CZ288441B6

CZ288441B6 - Floating peroral therapeutic system

Info

Publication number: CZ288441B6
Application number: CS1989493A
Authority: CZ
Inventors: Walter Dr Mueller; Edzard Anders
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-01-25
Publication date: 2001-06-13
Also published as: NZ227859A; YU25489A; AU2914389A; NO301688B1; CZ49389A3; IL89105A0; HU890731D0; NO893838D0; HUT54490A; ZA89506B; IE890135L; DD278720A5; US5626876A; SK49389A3; FI894688A0; SI8910254A; JP2929548B2; FI894688A7; JPH02503087A; HU215971B

Description

Perorální forma léčiva

Oblast techniky

Vynález se týká perorální formy léčiva, plovoucí v tekutině žaludku a střev.

Dosavadní stav techniky

Perorální terapeutické systémy jsou zařízení, obsahující účinnou látku, které odevzdávají tuto účinnou látku nebo účinné látky řízeně do svého okolí.

U perorálních terapeutických forem léčiv se vyskytují vedle problematiky řízeného předávání účinné látky, která je známa u transdermálních, transmukonasálních, sublinguálních, nasálních, vaginálních a transplantovaných systémů, ještě další problémy, které se týkají dostatečně dlouhého udržení této formy léčiva v žaludku, popřípadě žaludečně-střevním traktu, to je v místě odevzdání účinné látky. Tato tak zvaná gastrointestinální prodleva podléhá a závisí mimo jiné na zvyklostech výživy jednotlivce.

Byly činěny pokusy, které se týkají prodloužení, popřípadě ovlivnění účinku na gastrointestinální prodlevu. Tak se například navrhovalo používat formy léčiv, které se slepují se žaludeční, popřípadě střevní stěnou (Drug Development and industrial-Pharmacopy, 9(7), 1316-19 (1983)). Zkoušelo se také používat materiály, které v žaludku silně nabobtnávají a v důsledku svého velkého objemu vyvolávají v žaludku stav nasycení. Tyto potlačují silně peristaltické pohyby, které vznikají periodicky u lačného žaludku a pomocí nichž se i větší částice potravy mohou dopravit do střeva. Konečně bylo navrženo používat pro tento účel systémy, které jsou specificky lehčí než žaludeční kapalina, na které plavou, a jen stěží mohou proniknout k hluboko uloženému vrátníku.

Tak byly například v US patentovém spisu 4 167 558 popsány plovoucí tablety, které v důsledku malé specifické hmotnosti jejich matrice formulace plavou v kapalině žaludku a střev; v US patentovém spisu 4 055 178 byl navržen plochý systém, opatřený plovoucí komorou a v US patentových spisech 3 901 232 a 3 786 831 jsou popsány systémy, u kterých se vytváří specificky lehčí hmotnost teprve v žaludku odpařením fyziologicky přijatelné kapaliny při teplotě, která je nižší než tělesná teplota, přičemž tyto nabobtnávají.

Až dosud ale řešení tohoto problému měla vždy vážné nedostatky. V případě US patentového spisu 4 167 550 se musí používat materiály pro matrici, které mají dostatečně malou specifickou hmotnost, takže je možná jen úzká volba. U plochého systému, který je opatřen plovoucí komorou, podle US patentového spisu 4 055 178, je předem dána určitá geometrie, která se nedá obejít. Systémy, popsané v US patentových spisech 3 901 232 a 3 786 831 mají zase komplikovanou konstrukci a vyžadují velký výrobní náklad.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je proto vyvinout novou perorální formu léčiva, která by neměla výše popsané nedostatky.

Podstata perorální formy léčiva, plovoucí v tekutině žaludku a střev, a matricí obsahující účinnou látku, s řízeným podáváním účinné látky a alespoň jedním podílem pěnové hmoty nebo dutin, vyvolávajících schopnost plavat, spočívá vtom, že matrice a s ní přímo sousedící podíl pěnové hmoty nebo dutin tvoří spolu těleso léčiva, přičemž podíl pěnové hmoty nebo dutin je uvnitř

-1CZ 288441 B6 uspořádán jako souvislý nebo rozdělený, nebo podíl pěnové hmoty tvoří dílčí těleso sousedící přímo s matricí.

Podle výhodného vytvoření vynálezu je podíl pěnové hmoty nebo dutin rozdělen po tělese do rovnoměrně rozdělených podmnožství.

Podle dalšího výhodného vytvoření vynálezu je podíl pěnové hmoty ve tvaru fólie.

