KR101379297B1

KR101379297B1 - 고 다공성, 속해성 고형 투여 형태 및 분말 제조 및동결건조 단계를 포함하는 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR101379297B1
Application number: KR1020077009526A
Authority: KR
Inventors: 쿠르트 하인츠 바우어
Original assignee: 팬택 아게
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2014-04-10
Also published as: EP1804764B1; US8802145B2; CY1108343T1; ES2308566T3; EP1804764A1; BRPI0517256A; IL182745A0; BRPI0517256B8; IL182745A; JP2008517979A; US20090062241A1; WO2006045830A1; CN102631289A; SI1804764T1; PL1804764T3; DK1804764T3; JP4980228B2; HK1171364A1; KR20070069179A; DE602005007624D1

Abstract

본 발명은 혼합된 고형 분말 형태의 1개 또는 그 이상의 구조 형성 성분을 블리스터 팩 또는 주형의 공동에 넣고, 나머지 성분들은 물에 용해시켜서 상기 분말에 부가하여 습윤화되고 가소화된 덩어리를 얻으며, 이를 -20℃ 미만으로 냉동시키고 고 진공에서 물을 승화시키는 것을 특징으로 하는, 속해성 고형 투여 형태의 제조방법에 관한 것이다. 이렇게 하여 냉동 건조법으로 얻은 것과 유사한 다공 구조를 갖는 고형 투여 형태를 얻을 수 있지만, 이 방법은 물의 양이 훨씬 적어서 시간 및 에너지를 절감하는 수단이다.

고형 투여 형태, 분말, 블리스터 팩, 속해성

Description

고 다공성, 속해성 고형 투여 형태 및 분말 제조 및 동결건조 단계를 포함하는 그의 제조 방법{A highly porous, fast-disintegrating solid dosage form and its way of manufacturing comprising the preparation of a powder and a freezedrying step}

본 발명은 부분적 동결건조에 의한 고 다공성, 속해성(fast disintegrating) 고형 투여 형태를 경제적으로 제조하는 방법, 및 수득한 투여 형태에 관한 것이다.

정제 제조 수법은 포장 및 취급시 견고하고 예측가능한 방식으로 분해될 수 있는 활성 성분을 함유하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다.

신속 용해 및 속해성 정제는 경구 섭취되는 약물 분야에서 특히 중요하다. 많은 사람들은 정제, 캅셀 또는 기타 전통적인 고형 투여 형태를 삼키려 하지 않거나 및/또는 삼킬 수 없다. 이것은 소아 또는 노인용 약제의 경우 특히 그러하다.

이러한 사람들에게 적합한 방법은 발포성 정제나 과립제를 사용하는 것이다. 그러나, 발포성 정제의 사용은 약물을 투여하기 전의 예비 단계 및 물의 존재와 적합한 혼합 용기를 필요로 한다. 또한, 발포성 정제의 제조와 안정성은 흔히 문제의 소지가 있다. 다른 가능성은 구강을 통하여 흡수될 수 있는 약물을 함유하는 츄잉검 또는 츄잉 정제를 사용하는 것이다(미국특허 제5,225,197호). 이러한 전달계 고 유한 실질적 단점은 많은 활성 약물 성분이 구강 흡수에 적합하지 않고 또 많은 사람들이 브레이스(brace), 치과치료 등으로 인하여 검이나 정제를 씹을 수 없는 점이다. 또한 검은 제조하기가 어렵다.

구강의 침과 접촉하면 신속 분해되는 약제 투여 형태를 얻기 위해 현재 2개의 주요 기술이 이용된다. 이들 방법은 M. Sugimoto, K. Matsubara, Y. Koida 및 M. Kobayashi, Pharm. Dev. Technol. 6(4), 487-493 (2001)에 요약되어 있다:

(1) 활성 성분을 수용성 희석제와 혼합한 다음 타정기에서 저 압축력 내지 중 압축력으로 압축한다. 이것은 더욱 통상적인 방법이며 필요한 인장강도와 합리적인 분해 시간을 갖는 정제를 제조하는 것은 아니다. 보다 최근의 방법은 OraSolv^TM 기술로서, 미세캅셀화된 약물 성분을 압축에 의해 정제로 혼입하는 것을 포함한다(미국특허 제5,178,878호). 정제는 보통의 블리스터 팩에서는 그 기계적 내성이 불충분하기 때문에 특수한 필-오프(peel-off) 블리스터 팩으로 포장되어야 한다. 신속 용해성 정제는 변형된 경화조건하에서 적합한 결정성 당 구조를 사용하여 제조하였다(미국특허 제5,866,163호). 활성성분을 포함하고 간접 압축 충전제 및 윤활제로 구성된 매트릭스를 포함하는 더 압축되고 신속하게 용해될 수 있는 투여 형태가 미국특허 제6,221,392호에 개시되어 있다.

