HU215971B

HU215971B - Eljárás orálisan adagolható, lebegő gyógyszerkészítmény előállítására

Info

Publication number: HU215971B
Application number: HU89731A
Authority: HU
Inventors: Edzard Anders; Walter Müller
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Und Co. Kg
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-01-10
Publication date: 1999-03-29
Also published as: IL89105A; NZ227859A; JPH02503087A; SK49389A3; NO893838D0; HU890731D0; HUT54490A; PT89618A; MY104821A; CA1325366C; AU637043B2; CZ49389A3; SK281011B6; PL277506A1; JP2929548B2; US5626876A; NO301688B1; CZ288441B6; DD278720A5; SI8910254A

Abstract

A találmány tárgya eljárás őrálisan adagőlható, alacsőnytérfőgattömegű adalékanyagőt tartalmazó, lebegő gyógyszerkészítményelőállítására. A készítmények kialakítása sőrán a) a készítményanyagába a hatóanyagőn és szőkásős hőrdőzó- és/vagy segédanyagőkőnkívül alacsőny térfőgattömegű adalékanyagőt – előnyösen mikrőpőrózűspőlimer szemcséket vagy üreges mikrőgömböket – evernek, és a kapőtthőmőgén keveréket egységadagőkká alakítják, vagy b) a hatóanyagból ésa szőkásős hőrdőzó- és/vagy segédanyagőkból álló, ismert módőnelkészített, és adőtt esetben egységadagőkká alakítőtt, vagy más módőnfőrmált keverékréteg felületét alacsőny térf gattömegű adalékanyagból– előnyösen habősítőtt pőlimerből – kialakítőtt réteggel egyesítik,vagy c) az alacsőny térfőgattömegű adalékanyag szemcséit ahatóanyagból és szőkásős hőrdőzó- és/vagy segédanyagőkból állókeverékkel ismert módőn bevőnják, és a bevőnatős szemcséketkapszűlákba töltik, va y d) hatóanyagőt és segédanyagőkat tartalmazókeveréket felhabősítanak, majd lehűlés űtán darabőlnak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás orálisan adagolható, lebegő gyógyszerkészítmény előállítására.

Az orálisan adagolható terápiás rendszerek hatóanyagot tartalmazó eszközök, amelyek a hatóanyagot irányítottan adják le környezetükre.

Orálisan adagolható terápiás rendszerek esetében a hatóanyag irányított leadásával kapcsolatos problémákon kívül (az ilyen problémák a transzdermálisan, transzmukozálisan, szublingválisan, nazálisán alkalmazható, valamint a hüvelybe helyezhető vagy implantálható készítmények esetén egyaránt fellépnek) járulékosan az a nehézség is jelentkezik, hogy a rendszert elegendő időn át a gyomorban, illetve a gyomor-bél csatornában, a hatás kifejtésének helyén kell tartani. Ez az úgynevezett gasztrointesztinálís tartózkodási idő nagy egyedi szórást mutat, és egyebek között az egyed táplálkozási szokásaitól is függ.

Kísérletek folytak azzal a céllal, hogy befolyást lehessen gyakorolni erre a tartózkodási időre, többnyire annak meghosszabbítása irányában. Erre vonatkozik például az a javaslat, hogy a gyomor-, illetve bélfalhoz tapadó gyógyszerkészítményeket kellene alkalmazni [Drug Development and Industrial Pharmacy, 9/7/ 1316-19 (1983)]. Olyan anyagokkal is kísérleteztek, amelyek a gyomorban erősen duzzadnak, ennek következtében a gyomor kijáratán nem jutnak át, és nagy térfogatuk miatt a gyomor jóllakottságát idézik elő. Ezzel az üres gyomorra jellegzetes, időközönként fellépő erős perisztaltikus mozgást nyomják el, amely máskülönben a nagyobb táplálékrészecskéket is kijuttatja a bélbe. Végül olyan készítményt is javasoltak, amely a gyomortartalomnál fajlagosan könnyebb, így ezen úszik, és csak nehezen jut el a mélyebben fekvő gyomorkijárathoz.

