JPH09507058A

JPH09507058A - 投与装置からの材料の放出

Info

Publication number: JPH09507058A
Application number: JP7517275A
Authority: JP
Inventors: スティーヴンス，ハワード・ノーマン・アーネスト; ラシド，アブダル; バクシャエー，マッソード; ビンズ，ジュリー・ステファニー; ミラー，クリストファー・ジョン
Original assignee: アール・ピー・シェラー・コーポレーション
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1997-07-15
Also published as: GB9326267D0; DE69425275D1; MX9500174A; WO1995017172A1; EP0735865A1; AU1278195A; EP0735865B1; US5897874A; DE69425275T2; ES2149341T3

Abstract

(57)【要約】投与後の所定の時間にて、活性の物質（１２）を患者に投与する投与装置は、雌型本体（６）の頸部分（４）に係合した雄型のヒドロゲル・プラグ（２）を備えている。ヒドロゲル粉末のような膨張可能な結合剤（１０）、又は粉末、スラグ或いは錠剤による薬剤的分解剤が活性な物質の下側に提供される。この結合剤は、水媒質に接触したとき、水を吸収し且つ膨潤し、活性な物質を急速に放出し且つ該物質を装置から効果的に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】投与装置からの材料の放出技術分野本発明は、投与装置の中空本体から投与すべき物質の放出に関する。限定的ではないが、特に、本発明は、カプセルを患者に投与した後に、薬剤フォーミュレーションのような活性な材料を急速に且つ完全に放出させることに関する。背景国際特許出願第90/09168号の明細書には、投与後の所定の時点にて患者に物質を投与するための制御された解放装置が開示されている。この装置は、雌型本体内に係合した水膨潤性の雄型プラグを備えている。薬物として活性な材料がこの装置内に保持されている。この装置を水に露呈させたとき、雄型のヒドロゲルプラグは膨潤し、最終的に、それ自体が雌型本体から非係合状態となり、これにより、その装置内に保持した薬物的に活性な材料が解放されることを可能にする。ヒドロゲルプラグを非係合状態にするのに要する時間（例えば、30分乃至12時間）は、予見可能で且つ再現可能であり、このため、この装置は、所定時間の経過後に、薬物として活性な材料を患者の体内で解放させるのに使用することが出来ることが確認された。このことは、患者が睡眠中である夜間に、患者に対して時々、薬物的に活性な材料を投与して、その夜間に、又は起きている間に、その必要に応じて患者に対して所望の量の薬剤を提供し得るようにすることが望まれる治療状態において有用である。このことは、例えば、結腸のような胃−腸管を通じて、装置が進むときの所定の時点で材料を投与することが可能であるようにするためにも有用である。国際特許出願第92/13521号（アルツァ・コーポレーション（Alza Corporation ）の明細書には、その周囲の環境から流体を吸収する膨張手段を備える、活性な薬物を遅らせて投与するための流体−摂取型の分配装置が記載されている。この分配装置は、互いに入り子式に係合する第一及び第二の壁部分を有するハウジングを備え、特に、中空のキャップ及び中空本体を有するカプセルを備えている。そのキャップ又はハウジングの一方は、他方の雌型部分の開放端内に嵌め込まれた雄型部分の形態をしている。この膨張手段は、装置内に保持され、流体を吸収すると膨張し、装置の二つの部分を分離させる。この膨張手段は、流体を吸収すると膨潤する膨潤性重合体又は浸透性フォーミュレーションとすることができる。装置内部に保持された膨張手段に流体が接触するのを許容するため、その膨張手段に隣接する壁部分の一つは、流体透過性である。その部分を非係合状態にした後、流体は装置に入り、その装置内に保持された活性な薬物と接触し、これにより、その活性な薬物を流体中に分配する。装置が正確に作動するようにするためには、雌型本体内に保持された活性な材料は、雄型部材が非係合状態となった後、直ちに解放する必要がある。このことは、活性な薬物が依然として、雌型本体内にある間に、活性な材料が水媒質中に急速に融解すること、又は材料が中空の雌型本体から外に急速に流れ出ることによる。一方、このためには、活性な薬物は、水中で十分に溶融し且つ／又は水媒質を十分に供給する必要がある。しかしながら、患者の体内における水媒質の供給量が少ない場合がある。例えば、結腸において、装置が所望通りに作動するのに十分な水媒質がないことがある。米国特許第4,957,494号には、長時間に亙って活性な薬剤パルスを放出することを目的とする、流体環境で使用される分配装置が開示されている。この構造体は、流体作動による駆動手段によってハウジングの出口に向けて駆動される活性な材料層を複数保持するハウジングを備えている。この駆動手段は、流体で膨潤する重合体を含むことができ、この駆動手段に隣接するハウジング部分は、流体、即ち、水に対する制御された透過性があり、このため、この重合体の膨潤速度は、流入する水の速度によって制御される。