(2) 활성성분 및 적합한 부형제를 사용하여 현탁액을 제조한다. 이 현탁액을 블리스터 팩에 분배하고 동결건조시킨다(미국특허 제4,371,516호). 이 방법은 보통 다공성 구조, 합리적 인장강도와 분해 시간을 갖는 정제를 생성하지만 시간 소모적 이고 값비싼 동결건조 공정을 필요로 한다. Zydis®Technology 이라는 이름으로 시판되는 상응하는 방법은 미국특허 제4,642,903호 및 EP 295 242호에 의해 보호된다. 이 기술의 특정 형태는 예컨대 미국특허 제5,976,577호; 6,156,359호; 6,413,549호; 6,423,342호; 6,509,040호; 및 6,709,669호에서 보호된다.

동결건조 공정의 효능은 사용되는 활성물질의 물리화학적 변수에 따라 다르다. 상기 동결건조 단계를 통상의 실온 건조 또는 승온 건조, 마이크로웨이브 방사선 건조로 대체하는 것은 국제 특허출원 WO 97/38679호에 개시되어 있지만, 마찬가지로 시간 및 에너지 소모적이며, 이러한 조건에서 생존하는 활성성분에만 제한된다. 이들 결점을 극복하는 편리한 방법은 유럽 특허출원 EP 03405901.4호에 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 혼합된 고형 분말 형태의 1개 또는 그 이상의 구조 형성 성분을 블리스터 팩 또는 주형의 공동(cavities)에 넣고, 나머지 성분들은 물에 용해시켜서 상기 분말에 부가하여 습윤화되고 가소화된 덩어리를 얻으며, 이를 -20℃ 미만으로 냉동시키고 고 진공에서 물을 승화시키는 것을 특징으로 하는 속해성 고형 투여 형태의 제조방법에 관한 것이다. 이렇게 하여 통상의 냉동 건조법에 기인 것과 유사한 다공성 구조를 갖는 고형 투여 형태를 얻지만, 상기 방법에는 물이 훨씬 더 적게 필요하므로 소요 시간과 에너지를 상당히 절감함을 의미한다. 본 발명은 또한 이러한 방법으로 얻은 투여 형태에 관한 것이다. 특히 본 발명은 경구 사용을 위한 속해성 약물 투여 형태에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

어렵고 고가이며 에너지 집약적인 속해성 고형 투여 형태의 제조에 사용되는 표준 동결 건조법과 대조적으로, 본 발명은 고형의 고 다공성 속해성 투여 형태를 제조하기 위한 아주 경제적이고 새로운 합리적인 동결건조 기술을 이용한다.

본 발명의 방법에서, 구조 형성 성분은 고형 분말 형태로 적용된다. 경우에 따라 정제 충전제 및 기타 부형제를 포함하는 구조 형성 성분은, 이하에 자세하게 기재된 바와 같이, 생성물의 원하는 형상과 인장강도를 제공하는 화합물이다. 활성 성분은 전체적으로 또는 부분적으로 고형 분말 형태로 제공될 수 있다. 물에 용해될 나머지 화합물은, 이하에 기재된 바와 같이, 결합제 및 경우에 따라 기타 부형제, 특히 분자적으로 분산된 형태로 제공되는 부형제를 포함한다. 예컨대, 활성성분은 물에 용해될 수 있다.

동결 단계는 통상의 방식으로 실시된다. 온도는 -20℃ 미만, 예컨대 -20℃ 내지 -50℃, 약 -30℃이다. 물은 감압하, 예컨대 6.11 밀리바아(6.11 x 10^-8 Pa)미만, 예컨대 고 진공, 약 1 mbar 내지 0.01 mbar (1 x 10^-8 내지 1 x 10^-10)에서 승화된다.

본 발명의 방법에서 임의의 다른 단계는 블리스터 팩의 밀봉 또는 주형으로부터 생성된 생성물을 적합한 포장재로 전달하는 것을 포함한다.

