PL165146B1

PL165146B1 - Sposób wytwarzania srodka terapeutycznego, w postaci co najmniej jednego ukladu plywalnego do terapii doustnej PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL165146B1
Application number: PL89277506A
Authority: PL
Inventors: Walter Mueller; Edzard Anders
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-02
Publication date: 1994-11-30
Also published as: HU215971B; IL89105A; NZ227859A; JPH02503087A; SK49389A3; NO893838D0; HU890731D0; HUT54490A; PT89618A; MY104821A; CA1325366C; AU637043B2; CZ49389A3; SK281011B6; PL277506A1; JP2929548B2; US5626876A; NO301688B1; CZ288441B6; DD278720A5

Abstract

1. Sposób wytwarzania srodka terapeu- tycznego, w postaci co najmniej jednego ukladu plywalnego do terapii doustnej ze ste- rowanym oddawaniem substancji czynnej w zoladku, polegajacy na polaczeniu elementu strukturalnego z substancja czynna, zna- mienny tym, ze laczenie substancji ukladu plywalnego realizuje sie przez wspólne spra- sowywanie, wytlaczanie lub odlewanie trwa- lego polimeru mikroparowatego jako elementu strukturalnego razem z materialem zawierajacym substancje czynna. Fig. 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka terapeutycznego w postaci co najmniej jednego układu pływalnego do terapii doustnej ze sterowanym oddawaniem substancji czynnej w żołądku.

Doustne układy terapeutyczne są to elementy zawierające substancje czynne, które przekazują je w sposób sterowany do organizmu.

W układach tych oprócz problematyki związanej ze sterowanym wydzielaniem substancji czynnej występującej w znanych układach aplikowanych przez skórę, podjęzykowo, donosowo, dopochwowo, wstrzykiwaniowo czy wszczepialnie, dodatkowym problemem jest utrzymanie układu wystarczająco długo na drodze żołądek - jelita aż do miejsca wydzielania substancji czynnej.

165 146

Próbowano wpływać na przedłużenie czasu gastrycznego oddziaływania medykamentów. Proponowano przykładowo stosować je w formie przyklejającej się do ścianki żołądka lub jelita (Drug Development and Industrial Pharmacy, 9/7/1316 (1983). Próbowano także stosować materiały silnie pęczniejące w żołądku, w efekcie czego nie mogło wystąpić zadziałanie odźwiernika a dzięki ich dużej objętości doprowadzono żołądek do stanu nasycenia.

Proponowano na koniec stosować układy o ciężarze właściwym mniejszym niż ciecz żołądkowa, a więc pływające w nim i trudno przechodzące do głębiej położonego odźwiernika.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 4 167 558 omówiono pływalne tabletki, które w efekcie swojego małego ciężaru właściwego pływają w płynie żołądkowo-jelitowym. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 4 055 178 - przedstawiono płaski układ z komorą wypornościową, a amerykańskie opisy patentowe nr 3 901 232 i 3 786 831 podają układy, w których mniejszy ciężar właściwy pojawia się dopiero w żołądku, dzięki ich wzdęciu przez odparowanie w temperaturze ciała obojętnej cieczy fizjologicznej.

Znane obecnie rozwiązania posiadają istotne wady. W przypadku rozwiązania z opisu nr 4167 558 muszą być zastosowane materiały macierzyste o znacząco małym ciężarze właściwym, a więc wybór ich jest ograniczony. W płaskim układzie z komorą wypornościową według opisu nr 4 055 178 założona jest określona geometria, której nie można obejść. Układy z opisów ' patentowych nr 3 981 232 i 3 786 831 mają skomplikowaną budowę wiążącą się z dużymi kosztami produkcji.

W handlu znajdują się struktury piankowe lub zawierające mikropory z polimerów . termoplastycznych w formie proszków, folii, sztabel lub węży.

Dzięki efektowi kapilarnemu można uniknąć wnikania wody w pory przy wystarczająco małych porach lub przez zastosowanie polimerów hydroporowych, co zapobiega przenikaniu wody zwłaszcza do pustych, wewnętrznych przestrzeni polimeru. Z założenia pory są wystarczająco małe.

