KR101740835B1 - 작용화 탄산칼슘을 포함하는 속붕해성 고형 제형 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
작용화 탄산칼슘을 포함하는 속붕해성 고형 제형 제제 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘, 1 이상의 활성 성분 및 1 이상의 붕해제를 포함하는 경구 속붕해성 제형으로서, 상기 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산의 반응 생성물이고, 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급되며, 수성 환경에 도입시 정제가 20 초 미만 내에 용해되는 경구 속붕해성 제형을 제공한다.
Description
본 발명은 속붕해성(fast disintergating) 고형 제형 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 속붕해성 고형 제형 제제는 수성 환경에서 속붕해에 의해 구강 내에서 과립, 정제, 미니 정제 또는 펠렛의 형태로 용이하게 활성 성분 또는 불활성 전구체를 전달할 수 있다. 국제 약전에 따르면, "붕해는 비용해 코팅 또는 캡슐 쉘의 단편을 제외하고 정제 또는 캡슐의 잔류물이 시험 장치의 스크린 상에 남지 않거나, 또는 임의의 다른 잔류물이 남는 경우, 이것이 손으로 만질 수 있는 강고한 비습윤 코어를 갖지 않는 연질 덩어리로 구성되어 있는 상태로서 정의된다".[출처: 국제 약전, WHO, 2011]
다양한 유형의 경구 관리 의약이 존재한다. 이러한 의약은 그 중에서도 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 및 겔을 포함한다. 그러나, 이러한 경구 관리 의약은 하기에서 언급한 바의 문제를 일으킬 수 있다. 노인병 환자, 소아과 환자 및 어떤 부류의 삼키기 어려운, 예컨대 삼키는 힘이 약한 환자는 정제 및 캡슐의 복용에 문제가 있다. 과립 및 분말에 대해서, 이들은 입 안에서 불쾌한 느낌을 일으킬 수 있거나, 또는 섭취가 조율되지 않을 경우 기도 또는 폐에서 잘못 흡입 및 흡수되어, 자극, 가벼운 병 또는 심지어 통증을 유발할 수 있다. 또한, 이들은 물과 같은 액체가 복용에 필요하기 때문에, 이러한 액체의 부재 하에 취할 수 없다. 시럽 및 겔은 보조 수단, 예컨대 스푼 및 주사기 없이는 복용이 어려워서, 노인 또는 어린이가 정확한 용량을 측정하기 어렵게 한다.
따라서, 정제, 미니 정제, 과립 또는 펠렛과 같은 경구 급속 붕해성(rapid disintergating) 제형 또는 속붕해성 제형에 대한 요구가 지난 몇 년간 증가하였다. 입에 들어가면 액체가 필요 없이 타액 중에서 급속하게 분산되고 용이하게 삼켜질 수 있는 경구 급속 분해성 또는 속붕해성 정제는 자기 투여 및 복용의 간단한 형태를 제공한다. 이러한 정제에 대해 유럽 약전(01/2008:1154)은 하기 정의를 갖는 용어 구강 붕해정(orodispersible tablet)을 채택하였다: "구강 붕해정은 입에 들어가서 삼켜지기 전에 급속하게 분산시키려는 비코팅 정제이다". 붕해는 3 분 이내에 일어난다. 미국 식품의약청(FDA)은 약 30 초 이하의 시험관내 붕해 시간을 요구한다. 이 제형은 따라서 노인 또는 소아 환자에게 적절할 뿐 아니라, 정신적으로 아픈 환자, 몸져 누워 있는 환자, 발달 장애 환자 또는 삼키는 능력을 방해하는 기초 질환을 앓는 환자 또는 지속적인 구역 및 구토 환자, 및 여행 중이어서 물을 쉽게 마실 수 없는 환자에게도 적절하다.
속용해성 또는 속붕해성 정제에 대해, 유럽 약전(01/2008:1154)은 하기 정의를 갖는 용어 확산정(dispersible tablet)을 채택하였다: "확산정은 투여 전에 물에 분산시켜 균질한 분산액을 제공하려는 비코팅 또는 필름 코팅 정제이다". 확산정은 15~25℃에서 물을 사용하여 3 분 이내에 붕해된다.
ODT로서도 공지된 이러한 구강 붕해정, 또는 FDT로서 공지된 속확산정(fast dispersible tablet)은 동결 건조, 성형, 분무 건조, 매스(mass) 압출 또는 압축과 같은 상이한 기술에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 조성에 따라, 최종 형태는 속붕해와 같은 다양한 용해 특성을 갖는 반면, 동시에 낮은 기계적 강도, 즉 낮은 경도를 가져서 높은 취약도(friability)를 갖는다. 높은 제조 비용, 낮은 약물 함량, 그리고 가능하게는 또한 안정성의 제한이 추가의 단점이다.
ODT 또는 FDT의 추가의 특성은, 이들이 충분한 경도 및/또는 취약성을 갖는다는 것이다. PTP 패키지(Press Through Package)로부터 정제를 밀기 위해서는 경도가 요구되고, 마모를 최소화하기 위해 정제를 용기 내에 담거나 또는 용기에 넣고 운송할 때에는 양호한 취약성이 요구된다. 이것에 더하여, 정제가 필름 코팅될 경우에는 경도가 요구된다. 이것이 종종 안정성에 영향을 미치고 그 결과 제품의 저장 수명에도 영향을 미치기 때문에, 종종 매우 필요하다.
시장에 현재 몇가지 속붕해 제품이 나와 있다. US 4,134,943, US 5,595,761, US 5,635,210, US 5,807,576 및 US 6,066,337은 급속 용해 정제, 복용 형태 및 이들의 제조 방법을 언급한다. 미립상 지지체 매트릭스는 가수분해 및 비가수분해 젤라틴으로부터 제조되었다. 미립상 지지체 매트릭스를 정제에 형성하기 전에, 약물, 의약 또는 약제 및 임의의 소정 향미료를 첨가한다. 임의로, 발포성 재료를 첨가하여 초기 단계에서의 정제의 입자의 붕해를 돕는다. 정제는 향료, 희석제, 컬러, 결합제, 충전제, 압착 히비클, 발포제 및 비발포성 붕해제를 비롯한 당업계에 공지된 것들로부터 선택될 수 있는 1 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 정제는 직접 압축에 의해 형성시킬 수 있다.
동일한 출원인의 WO 2010/037753은 새로운 제어 방출 활성제 담체로서의 표면 개질 탄산칼슘을 언급한다. 표면 개질 탄산칼슘이 정제, 치약 및 입욕제(bath bomb) 또는 입욕정(bath tablet)으로 제조되었다. 그러나, 상기 정제, 입욕제 또는 입욕정은 빠르게 용해되지 않고, 오히려 반대로, 용해에 수 분이 필요하였다.