경구 속해성 투여 형태에 적용될 제약 분야에서 특히 적용될 수 있다. 이 방법에서 분자적으로 분산된 형태로 혼입되어야 하는 활성 성분 또는 특정 성분 만이 동결건조될 것이다. 얻어진 신규 경구 투여 형태는 제약학적 정제-유사 디스크 또는 시트 또는 다른 형상의 정제이며, 이들은 입에 들어가면 물을 신속하게 흡수하여 즉각적으로 분해되므로 용이하게 소화될 수 있다.

수의과 약물, 식품 제품 또는 공업용도에서 사용하기 위한 다른 투여 형태에 대해서도 동일 과정을 적용할 수 있다. 속해성 투여 형태는 다수의 상이한 출원 분야에서 중요하다. 예컨대, 이들은 직물 세척 또는 식기 세척기에도 사용될 수 있으며, 또 세제 및 적합한 첨가제를 포함한다. 다른 용도는 예컨대 표백 정제, 위생 정제, 수처리 정제, 틀니 세정 정제 용도이며 커피 머신, 온수 포트, 샤워기의 노즐 등과 같이 뜨거운 물이 흐르는 장치의 탈회(decalcification)를 위해 사용된다.

속해성 투여 형태의 다른 특별한 적용은 커피, 차, 코코아 또는 분말상 밀크, 그레이비, 스프 또는 기타 음료와 같은 음식 분야에서이며, 이러한 정제는 냉수 또는 뜨거운 물에 용해되어 원래의 식품을 재구성하거나 또는 물 없이 구강에서 직접 섭취되는 가용성 에너지 공급원 정제 분야, 예컨대 신속 에너지 제공물을 섭취하여서 달리고 있거나 자전거 타기 및 유사 스포츠와 같은 연속적인 활동 기간 동안 소화되게 하는 분야이다.

새로운 제조 방법은 표적화되고, 감소된, 부분적 동결건조 공정을 이용하므로, 표준 동결건조법과 비교하여 물 필요량이 감소되고 생체제약적 또는 기술적 결점없이 존재한다. 예컨대, 표준 동결건조법의 경우 동결건조될 용액 또는 현탁액은 통상 약 10%(w/w) 고형분 및 90% 물을 함유하거나, 극단적인 경우 20% 고형분 및 80% 물을 함유하는 반면에, 본 발명의 방법은 80%(w/w) 미만의 물, 예컨대 20% 내지 70%, 바람직하게는 30% 내지 40% 물을 사용한다. 따라서 본 발명의 방법은 실질적인 에너지 및 시간을 절약한다. 표준 동결건조법에서, 예컨대 미국특허 4,371,516호에 기재된 방법에서, 모든 성분은 물 중의 용액 또는 분산액으로 제공된 다음 물이 승화된다. 그러나 본 발명은 구조 형성 성분 및 경우에 따라 활성 성분이 고형 분말 형태, 즉 물 중의 용액이나 분산액으로 적용되기 때문에 훨씬 적은 물을 사용한다.

제약 용도의 경우, 생성한 생성물은 바람직하게는 소형 디스크, 봉 또는 시트 형태이거나 정제일 수 있지만, 이들 제품은 압축에 의해 얻을 수 있는 통상의 의미의 정제를 나타내지 않는다. 예컨대 습기가 있는 혀에 놓는 것과 같이 구강을 통한 경구 투여시, 혀로부터 물을 즉시 흡수해서 즉시 완화시키고 분해시키거나 혀를 통하여 쉽게 씹거나 파쇄된다. 표준 경구 투여 형태를 섭취하는 문제를 갖는 환자의 경우, 특히 나이어린 어린이나 노인 환자의 경우, 제약 화합물이 섭취시 부가적 액체없이 즉시 용해되면 환영할만한 단순화이다. 이것이 완전히 용해되지 않으면, 용이하게 삼킬 수 있는 페이스트성 덩어리일 것이다. 이런 점에서, 본 발명의 생성물은 잘 공지된 Zydis® 수법 또는 관련 방법에 따라 제조한 제약 경구 투여 형태와 원리적으로는 다르지 않다.