Dla uzyskania zmniejszenia ciężaru właściwego układu mogą być także zastosowane jako puste bryły kulki szklane o małych średnicach, ogólnie dostępne w handlu.

W opisie DE-OS 32 15 211 podano sposób wytwarzania mikroporowatego proszku, wypełnionego substancją czynną. W sposobie tym następuje odbywające się w podwyższonej temperaturze homogenizujące rozpylanie roztworu polimeru w gazie. Przy tym następuje rozdział polimeru i rozpuszczalnika. Po jego usunięciu pozostają cząsteczki o mikroporowatej strukturze. W przypadku gdy podczas wytwarzania mikroporowatych cząsteczek zostanie dodana substancja czynna lub czynnik tworzący pory sam jest taką substancją, otrzymuje się proszek o mikroporach wypełnionych substancją czynną.

Opis EP-A2-O 146 740 przedstawia sposób wytwarzania kształtek o mikroporowatej strukturze z proszku metodą prasowania. Podano możliwości wypełnienia substancją porów przed sprasowaniem.

W opisie EP-A2-O 162 492 przedstawiono tabletkę z membraną sterującą procesem wydzielania substancji czynnej. Tabletka wykonana jest z prasowanego proszku mikroporowatego.

Znany jest z francuskiego opisu patentowego nr 2 263 744 sposób wytwarzania układu pływalnego, w którym podana technologia polega na tym, że prasuje się mieszaninę pianki polistyrenowej, substancji czynnej i środka wiążącego. Stosowanie środka wiążącego jest wadą tego sposobu.

Celem tego wynalazku jest opracowanie takiego sposobu wytwarzania układu do terapii doustnej, który będzie prosty w realizacji i pozbawiony wymienionych wad.

Niespodziewanie odkryto, że przez zastosowanie materiałów posiadających pustą przestrzeń lub wtrącenia gazowe, mogą być wytwarzane układy o niewielkim ciężarze właściwym. Jako takie materiały nadają się przykładowo pianki lub puste kulki, wytwarzane z różnych materiałów, przykładowo ze wszystkich termoplastycznych polimerów, polimerów naturalnych, a także połączeń nieorganicznych, jak szkła lub materiały ceramiczne.

Zgodnie z wynalazkiem cel ten osiągnięto dzięki temu, że łączenie substancji układu pływalnego realizuje się przez wspólne sprasowywanie, wytłaczanie lub odlewanie trwałego polimeru mikroporowatego jako elementu strukturalnego razem z materiałem zawierającym substancję czynną.

Korzystnie najpierw wytwarza się stopioną mieszaninę składającą się z przyczepnego kleju topliwego i substancji czynnej i w stanie stopionym formuje się układ razem z polimerem zawierającym mikropory.

Korzystnie w następnej kolejności nanosi się membranę sterującą. Następną cechą według wynalazku jest to, że jako polimer zawierający mikropory stosuje się polietylen, polipropylen, poliamid, polistyren, poliester, polakrylan, politetrafluoroetylen, polichlorek winylu, polichlorek winylidenu, kopolimery monomerów stanowiących podstawy wymienionych polimerów lub polisiloksan albo szkło lub materiał ceramiczny.

Według dalszego korzystnego sposobu według wynalazku mikroporowaty polimer osadza się w topliwej na gorąco masie zawierającej substancję czynną.

Rdzeń mikroporowatego polimeru osadza się także w kształtce zawierającej substancję czynną.

Korzystnie substancję tworzącą hydrożel sprasowuje się razem z mikroporowtym polimerem i materiałem zawierającym substancję czynną, przy czym hydrożel tworzy się w zetknięciu z sokiem żołądkowym.

Korzystnie jest, gdy kilka układów pływalnych umieszcza się w kapsułce i w niej zamyka.

Korzystnie kilka układów łączy się za pomocą środka wiążącego w jedną kształtkę, przy czym układy te zostają uwolnione w wyniku zetknięcia z sokiem żołądkowym i równoczesnego rozpuszczenia środka wiążącego.