상기 언급된 문제는 이제 본 발명에 의해 해결되었다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 약학적 부형제로서 작용화 천연 및/또는 합성 탄산칼슘(FCC)을 포함하는 정제, 미니 정제, 과립 또는 펠렛 형태의 속붕해성 제형에 관한 것이다. 이러한 구강내 속붕해성 제형은 또한 경구 확산정 또는 경구 붕해정(ODT)으로서 또는 경구 속용해정(FDT)으로서도 공지되어 있다. 이러한 ODT 또는 FDT는 타액과 같은 수성 환경에서 즉시 분산 또는 용해되는 고형의 단일 단위 제형이다. 그러나, 본 발명의 속용해성 제형은 구강내 또는 경구 투여에만 한정되지 않는다. 속붕해성 제형은 수도물, 차 또는 쥬스와 같은 다른 수성 환경에도 용해될 수 있다. 작용화 천연 및/또는 합성 탄산칼슘(FCC)을 포함하는 속용해성 제형은 따라서 약학 및 제과업 분야에 유용하다. 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘(FCC)은 광물을 포함하는 천연 중질 탄산칼슘 또는 종종 침전형 탄산칼슘으로도 지칭되는 합성 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 직접 압축, 압출, 조립 또는 롤러 압착에 의한 정제, 미니 정제(즉, 직경이 3 mm 미만인 정제), 과립 또는 펠렛과 같은 속붕해성 제형의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 속붕해성 제형에서의 FCC의 용도에 관한 것이다.
발명의 설명
본 발명은 신규한 약학적 부형제로서 작용화 천연 및/또는 합성 탄산칼슘(FCC)을 포함하는 구강내 속붕해성 및 붕해성 제형인 정제, 미니 정제, 과립 또는 펠렛에 관한 것이다.
본 발명의 속붕해성 제형은 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘, 또는 천연 및 합성 탄산칼슘의 작용화 블렌드, 1 이상의 활성 또는 비활성 성분 및 1 이상의 붕해제를 포함하며, 여기서 상기 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘 또는 이의 혼합물과 이산화탄소 및 1 이상의 산의 반응 생성물이고, 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급되며, 수성 환경에 도입시, 정제가 3 분 이하 내에, 바람직하게는 2 분 이하 내에, 더욱 바람직하게는 1 분 이하 내에, 더더욱 바람직하게는 30 초 이하 내에 붕해된다. 붕해 시간은 심지어 10~20 초 사이에 있고 이를 포함하는 붕해 시간과 같이 20 초 이하 내려갈 수 있다.
작용화 탄산칼슘(FCC)의 제조를 위한 천연 탄산칼슘의 공급원은 대리석, 방해석, 백악, 석회암 및 백운석 및/또는 이들의 혼합물의 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, 작용화 탄산칼슘의 제조를 위한 합성 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 및/또는 방해석 광물학적 결정형, 특히 각주형, 능면체형 또는 편삼각면체형 PCC 또는 이들의 혼합물을 포함하는 침전형 탄산칼슘(PCC)이다.
작용화 천연 및/또는 합성 탄산칼슘(FCC)의 제조 방법을 이제 추가로 설명할 것이다.
바람직한 구체예에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘은 1 이상의 산 및 이산화탄소로의 처리 전에 분쇄한다. 분쇄 단계는 숙련자에 공지된 분쇄 밀과 같은 임의의 종래의 분쇄 장치를 이용하여 실시할 수 있다.
바람직한 공정에서, 분쇄와 같이 미분쇄되거나 되지 않은 천연 또는 합성 탄산칼슘을 물에 현탁시킨다. 바람직하게는, 슬러리는 천연 또는 합성 탄산칼슘의 함량이 슬러리의 중량을 기준으로 1 중량%~80 중량%, 더욱 바람직하게는 3 중량%~60 중량%, 더더욱 바람직하게는 5 중량%~40 중량% 범위이다.
다음 단계에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 산을 첨가한다. 바람직하게는, 산은 25℃에서의 pKa가 2.5 이하이다. 25℃에서의 pKa가 0 이하일 경우, 산은 바람직하게는 황산, 염산, 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 25℃에서의 pKa가 0~2.5일 경우, 산 또는 그의 금속 염은 바람직하게는 H2SO3, HSO4 -M+, H3PO4, H2PO4 -M+ 또는 이들의 혼합물에서 선택되며, 여기서 M+는 Na+ 및/또는 K+일 수 있다.
다른 구체예에서, 산은 바람직하게는 아세트산, 포름산 또는 시트르산 또는 이들의 산 염과 합해진 인산이다.
더욱 바람직하게는, 산은 인산 단독이다.
1 이상의 산을 농축액 또는 더 희석된 용액으로서 현탁액에 첨가할 수 있다. 바람직하게는, H3O+ 이온 대 천연 또는 합성 탄산칼슘의 몰비는 0.1~2이다.
대안으로서, 천연 또는 합성 탄산칼슘을 현탁시키기 전에 산을 물에 첨가할 수도 있다.
다음 단계에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘을 이산화탄소로 처리한다. 황산 또는 염산과 같은 강산 또는 중강산을 천연 또는 합성 탄산칼슘의 산 처리에 사용할 경우, 이산화탄소가 자동 생성된다. 대안적으로 또는 추가로, 이산화탄소를 외부 공급원으로부터 공급할 수 있다.
산 처리 및 이산화탄소로의 처리는 동시에 실시할 수 있으며, 이는 강산이 사용될 경우이다. 예컨대 pKa가 0~2.5 범위인 중강산으로의 산 처리를 먼저 실시한 후, 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소로의 처리를 실시할 수도 있다.
바람직하게는, 현탁액 중 기상 이산화탄소의 농도는, 부피 기준으로, (현탁액의 부피):(기상 CO2의 부피) 비가 1:0.05~1:20, 더더욱 바람직하게는 1:0.05~1:5이 되게 한다.
바람직한 구체예에서, 산 처리 단계 및/또는 이산화탄소 처리 단계는 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 수 회 반복한다.
산 처리 및 이산화탄소 처리에 이어, 20℃에서 측정된 수성 현탁액의 pH는 당연히 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 더욱 바람직하게는 7.0 초과, 더더욱 바람직하게는 7.5 초과의 값에 도달하여, pH가 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 더욱 바람직하게는 7.0 초과, 더더욱 바람직하게는 7.5 초과인 수성 현탁액으로서의 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘이 제조된다. 수성 현탁액을 평형에 도달하게 할 경우, pH는 7 초과이다. 수성 현탁액의 교반을 충분한 기간, 바람직하게는 1 시간~10 시간, 더욱 바람직하게는 1~5 시간 동안 계속할 때에는, 염기의 첨가 없이도 pH를 6.0 초과로 조정할 수 있다.
대안적으로, 7을 초과하는 pH에서 일어나는 평형에 도달하기 전에, 이산화탄소 처리에 이어 염기를 첨가함으로써 수성 현탁액의 pH를 6 초과의 값으로 증가시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 임의의 종래의 염기를 사용할 수 있다.
작용화 천연 탄산칼슘의 제조에 관한 추가의 상세는 WO 00/39222 및 US 2004/0020410 A1에 개시되어 잇으며, 여기서 작용화 천연 탄산칼슘은 제지용 충전제로서 설명되어 있고, 이들 참조 문헌의 내용을 본 출원에 포함시킨다.