Podle dalšího výhodného vytvoření vynálezu je podíl pěnové hmoty polymer, jako například polyethylen, polypropylen, polyamid, polystyren, polyakiylát, polytetrafluorethylen, polyvinylchlorid, polyvinyliden, kopolymer monomerů tvořících základ uvedených polymerů, nebo polysiloxan.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je podíl pěnové hmoty tvořen anorganickým materiálem, jako sklem nebo keramikou.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu má perorální forma léčiva řídicí membránu pro podávání účinné látky.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu obsahuje perorální forma léčiva taveninu tající těsným teplem, s obsahem účinné látky, do které je uložen podíl pěnové hmoty.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je matrice hydrogel nebo je z materiálu tvořícího při styku se žaludeční a střevní tekutinou hydrogel.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu má perorální forma léčiva plovoucí podsystémy, jejichž centrální část tvoří dutina, nebo pěnová hmota s vysokým podílem dutin, a je opatřena matricí obsahující účinnou látku.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu jsou podsystémy spojeny dohromady nebo jsou obklopeny kapslí rozpustnou za fyziologických podmínek.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu jsou plovoucí podsystémy spojeny pojivém na tvarové těleso uvolňující pří styku se žaludeční a/nebo střevní tekutinou svého rozpouštění podsystému.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je perorální forma léčiva vícevrstvá a má nejméně jednu vrstvu pěnové hmoty působící její plavání.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je perorální forma léčiva složená nebo srolovaná aplikační forma, která je za podmínek panujících v žaludku rozvinutelná nebo rozrolovatelná.

Podle dalšího provedení vynálezu je perorální forma léčiva za fyziologických podmínek úplně nebo částečně odbouratelná.

S překvapením se zjistilo, že se za použití materiálů, které mají vysoký podíl dutin popřípadě uzavřeniny plynu, mohou vyrobit perorální systémy s malou specifickou hmotností. Jako materiály se hodí například pěny nebo duté kuličky, které mohou být vyrobeny z nejrůznějších materiálů, například ze všech termoplastických polymerů, přirozených polymerů nebo i anorganických sloučenin, jako skel nebo keramických materiálů.

V obchodě lze získat zejména pěnotvomé materiály nebo i struktury z termoplastických polymerů ve formě prášků, fólií, tyček nebo hadic, označované jako mikroporézní.

-2CZ 288441 B6

Vniknutí vody do pórů lze zabrániti pomocí dostatečně malých velikostí pórů na základě působení kapilárních účinků nebo i pomocí hydrofóbních polymerů, které brání přístupu vody, především do dutin uvnitř polymerů, za předpokladu, že velikost pórů je dostatečně malá.

Mohou se používat i skleněné kuličky malých průměrů, které jsou komerčně dostupné, jako dutá tělesa pro snížení specifické hmotnosti systému.

V DE-OS-32 15 211 je popsán způsob výroby mikroporézních prášků s naadsorbovanou účinnou látkou. Při tom se rozprašuje homogenní roztok polymeru do plynu za zvýšené teploty. Při tom se oddělí polymer a rozpouštědlo; po odstranění rozpouštědla zbývají částice s mikroporézní strukturou. Jestliže se během výroby mikroporézních částic přidá účinná látka nebo pórotvomý prostředek je sám účinnou látkou, získá se mikroporézní prášek s naadsorbovanou účinnou látkou.

V EP-A2-0 146 740 je popsán způsob výroby tvarovaných těles s mikroporézní strikturou z mikroporézních prášků pomocí lisování. Uvádí se možnosti opatřit mikroporézní tvarová tělíska před lisováním naadsorbovanými účinnými látkami.

V EP-A2 0 162 492 je popsána tableta s membránou řídicí odevzdávání účinné látky, která je vyrobena z mikroporézních prášků lisováním.

Naproti tomu vynález je charakterizován tím, že se zde používají mikroporézní látky popřípadě struktury, které mají velmi malou specifickou hmotnost, a zejména se udrží dostatečně dlouhou dobu za podmínek vyskytujících se v žaludku. V žádném případě se všechny dutiny strukturních prvků nenaplní účinnými látkami, vždy zůstane dostatek dutin, aby se udržela malá specifická hmotnost nutná pro udržení plovoucího systému.