しかしながら、この構造は複雑であり、活性な材料を極めて急速に解放するのではなくて、その活性な薬剤を長時間に亙って（例えば、少なくとも21−30日）、極めてゆっくりと解放することを目的とするものである。本発明の一つの目的は、その中身を本体から急速に且つ確実に押し出すシステムを提供することにより、こうした問題点を緩和することである。発明の概要一つの形態において、本発明は、物質を投与する投与装置であって、投与すべき物質を保持すると共に、その物質を本体から放出し得るように急速に膨張して水媒質と接触する容積を有する膨張可能な結合剤を保持する中空本体を備える、投与装置を提供するものである。この膨張可能な結合剤の機能は、投与時間を再現可能とするため、その物質を本体から急速に且つ略完全に確実に放出することである。この中空本体には、キャップを設け（例えば、硬質なゼラチン製キャップ）、中空の本体を患者に投与した後、そのキャップが間もなく溶解し、これにより、水媒質のアクセスが可能であるようにすることが好ましい。この装置は、（雌型）本体の頸部分内に係合した雄型部材を更に備えることが好ましく、この装置は、該装置を水媒質に露呈させたとき、雌型本体を非係合状態にさせ得るように膨潤する水膨潤性材料を含み、これにより、水媒質が雌型本体内の膨張可能な結合剤と接触するようにすることが好ましい。一つの実施例において、この中空の本体には、該中空の（雌型）本体の頸部分内に係合した雄型プラグが設けられ、この雄型プラグは、水媒質に露呈させたとき、雌型本体を非係合状態にさせ得るように膨潤する水膨潤性材料で形成されている。このプラグが非係合状態となるのに要する時間（即ち、「パルス時間」）は、水媒質が本体に入り、投与すべき活性な物質に接触するための時間が決まる。このプラグは、国際特許出願第90/09168号に記載されたような水膨潤性のヒドロゲルで出来たものであることが好ましい。もう一つの実施例において、この雄型部材は、一端にて閉鎖された中空部材であり、その他端の開放端は、雌型本体の頸部分に係合する。この装置内には、水膨潤性材料が提供され、この材料は、該材料が水の存在下で膨潤するとき、雄型部材及び雌型本体を付勢して分離させることにより、所定の時間の経過後、雌型部材を非係合状態にする働きをする。該装置内の膨潤性材料は、浸透剤又は浸透性重合体とすることができる。かかる構成は、国際特許出願第92/13521号に開示されている。水が装置内に入り、また、水膨潤性材料に接触し得るようにするため、隣接する装置の壁の一部は、半透過性であることが好ましい。即ち、装置内に流入する水に対しては透過性があるが、装置内部から放出されるその他の物質に対しては不透過性であるようにすることが好ましい。中空の雌型本体の壁は、各種の材料で製造することができる。これは、均質な構造とし、又は積層体とすることができる。この本体の構造に使用するのに適した材料の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタアクリレート）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフロロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロース・アセテート及びニトロ・セルロースが含まれる。しかしながら、好適な構造体は水溶性材料で形成された本体の外側を覆うため、不透過性コーティングを使用する。このコーティングは、水に対して不透過性である層を形成する材料の溶液内に本体を浸漬させることにより形成することが便宜である。これと代替的に、本体は噴霧被覆してもよい。好適な型式の本体は、ポリ塩化ビニル又はポリビニル・アセテート共重合体の溶液、又はエチレン・セルロース溶液で被覆された従来の硬質なゼラチン又は澱粉カプセルの本体である。この膨張可能な結合剤は、その周囲の水媒質から水を吸収するためにその容積が増大する固体材料であることが好ましい。この固体材料は、水の吸収を支援し得るよう、微粒子であることが好ましい。一つの好適な形態において、この膨張可能な結合剤は、水膨潤性のヒドロゲル材料である。好適なヒドロゲル材料は、国際特許出願第90/09168号に記載されており、ポリ（ヒドロオキシレン−メタアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリジン）及びポリウレタンが含まれる。ヒドロゲルの特に好適な種類は、ポリエチレン酸化物残留物から成る架橋結合による親水性重合体である。化学的な架橋結合は、公知の方法で行うことができる。親水性重合体が活性な水素原子を含む官能基から成る場合、その化学的架橋結合は、ジ−又はポリイソシアネートによって行うことができる。このポリエチレン酸化物残留物は、その平均分子重量が 1,500以上、好ましくは3,000以上であり、最も好ましくは4,000乃至12,000の範囲である。特に好ましいポリウレタン材料は、ポリエチレン・グリコールをＣ₆ −Ｃ₁₀アルカントリオール、及びジイソシアネートと重合化させて形成されたものである。擦りつぶして形成されたヒドロゲル粒子は、粗く且つ不適当な粒子の形状となる傾向があることが分かった。かかる擦りつぶした微粒子ヒドロゲルは、薬物としての結合剤に期待される理想的な取扱い特性を持たない。特に、かかるヒドロゲルは、流れ特性が劣る。このため、その取扱い及び正確な投与が困難となる。所定の量の粉末の投与は、その粉末を公知の容積の測定器内に吸引し、次に、その測定した粉末の量を空にすることにより、工業的な充填機械で行われることが多い。