MXPA02000130A - Procedimiento para la preparacion de preparaciones farmaceutcas solidas rapidamente degradables. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de preparaciones farmaceutcas solidas rapidamente degradables.Info
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Abstract
Pueden obtenerse preparaciones de degradacion rapida que contienen al menos una sustancia activa farmaceutica y al menos un coadyuvante mediante un procedimiento sencillo, segun el cual se granula al menos la mayoria de la masa total de los constituyentes de la preparacion a preparar, se conforma el granulado obtenido y en su caso el resto de los constituyentes en presencia de fluido casi sin presion adicional, y se secan los cuerpos de moldeo obtenidos.
Description
Procedimiento para la preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas rápidamente degradables Descripción de la Invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de preparaciones sólidas que contienen sustancias activas farmacéuticas rápidamente degradables en fluidos acuosos (como por ejemplo agua, saliva) .
En las formulaciones de medicamentos de acción inmediata se requiere una rápida degradación en fluidos y una rápida liberación de la sustancia activa. Este objetivo se intenta alcanzar a menudo procesando la sustancia activa sin aglutinantes, sino con coadyuvantes que activen la degradación de las preparaciones después de la entrada del fluido en formulaciones, como por ejemplo comprimidos. Sin embargo, no se obtienen en todos los casos resultados satisfactorios.
De las preparaciones farmacéuticas de acción inmediata de nueva generación, se espera la degradación y liberación de la sustancia activa en el tiempo más corto posible. Además, sería también ventajoso que las preparaciones se degradaran en presencia de cantidades pequeñas de fluido, como las que se dan por ejemplo en la administración oral sin adición de fluidos, durante el tiempo
REF : 135282 más corto posible, sin que permanecieran grandes partículas de granulado que causan una sensación terrosa en la boca.
Las preparaciones efervescentes como polvos efervescentes y comprimidos efervescentes son formas de formulación que, en sustancias activas con largos tiempos de resorción y/o tolerancia gástrica limitada, pueden mejorar claramente las propiedades desventajosas de la sustancia activa. Las preparaciones efervescentes que contienen medicamentos gozan por tanto de una creciente popularidad. Por ello sería deseable que la solución encontrada al problema fuera utilizable también en preparaciones efervescentes .
Las preparaciones farmacéuticas deseadas deberían tener debidamente en cuenta también las propiedades de las sustancias activas individuales, como por ejemplo la sensibilidad al agua hallada frecuentemente. Por supuesto, la solución encontrada al problema debería conducir a formulaciones mecánicamente estables (baja abrasión, alta resistencia a la rotura y la presión) , que se envasan sin más y que pueden almacenarse y transportarse en condiciones convencionales.
Se han realizado muchos intentos para alcanzar este objetivo:
Del documento JP-A 08291051 se conoce un procedimiento de preparación de comprimidos, según el cual se comprimen al
^¿^¿^¿¿¿¿¿¿¿^¿¿^ t ? principio la sustancia activa, un aglutinante soluble en agua y una carga soluble en agua a presión muy baja, después se humedecen los comprimidos obtenidos y a continuación se secan.
El documento EP-A 192460 describe comprimidos con una cubierta relativamente dura de material prensado que es relativamente resistente a los fluidos, en los que los constituyentes de los comprimidos se disuelven rápidamente en presencia de fluido después de la rotura del comprimido. 10 El documento EP-A 352190 describe la preparación de comprimidos porosos que se degradan rápidamente en agua, cuyos poros se obtienen mediante liofilización de una dispersión. La masa de moldeo para preparación de los comprimidos contiene una cantidad 15 determinada de agua para el ajuste de la viscosidad deseada.
El documento EP-A 450141 se refiere a un material portador rápidamente soluble para sustancias activas farmacéuticas, entre otras, de material gel o espuma poroso soluble en agua 20 hidratable, que se hidrata con agua, se endurece en estado hidratado y después se deshidrata de tal modo que, en lugar del fluido de hidratación, deja espacios vacíos.
Del documento EP-PS 548356 son conocidos agentes de degradación
25 y/o agentes de hinchamiento o comprimidos que contienen sustancias solubles, en los que la sustancia activa (de mal
sabor) está multiparticulada y en forma de microcristales recubiertos o presenta un microgranulado recubierto.