A 4167 558 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például úszóképes tablettát ismertet, amely csupán mátrixának kis térfogattömege következtében a gyomor- és béltartalomban úszik. Hasonló célra a 4055 178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban sík alakú, úszókamrával ellátott készítményt írnak le, míg a 3901 232 és a 3 786831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tárgya olyan rendszer, amely a testhőmérsékletnél kisebb hőmérsékleten elpárolgó, fiziológiailag elfogadható folyadékot tartalmaz; elpárolgása során a készítmény térfogattömege csökken.

A vázolt probléma megoldására eddig ismert módszereknek a következő hátrányai vannak. A 4167 558 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti megoldás esetén a mátrix anyagaként elegendően alacsony térfogattömegű anyagot kell választani, és az ilyen anyagok száma igen korlátozott. A 4055 178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti sík alakú, úszókamrával ellátott rendszer bizonyos mértani tulajdonságai adottak, nem változtathatók. A 3 901232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti rendszerek felépítése bonyolult, előállításuk drága.

A FR-A-2263744 szerinti terápiás rendszer úszótest, amelyet hatóanyag-tartalmú kéreggel burkolnak be.

Előállítása úgy történik, hogy úszóképes, porózus anyagot hatóanyag-tartalmú masszába mártanak. A massza részben és nem reprodukálható módon az anyag pórusaiba hatol, így az adagolás pontossága nem biztosított.

A találmány feladata új, orálisan adagolható rendszerek kifejlesztése volt, amelyek a fent részletezett hátrányoktól mentesek.

A fenti feladatot olyan orálisan adagolható terápiás rendszerrel oldottuk meg, amely a hatóanyagot és egy vagy több mikroporózus anyagot együttesen formázva tartalmazza.

A fentiek értelmében a találmány eljárás orálisan adagolható, alacsony térfogattömegű adalékanyagot, tartalmazó lebegő gyógyszerkészítmény előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy

a) a készítmény anyagába a hatóanyagon és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokon kívül alacsony térfogattömegű adalékanyagot - előnyösen mikroporózus polimer szemcséket vagy üreges mikrogömböket keverünk, és a kapott homogén keveréket egységadagokká alakítjuk, vagy

b) a hatóanyagból és a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokból álló, ismert módon elkészített és adott esetben egységadagokká alakított, vagy más módon formált keverékréteg felületét alacsony térfogattömegű adalékanyagokból - előnyösen habosított polimerből kialakított réteggel egyesítjük, vagy

c) az alacsony térfogattömegű adalékanyag szemcséit a hatóanyagból és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokból álló keverékkel ismert módon bevonjuk, és a bevonatos szemcséket kapszulákba töltjük, vagy

d) hatóanyagot és segédanyagokat tartalmazó keveréket felhabosítjuk, majd lehűlés után darabolunk.

A mikroporózus anyag lehet például mikroporózus polimer, amelyet az a) változat szerint a hatóanyaggal összekeverünk, majd a kapott keveréket melegen sajtoljuk, aminek során a polimer felülete megolvad, de a belső pórusrendszere megmarad.

A polimer lehet például polietilén, polipropilén, poliamid, polisztirol, poliészter, poliakrilát, poli(tetrafluoretilén), poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-klorid), a felsoroltak monomeijeiből készült kopolimerek, vagy polisziloxán. A készítmény szervetlen anyagot, például üveget vagy kerámiát tartalmazhat.

Előnyös, ha a rendszer fiziológiai feltételek mellett részben vagy teljesen lebontható.

Azt tapasztaltuk, hogy üreget vagy gázzárványt nagy részarányban tartalmazó anyagok felhasználásával kis térfogattömegű, orálisan adagolható rendszerek építhetők fel. Az üreget vagy gázzárványt tartalmazó anyag lehetnek például habok vagy üreges golyók, anyaguk lehet például hőre lágyuló polimer, természetes polimer vagy szervetlen anyag, így üveg vagy kerámia.

Hőre lágyuló polimerből álló kis térfogattömegű termékek a kereskedelmi forgalomban például por, fólia, rúd vagy tömlő alakjában kaphatók.