본 발명에 적절한 작용화 천연 탄산칼슘의 또 다른 제조 방법이 동일한 출원인의 EP 2 264 108에 개시되어 있으며, 이 참조 문헌의 내용을 본 출원에 포함시킨다. 기본적으로, 수성 환경에서의 작용화 탄산칼슘의 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
a) 1 이상의 중질 천연 탄산칼슘(GNCC)을 제공하는 단계;
b) 1 이상의 수용성 산을 제공하는 단계;
c) 기상 CO2를 제공하는 단계;
d) 단계 a)의 상기 GNCC를 단계 b)의 상기 산 및 단계 c)의 상기 CO2와 접촉시키는 단계;
하기를 특징으로 한다:
(i) 각각 20℃에서 측정시 pKa가 2.5 초과 7 이하인 단계 b)의 상기 산(들)을 이들의 제1의 이용 가능한 수소의 이온화와 조합하고, 수용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 이 제1의 이용 가능한 수소의 손실로 상응하는 음이온이 형성되며;
(ii) 상기 산(들)과 상기 GNCC, 1 이상의 수용성 염(수소 함유 염의 pKa가 20℃에서 측정시 7 초과인 경우)을 접촉시킨 후, 제1의 이용 가능한 수소의 이온화와 조합하고, 수용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 염 음이온을 추가로 제공한다.
중질 천연 탄산칼슘은 대리석, 백악, 방해석, 석회암 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. GNCC의 적절한 입도는 인용 문헌에서 용이하게 찾을 수 있을 뿐 아니라, 수용성 산, 예컨대 중량 중앙 직경이 0.01~10 ㎛인 입자, 및 아세트산, 포름산, 프로파논산에서 선택되는 산 및 이들의 혼합물일 수도 있다.
하기 예는 상이한 출발 물질로부터 FCC를 제조하기 위한 예시이다.
출발 물질: 석회암
물 및 d50이 3 ㎛인 미분산된 석회암(임의로 모노프로필렌글리콜(MPG)과 같은 식품 승인 분산 또는 분쇄 보조제의 존재 하에서 수 중에서 습윤 조건 하에서 분쇄됨)을 첨가하여 탄산칼슘 현탁액을 제조하며, 여기서 20 L 스테인리스강 반응기에서 입자의 33%가 2 ㎛ 미만의 직경을 가져서, 얻어진 수성 현탁액의 고형분 함량이 총 현탁액 중량에 대해 건조 중량으로 16 중량%에 상응한다. 이 현탁액의 온도를 그 다음 70℃로 만들어 유지시킨다.
실질적인 층류가 확립되도록 약 1000 rpm에서 교반하면서, 30% 용액 형태의 인산을 10 분의 기간에 걸쳐 분별 깔때기를 통해, 건조 탄산칼슘 중량으로 30 중량%에 상응하는 양으로, 탄산칼슘 현탁액에 첨가한다. 이 첨가 후에, 현탁액을 추가 5 분 동안 교반한다.
생성된 현탁액을 밤새 침강시키고, FCC는 비표면적이 36 ㎡/g, d50이 9.3 ㎛(Malvern), d98이 23.5(Malvern)였다.
출발 물질: 대리석
물 및 d50이 3.5 ㎛인 미분산된 대리석(임의로 모노프로필렌글리콜(MGP)과 같은 식품 승인 분산 또는 분쇄 보조제의 존재 하에서 수 중에서 습윤 조건 하에서 분쇄됨)을 첨가하여 탄산칼슘 현탁액을 제조하며, 여기서 20 L 스테인리스강 반응기에서 입자의 33%가 2 ㎛ 미만의 직경을 가져서, 얻어진 수성 현탁액의 고형분 함량이 총 현탁액 중량에 대해 건조 중량으로 16 중량%에 상응한다. 이 현탁액의 온도를 그 다음 70℃로 만들어 유지시킨다.
실질적인 층류가 확립되도록 약 1000 rpm에서 교반하면서, 30% 용액 형태의 인산을 10 분의 기간에 걸쳐 분별 깔때기를 통해, 건조 탄산칼슘 중량으로 30 중량%에 상응하는 양으로, 탄산칼슘 현탁액에 첨가한다. 이 첨가 후에, 현탁액을 추가 5 분 동안 교반한다.
생성된 현탁액을 밤새 침강시키고, FCC는 비표면적이 46 ㎡/g, d50이 9.5 ㎛(Malvern), d98이 18.9(Malvern)였다.
출발 물질: 대리석
물 및 d50이 2 ㎛인 미분산된 대리석(임의로 모노프로필렌글리콜(MGP)과 같은 식품 승인 분산 또는 분쇄 보조제의 존재 하에서 수 중에서 습윤 조건 하에서 분쇄됨)을 첨가하여 탄산칼슘 현탁액을 제조하며, 여기서 20 L 스테인리스강 반응기에서 입자의 48%가 2 ㎛ 미만의 직경을 가져서, 얻어진 수성 현탁액의 고형분 함량은 총 현탁액 중량에 대해 건조 중량으로 16 중량%에 상응한다. 이 현탁액의 온도를 그 다음 70℃로 만들어 유지시킨다.
실질적인 층류가 확립되도록 약 1000 rpm에서 교반하면서, 30% 용액 형태의 인산을 10 분의 기간에 걸쳐 분별 깔때기를 통해, 건조 탄산칼슘 중량으로 50 중량%에 상응하는 양으로, 탄산칼슘 현탁액에 첨가한다. 이 첨가 후에, 현탁액을 추가 5 분 동안 교반한다.
생성된 현탁액을 밤새 침강시키고, FCC는 비표면적이 71 ㎡/g, d50이 10.6 ㎛(Malvern), d98이 21.8(Malvern)이었다.
유사하게, 작용화 침전형 탄산칼슘이 얻어진다. 동일한 출원인으로부터의 EP 2 070 991 B1로부터 상세하게 알 수 있는 바와 같이, 작용화 침전형 탄산칼슘은, 침전형 탄산칼슘을 H3O+ 이온 및 수성 매질에 용해되고 수성 매질 중에서 수불용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 이온과 접촉시켜 작용화 침전형 탄산칼슘의 슬러리를 형성시켜 얻어지며, 상기 작용화 침전형 탄산칼슘은 침전형 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면에 형성된 상기 음이온의 불용성의, 적어도 부분적으로 결정질인 칼슘 염을 포함한다.
상기 용해된 칼슘 이온은 H3O+ 이온에 의한 침전형 탄산칼슘의 용해시 천연적으로 생성된 용해된 칼슘 이온에 대한 과량의 용해된 칼슘 이온에 해당하며, 여기서 상기 H3O+ 이온은 음이온에 대한 카운터 이온의 형태로만, 즉 산 또는 비칼슘 산 염의 형태의 음이온의 첨가를 통해 그리고 임의의 추가의 칼슘 이온 또는 칼슘 이온 생성 공급원의 부재 하에 제공된다.
상기 과량의 용해된 칼슘 이온은 바람직하게는 가용성 천연 또는 산 칼슘 염의 첨가에 의해, 또는 가용성 천연 또는 산 칼슘 염을 동일계에서 생성시키는 산 또는 천연 또는 산 비칼슘 염의 첨가에 의해 제공된다.