El documento EP-A 553777 describe un procedimiento para la preparación de comprimidos porosos rápidamente degradables, según el cual se humedece con agua un granulado que contiene una sustancia activa e hidrato de carbono, se forma así un comprimido y se seca. El tiempo de disolución (en la boca) se encuentra entre 0,2 y 1,5 minutos.
Del documento US-PS 2926121 es conocido un procedimiento para la preparación de caramelos medicinales, según el cual se añade azúcar a una suspensión acuosa de hidróxido de aluminio a alta concentración, se añade a la mezcla resultante un coloide protector sólido, se homogeneiza la mezcla, se introduce aire, y se deja secar a temperatura ambiente la masa pastosa obtenida sin calentamiento . El documento US-PS 4946684 describe comprimidos de degradación rápida basados en estructuras reticuladas de matriz de manitol y una goma natural como goma guar o goma de acacia.
El documento US-PS 5851553 describe un procedimiento para la preparación de comprimidos de degradación rápida, según el cual se somete una mezcla que contiene sustancia activa y azúcar amorfo al denominado proceso de flujo ultrarrápido ("flash flow process"), en el que el azúcar cristaliza en forma de una especie de acolchado de azúcar. La masa voluminosa que contiene acolchado de azúcar puede formar comprimidos a baja presión (preferiblemente no más de 80 psi (552 kPa) ) y después, en su caso en atmósfera húmeda, se somete a un atemperado. 5 El documento WO 98/23656 se refiere a un procedimiento de liofilización para la preparación de comprimidos de degradación rápida mediante el uso de lípidos y agentes estructurantes.
10 El documento WO 98/29137 describe comprimidos de degradación rápida que comprenden una dispersión sólida de una sustancia activa poco soluble en un polímero soluble en agua gelificado y que contienen una sal alcalina de un ácido débil o de un ácido fuerte con una entalpia de disolución estándar o calor de
15 disolución endotérmicos.
Del documento WO 98/46215 se conoce una tecnología según la cual se renuncia a la granulación y se comprimen comprimidos con la sustancia activa y una matriz que contiene una carga no 20 directamente compresible ("non-direct compression filler"), por ejemplo manitol, y un lubricante. Los comprimidos debe degradarse rápidamente en la boca y causar así un gusto terroso mínimo.
Además es conocido que se humedecen ligeramente cristales de 25 sacarosa (humedad residual inferior al 2% en peso) y, después de
* compactar, se secan a alta presión, obteniéndose cuerpos de moldeo porosos pero estables.
Los procedimientos citados son técnicamente costosos o conducen a productos que no presentan los cortos tiempos de degradación esperados o poseen una estabilidad mecánica demasiado baja, de modo que para proteger de daños se proponen técnicas de envasado parciales o incluso especiales. Además, aunque los procedimientos conocidos ofrecen generalmente soluciones parciales para problemas determinados, falta hasta el momento un procedimiento
• económico para preparaciones que cumplan todos los requisitos anteriormente citados en gran medida.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que puede resolverse la tarea fijada mediante un procedimiento técnico muy sencillo.
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de preparaciones que contienen A) al menos una sustancia activa y B) al menos un coadyuvante, pero ningún agente disgregante, excepto la sustancia efervescente proporcionada en su caso; según el cual se granula al menos la mayoría de la masa total de constituyentes de la preparación a preparar, se conforma el granulado obtenido, y en su caso el resto de los constituyentes, en presencia de un 2,5 a un 15% en peso de fluido C) , referido a la suma de constituyentes sólidos y fluidos, preferiblemente agua, etanol y/o isopropanol, a una presión de hasta 100, preferiblemente de 0,1 a 50, especialmente de 1 a 20 N/cm2, con un grado de compresión del 30 al 80%, referido a la masa total húmeda a conformar, y se seca el cuerpo de moldeo obtenido.