このためには、既知の容積が常に同一量の粉末を保持するよう、流れ特性の優れた粉末であることを必要とする。擦りつぶしたヒドロゲル粒子の流れ特性は、その粒子の均質性を向上させるコーティング材料でヒドロ粒子を被覆することにより改善することができる。このコーティング材料は、ヒドロゲルの膨潤性を損なわないようにヒドロゲルへの水のアクセスを不当に制限しないものでなければならず、従って、親水性又は水溶性であることが好ましい。好適なコーティング材料には、単糖、多糖、砂糖、澱粉及びセルロースのような炭水化物が含まれる。また、湿潤剤を含むこともできる。実際には、かかるコーティング材は、ヒドロ粒子による水の吸収速度を増すことが確認されている。このコーティングは、被覆されたヒドロ粒子の0.5乃至20重量％となるようにする。本発明のもう一つの形態は、固体の薬物投与形態による膨張可能な結合剤のようなヒドロゲル粒子を使用することである。選択随意的に、このヒドロゲル粒子は、上述のように被覆される。この固体の薬物の投与形態は、全体として圧縮された粉末（錠剤のような）又はケースの形態（ペッサリーのような）とする。このように、本発明のもう一つの形態は、選択随意的に被覆されたヒドロゲル粒子から成る固体の薬物投与形態に関する。これと代替的に、この膨張可能な結合剤は、公知の物質である薬物分解剤（di sintegrant）の種類から選択することもできる。分解剤は、公知の薬物結合剤であり、その内部に含まれた活性な物質の投与速度を増し得るよう、固体の投与形態（錠剤又はペッサリー）にて含まれることが多い。これらの分解剤は、患者に投与した後に水を吸収し且つ急速に膨潤し、これにより、固体の投与形態を失い又は破壊する水膨潤性物質である。適当な分解剤には、澱粉、セルロース、及びポリビニルビロリドンが含まれる。澱粉及びセルロースは、当該技術分野で公知であるように、化学的に改質することができる。化学的に改質された澱粉は、カルボキシメチル澱粉を含むことができる。また、一部、予ゼラチン化した澱粉を含んでもよい。イクソプロタブ（（ Explotab）登録商標名）は、ナトリウム澱粉グリコレートである。このセルロースは、微小結晶性セルロース（例えば、登録商標名アビセル（AVICEL）にて入手可能なようなもの）とすることができる。化学的に改質したセルロースには、カルボオキシメチル・セルロース（例えば、登録商標名Ａｃジ・ゾル（Ac-di-sol ）にて入手可能なようなもの）と、セルロース２−ヒドロオキシプロピル・エテール（例えば、登録商標名ＬＨＰＣ11及びＬＨＰＣ21にて入手可能な低置換２− ヒドロオキシプロピル・エテールのようなもの）とが含まれる。適当なポリビニルピロリドンは、登録商標名コリドン（Kollidone）ＣＬにて入手可能である。膨張可能な結合剤は、少量のフォーミュレーション添加物を含むことができる。湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を通常、重量比で２％まで含むことができる。ステアリン酸マグネシウム及び焼きシリカのような流れ促進剤を通常、重量比で１％まで含むことができる。砂糖及びその他の炭水化物のような水溶性材料を一般に重量比で10％以内、含むことができる。必要であれば、分解剤（例えば、微小結晶性セルロース）として上述した材料のような吸収材を、好ましくは、重量比で10％以内含め、水吸収速度を速めることができる。この膨張可能な結合剤の全体的な膨潤容量は、200％以上、好ましくは300％以上、更に望ましくは、400％以上とすることが好ましい。この膨潤性の比率は、平衡状態にて当初の容積から最終容積が増大する割合を示す。膨張可能な結合剤は、通常、投与すべき物質が放出されるまで、固体又はゲル状の相に留まることが好ましい。その後、ある状況において、水溶性環境において結合剤が部分的に又は完全に溶融することが許容可能である。この結合剤は、例えば、50乃至500μｍの寸法の微粒子材料として存在するようにしてもよい。全体として、これらの微粒子は、擦りつぶして製造され、微粒子寸法が広い範囲に亙って分布している。しかしながら、ふるいがけによりこの寸法の分布範囲を狭くすることもできる。これらの微粒子は、水が吸収されたとき凝集体とし、又は非凝集体とすることができる。この凝集化により、ゲルの強度が向上し、また、放出すべき物質がゲル中に取り込まれるのを防止する。しかしながら、膨張可能なヒドロゲル結合剤の場合、水溶性媒質がヒドロゲル質量体に流動するときに通ることのできる通路の回路網を保ち得るように、非凝集体であることが好ましい。該結合剤は、また、その取扱い性質を改善し得るよう、粒状化してもよい。中空本体内への充填を容易にするため、この膨張可能な結合剤は、例えば、スラグ又は錠剤となるように圧縮することにより、固体の形態に形成されることが好ましい。この圧縮した固体のスラグ形態の硬さは、従来の錠剤よりも小さくすることができる（例えば、従来の錠剤が少なくとも４ｋｇであるのに対して０乃至２ｋｇの硬さとする）。この圧縮した固体の形態は、粉末を従来の充填機械内で圧縮することにより形成することができる。この膨張可能な結合剤の目的は、その物質を本体から急速に且つ完全に放出することである。このため、水溶性媒質に接触したときのその膨張速度及び膨張程度が十分である結合剤を採用する必要がある。特に、最初の分時間に亙る膨張速度（全体として、その後、その速度が低下する）は、分当り速度の50％以上、好ましくは100％以上、特に、150％以上であることが好ましい。