TWI583387B - 包含官能化碳酸鈣之快速分解固體劑型調配物及其製備方法 - Google Patents

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Description

包含官能化碳酸鈣之快速分解固體劑型調配物及其製備方法
本發明關於快速分解固體劑型調配物以及其製備方法。快速分解固體劑型調配物可藉在水性環境的快速分解以簡單方式以顆粒、錠劑、迷你錠劑或丸粒形式輸送活性成分或活性前驅物。根據國際藥典：“分解被定義為除了未溶解塗層或膠囊外殼的碎片以外沒有錠劑或膠囊殘留物的狀態、殘留在試驗裝置螢幕上或，如果殘留任何其他殘留物，其係由不具明顯堅固非濕潤核心的軟質團塊組成”。[來源：The International Pharmacopoeia,WHO,2011]。
有各種類型的口服投與藥物。此種藥物包含錠劑、膠囊、顆粒、粉末、糖漿、以及凝膠。然而，此種口服投與藥物可能造成以下所提到的問題。老人、幼童以及具有無法吞嚥、例如弱吞嚥能力的病患，有無法攝入錠劑以及膠囊的問題。至於顆粒以及粉末，可能在口中造成不偷快的感覺，或者可能在攝入不協調時、錯誤吸入且最終至呼吸道或肺、造成刺激、不適或者甚至疼痛。此外，無法在缺少液體諸如水之下服用，因為需要此種液體供劑量用。沒有輔助工具例如湯匙或注射筒難以為糖漿以及凝膠劑量，因此年紀長者或孩童難以量測正確劑量。
因此，口服快速或快速分解劑型諸如錠劑、迷你錠劑、顆粒或丸粒的需求在過去數年已增加。口服快速或快速分解錠劑，當被置於口中且在口水中快速分散而不需要液體且容易吞嚥，提供簡單形式的自行投與與劑量。對此種錠劑而言，歐洲藥典(01/2008：1154)對口服可分散的錠劑用語採用以下定義：口服可分散的錠劑為置於口中在被吞嚥前快速地分散之未經塗覆的錠劑”。分解應該在3分鐘內發生。美國食品暨藥物管理局(FDA)規定活體外(in vitro)分解時間約為30秒或更短。因此，此劑型不僅適合老人或幼童病患，亦適合精神病患、臥病在床、發育障礙病患或罹患擾亂吞嚥能力疾病的病患或罹患持續噁心及嘔吐的病患以及旅行中因此不容易接觸到水的病患。
對快速溶解或分解錠劑，歐洲藥典(01/2008：1154)對可分散的錠劑用語採用以下定義：“可分散的錠劑為未經塗覆或經薄膜塗覆的錠劑，在投與前被分散於水中，得到均質分散物”。在15-25℃使用水，可分散的錠劑在3分鐘內分解。
此種口服可分散的錠劑，亦習知為(ODTs)，或習知為(FDTs)的快速可分散的錠劑，可由不同技術製備，諸如冷凍乾燥、模製、噴霧乾燥、大量擠出或壓縮。視技術以及組成物而定，最終型式具有各種溶解性質，諸如快速溶解，同時具有低機械強度，即低硬度，且因此具有高易碎性。進一步的缺點為高製造成本、低藥物含量以及可能對穩定性的限制。
ODTs或FDTs的進一步性質應該為，具有足夠的硬度及/或易碎性。需要硬度以將錠劑形式推擠成PTP包裝體(壓穿型包裝體)，且當錠劑被裝瓶或裝在容器內運送以減少磨損時需要優良易碎性。除此之外，如 果錠劑應該被薄膜塗覆，亦需要硬度。通常亟需此性質，因為會影響產品的穩定性且因此影響產品的貯存壽命。
