な理由から、この種の剤形は急速 に崩壊することが望ましい。

水性環境内で急速に崩壊する錠剤はデンプン、ミクロクリスタリンセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびスターチグリコール酸ナトリウ ム等のような崩壊剤が配合されていることが多い。これら錠剤は前記のような用 途によっては不満足な速度で崩壊する。

錠剤の多孔度（空隙空間）を増すことによって、高崩壊速度を得ることができる 。錠剤マトリックス中の空隙空間は水の浸透を容易にして、錠剤全体を急速に浸 食させる。したがって、技術的に達成可能な最大多孔度を有する錠剤を得ること が望ましい。

米国特許第３，８８５，０２６号は多孔質錠剤の製造方法を開示している。この 方法では、錠剤配合物中に固体の蒸発可能な補助剤が含まれている。該錠剤は圧 縮によって成形され、昇華または熱分解によって蒸発可能な補助剤が除去される 。典型的な蒸発可能な補助剤にはウレタン、尿素、重炭酸アンモニウム、ヘキサ メチレンテトラミン、安息香酸、無水フタル酸、ナフタレンおよびショウノウが ある。この特許によって得られる最大の多孔率は５０％、好ましくは１０ないし ３０％である。多孔度が５０％を上回って強度の大きい錠剤を、この方法でつく るのは困難である。

米国特許第４，１３４．９４３号は、錠剤成分を、該錠剤成分に対して不活性な 液体錠剤と混合することによる多孔質錠剤の製造を開示している。適当な錠剤に は、約−３０℃ないし＋２５℃の温度で凍結する水、シクロヘキサン、ベンゼン 等がある。溶剤は混合物全体の約５ないし８０重量％を構成する。混合物を分割 または噴霧して小粒子または小滴とし、次にそれを凍結して、固体の流動可能な 顆粒にする。該顆粒を、溶剤の凝固点を下回る温度で圧縮して錠剤とし、次に錠 剤から溶剤を昇華させる。得られた錠剤の多孔度は錠剤から除去される溶剤の量 に相当する。この方法によってできた錠剤の最大多孔率は８０％である。この特 許の製造方法は、凍結顆粒の調製を含むので比較的複雑である。

最後に、米国特許第４，３０５，５０２号および同第４，３７１，５１６号は、 金型の中で水性薬物組成物を凍結させ、次に凍結した組成物から水分を昇華させ て多孔質物品をつ（ることによる成形物品の製造法を開示している。この方法で つくった物品には脆弱で容易に破壊するメニスカスがあるので、米国特許第４゜ ３０５．５０２号はフィルムのような包装基質のくぼみの中に、その位置て物品 を成形させることによって物品の取扱い量を減少させている。

米国特許第４．３０５，５０２号に基づく商品はＲ，Ｐ、５ｃｈｅｒｅｒ’　５ ＺｙｄｉｓＴ１′と呼ばれている。Ｍｅｄｉｖｅｎｔｕｒｅ　Ｉｎｃ、によるＱ ｕｉｃｋｓｏｌｖＴＭと呼ばれる同様の種類の多孔質物品（国際公告第ＷＯ９１ １０９５９１号）は、凍結したマトリックスから（凍結乾燥によるのではなく） 水分を除去する溶剤置換法によってつくる。Ｚｙｄｉｓ”もＱｕｉｃｋｓｏｌｖ ＴＭもいずれも水性組成物から成形されるので、水に敏感な薬剤は（安定性また は風味のマスキングの理由で）鎖糸には適当でない。水性組成物との相溶性の問 題以外に、凍結したマトリックスは、水性組成物を凍結させる金型に固着する傾 向がある。これは、いくらかは凍結すると水が膨張するという事実によるもので ある。

金型からの生成物の離型を容易にするために、米国特許第４．３０５，５０２号 および同第４．３７１，５１６号では界面活性剤を使用している。

多孔質錠剤の多数の製造方法があるけれども、これらの方法は、すべての問題を 適切に処理しているものではない。たとえば、方法が複雑である場合があり、得 られた錠剤が十分な多孔性に欠けることがあり、錠剤が十分な強度に欠けること があり、組成物が活性剤と不相溶のことがあり、また生成物が金型に固着するこ とがある。したがって、高多孔質、高強度で迅速に溶解する錠剤の製造方法が、 この業界では絶えず追求されている。