Las preparaciones sólidas así obtenidas son porosas y se humedecen inmediatamente por contacto con fluidos acuosos . La degradación y la disolución de preparaciones preparadas según la invención que contienen una sustancia efervescente tienen lugar casi simultáneamente durante unos pocos segundos. Generalmente, la disgregación y disolución terminan durante de 2 a 12 segundos, preferiblemente durante menos de 8 segundos, especialmente durante menos de 5 segundos (medido en un recipiente llenado con 150 ml de agua a 20 "C ó en la lengua, sin la adición de fluido adicional) ; las preparaciones preparadas según la invención exentas de sustancia efervescente se degradan totalmente en este tiempo y se disuelve al menos la mitad.
La estabilidad mecánica de las preparaciones obtenidas según la invención posibilita un transporte, almacenamiento y manipulación sin problemas.
El término "sustancia activa" en el sentido de esta invención comprende sustancias farmacéuticas activas en el sentido estricto, es decir, preferiblemente no alimentarias (como por ejemplo productos lácteos) y vitaminas sólo en dosificaciones farmacéuticas .
i&¿¡ !*. . ± ., t.j^faa^s ^.s fasfcM, Las sustancias activas A) preferidas para las preparaciones a preparar según la invención son por ejemplo: Analgésicos como ibuprofeno, cetoprofeno, paracetamol, ácido acetilsalicílico, inhibidores de COX2 como nimesulida, meloxicam, naproxeno, propifenanzón, metamizol, antiácidos como hidrotalcida, magaldrato, carbonato de calcio, antiasmáticos/broncolíticos como salbutamol, tulobuterol, terbutalina, ácido cromoglicínico, cetotifeno, teofilina, antibióticos como quinolonas, tetraciclinas, cefalosporinas, penicilinas, macrólidos, sulfonamidas, polipéptidos, psicofármacos como benzodiacepina, haloperidol, anitriptilina, carbamacepina, - antirreumáticos como fenilbutazón, indometacina, diclofenac, piroxicam, antidiabéticos como metformina, glibenclamida, acarbosa, glisoxepid, antialérgicos/antihistamínicos como astemizol, terfenadin, loratadin, clemastin, bamipin, cetrizin, antihipotónicos como etilefrina, norfenefriña, mesilato de dihidroergotamina , antitusivos como codeína, dextrometorfano, clobutinol, dopropicina, - antihipertónicos como betabloqueantes como propanolol, atenolol, metoprolol, prazosina, antihipertónicos como antagonistas del calcio como nifedipina, nitrendipina, diltiazem, verapamil, felodipin, nimodipin, laxantes como picosulfato de sodio, lactulosa, lactitol, - mucolíticos/expectorantes como ambroxol, bromhexina, guaifenesina, acetilcisteína, carbocisteína, bloqueantes de H2 como ranitidma, famotidina, pirencepina, antestésicos locales como benzocaína, lidocaína, procaína, antieméticos/procinéticos como metoclopramida, domperidón, meclozina, dimenhidpnato, reductores del nivel de lípidos como fenofibrato, bezafibrato, pravastatina, fluvastatina, agentes activos contra la migraña como cafeína, dihidroergotamina, ergotamina, sumatriptano, pizotifeno, - simpaticomiméticos como pseudoefedrina, foledrina. vitaminas y minerales.
En sustancias activas A) poco solubles es generalmente ventajoso transformar la sustancia activa a) en sales solubles en agua. Las sales de ASS solubles en agua preferidas comprenden lisinato de ASS y arginato de ASS .
Otros constituyentes comprenden:
- Portadores, como monosacáridos, por ejemplo glucosa,- oligosacáridos, por ejemplo sacarosa; polisacáridos, por
. 1 I « «Í ej emplo maltodextrina y polioles, por ejemplo manitol y sorbitol, aglutinantes como glicocola, maltodextrina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímero alcohol 5 vinílico/vinilpirrolidona, polietilenglicol, éter mixto óxido de etileno/óxido de propileno, éter de celulosa, preferiblemente hidroxipropilcelulosa, reticulantes como dioctilsulfosuccinato de sodio, laurilsulfato de sodio, 10 - lubricantes como polietilenglicol, fumarato de disodio, cargas como dióxido de silicio de alta dispersión, vitaminas y otros coadyuvantes farmacéuticos correspondientes a las memorias descriptivas de los manuales de medicamentos. 15 Los coadyuvantes B) son preferiblemente solubles en agua. "Soluble en agua" en este sentido significa una solubilidad en agua (a 20 °C) de al menos 10, preferiblemente de al menos 30, y especialmente preferido de al menos 40 g/100 ml de agua. Un 20 coadyuvante B) especialmente preferido es la maltodextrina.