Obzvláštní přednost vynálezu spočívá v tom, že systémy mohou obsahovat až 70 % obj. a až 80 % hmotn. účinné látky. Je také možné povléknout systémy obsahující účinnou látku dostatečně řídicí vrstvou popřípadě membránou řídicí velikost pórů nebo i membránou řídicí pomocí difuzní rychlosti, aby se mohly využít další řídicí funkce.

Přehled obrázků na výkresech

Dále je vynález vysvětlen pomocí připojených výkresů, ve kterých ukazují:

obr. 1 perorální terapeutický systém, přičemž strukturní prvky dutiny jsou rozděleny v matrici, obsahující účinnou látku;

obr. 2 vícevrstvou tabletu podle vynálezu;

obr. 3 systém ve tvaru tablety s mikroporézním strukturním prvkem jako jádrem tablety;

obr. 4a systém, který má více podsystémů;

obr. 4b řez výhodnou formou provedení podsystému z obr. 4a;

obr. 4c řez další výhodnou formou provedení podsystému podle obr. 4a;

obr. 5a plošný systém;

obr. 5b vícevrstvý systém, u něhož vrstva sestává ze strukturního prvku;

obr. 6a meziprodukt pro výrobu systému znázorněného na obr. 6b; a obr. 6b další výhodný terapeutický perorální systém, přičemž plovoucí strukturní prvek obklopuje jako prstenec přípravek obsahující účinnou látku;

obr. 7 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 1 s nanesenou uvolňovanou látkou (mg) proti času (h);

-3CZ 288441 B6 obr. 8 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 2 s nanesenou uvolňovanou účinnou látkou (mg) proti času (h);

obr. 9 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 3 s vynesením uvolňované látky (mg) proti času (h);

obr. 10 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 4 s vynesenou účinnou látkou (mg) proti času (h);

obr. 11 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 5 s vynesenou účinnou látkou (mg) proti času (h);

obr. 12 kinetiku uvolňování systému podle vynálezu podle příkladu 6 s vynesenou účinnou látkou (mg) proti času (h).

Příklady provedení vynálezu

Na obr. 1 je znázorněna výhodná forma provedení vynálezu ve tvaru tak zvané tablety s kostrou. Takováto tableta sestává z kompozice matrice 1 nerozpadající se za fyziologických podmínek panujících v žaludku nebo se rozpadající jen velice zvolna. Může se například vyrobit tak, že se granuláty povléknou a nechají se prostoupit permeabilními akrylovými pryskyřicemi, a částice se potom bez přídavků plniv slisují. Místo akrylových pryskyřic se mohou použít i jiné látky, nejčastěji vysokomolekulámí pomocné látky, které jsou v trávicích šťávách jen omezeně rozpustné. Jestliže se ke granulátu přimísí před slisováním dostatečné množství dutých tělísek nebo pěnových částic strukturních prvků 2, sníží se specifická hmotnost tablety tak, že tato v žaludeční tekutině plave. Je také možné vyrobit takovouto tabletu tak, že se krystalická účinná látka zalisuje do směsi s mikroporézním práškem strukturního prvku 2. Je také možné částice účinné látky před slisováním odděleně opatřit řídicími membránami, například difúzními membránami, a to o sobě známým způsobem, jako například postřikem nebo podobně. Samozřejmě mohou tablety podle vynálezu, znázorněné na obr. 1, obsahovat i obvyklé pomocné látky, jako například ve vodě rozpustné nebo bobtnající látky, například deriváty celulózy, polymery, tuky, vosky nebo fyziologicky nezávadné taveniny tající teplem. Takováto tableta může být, zejména když je vyrobena z taveniny, tající teplem, při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě nedostatečně mechanicky pevná a v tomto případě se opatřuje povlakem, který se v žaludku rychle rozpouští. Z takovýchto systémů se účinná látka uvolňuje hlavně pasivní difúzí. Takovýto systém lze vytvořit jako bezpečně plovoucí přídavkem materiálů strukturních prvků a pomocí velkého podílu dutin odpovídající velikosti, druhu a množství.

Na obr. 2 je znázorněn terapeutický systém, který má tvar tablety, a má dvě vrstvy 3, 4, přičemž jedna z vrstev 3 je mikroporézní strukturní prvek, který má způsobit to, že celý systém plave. Tato tableta se může vyrobit výhodně například jediným krokem lisování, ale je také možné vyrobit obě tablety odděleně a tyto potom spojit. Při tom je možné použít jako pomoc při plavání jednoduše výsek z mikroporézní fólie, který se může spojit například s částí 4 systému, obsahujícím účinnou látku, slepením.