상기 H3O+ 이온은 상기 음이온의 산 또는 산 염의 첨가에 의해, 또는 동시에 상기 과잉의 용해된 칼슘 이온의 전부 또는 일부를 제공하는 역할을 하는 산 또는 산 염의 첨가에 의해 제공될 수 있다.
작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 제조의 바람직한 구체예에서, 천연 또는 합성 탄산칼슘을 황산알루미늄, 실리케이트, 실리카, 수산화알루미늄, 알칼리 토 알루미네이트, 예컨대 알루민산나트륨 또는 알루민산칼슘, 산화마그네슘 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 화합물의 존재 하에 산 및/또는 이산화탄소와 반응시킨다. 바람직하게는, 1 이상의 실리케이트는 규산알루미늄, 규산칼슘, 또는 알칼리 토금속 실리케이트에서 선택된다. 이들 성분을 산 및/또는 이산화탄소의 첨가 전에 천연 또는 합성 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가할 수 있다.
대안적으로, 천연 또는 합성 탄산칼슘과 산 및 이산화탄소의 반응이 이미 시작한 동안, 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 수산화알루미늄 및/또는 알칼리 토 알루미네이트 및/또는 산화마그네슘 성분(들)을 천연 또는 합성 탄산칼슘의 수성 현탁액에 첨가할 수 있다. 1 이상의 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 수산화알루미늄 및/또는 알칼리 토 알루미네이트의 존재 하에서의 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 제조에 대한 추가의 상세는 WO 2004/083316에 개시되어 있으며, 이 참조 문헌의 내용을 본 출원에 포함시킨다.
작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 임의로 분산제에 의해 추가로 안정화된 현탁액 중에 유지시킬 수 있다. 숙련자에게 공지된 종래의 분산제를 사용할 수 있다. 바람직한 분산제는 폴리아크릴산 또는 부분 또는 완전 중화 폴리아크릴산이다.
대안적으로, 상기 기재된 수성 현탁액을 건조시켜 과립 또는 분말 형태의 고형의(즉, 유체 형태가 아니며 최대한 적은 물을 함유하거나 또는 무수임) 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘을 얻을 수 있다.
바람직한 구체예에서, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 ISO 9277:2010에 따른 질소 및 BET법을 이용하여 측정된 BET 비표면적이 5 ㎡/g~200 ㎡/g, 바람직하게는 15 ㎡/g~150 ㎡/g, 더욱 바람직하게는 40 ㎡/g~100 ㎡/g이다.
또한, Malvern Mastersizer X 롱 베드를 이용하여 측정된, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 중량 중앙 결정립 직경은 0.1~50 ㎛, 바람직하게는 0.5~25 ㎛, 더욱 바람직하게는 0.8~20 ㎛, 더더욱 바람직하게는 1~15 ㎛인 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘(FCC)은 BET 비표면적이 5 ㎡/g~200 ㎡/g 범위이고, 중량 중앙 결정립 직경이 0.1 ㎛~50 ㎛ 범위이다. 더욱 바람직하게는, 비표면적은 15 ㎡/g~75 ㎡/g 범위이고 중량 중앙 결정립 직경은 0.5 ㎛~25 ㎛ 범위이다. 더더욱 바람직하게는, 비표면적은 25 ㎡/g~55 ㎡/g 범위이고, 중량 중앙 결정립 직경은 1 ㎛~15 ㎛ 범위이다.
상기 기재된 공정에 의해, 천연 또는 합성 탄산칼슘이 한 편으로는 FCC의 다공도가 향상되도록 그리고 다른 한편으로는 표면적이 확장되도록 개질된다. FCC는 종래의 탄산칼슘에 비해 빠른 속도로 물을 흡수하고, 종래의 탄산칼슘보다 유체를 10 배 많이 흡수할 수 있다. 문헌[C.J.Ridgway et al. "Modified calcium carbonate coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, vol. 236, no. 1-3, pp. 91-102, Apr. 2004] 참조.
이러한 측면에서, 작용화 탄산칼슘의 공극내 및 공극간 구조로 인해, 이 재료는 비작용화 탄산칼슘에 비해 공극을 통한 경시적인 액체의 수송이 우수한 제제라고 여겨진다.
따라서, 공극 크기 및/또는 공극 부피 및/또는 표면적에 의해 흡수 및 방출 특성이 제어될 수 있다.
도 1 (a)는 50 ㎛의 눈금 막대(scale bar)를 이용한 본 발명의 FCC의 SEM 사진이다.
도 1 (b)는 50 ㎛의 눈금 막대를 이용한 본 발명의 FCC의 SEM 사진이다.
도 1 (c)는 50 ㎛의 눈금 막대를 이용한 본 발명의 FCC의 SEM 사진이다.
도 1 (d)는 본 발명의 FCC의 예시적인 수은 다공도 측정(mercury porosimetry) 플롯이다.
도 1 (a-c)는 상이한 확대 배수의 FCC의 SEM 사진을 도시한다. FCC 입자의 크기는 대략 7 ㎛였다. 입자는 다공성 메쉬웍(meshwork)을 형성한 다수의 박층을 나타낸다.
바람직하게는, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 수은 다공도 측정(mercury porosimetry measurement)으로부터 산출된 입자내 다공도가 20 부피%~99 부피%, 바람직하게는 30 부피%~70 부피%, 더욱 바람직하게는 40 부피%~60 부피%이다. 이정점 유도체 공극 크기 분포 곡선으로부터, 피크 사이의 최저점은, 입자내 및 입자간 공극 부피가 분리될 수 있는 직경을 나타낸다. 이 직경보다 큰 직경에서의 공극 부피는 입자간 공극과 관련된 공극 부피이다. 문헌[Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259]에 기재된 바와 같이, 총 공극 부피에서 이 입자간 공극 부피를 빼면, 입자간 다공도가 바람직하게는 고상 재료 부피의 분율로서 산출될 수 있는 입자내 공극 부피가 나온다.
따라서, 단위 입자 부피당 공극 부피로서 결정된 입자내 다공도는 20 부피%~99 부피%, 바람직하게는 30 부피%~80 부피%, 더욱 바람직하게는 40 부피%~70 부피%, 가장 바람직하게는 50 부피%~65 부피% 범위이다.
이미 언급한 액체의 흡수 및 방출은 실질적으로 공극 크기에 의해 제어되므로, 내부 공극 크기는 0.01~1 ㎛만큼 작은 범위의 공극 크기의 분포로서 정의된다. 내부 공극 크기는 개별 입자 사이의 빈 틈을 의미하는 공극간 크기에 대해 비교한, 개별 입자 상에 존재하는 공극으로서 이해해야 한다.
속붕해성 제형의 급속 붕해를 촉진하기 위해, 붕해 제제 또는 붕해제가 보통 사용된다. 이러한 붕해제 뿐 아니라 이의 작용 기전도 숙련자에게 공지되어 있다.
정제 붕해에 영향을 미치는 세가지 주요 기전 및 인자가 존재한다:
- 팽윤
- 다공도 및 모세관 작용
- 변형
팽윤
모든 효과적인 붕해제가 물과 접촉시 팽윤되는 것은 아니지만, 팽윤은 특정 붕해 제제(예컨대 전분)가 붕해 효과에 영향을 미치는 기전이라고 여겨진다. 물과의 접촉시 팽윤에 의해, 정제 내 다른 성분의 접착성이 극복되어 정제가 떨어진다.