発明の要約 この発明は、高強度、高多孔質で、迅速に溶解する放出製剤の効率的な製造方法 に関する。この方法は、メントール、水に可溶で、メントールに可溶なポリマー および活性剤を含む配合物を、メントールが実質的に溶融するような温度で混合 することを含んでいる。配合物を金型の中に入れて、固化させ、固化した成形配 合物からメントールを昇華させる。固化は実質的に無定形のメントール構造とな るのに必要な温度で行わせるのが好ましい。

この発明は、水性媒質中で急速に崩壊する脆砕性のない高多孔質製剤の効率的な 製造方法を提供することにより、放出製剤の分野に著しい改善がなされる。非孔 質製剤は金型から容易に離型させることができ、かつ細孔形成前の外界条件にお いて処理することができる。

他の特徴および利点は明細書およびクレーム、ならびにこの発明の態様を具体的 に説明する添付図面から明らかであろう。

図面の簡単な説明 図１は液体配合物をダイに充てんすることを示す略図（断面図）である。

図２は配合物を充てんしたダイを固化させることを示す略図（断面図）である。

図３は固化した成形配合物からメントールを昇華させることを示す略図（断面図 ）である。

発明の詳細な説明 この発明の配合物調製用溶剤として低融点（すなわち融点が５０℃未満）の昇華 可能な物質を使用することができる。メントールのような薬物として許容しうる 溶剤を用いるのが好ましい。初めの配合物中に、典型的には約５０％ないし約９ ９％のメントール、好ましくは約８０％ないし約９５％のメントールが用いられ る。

この発明の製剤中の補強物質として、水に可溶で、メントールに可溶なポリマー を使用することができる。メントールに対する溶解度は製剤の構造強度を促進し 、また水に対する溶解度は製剤の迅速な溶解を容易にする。水に可溶でメントー ルに可溶なポリマーという用語は、また軽度に架橋した微粒子ポリマー、たとえ ばポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸ポリマーであるカルボマ ーをも含むつもりである。水に可溶で、メントールに可溶なポリマーはフィルム 形成ポリマーが好ましい。「フィルム形成ポリマー」とは、ＬａｃｈｍａｎｌＬ ｉｅｂｅｒｍａｎおよびＫａｎｉｇ著ｒＴｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａ ｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ＰｈａｒｍａｃｙＪ　（１９７０年 ）に記載されているように、溶剤に十分に可溶で、かつ強力な連続フィルムを生 成することができるポリマーを意味する。これら水に可溶で、メントールに可溶 なポリマーは、製剤に、その構造形状を保つだけの密着性を与える結合剤として 働く。水に可溶で、メントールに可溶なポリマーはカルボマー、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアク リルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、プロピレ ングリコールが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニルピ ロリドン）またはカルボマーを用いるのがとりわけ好ましい。

この発明の成形された製剤を製造する方法において、製剤中の第二の補強物質と して実質的に水に可溶な固体を用いることができる。該第二の補強物質はメント ール可溶である必要はない。典型的な水に可溶な固体には、前記ポリマーのほか に、アスコルビン酸のようなビタミン類ニゲリシン、アルギニンおよびフェニル アラニンのようなアミノ酸；グルコースおよびフルクトースのような単糖類；ア ルドースおよびラクトースのような三糖類；マンニトールおよびキシリトールの ような多価アルコール：フェニル酢酸、Ｌ−グルタミン酸、アジピン酸、Ｌ−酒 石酸、クエン酸およびコハク酸のようなカルボン酸：尿素（アミド）のようなカ ルボン酸誘導体；タルドラジン（ＦＤ＆Ｃイエロー＃５）およびクエン酸ナトリ ウムのようなカルボン酸塩類；グルタミンのようなアミン類；シンナミックアル コールのようなアルコール類：ならびに塩化カリウム、塩化ナトリウムおよびグ ルタミン酸モノナトリウムのような無機塩類があるが、これらに限るものではな い。

一般に、水に可溶で、メントールに可溶なポリマーは事前の製剤配合組成物中の 約１％ないし約１０％を占める。これらの量は、十分な強度および満足すべき溶 解速度を有する最終的な手段をもたらす。事前の製剤配合物の約２％ないし約４ ％が水に可溶で、メントールに可溶なポリマーであるのが好ましく、事前の製剤 配合物の約２％ないし約３％が水に可溶で、メントールに可溶なポリマーである のがとくに好ましい。この前記百分率は実際の製剤（すなわち、昇華後）の重量 の約５％ないし約９５％（好ましくは約５％ないし約３０％）に相当する。