Na obr. 3 je další perorální terapeutický systém, tvaru tablety, který je zde znázorněn schematicky a u něhož je mikroporézní jádro 5 uspořádáno jako pomocné pro plavání matrice 4, obsahující účinnou látku a toto je uzavřeno ze všech stran touto matricí 4.

Také tato tableta se může vyrobit s výhodou jediným tabletovacím postupem.

Obr. 4 znázorňuje další výhodnou formu provedení plovoucího terapeutického systému podle vynálezu, přičemž v kapsli, rozpustné v žaludku, je obsažen velký počet plovoucích podsystémů

6. Výhodné podsystémy 7 celého systému jsou znázorněny na obr. 4a a v řezu pak na obr. 4b. Jádro 7a je přibližně kuželovité duté těleso nebo kuželovitá pěnová částice, která je opatřena povlakem 7b, obsahujícím účinnou látku. Uvolňovací účinné látky s dá u této formy provedení podsystému 7a řídit složením přípravku s účinnou látkou, tloušťkou povlaku obsahujícího

-4CZ 288441 B6 účinnou látku, celkovým povrchem a koncentrací účinné látky. Jak je znázorněno na obr. 4c může být u další formy provedení podle vynálezu nanesena dodatečně k vrstvám, znázorněným na obr. 4b, další ovládací membrána 7c.

Na obr. 5a je znázorněn plochý systém podle vynálezu, který je vytvořen například z polymerního materiálu, který je fyziologicky nezávadný a má dutiny, a z pomocných látek. Před aplikací je například srolován nebo složen ve formě záhybů a může být i uložen do kapsle. Účinná látka se potom uvolní při aplikaci buď difúzí, nebo tím, že se polymer za fyziologických podmínek odbourá. Systém plave v důsledku vpracovaných dutin.

Na obr. 5b je znázorněn dvouvrstvý laminát, u něhož vrstva 8 má dutiny a funguje jako pomoc při plavání. Pro tento účel je výhodná fólie, která vzhledem ke své pěnové struktuře má velký povrch dutin, zatím co vrstva je matrice 1, obsahující účinnou látku. Samozřejmě je také možné uspořádat ještě vrstvy rozdílného složení, aniž by toto uspořádání vybočilo z rámce vynálezu.

Na obr. 6 je znázorněna trubková konstrukce s fólií, v níž jsou dutiny, jako materiál trubky, která obklopuje jako prstenec materiál matrice 1, obsahující účinnou látku, která je uložena v trubkách.

Materiál, obsahující účinnou látku, se může nanést například do taveniny tající teplem nebo podobně a systém se může potom rozřezat na kotouče, znázorněné na obr. 6b. Systémy, znázorněné na obr. 6b, mohou samozřejmě vykazovat o sobě známým způsobem dodatečně řídicí membrány nebo jiné materiály, rozpustné v žaludku, popřípadě mohou být jimi obklopeny.

Podle vynálezu je tedy mimo jiné možné rozdělit strukturní prvky 2 s vysokým podílem dutin homogenně do celého systému; uspořádat jako střední část mnoha malých podsystémů; ve formě fólie jako část tělesa, které má vrstvy; jako část vícevrstvé tablety nebo jako část vícevrstvé tablety nebo jako část opatřenou obalem; aby se takto vytvořila pro perorální terapeutický systém možnost, aby plaval.

Jednoduché perorální terapeutické systémy, u nichž jsou popřípadě homogenně v celém systému rozdělené strukturní prvky 2 s dutinami, se mohou vyrobit o sobě známým způsobem vytlačováním lisem, nanášením stříkáním nebo odléváním.

Je také možné takovéto podsystémy vyrobit lisováním.

Rovněž je možné vyrábět odděleně část tablety obsahující účinnou látku a prostředek napomáhající plavání, které se spojují například slepením a slepováním teplem na celkový systém.

Prostředek napomáhající plavání se může, stejně tak jako jiné části systému vyrábět lisováním, ražením nebo vytlačováním lisem.

Příklad 1

417 g theofylinu se 78 mg kopolymeru ethylenvinylacetátu (který se prodává pod označením EVATANE 28.800 firmou ICI) s povlakem, který se homogenizuje se 171 mg pěny polyamidu 12(ACCRELEP900) se slisuje na konstantní objem 0,74 cm³. Hustota slisovaného tělesa je 0,8 g/cm³.

Každé slisované tělísko obsahovalo asi 420 mg theofylinu.