Mikroporowaty polimer i materiał zawierający substancję czynną można także umieszczać warstwami i tą warstwową konstrukcję sprasować razem lub korzystnie z dalszymi warstwami.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia układ stosowany w terapii, przy czym strukturalne puste przestrzenie rozmieszczone są w materiale macierzystym, fig. 2 - otrzymaną zgodnie ze sposobem według wynalazku tabletkę wielowarstwową, fig. 3 - układ o kształcie tabletki o rdzeniu z elementu mikroporowatego, fig. 4a - układ zawierający wiele podukładów, fig. 4b - przekrój przez prefabrykowany podukład z fig. 4a, fig. 4c - przekrój przez kolejny preferowany podukład z fig. 4a, fig 5a - układ o kształcie płaskim, fig. 5b - układ wielowarstwowy, w którym jedną z warstw stanowi element strukturalny, fig. 6a - półfabrykat do wytwarzania układu przedstawionego na fig. 6b, fig. 6b - dalszy preferowany układ, w którym pływalny element strukturalny o kształcie pierścienia zamyka przestrzeń zawierającą substancję czynną, fig. 7 - kinematykę uwalniania substancji czynnej (mg) w czasie (h) układu wykonanego zgodnie z przykładem 1, a fig. 8 do 12 przedstawiają taką kinematykę dla układów wykonanych odpowiednio zgodnie z przykładami 2 do 6.

Na fig. 1 przedstawiony jest korzystny przykład wykonania układu według wynalazku w kształcie tabletki. Tego typu tabletka składa się z substancji macierzystej nie rozkładającej się lub rozkładającej się wolno w warunkach panujących w żołądku. Może ona być na przykład wytwarzana tak, że granulat z przepuszczalnej żywicy akrylowej jest warstwowany i przesycany, a cząsteczki wprasowane są wtedy bez dodatkowych wypełniaczy. Zamiast żywic akrylowych mogą być zastosowane także inne, przeważnie wielocząsteczkowe materiały, mające tylko ograniczoną rozpuszczalność w kwasach trawiennych.

Do granulatu przed prasowaniem dodaje się pewną ilość cząsteczek 2 pustych w środku lub typu piankowego, wystarczającą do uzyskania pływalności, w efekcie zmniejszenia ciężaru właściwego tabletki. Jest także możliwe wytwarzanie tabletek tego typu, w które wprasowana jest krystaliczna substancja czynna zmieszana z mikroporowatym proszkiem stanowiącym element strukturalny. Jest także możliwe wyposażenie substancji czynnej przed sprasowaniem w membranę sterującą, przykładowo membranę dyfuzyjną, co dokonywane jest znanymi metodami, jak skraplanie lub tym podobne. Naturalnie otrzymana sposobem według wynalazku tabletka może zawierać także inne zwykle stosowane materiały pomocnicze, jak nierozpuszczalne w wodzie lub pęczniejące substancje, np. pochodne celulozowe, polimery, tłuszcze, woski lub fizjologicznie obojętne, topliwe masy. Taka tabletka może, zwłaszcza gdy jest wykonana z topliwej na gorąco masy, posiadać w temperaturze pokojowej lub lekko podwyższonej niewystarczającą wytrzymałość mechaniczną-i w tym przypadku powinna być pokryta warstwą szybko

1615146 rozpuszczającą się w żołądku. Z tych systemów substancja czynna wydziela się głównie przez pasywną dyfuzję. Pływalność może on uzyskać tylko przez dodatek elementów strukturalnych zawierających puste przestrzenie o odpowiedniej wielkości, rodzaju i w odpowiedniej ilości.

Na fig. 2 przedstawiony jest układ terapeutyczny o ksztłcie tabletki, posiadający dwie warstwy 3,4, przy czym jedna z nich, warstwa 3, zawiera mikroporowate elementy strukturalne, których zadaniem jest zapewnienie pływalności całego układu. Tabletki takie w korzystny sposób mogą być wykonywane tylko w jednym cyklu prasowania. Można jednak także obie części wykonać oddzielnie i potem je połączyć. Jest przy tym możliwe zastosować jako środek pływalny wypraskę z mikroporowatej folii, połączonej przykładowo z zawierającą substancję czynną warstwą 4 przez sklejenie.