다공도 및 모세관 작용
팽윤되지 않는 효과적인 붕해제는 다공도 및 모세관 작용을 통해 이의 붕해 작용을 부여하는 것으로 여겨진다. 정제 다공도는 정제에 유체가 침투하는 경로를 제공한다. 종종 낮은 점착성 및 압축성을 갖는 붕해제 입자는 그 자체로 다공도를 향상시키고 정제로의 이들의 경로를 제공하는 역할을 한다. 액체가 모세관 작용을 통해 이의 경로로 끌어들여져 미립자간 결합을 파괴하여 정제를 부순다.
변형
전분 결정립은 일반적으로 사실상 탄성적(압력 하에서 변형되는 결정립이 압력 제거시에는 원래의 형상으로 되돌아옴을 의미함)이라고 여겨진다. 그러나, 타정에 수반되는 압축력으로, 이들 결정립이 더욱 영구적으로 변형되는 것으로 여겨지며, 물에의 노출시 방출되는 에너지가 풍부하다고 한다. 즉, 전분의 팽윤능은 압력 하에서 변형되지 않는 전분 결정립보다 에너지가 풍부한 전분 결정립에서 더 크다.
대부분의 붕해제의 작용에는 한가지 기전만 관련되어 있지 않다고 여겨진다. 오히려, 이들 주요 기전 사이의 상관의 결과인 것 같다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 붕해제 또는 붕해 제제는 상기 언급한 기전을 나타내는 붕해제를 포함한다.
본 발명에 따른 속붕해성 제형은 상기 기재된 기전 중 하나를 나타내는 1 이상의 붕해제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 속붕해성 제형은 개질 셀룰로오스 검, 불용성 가교형 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, N-비닐-2-피롤리돈의 단독 중합체, 알킬-, 히드록시알킬-, 카르복시알킬-셀룰로오스 에스테르, 알긴산염, 미정질 셀룰로오스 및 이의 다형체 형태, 이온 교환 수지, 검, 키틴, 키토산, 클레이, 젤란 검, 가교형 폴아크릴린 공중합체, 한천, 젤라틴, 덱스트린, 아크릴산 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨/칼슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 쉘락 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 붕해제를 포함한다.
적절한 붕해제의 예는 하기와 같다: 개질 셀룰로오스 검인 Ac-Di-So®(미국 소재 FMC 제조); 불용성 가교형 폴리비닐피롤리돈인 Kollidon®CL(독일 소재 BASF 제조); 나트륨 전분 글리콜레이트인 Vivastar®(독일 소재 JRS 제조); 표준 미정질 셀룰로오스(MCC)로서의 미정질 셀룰로오스, MCC SANAQ 102의 안정한 결정 다형체 II형인 MCC Polymorph II(MCC SANAQ Burst®)(스위스 소재 Pharmatrans Sanaq AG 제조).
언급된 붕해제는 예시적인 특성일 뿐이며 특성을 한정하려는 것이 아님은 숙련자의 이해 내에 있다.
1 이상의 붕해제는 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 중량을 기준으로 약 0.3 중량%~약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량%~약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 중량%~약 5 중량% 범위로 존재한다. 특정 구체예에서, 붕해제는 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 중량을 기준으로 3 중량%~4 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 속붕해성 제형은 추가의 화합물, 예컨대 충전제, 결합제, 희석제, 접착제, 윤활제 또는 기타 재료, 예컨대 완충제 및 흡착제를 더 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 문맥 내에서, 활성 성분은 또한 나중 단계에서 활성화되는 불활성 약학적 및 생물학적 전구체를 포함한다.
본 발명의 속붕해성 제형은 약학적 활성 성분, 불활성 약학적 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 또는 이의 조합을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 활성 성분을 추가로 더 포함할 수 있다.
이러한 불활성 전구체의 활성화는 숙련자에게 공지되어 있으며, 보통 예컨대 산 활성화, 트립신, 키모트립신 또는 펩시노겐 분할과 같은 위 및/또는 위장 경로의 활성화에서 사용된다.
언급된 활성화 방법은 예시적인 특성일 뿐이며 특성을 한정하려는 것이 아님은 숙련자의 이해 내에 있다.
본 발명의 속붕해성 제형은 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 향미료, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제 및/또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
적절한 천연 또는 합성 향미제는 후각 면에서 인간 또는 다른 동물이 감지하는 1 이상의 휘발된 화학적 화합물을 일반적으로 매우 낮은 농도로 포함한다.
적절한 천연 또는 합성 향미료는 민트, 예컨대 페퍼민트, 멘톨, 바닐라, 시나몬, 다양한 과일 향료, 개별 또는 혼합 에센셜 오일 모두, 예컨대 티몰(thymol), 유칼립톨, 멘톨 및 살리실산메틸, 알릴피라진, 메톡시피라진, 2-이소부틸-3 메톡시피라진, 아세틸-L-피라진, 2-아세톡시 피라진, 알데히드, 알콜, 에스테르, 케톤, 피라진, 페놀릭, 테르페노이드 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
향미료는 일반적으로 개별 향료의 양에 따라 달라지는 양으로 사용되며, 예컨대 최종 조성의 약 0.5 중량%~약 4 중량%의 양의 범위일 수 있다.
적절한 천연 또는 합성 착색제는 이산화티탄, 플라본 염료, 이소퀴놀린 염료, 폴리엔 착색제, 피란 착색제, 나프토키논 염료, 키논 및 안트라키논 염료, 크로멘 염료, 벤조피론 염료 뿐 아니라 인디고이드 염료 및 인돌 착색제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이의 예는 카라멜 컬러링, 안나토(annatto), 클로로필린, 코치닐, 베타닌, 심황, 사프론, 파프리카, 리코펜, 판단(pandan) 및 버터플라이 피(butterfly pea)이다.
적절한 천연 또는 합성 감미제는 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 슈가, 말토오스, 부분 가수분해 전분 또는 옥수수 시럽 고형분, 및 당 알콜, 예컨대 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 이들의 혼합물; 수용성 인공 감미제, 예컨대 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트 염, 아세설팜-K 등, 및 사카린 및 아스파르탐을 주성분으로 하는 감미제의 유리산 형태, 예컨대 L-아스파르틸-페닐알라닌 메틸 에스테르, Alitame® 또는 Neotame®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 감미제의 양은 특정 정제 조성에 대해 선택된 감미제의 소정량에 따라 달라진다.
본 발명의 속붕해성 제형의 급속 용해를 더욱 촉진하기 위해, 상기 제형은 1 이상의 발포제를 더 포함할 수 있다. 상기 발포제는 산, 산 염 또는 탄산수소를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
시트르산 또는 타르타르산과 합한 중탄산나트륨이 "발포성" 붕해제로서 사용된다.
본 발명은 또한 속붕해성 제형에서의 작용화 탄산칼슘(FCC)의 용도, 특히 수도물, 차 또는 쥬스에 용해하기 위한, 경구 속확산성/속붕해성 제형 또는 속확산성 제형에서의 용도에 관한 것이다. 상기 속붕해성 제형은 정제, 미니 정제, 과립 또는 펠렛을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 속붕해성 제형은 정제의 형태이다. 상기 정제는 직접 압축에 의해 제조된다. 고전단 및 유동상 조립 공정 뿐 아니라 롤러 압축도 적절한 가공법이다.