신규 제조방법은 공지된 전통적 동결건조법에 따라 크게 달라진다. 이런 신규 기술의 특징적 요지로서, 필요한 투여 형태로 형성될 덩어리의 총량은 2개 부분으로 분배되며, 1개는 액체 부분이고 다른 1개는 고형 부분이며, 별도로 투여된다. 더 자세하게는, 상기 방법은 다음 단계로 구성된다: 먼저 생체제약적으로 또는 기술적 이유로 인하여 용해되거나 동결건조될 필요가 없지만 고형, 분말 유사 형태로 도입될 수 있는 제제의 성분을 선택한다. 이들 성분을 긴밀하게 혼합한다. 제약학적 경구 투여 형태의 경우, 고형 취급에 적합한 성분, 특히 구조 성분은 예컨대 만니톨 또는 크실리톨과 같은 당 알코올, 사카로오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스 등과 같은 당이다. 충전제 또는 부형제로 사용되는 다른 성분, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액, 예컨대 글리신, 녹말, 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 아로마 화합물, 염료 및 안료, 고형 완충제 및 유사 화합물을 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 충전제는 다공성 구조를 형성할 수 있고 신속한 분해를 지지하며 바람직하게는 비흡습성이다. 이러한 고형분말 혼합물은 또한 수상으로 완전히 용해될 수 없는 경우, 또는 생체제약적 이유로 용해된 형태로 혼입하는 것이 바람직하지 않을 경우, 예컨대 활성성분의 연장된 활성이 필요한 경우 상기 활성 성분을 함유할 수 있다.

상기 액체 부분은 활성성분 및 결합제를 주요 성분으로 포함하는 수용액으로 구성된다. 상기 목적에 맞게 선택되는 적합한 결합제는 양호한 결합 특성을 나타내고 동결건조물의 구조 안정성을 지지하는 통상의 정제 결합제, 예컨대 가수분해되거나 가수분해되지 않은 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(Kollidon®), 셀룰로오스 에테르, 예비-젤라틴화된 녹말 등으로부터 선택된다. 소량의 다른 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제는 생체제약적 또는 기술적 관점에서 괜찮으면 표면 활성 습윤제에 용해될 수 있다. 각 경우에 예비실험으로 최적화되고 감소된 필요한 물의 양을 측정한다. 상기 목적을 위하여, 제제의 고형 부분을 사용하는 실험을 실시하고, 최소량의 액체를 측정하기 위하여 증가량의 액체 부분을 여기에 부가하여 균질 가소화되고 완전히 습윤화된 성형가능한 덩어리를 얻는다.

비-제약적 적용의 경우, 구조 성분, 결합제 및 다른 부형제의 선택은 이도하는 목적에 맞게 적용하지만 동일 원리를 따르며, 즉 물의 총량을 최소화하도록 용해된 형태로 제공되는 성분의 양을 제한한다.

본 발명의 방법에서, 고형 부분은 고형 투여 형태 성분(이 방법에서 승화될 물 포함)을 전체 중량의 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상 포함한다. 필요한 물의 양이 적을수록 방법의 마지막 단계에서 승화 시간 및 에너지를 더 많이 절감한다.

본 발명의 방법에서 얻은 고 다공성, 속해성 고형 투여 형태를 개략적으로 도 1에 도시한다. 빈(백색) 원은 분말 화합물의 원래 입자(고형 부분)를 나타내며, 원 사이의 점 영역으로 도시된 바와 같이 액체 형태로 부가된 성분(액체 부분)에 의해 함께 결합된다. 용해된 성분을 갖는 액체 부분을 고형 투여 분말에 부가하면, 액체는 고형의 남아있는 빈 공간으로 들어가서 균일하게 분포된다. 냉각 및 증발시, 동결건조는 이들(점) 공간에만 생기는 반면에, 고형의 용해되지 않은 부분(백색)은 직접적으로 관여하지는 않지만 동결건조 공정에서 함께 반죽된다. 고형 분말 성분이 모르타르와 함께 "벽돌모양"으로 반죽되어 필름 코팅되고 에어로겔형 네트워크 구조에 상응하는 고형 "벽돌 구조"가 생성된 매트릭스가 형성되며, 상기 고형 "벽돌"의 직경은 0.025 mm 내지 2 mm, 특히 0.1 내지 1.5 mm이다. 고형 투여 형태, 예컨대 수분이 있는 혀 위에 제약 경구 투여 형태로서 투여시, 물(침)은 냉동 건조된 네트워크 구조의 빈 공간으로 들어가서 원래 액체 부분의 성분을 즉시 용해시킨다. 그 결과 매트릭스의 원래의 고형 분말 성분은 자유롭게되고 "벽돌 구조"는 부서진다. 상기 분말 입자는 이들의 표준 용해도에 상응하는 용해 속도로 용해될 것이다.