Na fig. 3 pokazany jest dalszy tabletkowaty układ, w którym jako środek zapewniający pływalność zastosowano mikroporowaty rdzeń 5 otoczony ze wszystkich stron przez macierzysty materiał stanowiący warstwę 4 z substancją czynną. Także ta tabletka w korzystny sposób może być wykonana w jednym tylko cyklu formowania.

Fig. 4 przedstawia kolejny, korzystny przykład wykonania tabletki sposobem według wynalazku. W tym przypadku w kapsułce rozpuszczalnej w żołądku znajduje się wiele pływalnych podukładów. Korzystny podukład 7 całości układu z fig. 4a pokazany jest jako przekrój na fig. 4b, przy czym rdzeń 7a stanowi w przybliżeniu kulistą pustą bryłę lub kulistą cząsteczkę pianki, pokrytą powłoką 7b zawierającą substancję czynną.

W tym przykładzie wykonania rdzenia 7a, na powłokę można oddziaływać poprzez zmianę składu masy z substancją czynną, jej stężenie, grubość powłoki lub całkowitą jej powierzchnię. Jak to pokazano na fig. 4c, w dalszym korzystnym przykładzie wykonania do warstw pokazanych na fig. 4b można dołączyć jeszcze dodatkowo membranę sterującą 7c.

Zamiast zastosowania jako pojemnika podukładów 7 kapsułki, jest także możliwe połączenie ich łącznikiem rozpuszczalnym w żołądku, zapewniającym jedną całość układu, aż do jego aplikacji.

Na fig. 5 przedstawiono układ płaski, składający się przykładowo z obojętnego fizjologicznie, posiadającego puste przestrzenie materiału polimerowego 2 i dodatków pomocniczych 1. Przed zaaplikowaniem jest on przykładowo rolowany lub składany w fałdy i może być także włożony do kapsułki. Substancja czynna może być po aplikacji uwolniona albo przez dyfuzję, albo przez to, że polimer w danych fizjologicznych warunkach rozkłada się. Dzięki pustym przestrzeniom układ zachowuje pływalność.

Fig. 5b przedstawia laminat dwuwarstwowy, w którym warstwa 8 zawiera puste przestrzenie i służy jako środek zapewniający pływalność. Preferowana jest tu folia, zawierająca takie przestrzenie dzięki budowie piankowej. Warstwa 1 zawiera macierzystą substancję czynną. Naturalnie jest też możliwe zastosowanie dalszych warstw o różnym składzie, nie odbiegając od idei wynalazku.

Na fig. 6a przedstawiono układ o kształcie rurki, z warstwą 8 folii zawierającą puste przestrzenie, zamykającą macierzysty materiał 1 zawierający substancję czynną.

Materiał 1 zawierający substncję czynną może być zawarty przykładowo w trudnotopliwej lub innej masie, a następnie pocięty na krążki przedstawione na fig. 6b. Krążki te stanowiące system mogą naturalnie zawierać w znany sposób dodatkowo membrany sterujące lub inne materiały stanowiące płaszcz, które rozpuszczają się w żołądku, względnie być w nich zamknięte.

Zgodnie z wynalazkiem dla zapewnienia pływalności układu jest więc między innymi możliwe równomierne rozłożenie elementów zawierających duży udział pustych przestrzeni w całym układzie, umieszczenie ich jako centralną część wielu podukładów, jako folii w warstwowym korpusie, jako centralnej części tabletki, jako części tabletki wielowarstwowej lub tulei.

Proste doustne układy terapeutyczne, w których przykładowo elementy strukturalne zawierające puste przestrzenie są rozmieszczone równomiernie w całym układzie, mogą być wytwarzane w znany sposób przez wytłaczanie lub odlewanie. Korzystne jest ich wytwarzanie przez prasowanie.

Jest możliwe oddzielne wytwarzanie części tabletki zawierającej substancję czynną i części zapewniającej pływalność, które to części są następnie sklejane lub zgrzewane w całość.