最初の３分間における膨張程度は、分当り速度の75％以上、好ましくは130％以上、特に、200％以上であることが好ましい。こうしたパラメータを決定する方法は本明細書に記載されている。膨張可能な結合剤は、ノガミ（Nogami）その他の者により記載された方法（Ch em．Pharm Bull.、17（7）、1450−1455（1969））に従って、固体の圧縮状態であるとき、結合剤500ｍｇ当り少なくとも1.0ｍｌ、好ましくは少なくとも2.0ｍｌの水を吸い上げる速度であることが好ましい。全体として、本発明は、液体に関して使用することにのみ限定されるものではないが、固体物質の放出に最も適用可能である。この固体物質は、錠剤、粉末、粒又はペレットのような当該技術分野で公知のフォーミュレーションの内、任意の形態とし、又は投与すべき液体を含むカプセル（例えば、硬質なゼラチン又は軟質なゼラチン・カプセル）とすることができる。特に、好適な実施例において、投与すべき物質は、膨張可能な結合剤の上方に位置する状態で存在している（例えば、別個の層内に又はペレット或いは錠剤として）。このようにして、この結合剤が膨張すると、物質は、最初に膨張する結合剤により放出される。換言すれば、その物質は、中空本体の口に最も近い位置にある。当然、投与すべき複数の物質が存在するならば、各種の物質は異なる層内に配置することができる。また、本発明は、中空本体から投与すべき物質を放出する方法に関するものであり、この方法は、その物質を放出するような水溶性環境と接触したときに、その容積が急速に膨張する結合剤と共に、中空の本体内に上記物質を提供することを含むものである。膨張可能な結合剤が存在することは、活性の物質をカプセルから放出することを改善することができ、また、特に、水の含有率が比較的少ない胃−腸管領域において、投与時間をより再現可能にすることができる。カプセルの中身を放出する時間は、パルス時間に比べて短く（例えば、0.5乃至20分、好ましくは１乃至５分）であり、通常、物質の溶融時間よりも短く、このため、その物質は最初に放出され、次に水溶性媒質内に溶融するようにすることが好ましい。好適な実施例の詳細な説明次に、単に一例としてのみ本発明の実施例について説明する。図１は、カプセルの形態における本発明による投与装置の拡大縮尺断面図、図１ａ、図１ｂ、図１ｃは、投与装置に使用される各種の錠剤の形状の断面図、図２は、実験例５による薬剤放出プロファイルを示す図、図３は、本発明の投与装置から生体内でサルブトモル（sulbtamol）を放出する場合の薬物動態学的研究の結果を示す図である。図１に図示したカプセルは、実験例１に開示された型式のヒドロゲル材料で形成され、中空の雌型本体６の頸部４内に挿入された雄型プラグ２を備えている。このカプセルは、硬質なゼラチン・キャップのような水溶性材料から成るキャップ８で閉鎖されている。雄型プラグ２は、該プラグの上端が頸部４の上端から突出し、上端と同一高さとなり、又は上端から引っ込むように挿入される。該キャップ８は、患者に投与した後、胃内で急速に溶解する水溶性材料で出来ている。本体６は、水溶性材料で出来ており、この材料は、水溶性のプラスチック材料、又は水透過性被覆で被覆されたゼラチンとすることができる（国際特許出願第90/09168号に開示されたようなもの）。実験例１による非凝集性のヒドロゲルの形態による膨張可能な結合剤の下層１０は、本体６内に充填される。投与すべき薬物的に活性な物質の層１２（薬物的に許容可能な不活性な担体を含むか含まないかを問わず）をヒドロゲル層の頂部に配置する。このカプセルを患者に投与したとき、胃−腸管内の水環境は、水溶性のキャップを急速に溶解させる。次に、水がヒドロゲル・プラグ２に吸収され、該プラグは膨潤し、所定の時間間隔（例えば、２乃至10時間）の後に本体から放出される。これにより、カプセルの中身を患者の胃−腸管内に放出することができる。この中身の放出は、水溶性流体が本体６に入る時に、ヒドロゲル１０が膨潤することで支援される。このように、ヒドロゲルの層は、水溶性流体を急速に吸収し且つ拡張し、薬物的に活性な物質の層１２を本体から押し出し、それを胃−腸管内に投与する。図１ａ、図１ｂ及び図１ｃには、ヒドロゲル粒子に代えて、図１に図示したカプセルに使用される適当な錠剤の形状（断面）が示されている。これらの錠剤は、典型的に実験例１０におけるように調合されている。図１ａには、平坦な底面２０と、平坦な上面２２とを有する錠剤が示してある。図１ｂには、平坦な上面２２と、カプセル本体６内にきちっと嵌まり得るようにカプセル本体６の底部の曲率に対応する湾曲した底面２０とを有する錠剤が示してある。図１ｃには、同様の錠剤が図示されており、この場合、その底面及び上面の双方は、カプセルの底部にきちっと嵌まるが、カプセルの充填機械によりその方向を設定する必要がないように湾曲している。実験例１ヒドロゲル・ロッドは、次のようにして製造した。即ち、分子量Ｍｎ8700、Ｍｗ／Ｍｎ比＝1.03（ここで、Ｍｗは平均分子量）のポリエチレン・グリコールＰＥＧ8000（ファーム薬剤）6000ｇ、ヘキサニチロール111.04ｇ、デスモデュール（Desmodur）Ｗ（ジシクロヘキシルメタン−４、４−ジイソシアネート）506.8 ｇと重合化し、無水の塩化鉄0.6ｇと触媒作用させる。このモル比は、ＰＥＧ800 0（１モル）、ヘキサニチロール（hexanetriol）（1.2モル）、デスモデール（D esmodur）Ｗ（2.8モル）及び塩化鉄（重量比でＰＥＧの0.01％）であった。