Los coadyuvantes B) comprenden además la sustancia efervescente necesaria para las preparaciones efervescentes que contienen (i) un donante de C02 y (ii) un componente ácido. 25
Los donantes de C02 preferidos (i) comprenden carbonatos y carbonatos ácidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, especialmente carbonato de sodio y potasio y carbonato ácido de sodio y potasio, así como carbonato de magnesio y de calcio.
Como componente ácido (ii) que sirve para la liberación de dióxido de carbono del donante de C02 (i) , son adecuados todos los ácidos fisiológicamente inocuos (los denominados "ácidos alimentarios") que son bastante fuertes para liberar el dióxido de carbono del componente (i) ; dichos ácidos poseen una primera constante de equilibrio pKs de 1 a 7, preferiblemente de 2 a 6 (a 25 °C) . Los componentes ácidos preferidos (ii) comprenden ácido ascórbico y ácidos carboxílicos polibásicos con 3 a 8, preferiblemente con 4 a 6 átomos de carbono y 2 a 4 grupos carboxilo por molécula, como por ejemplo la vitamina C, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico y sus mezclas. Otros componentes ácidos preferidos (ii) comprenden las sales acidas de los ácidos polibásicos anteriormente citados.
La sustancia efervescente contiene preferiblemente del 30 al 70% en peso de donante de C02 (i) y del 70 al 30% en peso de componente ácido (ii) , referido cada uno a la suma de componentes (i) y (ü) .
Los cuerpos de moldeo obtenidos según la invención deben estar exentos de los. denominados disgregantes (agentes coadyuvantes de la degradación) , excepto por la sustancia efervescente proporcionada en su caso. A ellos pertenecen por ejemplo, almidones normales (como almidón de maíz o arroz). A este respecto, se observa que el término "disgregante" en sustancias individuales, como por ejemplo almidones, es también dependiente de la cantidad: aunque cantidades de al menos el 5% en peso de almidones (habitualmente en forma de polvo, es decir evitando el contacto con el agua) , referidas al cuerpo de moldeo preparado, actúan como disgregantes, se utilizan en la granulación cantidades de hasta el 3% en peso de almidones, referidas al
- cuerpo de moldeo preparado, como aglutinantes.
El término "disgregante" comprende especialmente los denominados "superdisgregantes" , a los que pertenecen a) polivinilpirrolidina reticulada, que se utiliza normalmente en cantidades del 2 al 5% en peso referidas al cuerpo de moldeo preparado; b) carboximetilcelulosa reticulada ("croscarmelosa de sodio") que se emplea generalmente en cantidades del 2 al 5% en peso referidas al cuerpo de moldeo preparado; c) almidones reticulados, que se emplean generalmente en cantidades del 2 al 10% en peso; y (d) hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) , que se emplea normalmente en cantidades del 2 al 5% en peso referidas al cuerpo de moldeo preparado.
Según una forma de realización especial, las preparaciones preparadas según la invención contienen menos del 3% en peso, referido al cuerpo de moldeo preparado, de aglutinante hinchable. "Aglutinante hinchable" en este sentido son ante todos almidones naturales, pero no los almidones solubles en agua no hinchables.
Una preparación obtenida según la invención especialmente preferida contiene sustancia efervescente así como A) ácido acetilsalicílico y/o ibuprofeno o sus sales solubles en agua y B) maltodextrina y/o manitol.
El agua es el fluido C) más preferido. Como fluidos C) preferidos se tienen en cuenta etanol e isopropanol, así como todas las mezclas imaginables que puedan prepararse con al menos dos miembros del grupo de agua, etanol e isopropanol.