Amennyiben a pórusok elegendően kicsik, víz a felületfeszültség miatt nem tud behatolni. A víz behatolása azzal is akadályozható meg, hogy hidrofób polimert alkalmazunk.

HU 215 971 Β

Alacsony térfogattömegű adalékanyagként kis átmérőjű üreges golyókat is használhatunk, az ilyen golyók a kereskedelmi forgalomban kapható termékek.

A 3215211 számú NSZK-beli közrebocsátási irat eljárást ismertet hatóanyagot tartalmazó mikroporózus porok előállítására. Az eljárás értelmében emelt hőmérsékleten homogén polimer oldatot gázba porlasztanak, amikor is polimer és oldószer különválik; az oldószer eltávolítása után mikroporózus szerkezettel rendelkező részecskék maradnak. Ha a mikroporózus részecskék előállítása során hatóanyagot adagolnak, vagy a pórusképző maga a hatóanyag, a keletkező por hatóanyagot tartalmaz.

A 146 740 számú európai szabadalmi leírás szerint mikroporózus szerkezettel rendelkező alaktesteket állítanak elő mikroporózus porból, sajtolással. A leírás arra is kitér, hogyan lehet sajtolás előtt a port hatóanyaggal tölteni.

A találmány szerinti készítmények maximálisan 70-80 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.

A találmányt a csatolt rajzok segítségével az alábbiakban részletesebben ismertetjük.

Az 1. ábra olyan terápiás rendszert mutat, amelynek hatóanyag-tartalmú 1 mátrixában alacsony térfogattömegű anyagból álló 2 szemcsék vannak beágyazva. Az ilyen rendszer például az a) eljárással állítható elő.

A 2. ábra többrétegű tablettát mutat, amely hatóanyag-tartalmú 3 rétegből és kis térfogattömegű 4 rétegből áll, és a találmány szerinti b) eljárással állítható elő.

A 3. ábra végül hatóanyagból és hordozóanyagból álló keverékkel bevont, kis térfogattömegű 5 szemcséket mutat, amelyeket 6 kapszula vesz körül.

A 4. ábra a hatóanyag szabaddá válásának kinetikáját mutatja az 1. példa szerinti készítmény esetében oly módon, hogy az abszcisszán az idő (óra), az ordinátán a felszabadult hatóanyag mennyisége (mg) szerepel. Az 5-9. ábra esetén a koordinátarendszer ugyanez.

Az 5. ábra a 2. példa szerinti készítmény esetére mutatja a hatóanyag felszabadulásának kinetikáját, a

6. ábra a 3. példa szerinti, a 7. ábra a 4. példa szerinti, a 8. ábra az 5. példa szerinti, és a 9. ábra a 6. példa szerinti készítmény esetére mutatja a hatóanyag-felszabadulás kinetikáját.

A találmány szerinti orálisan adagolható terápiás rendszerek úszóképessége tehát azon alapul, hogy a hatóanyag (és adott esetben hordozó- és/vagy segédanyag) kis térfogattömegű anyaggal van társítva. A kis térfogattömegű anyag eloszlathat egyenletesen a készítmény többi anyagába, vagy fólia formájában rétegekből felépülő test részét képezi, vagy központi része, magja lehet egy, hatóanyaggal bevont úszóképes szemcsének.

Hatóanyagként minden olyan hatóanyagot alkalmazhatunk, amely az előállítás körülményei között (nyomás, hőmérséklet) nem változik, a gyomor-bél rendszerben felszívódik, és gyomomedvben oldódik.

Az egyszerű keverékeket önmagában ismert módon

- például extrudálással, fröccsöntéssel vagy öntéssel — lehet adagolóegységgé alakítani. Lehetséges technológia továbbá a sajtolás.

2. ábra szerinti kétrészes tabletta esetén a hatóanyagot tartalmazó részt és az úszóképes részt különkülön állítjuk elő, majd ragasztással vagy ömledékragasztó jellegű műanyaggal egyesíthetjük komplett rendszerré.