ＰＥＧ8000は、95℃、５ミリバール以下の圧力で二時間、ブッチ・ロタベーパー（Bu chi Rotavapor）内で溶融し且つ乾燥させて0.05重量％の水分量となるようにした。次に、塩化鉄を75℃でヘキサニチロール内で融解させ、その混合体を100ｒｐｍにて５分間撹拌して、乾燥したＰＥＧ内とした。次に、この85℃の混合体を 1500ｒｐｍにて30分間、ミキサー内でデスモデールＷと混合させた。約80℃の溶融重合体は、次に、50ミリバール以下の負圧にて、長さ25ｃｍ、内径約6.7ｍｍの管状のポリテトラフロロエチレン金型内に分配した。ファンを取り付けた加熱炉内で、95℃にて４時間、硬化させた。次に、ヒドロゲル重合体ロッドを冷却させた。ヒドロゲル・ロッドは、安定剤としてブチレート・ヒドロオキシ・アミソール（ＢＨＡ）を含む循環する水流中に浸漬させることにより、洗浄する。この洗浄により、水溶性の抽出物質が重合体から除去され、ＢＨＡ安定剤は、重合体に含まれるようになる。膨潤ファクタは、（Ｗｓ-Ｗｄ）Ｗｄ×100で画成され、この場合、Ｗｓは吸引容積であり、Ｗｄは、乾燥容積である。ヒドロゲルは、膨潤ファクタが270±25 であることが確認された。次に、ヒドロゲルを擦りつぶし且つふるいがけして、粒子寸法が425乃至710ミクロンの範囲の粉末となるようにした。実験例２（薬剤の解放−ヒドロゲルの結合剤）図１に示した型式の被覆したゼラチン・カプセルに対し粒子寸法425乃至710ミクロンの実験例１のように作製したヒドロゲル粉末と、別個の層として含めたメタクロプラミド（metoclopramide）薬剤とを充填した。ヒドロゲル粉末を圧縮して、ヒドロゲル層１０の頂部と本体６の口との間に4.5ｍｍのスペースが残るようにした。メタクロプラミドをこの頂部の上に配置し、本体をヒドロゲル・プラグで密封した。ヒドロゲル・プラグの公称長さは4.0ｍｍ、公称直径6.8ｍｍであり、プラグの頂部は、本体６の口と同一高さとした。公称投与時間は３時間とした。薬剤を解放する投与時間を評価するため、各カプセルを37℃の蒸留水１リットル中に投入し、50ｒｐｍにてパドルで撹拌した。水中における薬剤の存在は、スペクトル光度計により監視した。６つのカプセルの結果は、表１に掲げてある。これらは、標準偏差0.10にて3.21時間の平均投与時間を示す。この低い標準偏差は、投与時間が再現可能であることを示す。実験例３（ヒドロゲル結合剤）公称投与時間が５時間となるように設定されたヒドロゲル・プラグを有するカプセルによりその過程を反復した。この活性な材料は、サルブトモル硫酸（sulb utamol sulphate）とした。平均投与時間は5.57時間であり、標準偏差は0.36であった。その詳細は表２に掲げてある。「スペース」は、薬剤を投与した後、ヒドロゲル層の頂部と本体の口との間のスペースを示す。このスペースにより、ヒドロゲル粉末の充填を妨害せずに、プラグをその正確な深さまで挿入することが可能となる。この場合、ヒドロゲル・プラグは、カプセル本体の頸部の上端から 0.5ｍｍ、下方にへこませてある。実験例４（ヒドロゲル結合剤）実験例２の手順は、同様にサルブトモル硫酸にて繰り返したが、公称パルス時間が３時間となるように、より短いプラグを使用した。平均パルス時間は3.29時間であり、標準偏差は、0.1であった。その詳細は、表３に掲げてある。実験例５（分解結合剤）実験例７におけるように、ＬＨＰＣ21膨張可能な結合剤の分解混合体75ｍｇから成るカプセル充填剤を使用し、ジクロフェナック（diclofenac）（ジクロフェナック・ナリトウム140ｍｇを含む）の225ｍｇペレット層を膨張可能な結合剤の上に付与して、実験例２の手順を反復した。６つの標本（セル）について、スペクトル光度計で測定したジクロフェナックの放出プロファイルが図２に示してある。ジクロフェナック・ナリトウムは、２−［２、６−ジクロフェニル）アミノ］ベンゼン・アセティック酸のリン酸ナトリウム塩である。実験例６（ヒドロゲル粉末のフォーミュレーション）次の重量比により混合することにより、適当な膨張可能な結合剤を作製した。ヒドロゲル粉末−残り全量ラウリル硫酸ナトリウム（湿潤剤）−１％ステアリン酸マグネシウム（流動剤）−0.5％アビセル（avicel）（吸引剤）−５％ヒドロゲル粉末は、エアロコータ（（Aerocoater）登録商標名）流動化床噴霧被覆機械内で５重量％のラクトーゼで被覆した。このラクトーゼは、最小量の水中で溶解させ、次に、イソプルピル・アルコールとアセトンとの50対50の混合体により５重量％の溶液にした。このヒドロゲル粉末は、溶液で噴霧被覆し、次に乾燥させた。実験例７（分解スラグのフォーミュレーション）膨張可能な結合剤は、次のようにして作製した。次のものを以下に掲げる重量比で混合させた。ＬＨＰＣ２１（分解剤） − 残り全量ラウリル硫酸ナトリウム（湿潤剤） − １％ステアリン酸マグネシウム（流動剤） − 0.5％ＬＨＰＣ２１は、低置換２−ヒドロオキシプロピル・エテール・セルロースであり、日本国、東京の信越から入手可能である。次に、この混合体は、ザナシ（Zanasi）カプセル製造機械で圧縮してスラグにした。実験例８（分解スラグのフォーミュレーション）その後のシンチグラフ法及び薬物動態学の研究のため、更なる膨張可能な結合剤を次のようにして作製した。次の混合体は以下に掲げる重量比で作製した。低置換−ヒドロオキシプロピル・セルロース（ＬＨＰＣ21）−98.5％ラウリル硫酸ナトリウム−1.5％ステアリン酸マグネシウム−0.5％このフォーミュレーションは、手動の機械を使用してスラグにした。