Las partículas primarias utilizables para la granulación deben ser lo más pequeñas posibles y, si es posible, amorfas. El tamaño de partícula primaria de la sustancia activa puede oscilar entre amplios límites, pero se encuentra la mayoría de las veces entre 100 y 600, preferiblemente entre 150 y 500, especialmente por debajo de 250 µm. La granulación puede realizarse de modo conocido en platos de granulación, en tambores de granulación, en lecho fluidizado o mediante vibración. Puede obtenerse un granulado poroso especial mediante prerreacción de la sustancia efervescente con agua.
La uniformidad y la velocidad de la degradación de las preparaciones preparadas según la invención están estimuladas por una estrecha distribución del tamaño de partícula del granulado. El diámetro medio de partícula preferido d50 asciende de 500 a 900 µm, siendo d50 el diámetro medio, por encima y por debajo del cual se encuentra el 50% en peso de las partículas. El diámetro de partícula d?0-d90 se encuentra preferiblemente en el intervalo de 300 a 1300, especialmente de 500 a 1000 µm. Debido a que el granulado esférico presenta un óptimo de porosidad y resistencia de las formas de contacto posibles, se prefieren los granulados esféricos y casi esféricos; prefiriéndose especialmente una estrecha distribución del tamaño de partícula.
El fluido C) a utilizar según la invención puede añadirse antes, durante o después de la granulación. Puesto que el fluido C) actúa en la conformación durante el procedimiento según la invención como lubricante, puede renunciarse a otros lubricantes.
Pueden separarse aglomerados grandes indeseados mediante tamizado, por ejemplo mediante tamizado forzado. La anchura de la malla del tamiz puede oscilar entre amplios límites; generalmente asciende de 0,5 a 2,0 mm, preferiblemente de 0,8 a 1,5 mm.
La humedad residual de la masa antes de la conformación puede ascender del 2,5 al 15, preferiblemente del 5 al 10% en peso, referido a la suma de constituyentes y fluido. Puede determinarse con una balanza de secado, por ejemplo con un dispositivo MA 40 de la compañía Sartorius a 50 °C. En su caso, el agua de cristalización proporcionada no debe tenerse en cuenta en la determinación de la humedad. La densidad gravimétrica del granulado asciende generalmente de 0,5 a 1,8, preferiblemente de 0,7 a 1,5 g/cm3.
La porosidad del granulado puede ascender de 0,3 a 0,7, preferiblemente de 0,4 a 0,6.
La conformación puede realizarse por ejemplo en una máquina de comprimidos (para evitar adhesiones indeseadas de las preparaciones al instrumental, puede recubrirse el instrumental con politetrafluoroetileno, puesto que el instrumental se expone sólo a bajas presiones) . En la máquina de comprimidos y los compactadores de moldeo es recomendable expulsar las preparaciones conformadas desde abajo.
El procedimiento según la invención permite la renuncia a los denominados agentes lubricantes o de separación del moldeo. Sin embargo, en el caso en que deban utilizarse dichos agentes, es suficiente con cantidades muy pequeñas, como por ejemplo del 0,001 al 0,2%, preferiblemente del 0,03 al 0,1% en peso referido a la masa húmeda antes de la conformación.
Mediante la compresión del granulado en forma húmeda, se reduce al mínimo el trabajo necesario para la conformación. En la conformación debe intentar utilizarse un mínimo de presión.
En la conformación, se ha demostrado un grado de compresión del 30 al 80, preferiblemente del 55 al 70, especialmente del 60 al 65%, referido a la densidad gravimétrica (húmeda) antes de la conformación. Puede servir como referencia para el grado de compresión la altura del material apilado en la matriz.