직접 압축에 의해 제조된 본 발명의 정제는 경도가 40~100 N 범위이고, 인장 강도가 0.4~1.3 MPa 범위이다.
인장 강도 σ(MPa)는 하기 식에 따라 산출된다:
상기 식 중, F는 측정된 정제 경도(N)이고, d는 정제 직경이고, h는 정제 높이이다.
본 발명을 이제 예에 의해 더 설명한다.
실시예
진밀도 및 중앙 입경
본 발명에 사용되는 충전제(F) 및 붕해제(D)에 대해 밀도 및 중앙 결정립 입경을 측정하였다. 하기 표 1은 밀도 및 중앙 결정립 입경을 제공한다.
본 발명의 문맥 내에서, 진밀도는 헬륨 비중병 측정에 의해 측정된 밀도를 의미한다.
표 1은 사용된 물질의 진밀도 및 입경의 중앙를 나타낸다. BET법을 이용하여, FCC 입자에 대해 62.14 ± 0.19 ㎡/g의 비표면적이 측정되었다.
정제 제조
텀블링 믹서(Turbula T2C, 스위스 소재)를 이용하여 32 rpm에서 10 분 동안 모든 분말 및 제제를 혼합하였다. 11 mm의 원형 플랫 툴링(tooling)을 구비한 싱글 펀치 프레스(Korsch EK0, 베를린 소재)에 의해 정제를 압축하였다. 100 N의 경도로 500 mg의 FCC 분말을 정제로 압축하도록 펀치 갭을 조정하였다. 결과로 나온 정제는 높이가 5.30 mm였다. 펀치 갭에 대한 이 셋팅을 모든 다른 혼합물에 대해서도 일정하게 유지시켰다. 압축물의 질량을 변경하여 100 N의 표적 경도를 얻었다. 정제를 밀폐 용기 내에서 항온 및 항습에서 유지시켜 팽창에 충분한 시간을 두었다. 하기 표 2는 정제 처방 및 정제 특성을 제공한다.
Barcroft™ CS 90(SPI Pharma, 독일 소재), PharMagnesia CC Type Natur 120(Lehman & Voss & Co., 독일 소재)은 직접 압축성 천연 탄산칼슘이다. FlowLac®100(Meggle, 독일 소재)은 락토오스 일수화물이다. MCC 102는 상기 설명한 MCC SANAQ® 102의 등가물이다.
표 2는 정제의 특성을 나타낸다. 동일한 부피 및 경도(100 N)에 대한 중량에 관해, FCC 및 MCC를 포함하는 정제가 가장 가벼웠다(대략 500 mg). 비교로서, CS90 정제는 FCC 및 MCC로 이루어진 정제보다 대략 1.7 배 더 무거웠다(대략 840 mg). 취약도는 약 0.5%의 취약도에 도달한 MCC를 포함하는 정제 처방을 제외하고는 모든 정제에 대해 약 1-1.7%였다. 정제의 부피 및 경도를 일정하게 유지시키기는 했지만, 정제의 다공도는 상이한 정제 처방 사이에서 매우 달라졌다. FCC를 포함하는 본 발명의 정제 처방은 다공도가 60%를 넘은 반면, MCC를 주성분으로 하는 비교 정제 C9-C12는 동일한 중량에서 단 40% 다공도에 도달하였다. 약 25% 및 35%의 다공도에 있어서, 비교 정제 C5-C8 FlowLac 및 C13-C15 UICEL은 MCC 정제보다 덜 다공성이었다. 대략 840 mg의 중량에 있어서, CS90을 포함하는 비교 제제 C1-C4는 대략 35%의 다공도를 나타냈다.
천연 중질 탄산칼슘인 탄산칼슘 Natur 120를 이용시, 소정 특성을 갖는 정제가 제조될 수 없었다. 정제의 캡핑으로 인해 100 N의 경도에 도달하지 않았다.
체류 시간 및 물 흡수의 동역학(장력계)
장력계 플롯을 4가지 대표적인 유형의 붕해로 카테고리화하였다. I형 붕해는, 제1 단계에서 물의 흡수가 붕해를 능가(질량 증가)한 프로필을 나타냈다. 피크에 도달한 후, 정제가 계속적으로 매우 작은 입자로 분산되었다(질량 감소). 하기 제제가 I형 붕해에 속하였다: FCC + AcDiSol, FCC + VivaStar, FCC + Kollidon CL, MCC + VivaStar, UICEL + AcDiSol, UICEL + VivaStar 및 Risperidone oro. 빠른 II형 붕해의 프로필은 초기 물 흡수를 특성으로 하였다. 공극이 물로 포화된 후, 물 흡수 속도가 점점 감소하였다. 일부 제제는 정점 지속에 도달한 반면, 다른 제제는 여전히 더 많은 물을 흡수하여 대형 팽윤 덩어리를 형성할 수 있었다. 이러한 유형의 붕해에는 붕해가 일어나지 않는 것이 통상적이다. 하기 제제에서 II형 붕해가 관찰되었다: FCC + UICEL, 붕해제 없는 FCC, CS90 + AcDiSol, CS90 + Kollidon CL, CS90 + UICEL, 붕해제 없는 CS90, MCC + UICEL 및 붕해제 없는 MCC. III형 붕해 프로필에 대해서는 초기 상에서 가장 빠른 물 흡수가 검출되었다. 피크 후, 물 흡수가 붕해를 통과하였다. I형에 비해, III형 붕해 상은 정제에서 떨어져나가 메쉬를 더 통과하는 더 큰 부분에 의해 초래되는 비균일성을 특성으로 하였다. 이들 부분은 완전히 분산시키려면 비이커의 바닥으로의 추가 몇 회를 필요로 하였다. 이러한 유형의 붕해에 대해서는, 떨어져 내려간 부분 내부가 여전히 건조되어 있음을 배제할 수 없었다. 하기 제공된 제제가 III형 붕해를 나타냈다: CS90 + VivaStar, FlowLac + AcDiSol, FlowLac + VivaStar, FlowLac + Kollidon CL, FlowLac + UICEL 및 붕해제 없는 FlowLac. IV형 붕해는 II형과 유사하였다. 초기 상은 빠른 물 흡수 후 피크를 특성으로 하였다. II형과 IV형 사이의 주요한 차이는 피크 후의 초기 붕해 상이었다. 이 붕해 상 후에는 곡선의 레벨 오프가 이어졌다. II형 붕해와 유사하게, 완전한 붕해는 불가능하였다. 하기 제제가 IV형 붕해에 속하였다: MCC + AcDiSol, MCC + Kollidon CL, UICEL + Kollidon CL 및 붕해제 없는 UICEL. 도 3은 체류 시간에 대한 장력계 플롯의 선택을 나타낸다.
표 3은 도 3으로부터의 이중 선형 곡선 맞춤(double linear curve fit) 후에 얻어진 체류 시간 및 붕해도를 타나낸다.