도 2는 동결건조된 로페라미드(loperamid)의 현미경 사진을 도시하며, 1 단위는 0.01562 mm를 나타내며, 매 10번째를 기록하며(즉, 10 단위는 0.1562mm를 나타냄); 상부 도면에서 EP 295 242호에 기재된 Zydis® 수법에 따라 제조된 로페라미드는 균일한 분산된 고형분을 생성하고; 하부 도면에서 본 발명의 실시예 1에 기재된 방법으로 제조된 로페라미드는 도 1의 개략도에 상응하는 고형 물질의 럼프("벽돌")을 나타낸다.

충전, 투여 및 포장, 예컨대 블리스터 팩에 포장하기 위한 적합한 장치에서, 하부 호일은 공동을 포함하도록 제조되며, 이들 공동에서(블리스터 팩의 하부) 정확하게 측량된 각 고형 부분 및 액체 부분을 부가하여 합한다. 이것은 블리스터 호일의 공동 또는 기타 적합한 성형 장치에서 직접 실시될 수 있다. 가소화되고 습윤화된 덩어리의 단일 투여량을 표준 동결건조 장치, 예컨대 표준 Zydis®technology 에 사용되는 장치에 도입하고 -20°내지 -50℃로 냉동시킨다. 냉동 중간체를 상기 장치의 고진공 부분으로 수송하고 잔류하는 물은 승화에 의해 완전히 또는 거의 완전히 제거한다.

감축된 부분 동결건조하는 이러한 새로운 방법은 생체제약적 또는 기술적 이유가 있는 경우 액체 형태로 도입될 전체 덩어리의 일부를 동결건조시키는 것을 필요로 한다. 주요 부분을 나타내는 제제의 다른 성분은 고형 분말 형태로만 도입될 것이다. 이것은 소량의 물 존재하에서도 쉽게 분해되어 즉각적인 소비 또는물에서 신속한 용해를 위해 고안되면 쉽게 소화되고 삼킬 수 있는 적합하고 강하며 고 다공성인 투여 형태를 제조하기 위한 더욱 합리적인 방법이다. 이 과정은 분배하기 위한 최종 패키지를 제공하는 처음부터 끝까지 1개 장치를 이용하여 1 단계로 투여 형태를 제조할 수 있으므로 컨테인먼트(containment) 공정이라고도 불린다.

활성성분은 특히 약제이지만 예컨대 비타민, 미네랄 또는 식이 보조물일 수 있다. 약제는 비제한적으로 항산제, 진통제, 항염증제, 항생제, 완화제, 식용감퇴제, 항히스타민제, 이뇨제, 고창방지제, 항편두통제, 항부정맥제, 진경제, 진정제, 항과활성제, 신경안정제, 항히스타민제, 소염제, 베타 블로커, 관상동맥 혈관확장제, 기관지확장제, 근육이완제, 항응고제, 항간질제(antileptic agent), 항구토제, 저혈압제, 교감신경작용제, 거담제, 경구 항당뇨제, 호르몬 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.

상기 신규 방법에 대한 활성 약제 성분은 고형 상태로, 순수한 형태로 또는 특수한 전처리된 형태로 용해되거나, 부분적으로 용해되거나 또는 혼합될 수 있다. 상기 활성성분은 광학 이성질체, 상이한 결정 형태, 특히 옥수수 크기 또는 특정 형태로 존재할 수 있다. 전처리된 활성 성분은 예컨대 특정 기능을 실시하기 위해 예컨대 산에 약한 화합물에 대한 장용 코팅 또는 장시간에 걸쳐 생체이용율을 제어하기 위한 지연 형태를 갖는 마이크로- 또는 나노-캡슐화되거나 매립된 코팅된 활성 성분이다.

상기 신규 기술에 사용되는 부형제는 전통적인 경구 투여 형태, 예컨대 압축 정제를 제조하기 위해 공지된 것, 예컨대 당 알코올, 당, 셀룰로오스 분말, 디칼슘 포스페이트, 황산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스 등과 같은 충전제 및 구조 성분, 적합한 결합능과 동결건조물의 튼튼한 구조 형성을 지지하는 특성을 갖는 결합제, 예컨대 젤라틴, 포비돈, 가용성 셀룰로오스 에테르 등이다. 결합제는 주로 제제에 충분한 컨시스턴시(consistency)를 제공하여 블리스터로부터 나올 때 및 취급하는 동안 물질이 부서지는 것을 방지하기 위해 사용한다. 고려되는 다른 부형제는 통상이 분해제, 예컨대 녹말 및 초 분해제, 친수성제, 용해제, 아로마(aroma) 화합물 및 감미제이다.