Az úszást segítő rész maga sajtolással, préseléssel vagy extrudálással készülhet, akár a rendszer többi része.

Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük.

1. példa mg etilén-vinil-acetát kopolimerrel (EVATANE 28.000 néven ICI forgalmazza) bevont 417 g teofillint 171 mg poliamid-12 habban (ACCUREL EP 900) homogenizálunk, és a keveréket 0,74 cm³ térfogatú testekké préseljük; a préselt test sűrűsége (térfogattömege) 0,8 g/cm³. Mindegyik test körülbelül 420 mg teofillint tartalmaz.

A teofillin felszabadulását 600 ml mesterséges gyomomedvben, 37 °C-on vizsgáltuk az USP „Rotating Basket” (forgókosaras) módszerrel. Azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag körülbelül 24 óra alatt teljesen felszabadult, mégpedig úgy, hogy az első 8 óra alatt 270 mg teofillin, azaz a teofillin mintegy 64%-a viszonylag gyorsan szabadult fel, és ezt követően a leadás lelassult. A felszabadulással kapcsolatos kísérlet eredményét a 4. ábra személteti.

2. példa mg akrilgyantával (Eudragit RL 100, gyártja: Rohm Pharma) bevont 409 mg teofillint présszerszámba töltünk, a por felületét simítjuk, rátöltünk 180 mg habosított polipropilénport (ACCUREL EP 100, részecskeméret 200 pm-nél kisebb), és 0,74 cm³ térfogatra préseljük. A préselt test sűrűsége 0,8 g/cm³, teofillintartalma 409 mg.

A teofillin felszabadulását 600 ml mesterséges gyomomedvben, 37 °C-on a forgókosaras módszerrel vizsgáltuk meg. Azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag körülbelül 24 óra alatt teljesen felszabadult, mégpedig úgy, hogy az első 8 óra alatt mintegy 300 mg teofillin, azaz az összmennyiség körülbelül 70%-a viszonylag gyorsan szabadult fel, és ezt követően a leadás lelassult. A mérés eredményét az 5. ábra mutatja.

3. példa mg akrilgyantával (Eudragit RL 100, gyártja: Rohm Pharma) bevont 409 mg teofillint présszerszámba töltünk, felületét simítjuk, ráhelyezünk egy megfelelően kistancolt polipropilén habfóliát (ACCUREL cég), és a két anyagot 0,74 cm³ végső térfogatra összepréseljük. A préselt test sűrűsége 0,8 g/cm³, teofillintartalma 409 mg.

A teofillin felszabadulását 600 ml mesterséges gyomornedvben, 37 °C-on vizsgáltuk forgókosaras módszerrel. Azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag körülbelül 8 óra alatt viszonylag gyorsan szabadul fel (250 mg teofillin, azaz mintegy 60%), és ezt követően a leadás lelassul. A mérés eredményét a 6. ábra szemlélteti.

HU 215 971 Β

4. példa

Lebontó granulálással (nedves granulálás) 900 mg ömleszthető granulátumot készítünk, 15 mesh/ASTM szemcsemérettel és az alábbi összetétellel:

430 mg teofillin, 172 mg polipropilén habpor (ACCUREL EP 100, 200 pm-nél kisebb szemcseméret), 298 mg akrilgyanta (Eudragit RS 100, megrendelhető a Rohm Pharma cégtől). A granulátumot a kereskedelemben kapható 00 méretű kétrészes zselatinkapszulákba (CAPSUGEL) töltjük úgy, hogy mindegyik kapszulába mintegy 430 mg teofillin kerüljön.

A teofillin felszabadulásának kivizsgálására a granuláttal töltött kapszulát 600 ml mesterséges gyomornedvbe helyezzük, és 37 °C-on a forgókosaras módszerrel vizsgáljuk. Azt tapasztaltuk, hogy az első 8 óra alatt a teofillin gyorsan (körülbelül 350 mg=körülbelül 81%), de egyenletesen szabadul fel, és ezt követően a leadás lelassul. A kísérlet eredményét a 7. ábra mutatja.