この発明の製剤は、水に可溶で、メントールに可溶なポリマーのほかに、１つ以 上の有効薬剤を含む。この明細書および添付クレーム中で使用する「有効薬剤」 という用語は、例として、動物に、局部的または全身的な効果を生じる生理的ま たは薬理的有効物質を含むが、これに限るものではない。「動物」という用語は ヒトのみならず他の動物を含む哺乳動物を含むつもりである。この発明の生理的 または薬理的有効物質は水またはメントール中に可溶である必要はない。

この発明の製剤に用いられる有効物質の例には、無機および有機の化合物、たと えば末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神経系、骨格筋、心血管平 滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌およびホルモン 系、免疫系、生殖系、オータコイド系、消化および排出系、ならびにオータコイ ドおよびヒスタミン系に作用する薬剤があるが、これに限定されない。これらの 系に作用させるために投与可能な薬剤には催眠剤、鎮静剤、神経賦活薬、トラン キライザー、抗けいれん薬、筋弛緩剤、抗分泌剤、抗パーキンソン薬、鎮痛剤、 抗炎症薬、局部麻酔薬、筋収縮剤、抗生物質、抗菌薬、駆虫薬、抗マラリャ薬、 ホルモン剤、避妊薬、ヒスタミン剤、抗ヒスタミン剤、アドレナリン作用薬、利 尿薬、抗かいせん薬、抗シラミ薬、抗ヒスタミン薬、抗新生物薬作用剤、低血糖 薬、電解質、ビタミン類、診断用薬および心血膏薬がある。と（に好まし薬剤に はアスコルビン酸、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ジフェンヒドラ ミン、コハク酸ドキシラミン、メタリドン、塩酸プソイドエフェドリン、エリス ロマイシン、エリスロマイシン、トシル酸スルタミシリン、アモキシリン三水和 物、カルバクタムナトリウム、ニフェジピン、アムロジビンベシレート、グリピ シド、塩酸ベルブチロール、フルコナゾール、ピロキシカム、テニダフ、塩酸セ ルトラリン、セチリジンおよびデノフロクサシンがある。配合物は有効薬剤の単 位用量を含むことが好ましい。使用する有効薬剤の量は臨床的に確立された有効 投与量に基づき、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇにわたる。前記有効成分と 担体との重量比は１：１ないし１　：　２５００の範囲内にある。

また該有効薬剤中には、前記薬剤の代用薬剤も含まれる。該薬剤または代用薬剤 は、たとえば薬物として許容しつるその塩類のような種々の形態をとることがで き、かつ水に可溶の必要はない。製剤が１つ以上の有効薬剤を含有可能なことは この発明の範囲内にある。

この発明の有効薬剤は、また、使用環境内で放出を調節するのに望ましく、かつ ／または好都合な物質をも含有する。該薬剤の例には、これに限定されないが、 肥料、アルジサイド、反応触媒、酵素、および食品または飲料添加物がある。

前記成分のほかに、他の一般的な医薬用行形剤を使用することができる。該釘形 剤はメントールに可溶の必要はない。該釘形剤は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔ。

ｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９ ９０年）、と（に第１６３３頁ないし第１６３８頁およびＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ編Ｔｈｅ　Ｈａｎｄｂｏ 。

ｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ中に記載されて いるように業界では概ね公知である。典型的な釘形剤には、天然および人工のオ レンジフレーバー、グレープフレーバー、人工バナナフレーバー、ストロベリー フレーバー、チェリーフレーバー、ペパーミント、フルーツポンチフレーバーお よび風船ガムフレーバーのような風味剤、シュクロース、アスパルテーム、およ びアリテームのような甘味剤ならびにＦＤ＆Ｃレッド　３、および＃４０、ＦＤ ＃ ＆Ｃイエロー＃５および＃６、ならびにＦＤ＆Ｃブルー＃２のような着色剤、ス テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリ コール、ステアリン酸、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウムお よび酢酸ナトリウムのような潤滑剤、コーンスターチ、複合ケイ酸塩、カルボキ シメチルスターチナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、アルギン酸ナト リウム、アルギン酸、橋かけポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセル ロースナトリウムのような崩壊剤、ラクトース、スクロース、デキストロース、 マンニトール、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウムおよび第ニリン酸 カルシウムのような希釈剤、アラビアゴム、ベントナイト、ステアリン酸カルシ ウム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ ルアルコール、ホビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびキサ ンタンゴムのような沈澱防止剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー、レシチ ン、アラビアゴム、乳化ワックスおよびポリエチレンステアレートのような乳化 剤がある。上記より明らかなように、同−釘形剤を、この発明の同一製剤中で異 なる目的に使用することができる。たとえば、マンニトールおよびキシリトール は製剤中で、希釈剤にも、また補強物質としても使用することができる。