La densidad real de las preparaciones obtenidas según la invención (calculada a partir de una pesada de ensayo y del volumen determinado en helio (picnómetro gaseoso comparativo, por ejemplo ultrapicnómetro de la compañía Quantachrome) asciende en general de 0,7 a 2,5, preferiblemente de 1,5 a 1,8 g/cmJ La densidad aparente (determinación del volumen de cubierta en mercurio (por ejemplo con un porosímetro Pascal 440 de la compañía Cario Erba) se calcula a partir de la pesada de ensayo y del volumen de comprimido (=volumen de sólido + volumen de poros) de las preparaciones preparadas según la invención secadas puede ascender de 0,2 a 1,8, preferiblemente de 0,5 a 1,5 g/cm3, su porosidad (cociente del volumen de poro y el volumen de comprimido) de 0,2 a 0,8, preferiblemente de 0,4 a 0,7, especialmente de 0,5 a 0,7.
t n i a El secado puede realizarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por contacto, convección o radiación. Los dispositivos de secado preferidos comprenden estufa de canal, cámara de rejilla con aire circulante, secador de vacío, dispositivos de infrarrojos, microondas y alta frecuencia. Las condiciones de secado dependen del tamaño de las formulaciones . En general, temperaturas de 20 a 80°C, en presencia de polvos efervescentes de 20 a 50°C, conducen a buenos resultados. Por ejemplo, el secado con aire circulante a 40 °C no es problemático para la mayoría de las sustancias. Los tiempos de secado pueden ascender de 10 minutos a 6 horas, preferiblemente de 0,5 a 4 horas. En caso necesario, puede conectarse el secado con una etapa de enfriamiento.
La resistencia a la rotura de las preparaciones preparadas según la invención alcanza valores de 10 a 100, preferiblemente de 20 a 50 N/cm2, determinados en dispositivos de ensayo de resistencia a la rotura de tipo 2E/205 de la compañía Schleuniger de Suiza. A este respecto, la presión indicada en el instrumento de medida se refiere a la superficie de rotura del comprimido a romper, idealmente por la mitad; en un comprimido redondo con un diámetro de 20 mm y una altura de 7 mm (superficie de rotura 140 mm2= 1,4 cm2) da como resultado a una presión dada de 140 N, una resistencia a la rotura de 140:1,4= 100 N/cm2.
En caso de que la sustancia activa o los coadyuvantes sean higroscópicos, sensibles al aire o a la luz, debe tenerse en cuenta en la técnica de envasado.
5 Puesto que tienen lugar una rápida degradación y una rápida liberación ya con pequeñas cantidades de fluidos, son adecuadas las preparaciones preparadas según la invención también para administración oral o rectal.
10 Los datos porcentuales de los ejemplos siguientes se refieren • cada uno al peso, las partes son partes en peso.
Ejemplos
15 Ejemplo 1 2 g de formulación efervescente con 500 mg de sustancia activa ácido acetilsalicílico (ASS)
A. Composición y preparación 20 21,0 partes de carbonato ácido de sodio 37,0 partes de citrato diácido de sodio 29,4 partes de metodextrina (DE 19), (DE= valor equivalente a dextrosa) 25 29,4 partes de ácido acetilsalicílico y 0,8 partes de aroma de naranja secado
AAS-H Se mezclaron 2000 g de una mezcla secada de estas sustancias durante 15 minutos. Se humedeció ligeramente la mezcla obtenida mediante rodamiento en un plato de granulación sucesivamente con un total de 150 ml de agua desmineralizada a temperatura ambiente; a continuación se pasó a través de un tamiz de anchura de trama 1,0 mm, para separar los aglomerados grandes.
Se alimentó después el granulado húmedo a una máquina de comprimidos, cuyo molde estaba recubierto con politetrafluoroetileno. La presión compresiva máxima ascendió a
64 N/cm2, la compresión al 62%. Los comprimidos expulsados
(diámetro 20 mm, altura 7 mm) se secaron a continuación en una cámara de secado por aire circulante a 38 °C durante 3 horas. Después, los comprimidos presentaron una resistencia a la rotura, medida en dispositivos de ensayo de resistencia a la rotura de tipo 2E/205 de la compañía Schleuniger de Suiza, de 0,25 kg/cm2.