実験例９（分解スラグのフォーミュレーション）カプセル充填機械にて、圧縮してスラグにするのに特に適した更なる膨張可能な結合剤は、次のようにして、重量比で示す比率にて作製した。ＬＨＰＣ21 − 88.0％アビセル200 − 10.0％ラウリル硫酸ナトリウム − 2.0％これは、ザナシ・カプセル充填機械にてスラグに形成した。アビセル（AVICEL）（登録商標名）は、米国ＦＭＣコーポレーションから入手可能な微小結晶状セルロース材料である。実験例１０（分解剤の錠剤のフォーミュレーション）錠剤の形態による膨張可能な結合剤は、典型的に、次のようにして作製した（重量比による比率）。エクスプロタブ（EXPLOTAB）（登録商標名）は、ナトリウム−澱粉−グリコレートであり、英国、レイゲートのフォルム・ケミカルズ（Forum Chemicals）から入手可能である。錠剤に調合すること（カプセルの充填機械自身で即席のスラグを製造するのではなくて）のため、結合剤の錠剤を予め作製して、独立的な成分としてカプセル充填機械に供給することか可能である。適当な錠剤の形状が、図１ａ、図１ｂ、図１ｃに示してある。その直径は、全体として6.0乃至6.65ｍｍの範囲であり、長さは３乃至12ｍｍである。実験例１１（分解剤のスラグの比較試験）図１に示した型式のカプセル本体を空にする状態を分解剤の膨張可能な結合剤が存在し又は存在しない状態と比較した。この比較試験において、75重量％のジクロフェナック・ナトリウムを含むペレットをカプセル本体に充填した。本発明によれば、実験例８による100ｍｇのＬＨＰＣ分解剤を含むスラグをカプセル本体内に入れ、150ｍｇのジクロフェナック・ナトリウム・ペレットを分解剤スラグの上方に充填した。次に、この２種類のカプセルをヒドロゲル・プラグで閉鎖し、37℃の水１リットルを含む容器内に投入し、50ｒｐｍにてパドルで撹拌した。スペクトル光度計にて15分間隔の測定を行った後、プラグを非係合状態にし、％ジクロフェナック・ナトリウムを解放させた。表４の結果から、本発明のカプセルにおいて、カプセルは0.25時間に略完全に排出される一方、試験結果において、プラグを比係合状態にした後、１時間でカプセルの半分しか空にならなかった。実験例１２（生体内シンチグラフ法）この研究は、図１に示した型式の投与装置の中身がボランティア人間の生体内にて放出される状況を調べた。これらの中身は、その過程を監視し得るように、同位体で識別した。表５に掲げた投与装置を使用した。公称投与時間２時間の投与装置及び公称投与時間４時間の投与装置を使用して、４つの場合の各々について健康な７名のボランティアの人の各々に投与した。４つの事例の場合、それぞれ表５に掲げた型式１乃至４の薬剤を投与した。その研究期間中、各ボランティアのシンチグラフ法の像をガンマ放射線カメラを使用して30分毎に撮影し、装置が胃−腸管を通って進むのを追跡し且つ監視すべき同位体識別体の解放を監視し得るようにした。投与後のそれぞれ２時間及び４時間の時点にて、装置は、胃−腸管、即ち、胃、小腸及び結腸の各種の領域に配置されることが確認された。プラグを非係合状態にする前に、シンチグラフ法の像は小さく且つ明確であった。カプセル本体から識別したペレット又は錠剤を解放し且つその後に分散させることは、同位体識別体が拡がることにより明確に観察された。平均解放時間は、公称解放時間が２時間の装置の場合、123分（標準偏差26）であり、また、解放時間４時間が装置の場合、275分（標準偏差28）であった。実験例１３（生体内の薬物動態学的研究）この目的は、公称解放時間が４時間の図１に示した型式の投与装置に保持されたサルブトモルがボランティア人間の血漿中に吸収されるときのプロファイルを調査することである。従来の中間的な解放錠剤と比較する目的のため、公称解放時間４時間の装置で別個の時点にて健康な１１名のボランティア人に口から投与した。この投与装置は、分解スラグ（実験例８）と、そのスラグの上方に４ｍｇのサルブトモル錠剤を保持し得るようにした。また、この中間の解放錠剤は、また４ｍｇのサルブトモルを保持している。中間の解放錠剤及び投与装置からサルブトモルを解放した後、各ボランティアの血漿中にサルブトモルが検出された。この薬物動態学的データは、図３に示してあり、この場合、丸は中間の解放錠剤を示す一方、四角は投与時間４時間の投与装置を示す。双方の場合、その解放プロファイルは同様であり、文献の予想値に対応する。このようにして、この投与装置は、プラグが非係合状態となった毎にサルブトモルを急速に解放し、また、解放プロファイルに著しく影響を与えることはない。この解放が急速でないならば、解放曲線は、より緩やかなものとなるであろう。実験例１４（膨張可能な結合剤の評価）膨張可能な結合剤（例えば、ヒドロゲル粉末又は分解剤）は、安定的であるためには、プラグを非係合状態にしたならば、活性の物質を急速にカプセル本体から放出し得るものでなければならない。このためには、結合剤は、水に接触した状態で急速に膨張する必要があり、また、十分な程度に膨張する必要がある。次の方法を使用して、特定の材料を適当な結合剤として試験した。（ｉ）膨張の程度及びその速度可能な結合剤の膨張速度及びその程度を評価するため、50Ｎのロードセルを備えるロイズ（Lloyds）ＬＲＸ材料試験器を使用した。金属製ブロックの凹所内に結合剤の１ｇの標本を入れた。ロードセルに取り付けられた有孔板を標本まで降ろして、１Ｎの予荷重を加えて標本を圧縮した。次に、有孔板を介して標本に水を加え、標本に吸収させた。この標本の膨張の結果、板が移動した。