この発明の多孔質製剤は、所望の強度と溶解速度とを製剤にもたらすだけの多孔 度を有している。多孔度は約８０％ないし約９８％であるのが好ましい。ここで 使用する「多孔度」という用語は、昇華により錠剤からメントールを除去するこ とによりてできた空隙容積を指す。昇華後の錠剤の大きさは変らないので、「多 孔度」は昇華した錠剤容積中の空隙容積の容量百分率か、または昇華前の錠剤配 合物中のメントールの重量百分率として表わすことができる。多孔度は約９０％ ないし約９５％が好ましい。製剤は開放マトリックスの網目構造（ｏｐｅｎｍａ ｔｒｉｘ　ｎｅｔｗｏｒｋ）を有する。多孔質製剤は、相互連結網目構造の結果 として強度が高い（すなわち、くだけに（い）。この構造は、空所を全体に分散 させた水に可溶な担体物質の網目構造として表現される。担体物質の開放マトリ ックス網目構造は概して密度が低い。たとえば、密度は１０ないし４００ｍｇ／ ｃｃ、好ましくは３０ないし１５０ｍｇ／ｃｃ、より好ましくは６０ないし１５ ０ｍｇ／ｃｃの範囲内にあることができる。成形された製剤の密度は製剤中に含 まれる薬物物質、または他の薬品、もしくは他の成分の量によって影響されるこ とがあり、またマトリックス網目構造の密度の前記範囲を超えることがある。

中実の無定形発泡体に構造が類似する開放マトリックス網目構造は液体を空所か ら生成物内に入らせ、さらに内部に浸透させる。水性媒質による浸透は、製剤の 内部および外部いずれの担体物質にも水性媒質の作用を受けさせて、マトリック ス網目構造の急速な崩壊をもたらす。開放マトリックス構造は、錠剤、丸薬、カ プセル、座薬および膣座薬のような通常の中実成形医薬剤形と比べると生成物の 崩壊を早める多孔性および毛管性を有している。急速な崩壊は、マトリックスが 搬送する薬剤物質または他の薬品の急速な放出をもたらす。

該製剤は無定形構造を有するのが好ましい。「無定形構造」とはＳ、　Ｒ，ＢＹ ｒｎ著ｒｓｏｌｉｄ−３ｔａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＤｒｕｇｓＪ（ １９８２年）に記述されているように、原子および分子が不均等配列をなして存 在する固体を意味する。この無定形構造が高多孔率およびなめらかで魅力的な外 観をもたらす。

さらに、製剤は開放金型側を除いて、成形されている（すなわち、所定の成形形 状を有している）。「成形」とは表面の少なくとも一部分が、単なる重力作用の みでは、自然には生成はしないと思われる形状を有することを意味する。この成 形形状は都合の好い形状をとることができ、また表面に成形符号を入れるのが好 ましい。符号は略字、商標名、薬剤の同品証明、投与量等を含むことができる。

この発明の製剤は、所望の強度、多孔率および崩壊速度を併せもつ錠剤を生成さ せる任意の方法によって製造することができる。一般に、この発明の製剤は、所 望の配合物をメントールが実質的に溶融するような温度で混合することによって 製造される。水に可溶でメントールに可溶なポリマーがメントールとともに溶液 、すなわち混合物、さらにはより均一な固体構造をつくるので、溶融メントール は最終製剤の補強を助成する。温度は典型的には少なくとも約４３℃、好ましく は約４３℃ないし約７０℃である。次に溶融した配合物を所望の形状を有するダ イの中に入れる。たとえば、成形した溶融配合物を、次に温度を室温に下げるこ とによって固化させる。固化は、無定形メントール構造となるのに必要な条件に 配合物を曝す急冷法によって行うのが好ましい。無定形メントール構造は、結晶 性メントール構造とは対照的に、高多孔質で、好ましい魅力的な外観を呈する。