B. Ensayo de degradación y liberación en 150 ml de agua/20 °C
Los comprimidos caen inmediatamente al fondo, donde se humedecen completamente. Durante 2 a 5 segundos se observa una degradación espontánea con emisión de dióxido de carbono, con lo que la parte del comprimido procedente de la degradación se impulsa a la superficie. Después de 10 a 20 segundos, medidos desde la introducción del comprimido en el agua, finaliza la disolución de los constituyentes del comprimido. Ejemplo 2 2,0 g de formulación con 500 mg de sustancia activa lisinato de ASS (sin sustancia efervescente)
Composición 49,0 partes de citrato de sodio 60,0 partes de isomaltitol 90,0 partes de lisinato de ASS 1,0 partes de aroma de naranja secado
Ejemplo 3 1,6 g de formulación efervescente con 200 mg de sustancia activa lisinato de ibuprofeno
Composición: 21,0 partes de carbonato ácido de sodio 37.0 partes de citrato diácido de sodio 33,7 partes de manitol 25.1 partes de lisinato de ibuprofeno 0,8 partes de aroma de naranja secado.
Ejemplo 4 2 g de formulación efervescente con 600 mg de sustancia activa acetilcisteína
iShJfc. i * Composición: 21,0 partes de carbonato ácido de potasio 17.4 partes de citrato diácido de sodio 19,6 partes de fosfato diácido de sodio 23.5 partes de maltodextrina (DE 19) 35,3 partes de acetilcisteína 0,8 partes de aroma de naranja secado.
Ejemplo 5 1,5 g de formulación con 50 mg de sustancia activa clorhidrato de difenihidramina (sin sustancia efervescente)
Composición: 39,0 partes de citrato de sodio 105,0 partes de lactosa (®Spherolac 100) 5,0 partes de clorhidrato de difenhidramina 1,0 partes de aroma de naranja secado.
Ejemplo 6 1,5 g de formulación con 500 mg de sustancia activa monohidrato de metamizol de sodio
Composición: 91,0 partes de maltodextrina 50,0 partes de monohidrato de metamizol de sodio 2,5 partes de aspartamo 2,5 partes de acesulfamo 4,0 partes de aroma de limón.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
,í í A.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de preparaciones que contienen A) al menos una sustancia activa farmacéutica y B) al menos un coadyuvante, pero ningún agente disgregante, excepto la sustancia efervescente proporcionada en su caso; caracterizado porque se granula al menos la mayoría de la masa total de constituyentes de la preparación a preparar, se conforma el granulado obtenido y en su caso el resto de los constituyentes en presencia de un 2,5 a 15% en peso de fluido C) , referido a la suma de constituyentes sólidos y fluidos, a una presión de hasta 100 N/cm2, con un grado de compresión del 30 al 80%, referido a la masa total húmeda a conformar, y se seca el cuerpo de moldeo obtenido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa farmacéutica A) se selecciona del grupo de analgésicos, antiácidos, antiasmáticos/broncolíticos, antibióticos, psicofármacos, antidiabéticos, antialérgicos/ antihistamínicos, antihipotónicos, antitusivos, laxantes, mucolíticos/expectorantes, bloqueantes de H2, anestésicos locales, antieméticos/procinéticos, reductores del nivel de lípidos, agentes activos contra la migraña y simpaticomiméticos .
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el coadyuvante B) contiene una sustancia efervescente.
4 _ Prdocedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fluido C) se selecciona del grupo de agua, etanol, isopropanol y sus mezclas .
5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño de partícula del granulado húmedo antes de la conformación asciende como máximo a 2,0 mm.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque durante la conformación el grado de compresión alcanzado asciende del 30 al 80%.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque la humedad residual de la masa de moldeo antes de la conformación asciende del 5 al 10% en peso.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la presión en la conformación asciende de 0,1 a 50 N/m2. t t- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación obtenida posee una porosidad de 0,4 a 0,7. * ** * / -26- RESÜMEN DE LA INVENCIÓN Pueden obtenerse preparaciones de degradación rápida que contienen al menos una sustancia activa farmacéutica y al menos 5 un coadyuvante mediante un procedimiento sencillo, según el cual se granula al menos la mayoría de la masa total de los constituyentes de la preparación a preparar, se conforma el granulado obtenido y en su caso el resto de los constituyentes en presencia de fluido casi sin presión adicional, y se secan los 10 cuerpos de moldeo obtenidos. iwlMIftiÉÉ MÉlBÉiiirtnm • íA-lt.ta-n- . ^-t.*.-... --*>-*» ..---- »--..-. «-»-» - - « *- — -*»- ¡ _= - **» * - -»'
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