Uvolňování theofylinu ze slisovaného tělíska bylo zkoušeno v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C metodou USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že uvolňování proběhlo úplně asi po 24 hodinách, přičemž po relativně rychlém předání asi 270 mg theofylinu, tedy 64 % theofylinu v prvních 8 hodinách následovalo již jen pomalé předávání.

-5CZ 288441 B6

Výsledek pokusuje znázorněn na obr. 7.

Příklad 2

409 mg theofylinu s 11 mg akrylové pryskyřice (Eudragit RL 100 firmy Rohm Pharma) s povlakem se naplní do lisu, volně stlačí a spolu s dodatečně naplněnými 180 mg prášku polypropylenové pěny (ACCUREL EP 100, <200μηι) se slisuje na konstantní objem 0,74 cm³. Výlisek vykazoval hustotu 0,8 g/cm³ a obsah theofylinu 409 mg.

Uvolňování theofylinu z vylisovaného tělíska bylo zkoušeno v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C metodou USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že uvolňování proběhlo úplně asi po 24 hodinách, přičemž při relativně konstantní rychlosti následovalo rychlé předání asi 300 mg theofylinu, tedy asi 70 % theofylinu v prvních 8 hodinách, pak následovalo již jen pomalé další předávání.

Výsledek měření je znázorněn na obr. 8.

Příklad 3

409 mg theofylinu s 11 mg akrylové pryskyřice (Eudragit RL 100 firmy Rohm Pharma) s povlakem se naplní do lisu, volně stlačí a společně s odpovídajícím způsobem vyraženou fólií polypropylenové pěny (firmy ACCUREL) se slisuje na konstantní objem 0,74 cm. Výlisek měl hustotu 0,8 g/cm³ a obsah theofylinu asi 409 g.

Uvolňování theofylinu z vylisovaného tělesa bylo zkoušeno v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C pomocí metody USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že po rychlém předání při relativně konstantní rychlosti celkem asi 250 mg theofylinu, tedy asi 60 % celkového množství theofylinu ve vylisovaném tělísku, v prvních 8 hodinách, následovalo již jen pomalé další předávání.

Výsledek měření je znázorněn na obr. 9.

Příklad 4

Pomocí odbourávacího granulování (granulování za mokra) se vyrobí 900 mg sypkého granulátu s velikostí zrna 5,905 ok/cm/ASTM následujícího složení:

430 mg theofylinu; 172 mg prášku propylenové pěny (ACCUREL EP 100, < 200 pm), 298 mg akrylové pryskyřice (Eudragit RS 100, komerčně dostupné od firmy Rohm Pharma). Tento granulát byl naplněn do prodávaných želatinových kapslí č. 00 (CAPSUGEL), takže se v každé kapsli nacházelo asi 430 mg theofylinu.

Pro stanovení uvolňování theofylinu z této podávači formy byla želatinová kapsle s víčkem naplněná granulátem zkoušena v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C metodou USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že po rychlém předání celkem asi 350 mg theofylinu, které proběhlo při relativně konstantní rychlosti během asi 8 hodin, tedy asi 81 % celkového množství theofylinu v tomto přípravku, následovalo již jen další pomalé předávání.

Výsledky pokusu jsou znázorněny na obr. 10.

-6CZ 288441 B6

Příklad 5

K homogenizované směsi sestávající ze 7g včelího vosku, 10,5 g kamaubského vosku, 17,5 g polyisobutylenu Oppanol B 15/1 firmy BASF, 10 g neionogenního tenzidu na bázi polyethylenglykoletherů s alkoholy s dlouhými řetězci (Brij 700 firmy Atlas Chemie) a 2 g polyethylenglykolu (PEG 400, roztavené při 100 °C, se za intenzivního míchání přidá nejdříve 3 g Tylopuru MHB 3000 P a 35 g theofylinu, potom 2,5 g dutých skleněných kuliček (Q-Cel 500). Hmota se nalije do teflonové formy a ochladí. Vysrážením se získají jednotlivé terapeutické systémy vždy asi se 150 mg theofylinu.

Tyto perorální formy léčiv nebo jinak řečeno perorálních systémů, byly zkoušeny v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C na uvolňování theofylinu při teplotě 37 °C metodou USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že po rychlém předání celkem asi 125 mg theofylinu, které proběhlo s relativně konstantní rychlostí v prvních 8 hodinách, tedy asi 83 % celkového množství theofylinu v tomto přípravku, nenásledovalo prakticky žádné další uvolňování theofylinu, které by stálo za zmínku.