次のような各結合剤の５つの標本から成る一つの群について測定を行った。試料の厚さ（ｍｍ）最初の１分間における膨張速度（ｍｍ／分）３分時点における全膨張（ｍｍ）その結果は表６に掲げてある。この表から、２種類の結合剤（ＣａＣＭＣ及びProtacid−Ｆ120）は、膨張程度が小さく、また、膨張速度も遅く、本発明の使用に好ましくないことが分かる。ＣａＣＭＣは、カルシウム・カルボキシメチル・セルロースを表す。プロタッシド（Protacid）は、アルギン酸であり、ノルウェー、ドラメンのプロノバ・バイオポリマー（Pronova Biopolymer）Ａ.Ｓ.から入手可能である。（ii）カプセルからの放出時間カプセル本体内に結合剤の200ｍｇの標本を入れて軽く押し付けた。次に、結合剤の頂部でカプセル内にブルータック（（Blue Tac）登録商標名）ゴム接着材料で出来た小球（約75ｍｇ、直径５ｍｍ）を配置した。カプセル本体はビーカー内で金属製ブロック内に垂直に保持し、カプセルが水中に没するまで、水をゆっくりと加えた。形成された全ての気泡は、水ジェットにより排除した。水が膨張可能な結合剤に接触した後に、ブルータックで出来た小球がカプセル本体から排出されるときの時間を記録した。その結果は表６に掲げてある。この場合にも、ＣａＣＭＣ及びプロタッシドは放出時間が長くかかり、望ましいものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１２月２２日【補正内容】請求の範囲１．物質を投与する投与装置にして、投与すべき物質（１２）と、該物質を本体から放出し得るように水媒質と接触したとき、急速に膨張する容積を有する膨張可能な結合剤（１０）とを保持する水透過性の中空の雌型本体（６）と、該中空の雌型本体の頸部分（４）内に係合した水膨潤性の雄型部材（２）であって、装置を水媒質に露呈させたとき、該中空の雌型本体を非係合状態にし、これにより、該中空の雌型本体内の膨張可能な結合剤（１０）と水媒質とが接触するのを許容する前記水膨潤性の雄型部材（２）とを備えることを特徴とする投与装置。２．請求の範囲第１項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、水環境から水を吸収することによりその容積が増大する固体材料であることを特徴とする投与装置。３．請求の範囲第２項に記載の投与装置にして、前記固体の膨張可能な結合剤が、微粒子の形態であることを特徴とする投与装置。４．請求の範囲第３項に記載の投与装置にして、粒子寸法が50乃至500μｍの範囲であることを特徴とする投与装置。５．請求の範囲第１項乃至第４項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、ヒドロゲルであることを特徴とする投与装置。６．請求の範囲第５項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲル粒子が、水を吸収したとき、膨潤して、多孔質の回路網となり、該回路網が、前記水媒質のアクセスを許容する状態を保つ通路を有することを特徴とする投与装置。７．請求の範囲第５項又は第６項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲルが、ポリエチレン・グリコール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アルカントリオール、及びジイソシアネートから作製されたポリウレタンであることを特徴とする投与装置。８．請求の範囲第７項に記載の投与装置にして、前記ポリウレタンが、平均分子量4000乃至12000のポリエチレン・グリコール、ヘキサニチロール及びジクロロヘキシルメタン−４、４−ジイソシアネートから作製されることを特徴とする投与装置。９．請求の範囲第６項乃至第８項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲルが、微粒子の形態であり、該粒子が、コーティングされることを特徴とする投与装置。１０．請求の範囲第９項に記載の投与装置にして、前記コーティング材料が、単糖、多糖、砂糖、澱粉及びセルロースから選択されることを特徴とする投与装置。１１．請求の範囲第１０項に記載の投与装置にして、前記コーティングが、被覆されたヒドロゲル粒子の0.5乃至20重量％であることを特徴とする投与装置。１２．請求の範囲第１項乃至第１１項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、薬剤的分解剤であることを特徴とする投与装置。１３．請求の範囲第１２項に記載の投与装置にして、前記分解剤が、澱粉、セルロース及びポリビニルピロリドンから選択されることを特徴とする投与装置。１４．請求の範囲第１３項に記載の投与装置にして、前記セルロースが、低置換の２−ヒドロゲルキシプロピル・エーテル・セルロースであることを特徴とする投与装置。１５．請求の範囲第１項乃至第１４項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記投与すべき物質（１２）が、身体の口に近接し得るよう前記結合剤（１０）上に層として存在することを特徴とする投与装置。１６．請求の範囲第１項乃至第１５項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記雄型部材がプラグであり、該プラグが前記水膨潤性材料で形成されることを特徴とする投与装置。１７．