또한, 표 3은 비교를 위해 90 초 후 물 흡수 속도 및 흡수된 물의 양을 나타낸다. FCC, MCC 및 UICEL을 포함하는 일부 제제는 50 mg/s를 초과하는 물 흡수 속도에 도달할 수 있었다. MCC 및 UICEL 제제만이 100 mg/s를 초과하는 속도로 물을 흡수하였다. 동일한 부피 및 경도(100 N)에 대해, UICEL을 포함하는 제제는 가장 높은 절대량의 물 흡수를 나타냈다.
이전에 언급한 바와 같이, 유럽 약전에 따른 표준 붕해 시험으로 시험시, ODT는 3 분 이내에 붕해되어야 한다. 도 4는 체류 시간에 대한 정제 조성의 영향을 도시한다. 수직선은 3 분의 체류 시간을 나타낸다. 결합제 FCC 및 FlowLac을 사용시, 각각의 경우 3가지 제제는 체류 시간이 3 분 미만이었다. FlowLac과 비교하여, FCC 제제는 체류 시간이 상당히 짧았다. 도 4는 FCC 제제가 UICEL 및 MCC 제제에 필적하는 속붕해 거동을 나타냄을 보여준다. FCC 제제가 참조 Risperidone oro 정제에 상당히 필적함을 주지하는 것이 중요하다. 한편, 속확산 거동을 유도하기 위해 FCC가 붕해제와 함께 사용되어야 함을 명심해야 한다. 체류 시간이 3 분 이하인 모든 정제에 있어서, 85%~100%의 붕해도가 산출되었다. 그럼에도 불구하고, 표 3의 결과는, 정제 처방 모두가 3 분 이하의 체류 시간을 갖는 것은 아님을 나타낸다. 본 발명자들은, 산출된 체류 시간(Δt)에 대한 값이 모든 측정 기간 동안의 물 흡수 후에 붕해 단계가 이어지지 않음을 나타낼 경우, 체류 시간 값을 "∞"으로 표기하였다.
측정 방법
진밀도
헬륨 비중병(Micromeritics AccuPyc 1330, 미국 소재)에 의해 FCC의 진밀도를 측정하였다.
정제 경도
Tablet Tester 8M(Pharmatron, 스위스 소재)을 이용하여 유럽 및 미국 약전에 따라 균질한 조건에서 샘플의 파쇄 강도를 측정하여 정제 경도를 결정하였다.
정제 취약도
취약도 장치에서의 응력 전후의 정제의 중량을 측정하여 비코팅 정제의 취약도를 결정하였다. 중량 손실을 %로 산출하였다. 실험 구성(setup) 및 조작 조건은 유럽 및 미국 약전에 따랐다. 취약도 장치 Erweka(type TA200, 독일 소재)를 이용하였다.
공극 크기 분포
수은 다공도 측정기(AutoPore IV 9500, Micromeritics Instrument, 미국 소재)를 이용하여 FCC의 공극 크기 분포를 측정하였다. 유리관 부피의 약 1/3을 샘플로 채웠다. 저압 수은 침입(intrusion)은 3.59 kPa~206.64 kPa 범위의 압력에 있었다. 고압 수은 침입 동안, 압력은 206.64 kPa~206.78 MPa 범위였다. 고압 침입 및 저압 침입 모두에 대해, 10 초의 평행 시간으로 조정하였다.
BET 비표면적
비표면적을 측정하기 위해, Nova 2000e(Quantachrome Instruments, 미국 소재)를 숙련자에게 잘 알려진 방법인 5점 BET법과 함께 이용하였다. 실온에서 12 시간 동안 샘플을 탈기시킨 후, 항온(77.4K)에서 질소를 사용하여 샘플을 측정하였다. 측정을 2 회 수행하였다. 비표면적(예 g/m²단위)을 측정하는 BET(Brunaer, Emmet, Teller)법은 단층 분자 가스 흡착(랑뮈르 이론)을 기반으로 한다. 가스 단층의 중량을 얻어서 총 덮힌 표면을 산출한다. 표준 다중점(예컨대 5점) BET 절차는 측정 범위에서 최소 3점을 취한다. BET 식을 얻어진 데이터 점과 맞춘다. 흡착물의 단층의 중량을 결과로 나온 BET 플롯의 기울기 및 절편으로부터 얻을 수 있다.[출처: NOVA Operation Manual, v8.0.]
입도 분포
Mastersizer X 롱 베드(Malvern Instruments, 영국 소재)를 이용하여 입도 분포를 측정하였다 MCC, UICEL, FlowLac, Barcroft, AcDiSol 및 VivaStar에 대해, 건조 분말 공급기(Malvern)를 이용하였다. Kollidon 및 FCC를 미리스트산이소프로필에 분산시킨 후, 소부피 샘플 프리젠테이션 유닛(Malvern)을 이용하여 (개별적으로) 분석하였다. 샘플을 3 회 측정하였고, 단, Kollidon은 2 회 측정하였다. 입경의 중앙 및 이들의 표준 편차를 나타낸다.
프리젠테이션 2_NFE를 이용하여 FCC 샘플을 측정하였다. 이러한 셋팅은 Malvern Mastersizer X의 매뉴얼로부터 용이하게 도출 가능하다. 제1 문자로서의 넘버 2는 모델 X를 지칭하고, 제2 문자로서의 N은 1.095의 상대 입자 반사 지수(실제)를 지칭하며, 제3 문자로서의 F는 0.01의 상대 반사 지수(가상)를 지칭하며, 제4 문자로서의 E는 1.5의 분산제 반사 지수를 지칭한다. 이 프리젠테이션을 이용시, 탄산칼슘의 반사 지수(약 1.6) 및 미리스트산이소프로필의 반사 지수(약 1.4)를 고려하였다. 분석을 위해, "일정점" 셋팅을 선택하였다.
Kollidon에 대해, 분석 "다분산"과 함께 프리젠테이션 2NFE를 선택하였다.
건조 분말 공급기를 이용하여 모든 다른 측정을 실시하였다. 이들 측정에 대해 "다분산" 분석과 함께 프리젠테이션 2RAA를 선택하였는데, 여기서 제조자 매뉴얼에 따라 R=1.45, A=0, A=1을 선택하였다.
정제 특성화
평균 정제 중량을 측정하기 위해, 전자 저울(Mettler Toledo, type XS204 DeltaRange, 스위스 소재)을 이용하여 정제(n=13)의 중량을 쟀다. 13개의 정제의 정제 직경을 마이크로미터 스크류(Mitutoyo Model CD-15CPX, 일본 소재)로 측정하고, 정제 두께(n=13)를 다이알 인디케이터(Compac type 532G, 스위스 소재)로 측정하였다.
상기 기재된 바와 같이 ERWEKA(type TA200, 독일 소재)에 의해 취약도를 측정하였다.
경도 시험기(Tablet tester 8M, Pharmatron, 스위스 소재)를 이용하여 정제(n=3)의 경도를 확인하였다. 진밀도를 측정하기 위해, 헬륨 비중병(Micromeritics AccuPyc 1330, 미국 소재)을 이용하였다. 정제의 다공도 ε(%)을 하기 식 (1)을 이용하여 산출하였다:
상기 식 중, m은 정제 중량(g)이고, ρ는 분말 혼합물의 진밀도(g/㎤)이며, r은 정제의 반경(cm)이고, h는 정제의 높이(cm)이다.