본 명세서에서 이용되는 표현 "정제"는 특별한 크기 또는 형태의 경구 투여 형태에 한정되는 것이 아니다. 정제는 전통적인 접시 형태 뿐만아니라 다른 구형 또는 타원형, 봉형, 과립형, 블록형, 모서리가 둥글어진 입면체 또는 적합한 성형기로부터 얻을 수 있는 특정 형태와 같이 다양한 외관을 가질 수 있다. 크기는 약 1.5 mm 직경 또는 가장 긴 방향으로 약 1.5 mm 길이로 다양하며, 소위 약 20 mm, 바람직하게는 2 내지 10 mm의 소위 미세정제 또는 펠릿이다. 물에 용해시킬 음식을 포함하는 정제와 같은 비-약물 용도의 경우, 수의과 용도의 경우 또는 공업용도에 사용하기 위한 화학물질을 함유하는 정제의 경우, 그 크기는 더 커서 예컨대 골프 공 크기 정도이다.

본 발명의 방법의 기재로부터 이미 알 수 있는 바와 같이, 상기 방법은 동결 건조에 의해 제거되는 물의 양이 현저히 더 큰 표준 동결건조 법에 비하여 훨씬 시간 및 에너지 소모가 덜하다. 한편, 표준 동결-건조 방법에서와 같이 유사한 다공성 구조를 갖는 정제 유사 경구 투여 형태도 얻는다.

이렇게 제조한 경구 약제 투여 형태는 정제 성분의 특성 및 이들의 인장 강도에 따라서, 수송을 위한 적합한 용기, 예컨대 보통의 또는 필오프(peel-off) 블리스터 팩에 바로 포장될 수 있다.

사용된 특정 제조 방법의 결과로서, 본 발명의 투여 형태는 보통 200-1000 mg/ml, 바람직하게는 300-900 mg/ml, 보다 바람직하게는 600-900 mg/ml, 또는 400-800 mgml의 밀도를 갖는다. 이것은 보통 정제와 같은 압축 투여 형태의 밀도(100 mg/ml 이상의 밀도)보다 훨씬 더 높은 밀도이다. 본 발명의 투여 형태는, 그의 예외적으로 낮은 밀도로 인하여, 그 혼합물 또는 그의 성분이 압축력에 처리되면 전보다 더 신속하게 분해된다.

이하의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

도 1은 고 다공성, 속해성 고형 투여 형태의 개략도이다

도 2는 동결건조된 로페라미드의 현미경 사진이다.

실시예 1: 로페라미드 속해성 정제, 표준 활성 성분

탄산수소나트륨 (1.0 kg) 및 페퍼민트 에센스 분말 (0.01 kg)을 조금씩 만니톨(244.38 kg)과 혼합기에서 교반하면서 균질하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 젤라틴(0.6 kg)을 약간 가열하면서 물(50 kg)에 용해시켰다. 상기 용액에 아스파탐(0.01 kg)을 부가한 다음 로페라미드 히드로클로라이드(4.0 kg)를 부가하여 부분 II를 용액으로 얻었다.

동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II)을 부가하였다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 블리스터 팩 장치의 동결 부분으로 보내고 -20°내지 -50℃ 사이의 온도에서 냉동시켰다. 냉동 후 고 진공에서 물을 증발(승화)시켰다. 충분한 인장 강도를 갖는 건조 정제의 1개분의 중량은 125 mg이었다. 블리스터 팩의 끝에는 커버 호일을 이용하여 밀봉하고 표준 과정을 이용하여 적합한 포장재에 포장하였다.

실시예 2: 이부프로펜 속해성 정제, 거의 용해되지 않는 활성 성분

이부프로펜(20.0 kg) 및 오렌지 에센스 분말(0.3 kg)을 혼합기에서 교반하면서 만니톨(171.6 kg)과 부분씩 균일하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 가수분해된 젤라틴(3.0 kg), 아스파탐(0.1 kg) 및 만니톨(5.0 kg)을 물(50 kg)에 약간의 가열에 의해 용해시켜 부분 II를 용액으로 얻었다.

동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II)을 부가하였다. 각 정제의 정확한 양의 성분을 함유하는 습윤 가소화된 덩어리를 얻었다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 더 처리하여 충분한 인장 강도를 갖는 건조 정제의 1개분 200 mg을 얻었다.