請求の範囲第１０項に記載の投与装置にして、前記雄型部材がプラグであり、該プラグが水膨潤性材料で形成されることを特徴とする投与装置。１８．請求の範囲第１１項に記載の投与装置にして、前記プラグが、ヒドロゲルで形成されることを特徴とする投与装置。１９．請求の範囲第１項乃至第１８項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記物質が、0.5乃至５分間で前記本体から略完全に放出されることを特徴とする投与装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラシド，アブダルイギリス国グラスゴージー41・３エイユー，キャンプヒル・アベニュー 25 (72)発明者バクシャエー，マッソードイギリス国グラスゴージー64・２エスエヌ，パーク・アベニュー８ (72)発明者ビンズ，ジュリー・ステファニーイギリス国グラスゴージー20・６ビーティー，ドライバーグ・ガーデンズ 10 (72)発明者ミラー，クリストファー・ジョンイギリス国ダンバートンシャージー60・５ジェイダブリュー，オールド・キルパトリック，ダンバートン・ロード 191

Claims

【特許請求の範囲】１．物質を投与する投与装置にして、投与すべき物質（１２）と、該物質を本体から放出し得るように水媒質と接触したとき、急速に膨張する容積を有する膨張可能な結合剤（１０）とを保持する中空本体（６）を備えることを特徴とする投与装置。２．請求の範囲第１項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、水環境から水を吸収することによりその容積が増大する固体材料であることを特徴とする投与装置。３．請求の範囲第２項に記載の投与装置にして、前記固体の膨張可能な結合剤が、微粒子の形態であることを特徴とする投与装置。４．請求の範囲第３項に記載の投与装置にして、粒子寸法が50乃至500μｍの範囲であることを特徴とする投与装置。５．請求の範囲第１項乃至第４項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、ヒドロゲルであることを特徴とする投与装置。６．請求の範囲第５項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲル粒子が、水を吸収したとき、膨潤して、多孔質の回路網となり、該回路網が、前記水媒質のアクセスを許容する状態を保つ通路を有することを特徴とする投与装置。７．請求の範囲第５項又は第６項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲルが、ポリエチレン・グリコール、Ｃ₆−Ｃ₁₀アルカントリオール、及びジイソシアネートから作製されたポリウレタンであることを特徴とする投与装置。８．請求の範囲第７項に記載の投与装置にして、前記ポリウレタンが、平均分子量4000乃至12000のポリエチレン・グリコール、ヘキサニチロール及びジクロロヘキシルメタン−４、４−ジイソシアネートから作製されることを特徴とする投与装置。９．請求の範囲第６項乃至第８項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記ヒドロゲルが、微粒子の形態であり、該粒子が、コーティングされることを特徴とする投与装置。１０．請求の範囲第９項に記載の投与装置にして、前記コーティング材料が、単糖、多糖、砂糖、澱粉及びセルロースから選択されることを特徴とする投与装置。１１．請求の範囲第１０項に記載の投与装置にして、前記コーティングが、被覆されたヒドロゲル粒子の0.5乃至20重量％であることを特徴とする投与装置。１２．請求の範囲第１項乃至第１１項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記膨張可能な結合剤が、薬剤的分解剤であることを特徴とする投与装置。１３．請求の範囲第１２項に記載の投与装置にして、前記分解剤が、澱粉、セルロース及びポリビニルピロリドンから選択されることを特徴とする投与装置。１４．請求の範囲第１３項に記載の投与装置にして、前記セルロースが、低置換の２−ヒドロゲルキシプロピル・エーテル・セルロースであることを特徴とする投与装置。１５．請求の範囲第１項乃至第１４項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記投与すべき物質（１２）が、身体の口に近接し得るよう前記結合剤（１０）上に層として存在することを特徴とする投与装置。１６．請求の範囲第１項乃至第１５項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記（雌型）本体の頸部分（４）に係合した雄型部材（１）を更に備え、該装置が、前記水媒質に露呈されたとき、前記雌型本体を非係合状態にさせ得るよう膨潤する水膨潤性材料から成り、これにより、前記水媒質が、前記雌型本体内の膨張可能な結合剤と接触することを許容することを特徴とする投与装置。１７．請求の範囲第１０項に記載の投与装置にして、前記雄型部材がプラグであり、該プラグが水膨潤性材料で形成されることを特徴とする投与装置。１８．請求の範囲第１１項に記載の投与装置にして、前記プラグが、ヒドロゲルで形成されることを特徴とする投与装置。１９．請求の範囲第１項乃至第１８項の何れかの項に記載の投与装置にして、前記物質が、0.5乃至５分間で前記本体から略完全に放出されることを特徴とする投与装置。