1615146

Same elementy zapewniające pływalność mogą być równiż tak jak inne części układu wytwarzane przez prasowanie (wycinanie lub wytłaczanie).

Przykład I. 417 g teofiliny pokrytej 78 mg kopolimeru etylenooctano-winylowego (w handlu dostępnego pod nazwą Evatana 28.800 ICI), wymieszano homogenizująco z 171 mg pianki poliamidu 12 (accurel EP 900) i sprasowano do objętości 0,74 cm. Gęstość wypraski wynosiła 0,8 g/cm³. Każda wypraska zawierała około 420 mg teofiliny. Wydzielanie teofiliny z wypraski badane było w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się, że całkowite wydzielenie nastąpiło po około 24 godzinach, przy czym po względnie szybkim wydzieleniu około 270 mg teofiliny, a więc około 64% w pierwszych 8 godz. następowało potem jeszcze dalsze powolne wydzielanie. Wyniki badania przedstawia fig. 7.

Przykład II. 409 mg teofiliny, pokrytej 11 mg żywicy akrylowej (Fudragit RL 100 firmy Rohm Pharma) wsypano do praski, gładko ściśnięto i sprasowano wraz z dosypanymi 180 mg proszku pianki polipropylenowej (ACCUREL EP 100, 200 m) do objętości 0,74 cm3. Wypraska posiadała gęstość 0,8 g/cm3 i zawierała 409 mg teofiliny. Wydzielanie teofiliny z wypraski badane było w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się, że całkowite wydzielenie nastąpiło po około 24 godz., przy czym po szybkim wydzieleniu ze względnie stałą prędkością około 300 mg teofiliny a więc 70% w pierwszych 8 godz., następowało potem jeszcze dalsze powolne wydzielanie. Wynik pomiaru przedstawia fig. 8.

Przykład III. 409 mg teofiliny, pokrytej 11 mg żywicy akrylowej (Eudrapit RL 100 firmy Rohm Pharma), wsypano do praski, gładko ściśnięto i sprasowano z odpowiednio wyciętą folią polipropylenową (firmy ACCUREL) do objętości 0,74 cm3. Wypraska posiadała gęstość 0,8 g/cm3 i zawierała około 409 mg teofiliny.

Wydzielanie teofiliny z wypraski badane było w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się, że po szybkim wydzieleniu ze względnie stałą prędkością około 250 mg teofiliny, a więc około 60% w pierwszych 8 godz., następowało potem jeszcze powolne wydzielanie. Wynik pomiaru przedstawia fig. 9.

Przykład IV. Przez granukację (mokrą) 900 mg wstrząsanego granulatu o wielkości ziaren 1,25 mm miało następujący skład: 430 mg teofiliny, 172 mg polipropylanowego proszku piankowego (ACCUREL NP 100, 200 m), 298 mg żywicy akrylowej (Rudragit RS 100, dostępnej w firmie ROHM Pharma). Granulatem tym napełniono dostępne w handlu wsuwane kapsułki żelatynowe nr 00(CAPSUGEL). Każda kapsułka zawierała około 430 mg teofiliny. Wydzielanie teofiliny z napełnionych granulatem kapsułek badano w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się , ee oo szybkim wydzielaniu z względnie stałą prędkością w ciągu pierwszych 8 godz. około 350 mg teofiliny, a więc około 81% całości, następowało jeszcze dalsze powolne wydzielanie. Wynik pomiaru przedstawia fig. 10.

Przykład V. Do stopionej w temperaturze 100°C, homogenizowanej mieszaniny składającej się z 8 g wosku pszczelego, 10,5 g wosku Carnauba, 17,5 g poliizobutenu (Oppanol B 15/1 firmy BASF), 10 g niejonowego tenzydu na bazie eteru glikolu polietylenowego alkoholów długołańcuchowych (Brij 700 firmy Atlas Chemie) i 2 g glikolu polietylenowego (PEG 400) podczas intensywnego mieszania dodano najpierw 3 g Tylopur mNb 3000 P i 35 g teofiliny, a następnie 2,5 g pustych szklanych kuleczek (Q-Cel 500). Masę wlano do teflonowej formy i ochłodzono. Przez wytłaczanie uzyskano pojedyncze doustne układy terapeutyczne, z których każdy zawierał około 150 mg teofiliny.