さらに、メントールの固化は、固体マトリックスの金型からの離型を容易にする 容積の僅かな収縮を生じる。固化は、典型的には約４０℃未満の温度、好ましく は約Ｏ℃ないし約−４０℃で少なくとも１０秒間、好ましくは約２０秒ないし約 ４０秒間行われる。明らかに、時間一温度の依存関係があり、当業者は容易に適 当な組合せを選ぶことができる。

次に、固化した成形配合物からメントールを昇華させる。昇華は固化した製剤を ダイから取り出す前または後に行うことができる。昇華は、メントールの融点（ すなわち４３℃）以下の温度で、かつ約４ｍｍＨｇ未満の圧力において行うのが 好ましい。温度が約４０℃ないし約４３℃で、圧力が約２ｍｍＨｇないし約４ｍ ｍＨｇであるのがとくに好ましい。明らかに温度−圧力の依存関係があり、当業 者は所望の効果（すなわち、メントールの昇華）を得るために、容易に適当な組 合せを選ぶことができる。

図面について説明すると、図１には円筒状ダイ１が示しである。充てん装置４は ダイ１の中に溶融した配合物６を入れる。冷却装置１２がダイ１に接して設けで ある。図２によれば、所望量の液体配合物６がダイ１およびパンチ３によって形 成されるキャビティ内に入れてあり、冷却装置１２によって凍結温度に曝される 。図３によれば、下部パンチ３の作用によって、固化した錠剤８は容易にダイ１ から吐出される。次に、固化した製剤８は、いい具合に昇華させる（すなわち凍 結乾燥する）ことができる。ダイとパンチの集成体は磨き工具鋼で作ることがで きる。メントール組成物を充てんする前に、潤滑は不必要である。

次に、昇華させた製剤は所要の用途に用いられる。該製剤は哺乳動物、とくにヒ トを含む動物に薬剤を経口投与するのに用いることができる。該経口投与製剤は 、そのまま投与するか、または投与に先立って水に溶かすことができる。さらに 、座薬、接眼挿入物、植え込み等のような別の投与に用いることができる。最後 に、これらの投与用製剤は種々の薬効成分を異なる環境に投与するのに用いるこ とができる。典型的な成分には農業環境用肥料、調理およびパン焼き用食品風味 料ならびにコーヒーや他の飲料用甘味料およびクリームがある。

この発明の製剤および方法は、製剤の分野で著しい進歩をなしている。固化した メントール錠剤の離型には池の方法のような金型の潤滑を必要としない。他の系 （たとえば水）は水を除くのに凍結を必要とすることがあるので、この方法にお けるメントールの使用は効率的な方法をもたらす。さらに、メントールの蒸気圧 が高いので、メントールを除く昇華法は同量の水の凍結乾燥よりもはるかに迅速 である。また、固体のメントールマトリックスは外界条件下で処理することがで きる。さらに、この方法は水と相溶せず、したがって凍結乾燥に不適当な配合物 に対して有効である。たとえば、水に可溶な薬剤を、再結晶後、不安定な形態に 変えることができる。さらに一般的に、コーティングで香味をマスクする薬剤を 、コーティングが水に可溶な成分を含む場合には水中に漏出させることができる 。

製剤は極めて多孔質で、急速な溶解または崩壊が容易になる。急速な溶解または 崩壊は、水もしくはそしゃくまたはその両者を要せずに飲み込みが容易になる。

急速な溶解速度は、また、該製剤が望ましい場合（たとえば獣医の投与、小児科 患者、老人患者）における製剤の使用を容易にする。高強度は、通常の包装、輸 送および取扱い中、製剤を一体化ユニットとして保ち、したがって剤形の物理的 健全性を保証し、さらに患者が適正な投与量を確実に得られるようにする。

この発明が、ここに示す特定態様に限定されないで、以下のクレームによって限 定されるこの新規概念の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改良を 行い得ることを理解しなければならない。

下記実施例において、剤形の強度および崩壊速度は脆砕性試験法および崩壊試験 法で測定した。

脆砕性は錠剤の強度の尺度である。測定は、Ｖａｎｄｅｒｋａｍｐ　Ｆｒ１ａｂ ｉｌａｔｏｒにおける成る回転数後の、パーセントで表わした錠剤の重量減少に 基づくものである。脆砕性の値が低いのは錠剤強度の優れることを示す。