물 흡수의 동역학(장력계)
각각의 로트(lot)에 대한 정제(n=3)의 물 흡수능을 수조(37℃±1℃)에서 장력계(Kruess Processor Tensiometer K100MK2, 독일 소재)를 이용하여 측정하였다. 정제를 세라믹 필터 바닥을 갖는 유리 정제 홀더에 넣었다. 소프트 웨어의 도움을 받아, 시간을 질량 증가에 대해 플롯하였다. 이 함수의 기울기는 물 흡수 속도에 이르게 하고, 포화 수준은 흡수된 물의 상대량에 해당하였다. 기울기를 산출하기 위해, 6~9 초의 시점의 값을 고려하였다. 프로필을 평가하기 위해 OriginPro version 8.5를 이용하였다.
붕해 및 분산 동역학의 특성화 방법
정제(n=3, 붕해제 없는 FCC에 대해서는 n=2)의 붕해 및 분산 동역학을 특성화하기 위해, 장력계(Kruess Processor Tensiometer K100MK2, 독일 소재)를 이용하였다. 실험 구성은 4개의 니켈 와이어를 갖는 장력계의 미세 저울에 부착된 특별한 금속-와이어 바구니(도 2 (a))로 구성되어 있었다. (Risperidone oro 정제와 같은) 작은 정제의 측정을 위해, 니켈 와이어에 의해 메쉬 크기를 4 mm×4.5 mm의 크기로 감소시켰다. 체류 시간 측정을 위한 실험 구성의 대표도인 도 2 (b)에 도시된 바와 같이, 바구니를 비이커에 정해진 깊이(12 mm)로 침지시켰다. 비이커를 증류수로 에지만큼 채웠다. 주위 자동 온도 조절 수조에 의해 비이커를 가열(37℃±1℃)하였다.
측정을 위해, 장력계 소프트웨어에 의해 중량 손실 대 시간을 기록하였다. 이 플롯의 대표도를 도 2 (c)에 도시하는데, 이는 장력계 소프트웨어로부터의 질량 대 시간 플롯의 대표도이다. 정제를 물에 침지된 바구니에 손으로 넣었다. 장력계 소프트웨어의 도움을 받아, 질량을 시간에 대해 플롯하였다. 정제가 바구니에 도달하여 물 흡수와 함께 붕해를 시작할 때의 시간을 t0으로서 지칭하였다. 이 단계에서, 물 흡수의 우세로 인해 중량이 증가하였다. 이는 프로필 상의 중량 증가로서 반영되었다. 중량 감소는 물 흡수시의 붕해의 우세로서 설명되었다. 프로필의 레벨링 오프가 붕해의 끝을 나타냈다. 이 사건을 t1로서 지칭하였다. t1과 t0 사이의 차이(t1-t0)를 바구니 상의 정제 체류 시간으로서 지칭하였다. 참조 시간은 붕해 시간의 척도이고, 구강 또는 스푼에 정제를 분산시키는 데에 필요한 시간의 양호한 인디케이터이다. t1 및 t0을 측정하기 위해, 2개 선형 식을 OriginPro version 8.5로 맞췄다. 사용자가 정한 이중 선형 곡선 맞춤을 하기 식 (2)로 프로그램화하였다.
식 중, m은 중량(g)이고, t는 시간(들)이다.
ma 및 mb가 0으로 설정될 경우, 식 (2)에서 t가 풀리고, 하기 식이 얻어진다:
체류 시간을 산출하기 위해, 하기 식 (3)을 이용하였다.
체류 시간 외에, 하기 식 (4)를 이용하여 붕해도를 산출하였다.
상기 식 중, n은 붕해도(%)이고, m은 중량(g)이다. m최대에 대해, 포인트 tc에서의 중량을 이용하였고, m최종은 프로필의 레벨링 오프에서의 중량이다(도 2 (c)).
Claims (20)
- 작용화(functionalized) 천연 탄산칼슘, 작용화 합성 탄산칼슘 또는 둘 다, 1 이상의 활성 성분 및 1 이상의 붕해제를 포함하는 속붕해성 제형으로서,
상기 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산의 반응 생성물이고,
이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서(in situ) 형성되거나, 외부 공급원으로부터 공급되거나, 또는 양쪽으로부터 공급되며,
1 이상의 붕해제는 개질 셀룰로오스 검, 불용성 가교형 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고,
작용화 천연 탄산칼슘, 작용화 합성 탄산칼슘 또는 둘 다는 단위 입자 부피당 공극 부피로서 결정된 입자내 다공도가 60부피% 초과이며,
상기 속붕해성 제형은 정제의 형태이며, 정제는 경도가 40~100 N 범위이며, 상응하는 인장 강도는 0.4~1.3 MPa 범위이고,
수성 환경에 도입시, 정제가 3 분 이하 내에 붕해되는 속붕해성 제형. - 제1항에 있어서, 수성 환경에 도입시, 정제가 2 분 이하 내에 붕해되는 속붕해성 제형.
- 제1항에 있어서, 수성 환경에 도입시, 정제가 1 분 이하 내에 붕해되는 속붕해성 제형.
- 제1항에 있어서, 수성 환경에 도입시, 정제가 30 초 이하 내에 붕해되는 속붕해성 제형.
- 제1항에 있어서, 천연 탄산칼슘의 공급원이 대리석, 방해석, 백악, 석회암, 백운석 및 이들의 혼합물의 군에서 선택되는 것인 속붕해성 제형.
- 제1항에 있어서, 합성 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트, 방해석 광물학적 결정형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 침전형 탄산칼슘(PCC)인 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 염산, 황산, 아황산, 중황산염, 인산, 아세트산, 포름산 또는 시트르산 또는 이들의 산 염과 합해진 인산, 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 것인 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 ISO 9277:2010에 따른 질소 및 BET법을 이용하여 측정된 BET 비표면적이 5 ㎡/g~200 ㎡/g인 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘은 Malvern Mastersizer X 롱 베드(long bed)를 이용하여 측정된 중량 중앙 결정립(grain) 직경 d50이 0.1 ㎛~50 ㎛인 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 활성 성분은 약학적 활성 성분, 불활성 약학적 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 것인 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 또는 합성 향미제(scenting agent), 천연 또는 합성 향미료(flavoring agent), 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 붕해제는 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 중량을 기준으로 0.3 중량%~10 중량%의 범위로 존재하는 속붕해성 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제(effervescing agent)를 더 포함하는 속붕해성 제형.
- 제13항에 있어서, 발포제는 산, 산 염 또는 탄산수소를 포함하는 군으로부터 선택되는 속붕해성 제형.
- 삭제
- 삭제
- 직접 압축에 의한 제1항의 정제의 제조 방법.
- 고전단 유동상에서의 습윤 조립(granulation) 및 후속 압착에 의한, 제1항의 정제의 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 속붕해성 제형을 제조하는 방법에서의, 작용화 천연 또는 합성 탄산칼슘의 사용 방법.
- 삭제
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