5. példa g méhviasz, 10,5 g kamaubaviasz, 17,5 g poliizobutén (Oppanol B 15/1, gyártja: BASF), 10 g nemionos tenzid (hosszú szénláncú alkoholok poli(etilénglikol)-éterei, márkanév: Brij 700, gyártja: Atlas Chemie cég) és 2 g polietilénglikol (PEG 400) olvasztott, homogenizált elegyéhez erőteljes keverés közben egymásután 3 g Tylopur MHB 3000 P-t és 35 g teofillint, majd 2,5 g üreges üveggyöngyöt (Q-Cel 500) adunk. A masszát teflonos formába öntjük és lehűtjük. Az egyenként mintegy 150 mg teofillint tartalmazó egyszeri adagolási egységeket sajtolással állítjuk elő.

A teofillin felszabadulását 600 ml mesterséges gyomomedvben, 37 °C-on a forgókosaras módszerrel vizsgáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy az első 8 óra alatt a teofillin gyorsan (125 mg=mintegy 83%), de egyenletesen szabadul fel, míg ezt követően a leadás lelassul. A kísérlet eredményét a 8. ábra szemlélteti.

6. példa

28,5 g méhviasz, 28,5 g Staybelite Ester 10E, 20,0 g teofillin, 10,0 g polietilénglikol (PEG 1000), 10,0 g Tylopur MH 4000 P és 3,0 g nemionos tenzid (hosszú szénláncú alkoholokpoli(etilénglikol)-éterei, márkanév: Brij 76, gyártja: Atlas Chemie cég) elegyéből készített melegen ömleszthető masszának 100 g-ját 80 °C-on vákuum alatt 5,5 mm belső átmérőjű és 8,5 mm külső átmérőjű polipropiléntömlőbe (gyártja: ACCUREL) szippantjuk. Lehűlés után a tömlőt feldaraboljuk.

A kapott szeletek sűrűsége (térfogattömege) 0,65 g/cm³, teofillintartalma körülbelül 52 mg.

A teofillin felszabadulását 600 ml mesterséges gyomomedvben, 37 °C-on a forgókosaras módszerrel vizsgáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy az első 8 óra alatt a hatóanyag gyorsan (körülbelül 30 mg, azaz 57%), de viszonylag egyenletes sebességgel szabadult fel, míg ezt követően további hatóanyag leadás gyakorlatilag nem volt észlelhető. A kísérlet eredményét a 9. ábra mutatja.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás orálisan adagolható, alacsony térfogattömegű adalékanyagot tartalmazó, lebegő gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a készítmény anyagába a hatóanyagon és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokon kívül alacsony térfogattömegű adalékanyagot - előnyösen mikroporózus polimer szemcséket vagy üreges mikrogömböket keverünk, és a kapott homogén keveréket egységadagokká alakítjuk, vagy

b) a hatóanyagból és a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokból álló, ismert módon elkészített, és adott esetben egységadagokká alakított, vagy más módon formált keverékréteg felületét alacsony térfogattömegű adalékanyagból - előnyösen habosított polimerből - kialakított réteggel egyesítjük, vagy

c) az alacsony térfogattömegű adalékanyag szemcséit a hatóanyagból és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokból álló keverékkel ismert módon bevonjuk, és a bevonatos szemcséket kapszulákba töltjük, vagy

d) hatóanyagot és segédanyagokat tartalmazó keveréket felhabosítunk, majd lehűlés után darabolunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kis térfogattömegű adalékanyagként polimert, így polietilént, polipropilént, poliamidot, polisztirolt, poliésztert, poliakrilátot, poli(tetrafluor-etilén)-t, poli(vinilklorid)-ot, poli(vinilidén-klorid)-ot, a felsoroltak monomerjeiből készült kopolimereket, vagy polisziloxánt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kis térfogattömegű adalékanyagként szervetlen anyagot, előnyösen üveget vagy kerámiát alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy többrétegű adagolási egységeket készítünk.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont szemcséket fiziológiai körülmények között feloldódó kapszulákba töltjük.
6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként tenzidet alkalmazunk.