Výsledky toho zkoušení jsou znázorněny na obr. 11.

Příklad 6

100 g taveniny, tající tělesným teplem, sestávající ze 28,5 g včelího vosku, 28,5 Staybelitu Esteru 10 E (sortiment pro průmysl kaučuku, papíru, lepidel, laků a žvýkaček na bázi hydrogenované kalafuny a jejich esterů), 20,0 g theofylinu, 10,0 g polyethylenglykolu (PEG 1000), 100 g Tylopur MH 4000 P a 3,0 g neionogenního tenzidu na bázi polyethylenglykoletherů alkoholů s dlouhými řetězci (Brij 76 ATLAS CHEMIE) bylo nasáto při 180 °C pod vakuem do polypropylenové hadice s vnitřním průměrem 5,5 mm a vnějším průměrem 8,5 mm; vyrobeného firmou ACCUREL). Po ochlazení se získají jednotlivé perorální formy léčiva rozřezáním.

Hustota vyrobených forem léčiva byla 0,65 g/cm³, a měly obsah theofylinu asi 52 mg theofylinu na jednotku.

Uvolňování theofylinu z těchto perorálních systémů bylo zkoušeno v 600 ml umělé žaludeční šťávy při 37 °C metodou USP „Rotating Basket“. Ukázalo se, že po rychlém předání při relativně konstantní rychlosti se během 8 hodin uvolnilo asi 30 mg theofylinu, tedy 57 % celkového množství theofylinu v tomto přípravku, nedošlo prakticky k dalšímu uvolňování, které by stálo za zmínku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorální forma léčiva, plovoucí v tekutině žaludku a střev, s matricí obsahující účinnou látku, s řízením podáváním účinné látky a alespoň jedním podílem hmoty nebo dutin, vyvolávajícím schopnost plavat, vyznačující se tím, že matrice a sní přímo sousedící podíl pěnové hmoty nebo dutin, tvoří spolu těleso léčiva, přičemž podíl pěnové hmoty nebo dutin je uvnitř matrice uspořádán jako souvislý nebo rozdělený, nebo podíl pěnové hmoty tvoří dílčí těleso sousedící přímo s matricí.
2. Perorální forma léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že podíl pěnové hmoty nebo dutin je rozdělen po tělese léčiva do rovnoměrně rozdělených podmnožstvr.

-7CZ 288441 B6
3. Perorální forma léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že má podíl pěnové hmoty ve tvaru fólie.
4. Perorální forma léčiva podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že podíl pěnové hmoty je polymer, jako například polyethylen, polypropylen, polyamid, polystyren, polyakrylát, polytetrafluorethylen, polyvinylchlorid, polyvinylidenchlorid, kopolymer monomerů tvořících základ uvedených polymerů nebo polysiloxan.
5. Perorální forma léčiva podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že podíl pěnové hmoty je tvořen anorganickým materiálem, zejména sklem nebo keramikou.
6. Perorální forma léčiva podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že má řídicí membránu pro podávání účinné látky.
7. Perorální forma léčiva podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje taveninu tající tělesným teplem, s obsahem účinné látky, do které je uložen podíl pěnové hmoty.
8. Perorální forma léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že matrice je hydrogel neboje z materiálu tvořícího při styku se žaludeční a střevní tekutinou hydrogel.
9. Perorální forma léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že má plovoucí podsystémy, jejichž centrální část tvoří dutina nebo pěnová hmota s vysokým podílem dutin, a je opatřena matricí obsahující účinnou látku.
10. Perorální forma léčiva podle nároku 9, vyznačující se tím, že podsystémy jsou spojeny dohromady nebojsou obklopeny kapslí rozpustnou za fyziologických podmínek.
11. Perorální forma léčiva podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že plovoucí podsystémy jsou spojeny pojivém na tvarové těleso uvolňující při styku se žaludeční a/nebo střevní tekutinou za svého rozpouštění podsystémy.
12. Perorální forma léčiva podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že je vícevrstvá a má nejméně jednu vrstvu pěnové hmoty působící její plavání.
13. Perorální forma léčiva podle nároku 3 nebo 7, vyznačující se tím, že je ve složené nebo srolované aplikační formě a je za podmínek panujících v žaludku rozvinutelná nebo rozrolovatelná.
14. Perorální forma léčiva podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že je za fyziologických podmínek úplně nebo částečně odbouratelná.