실시예 3: 아세틸살리실산 속해성 정제, 표준화된 및 코팅된 활성 성분

아세틸살리실산(300.0 kg)을 에탄올 중의 무수 시트르산(30.0 kg)의 에탄올 용액과 혼합하는 것에 의해 안정화시키고, 증발 건조시켰다. 안정화된 아세틸살리실산 결정을 유동층 반응기에서 표준 방법에 따라 수성 에탄올성 에틸셀룰로오스 (8%, 125.0 kg)로 코팅하고, 건조시켜 약 340 kg의 생성물을 얻었다. 이 생성물을 혼합기에서 교반하면서 만니톨(537.0 kg), 사카린 나트륨(감미제, 1.0 kg) 및 라즈베리향 분말과 긴밀하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 폴리비닐피롤리돈(8.0 kg) 및 만니톨(10.0 kg)을 약간의 가열에 의해 탈이온수(180 kg)에 용해시켜 부분 II를 용액으로 얻었다.

동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II)을 부가하였다. 각 정제의 정확한 양의 성분을 함유하는 습윤 가소화된 덩어리를 얻었다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 더 처리하여 충분한 인장 강도를 갖는 건조 정제의 1개분 300 mg을 얻었다.

실시예 4: 5-아미노살리실산 속해성 정제, 활성 성분을 갖는 미리 형성된펠릿

사카로오스 분말(75 kg), 옥수수 녹말(8 kg) 및 나트륨 카르복시메틸 녹말(Vivistar P®, 2.5 kg)을 긴밀히 균질하게 혼합하였다. 5-아미노살리실산(100 kg)이 미리 코팅된 펠릿을 혼합 분말에 균일하게 분배시켜 고형 부분 I을 얻었다. 젤라틴(3 kg), 만니톨(11 kg) 및 카라멜향(0.5 kg)을 약간 가열에 의해 물(약 60 kg)에 용해시켜 부분 II를 용액으로 얻었다.

동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I, 1.855 g)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II, 0.745 g)을 부가하였다. 공동이 충전되고 완전히 습윤된 덩어리를 함유하는 블리스터 호일을 -30℃에서 냉동시켰다. 다음 단계로 고 진공에서 물을 승화시키고, 블리스터 팩을 커버 호일로 밀봉하였다. 건조된 정제의 1회분은 충분한 인장강도를 가지며 2.0 g의 생성물을 함유한다.

실시예 5: 탈회제( decalcification agent )

나트륨 헥사메타포스페이트 (980 g), 테트라나트륨 피로포스페이트 (6.0 g), 폴리아크릴산 (0.5 g) 및 나트륨 메타포스페이트 (3.5 g)을 혼합기에서 교반하면서 균일하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 탄산나트륨(10.0g)을 물(100 g)에 용해시켜 액체 부분 II를 얻었다. 상기 고형 분말(부분 I)을 측량해서 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 이어 각 투여량의 분말 부분 I을 측량된 양의 액체 부분 II를 이용하여 완전히 습윤시켰다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 더 처리하여 충분한 인장강도를 갖는 건조 정제의 1회분 1g을 생성하며, 이것은 탈회를 위해 물에 신속하게 용해되기에 적합하다.

실시예 6: 페퍼민트 에센스

표준화된 페퍼민트 추출물(1.5 kg) 및 만니톨(1.5 kg)을 교반기에 의해 균일하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 사카로오스 (0.3 kg)를 물 (0.6 kg) 중의 결합제에 용해시켜 액체 부분 II를 얻었다. 고형 분말(부분 I)을 측량해서 블리스터 팩하부 호일의 공동에 넣고 측량된 양의 부분 II로써 균일하게 습윤화시켰다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 실시예 1에 기재된 바와 같이 더 처리하여 충분한 인장강도를 갖는 건조 정제의 1회분 3g을 얻으며, 이는 페퍼민트의 제조를 위한 열수에 신속 용해되기에 적합하다.

실시예 7: 퓨로세미드

시트르산(30.0 kg)을 만니톨(100.0 kg) 및 콜로이드성 실리카(0.5 kg)와 균일하게 혼합하여 부분 I로서 분말을 얻었다. 퓨로세미드-나트륨(50.0 kg)을 물 (약 70.0 - 80.0 kg)에 포비돈 30 (1.5 kg), 아스파탐(0.05 kg) 및 만니톨(17.95 kg)과 함께 현탁 및 용해시켜 액체 부분 II를 얻었다. 동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II)을 부가하였다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 블리스터 팩 장치의 냉동 부분으로 수송하고 -20℃ 내지 -50℃ 온도에서 냉동시켰다. 냉동 후 고 진공하에서 물을 증발(승화)시켰다. 충분한 인장 강도를 갖는 건조 정제의 1회분 중량은 100 mg 이었다. 약물 퓨로세미드-나트륨의 1회분은 정제당 25 mg 이다. 블리스터 팩의 끝은 커버 호일로 밀봉하고 또한 표준 과정을 이용하여 적합한 포장재에 포장하였다.