崩壊時間はＥｒｗｅｋａ試験機を用いる５ｔｏｌ　１−Ｇｅｒｓｈｂｅｒｇ法に よって測定する。３７℃の水槽に沈めた多孔バスケット内に錠剤を入れる。試験 中、バスケットは上下運動で動揺する。錠剤が完全に崩壊するのに要した時間を 崩壊時間として記録する。

以下の実施例で用いた材料を次に明示する。

メントール　：　ＵＳＰグレード、５ｐｅｃｔｒｕａ＋　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍ ＦＧ、ＣｏｒｐＫｌｕｃｅｌ　ＥＦ　ニヒドロキシブロピルセルロース；＾ｑｎ ａｌｏｎ　ＣｏｍｐａｎｙＰＥＧ　３３５０　：プロピレングリコール３３５０ 、Ｃａｒｂｏｗａｘ、　Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅアスパルテーム　：　Ｎｕ ｔｒａｓｗｅｅｔ　；　Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ　Ｃｏｍｐａｎｙオレンジフレー バー：天然および人ニオレンジフレーバー；　Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ　Ｉｎｃ。

ピロキシカム　：防炎剤；　Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉｎｃ。

フルコナゾール　：抗菌剤；　Ｐｆｉｚｅｒ　Ｉｎｃ。

実施例１ 下記諸成分を混合し、乳鉢で微粉砕して均一混合物にした。次に、混合物を熱板 上で加熱してメントールを溶融させた。溶融した懸濁液をメントールに溶解した ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＦ）とともに３０分撹拌しな がら６６℃に加熱した。各１０００ｍｇの懸濁液は下記を含有した。

錠剤Ａ成分　Ｍｇ／錠剤 メントール　（９００）後に除去 Ｋｌｕｃｅ　１−ＥＦ　３０ ＰＥ０　３３５０　３０ 合計　（１，０００）１００ グイとパンチの集成体をドライアイス容器（−７８℃）内で予冷した。１０００ ｍｇの溶融懸濁液を、下部パンチを所定の位置においた錠剤成形ダイの中に入れ た。一旦凍結すると、固体錠剤（凍結懸濁液）をダイから離型させた。固体錠剤 を昇華室内で減圧下で１８時間４３℃に加熱して、メントールを除去した。最終 錠剤は９０％の多孔度であった。

１００回転後の脆砕性：０．０％ 崩壊時間：　１８秒 実施例２ 下記の諸成分を用い、実施例１と同一手順に従って、８９％多孔度の錠剤を調製 した。

錠剤Ａ成分　Ｍｇ／錠剤 メントール　（９００）ｌ＆に除去 Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＦ　３０ ＰＥＧ　３３５０　１０ アスパルテーム　１０ オレンジフレーバー　１０ フルコナゾール　５０ 合計　（１，０１０）１１０ １００回転後の脆砕性：０．０％ 崩壊時間＝　２０秒

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）メントール、水に可溶でメントールに可溶なポリマーおよび活性剤を含 む配合物をメントールが実質的に溶融するような温度で混合し、ｂ）前記配合物 を金型に入れ、 ｃ）前記型に入れた配合物を固化させ、さらにｄ）前記固化した成形配合物から 前記メントールを昇華させることを特徴とする多孔質放出製剤の製造方法。
2. ２．無定形メントール構造物になるのに必要な条件に前記成形配合物をさらすこ とによって、固化を生じさせることを特徴とする請求項１の方法。
3. ３．前記配合物が約８０％ないし約９５％のメントールおよび約１％ないし約１ ０％の水に可溶で、メントールに可溶なポリマーを含むことを特徴とする請求項 １の方法。
4. ４．前記溶融配合物が少なくとも約４３℃の温度にあり；前記固化が約４０℃未 満の温度で少なくとも１０秒間行われ；かつ前記昇華が４３℃以下の温度で、４ ｍｍＨｇ未満の圧力で行われることを特徴とする請求項２の方法。
5. ５．水に可溶で、メントールに可溶なポリマーがヒドロキシプロピルメチルセル ロースまたはポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）であることを特徴とする請求項３の 方法。
6. ６．活性剤が薬剤であることを特徴とする請求項４の方法。
7. ７．水に可溶でメントールに可溶なポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロ ースであることを特徴とする請求項５の方法。
8. ８．薬剤がピロキシカムまたはフルコナゾールであることを特徴とする請求項６ の方法。
9. ９．請求項１の方法によってつくった多孔質放出製剤。