Układ ten badany był w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się, że po szybkim wydzielaniu z względnie stałą prędkością w ciągu pierwszych 9 godzin około 125 mg teofiliny, a więc 83% całości, dalej występowało praktycznie znaczące jej wydzielanie. Wynik badania przedstawia fig. 11.

Przykład VI. 100 g stopionej na gorąco masy składającej się z 28,5 g wosku pszczelego, 28,5 g estru Staybelito 10E, 20,0 g teofiliny, 10,0 g glikolu polietylenowego (PEG 1000), 10,9 g pochodnej celulozy - tylopur MH 4000 P i 3,0 g niejonowego tenzydu na bazie eteru glikolu polietylenowego alkoholów długołańcuchowych (Brij 76 firmy ATLAS CHEMIE), wessano

Ί próżniowo w temperaturze 80°C do węża polipropylenowego (średnica wewn. 5,5 mm, średnica zewnętrzna 8,5 mm, produkcji firmy ACCUREl). Po ochłodzeniu i pocięciu na krążki uzyskano pojedyncze układy terapeutyczne. Gęstość ich wynosiła 0,66 g/cm³ a zawartość teofiliny wynosiła około 52 mg. Wydzielanie teofiliny badano w 600 ml sztucznego kwasu żołądkowego w temperaturze 37°C wg metody USP Rotating Basket. Okazało się, że po szybkim wydzielaniu z względnie stałą prędkością w ciągu 8 godz. około 30 mg teofiliny, a więc 57% całości zawartej w takim układzie, dalej nie występowało praktycznie znaczące jej wydzielanie. Wynik tego badania przedstawia fig. 12.

Fig. 4a

Fig. 4b

Fig. 4c

165 146

Fig. 5α

WtSMft

712 7>2i 1l®2.7^:7777^277

Fig.6a

Fig. 6b

265146

Θ.69 ti

Fig. 1

Fig. 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środka terapeutycznego, w postaci co najmniej jednego układu pływalnego do terapii doustnej ze sterowanym oddawaniem substancji czynnej w żołądku, polegający na połączeniu elementu strukturalnego z substancją czynną, znamienny tym, że łączenie substancji układu pływalnego realizuje się przez wspólne sprasowywanie, wytłaczanie lub odlewanie trwałego polimeru mikroporowatego jako elementu strukturalnego razem z materiałem zawierającym substancję czynną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że najpierw wytwarza się stopioną mieszaninę składającą się z przyczepnego kleju topliwego i substancji czynnej i w stanie stopionym formuje układ razem z polimerem zawierającym mikropory.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w następnej kolejności nanosi się membranę sterującą.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako polimer zawierający mikropory stosuje się polietylen, polipropylen, poliamid, polistyren, poliester, poliakrylan, politetrafluoroetylen, polichlorek winylu, polichlorek winylidenu, kopolimery monomerów stanowiących podstawy wymienionych polimerów lub polisiloksan albo szkło lub materiał ceramiczny.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mikroporowaty polimer osadza się w topliwej na gorąco masie zawierającej substancję czynną.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń z mikroporowatego polimeru osadza się w kształtce zawierającej substancję czynną.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że substancję tworzącą hydrożel sprasowuje się razem z mikroporowatym polimerem i materiałem zawierającym substancję czynną, przy czym hydrożel tworzy się w zetknięciu z sokiem żołądkowym.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kilka układów pływalnych umieszcza się w kapsułce i w niej zamyka.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kilka układów pływalnych łączy się za pomocą środka wiążącego w jedną kształtkę, przy czym układy te zostają uwolnione w wyniku zetknięcia z sokiem żołądkowym i równoczesnego rozpuszczenia środka wiążącego.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mikroporowaty polimer i materiał zawierający substancję czynną umieszcza się warstwami i tą warstwową konstrukcję sprasowuje się razem lub korzystnie z dalszymi warstwami.