실시예 8: 플루르비프로펜

탄산나트륨(30.0 kg)을 만니톨(50.0 kg) 및 콜로이드성 실리카(0.3 kg)와 균일하게 혼합하여 부분 I을 분말로 얻었다. 플루르비프로펜-산(10.0 kg)을 물 (약 40.0 kg)중의 가수분해된 젤라틴(1.5 kg), 사카린-나트륨 (0.05) 및 만니톨(28.15 kg)의 용액에 현탁시켜 액체 부분 II를 얻었다. 동결건조에 적합한 블리스터 팩 장치에서, 정확하게 측량된 양의 분말 부분(부분 I)을 블리스터 팩 하부 호일의 공동에 넣었다. 제 2 단계로 정확하게 측량된 용액 부분(부분 II)을 부가하였다. 공동이 충전된 블리스터 호일을 블리스터 팩 장치의 냉동 부분으로 수송하고 -20℃ 내지 -50℃ 온도에서 냉동시켰다. 냉동 후 고 진공하에서 물을 증발(승화)시켰다. 충분한 인장 강도를 갖는 건조 정제의 1회분 중량은 70 mg이었다. 약물 플루르비프로펜-산의 1회분은 정제당 5 mg이다. 블리스터 팩의 끝은 커버 호일로 밀봉하고 또한 표준 과정을 이용하여 적합한 포장재에 포장하였다.

Claims

a) 형상과 인장강도를 제공하는 1개 또는 그 이상의 구조 형성 성분을 포함하는 혼합된 고형 분말을 블리스터 팩 또는 주형의 공동에 부가하는 단계로서, 상기 구조 형성 성분은 정제 충전제와 기타 부형제 및 선택적으로 활성성분을 포함하는 단계,

b) 결합제를 포함하는 다른 모든 성분을 물에 용해시켜서 상기 분말이 있는 공동에 부가하여 습윤화되고 가소화된 덩어리를 얻는 단계로서, 상기 사용된 물의 양이 모든 성분의 전체 중량의 20% 내지 70% (w/w)인 단계,

c) 이를 -20℃ 미만으로 냉동시키는 단계, 및

d) 고 진공하에서 냉동된 물을 승화시키는 단계를 포함하는 속해성 고형 투여 형태의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 속해성 고형 투여 형태의 제조가 제약 활성 성분을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 속해성 고형 투여 형태의 제조가 활성 성분으로서 식품을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 구조 형성 성분이 당 알코올 또는 당을 포함하는 방법.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 결합제는 가수분해된 또는 가수분해되지 않은 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 또는 예비젤라틴화된 녹말인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 활성성분은 제산제, 진통제, 항염증제, 항생제, 완화제, 식욕감퇴제, 항히스타민제, 이뇨제, 고창방지제, 항편두통제, 항부정맥제, 진경제, 진정제, 주의력결핍 과잉행동장애 치료제, 신경안정제, 항히스타민제, 소염제, 베타 블로커, 관상동맥 혈관확장제, 기관지확장제, 근육이완제, 항응고제, 항간질제(antileptic agent), 항구토제, 혈압강하제, 교감신경작용제, 거담제, 경구 항당뇨제, 호르몬 및 이들의 조합물로부터 선택되는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 활성성분은 로페라미드, 이부프로펜, 아세틸살리실산, 5-아미노살리실산, 퓨로세미드 및 플루르비프로펜으로부터 선택되는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 활성성분은 마이크로- 또는 나노-캡슐화되거나, 장용 코팅 또는 지연 형태인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 고형 분말은 제조 공정에서 승화될 물을 포함한 모든 성분의 전체 중량의 30% (w/w) 이상 포함하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 고형 분말은 제조 공정에서 승화될 물을 포함한 모든 성분의 전체 중량의 50% (w/w) 이상 포함하는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 고형 분말은 제조 공정에서 승화될 물을 포함한 모든 성분의 전체 중량의 75% (w/w) 이상 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 사용된 물의 양이 모든 성분의 전체 중량의 30% 내지 40% (w/w)인 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제