目前市場上有數種快速溶解產物。US 4,134,943、US 5,595,761、US 5,635,210、US 5,807,576以及US 6,066,337指的是快速地溶解錠劑、劑型以及其製備方法。微粒支撐基質係由水解以及非水解明膠製成。在將微粒支撐基質成形為錠劑之前，將藥、藥物、或醫藥以及任何想要的調味劑加入。視需要的，將發泡材料加入以輔助錠劑顆粒的起始分解階段。錠劑可進一步包括選自該等為技藝中習知的一或多種賦型劑，包含調味劑、稀釋劑、著色劑、黏結劑、填料、壓實媒介物、發泡劑以及非發泡分解劑。錠劑可藉由直接壓縮而成形。
相同申請人的WO 2010/037753係關於表面改良碳酸鈣以作為新穎釋控活性劑載劑。將表面改良碳酸鈣製成錠劑、牙膏以及泡澡起泡錠或浴錠劑。然而該錠劑、泡澡起泡錠或浴錠劑、不會快速地溶解，相反的，需要數分鐘得以溶解。
以上所述問題已為本發明解決。
本發明關於為錠劑、迷你錠劑、顆粒或丸粒形式的快速分解劑型，其包含官能化天然及或合成碳酸鈣(FCC)作為新穎的醫藥賦型劑。此種頰內快速分解錠劑亦為習知的口服可分散的或分解錠劑(ODTs)或為口服快速溶解錠劑(FDTs)。此種ODTs或FDTs為固體單一單元劑型，其立即分散或溶解於水性環境諸如口水。然而，本發明快速溶解劑型並不受限於僅有頰內或口服投與。快速分解劑型亦可溶解於另一種水性環境諸如自來 水、茶或果汁。包含官能化天然及或合成碳酸鈣(FCC)的快速溶解劑型因此可用於醫藥以及糕餅領域。官能化天然或合成碳酸鈣(FCC)可製備於包含礦物的天然研磨碳酸鈣或合成碳酸鈣，有時亦稱為沉澱碳酸鈣，或其混合物。
本發明亦包含一種製備快速分解劑型例如錠劑、迷你錠劑(亦即直徑小於3mm的錠劑)、顆粒或丸粒的方法，其係藉由直接壓縮、擠出、造粒或其他密實法。
本發明亦關於FCC在快速分解劑型的用途。
圖1(a)本發明的FCC SEM影像，比例尺為50μm。
圖1(b)本發明的FCC SEM影像，比例尺為50μm。
圖1(c)本發明的FCC SEM影像，比例尺為50μm。
圖1(d)本發明的FCC的例示水銀孔率計圖。
圖2(a)籃子示意圖。
圖2(b)用於量測滯留時間的實驗裝置示意圖。
圖2(c)來自表面張力測定裝置軟體的質量對時間作圖示意圖。
圖3 4種型態分解動力學(質量對時間)再正規化曲線(最大質量為0.0223g)的表面張力測定裝置圖。
圖4 錠劑組合物對滯留時間的影響。
本發明關於頰內快速分解以及分解劑型錠劑、迷你錠劑、顆粒、或丸粒，其包含官能化天然及或合成碳酸鈣(FCC)作為新穎的醫藥賦型 劑。
本發明快速分解劑型包含官能化天然或合成碳酸鈣或天然及合成碳酸鈣的官能化摻合物，至少一種活性或非活性成分以及至少一種分解劑，其中該官能化天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣或其混合物與二氧化碳以及一或多種酸的反應產品，其中二氧化碳係經酸處理而原地形成及/或來自外部來源供應，以及其中當被被導入水性環中錠劑分解時間小於或為3分鐘，較佳小於或為2分鐘，更佳小於或為1分鐘，又更佳小於或為30秒。分解時間甚至可下降至20秒或以下，諸如分解時間介於且包含10至20秒。
用於製備官能化碳酸鈣(FCC)的天然碳酸鈣來源係選自大理石、方解石、白堊、石灰石以及白雲石及/或其混合物之組群。
特別具體實例中，用於製備官能化碳酸鈣的合成碳酸鈣為沉澱碳酸鈣(PCC)，其包含文石、六方方解石及/或方解石礦物晶型，特別是棱柱形、菱面體或偏三角面體PCC或其混合物。
製備官能化天然及或合成碳酸鈣(FCC)的方法將進一步詳述。
在較佳具體實例中，天然或合成碳酸鈣在經一或多種酸以及二氧化碳處理之前被研磨。研磨步驟可用為此技藝人士熟知的任何習用研磨裝置諸如研磨機進行。
在較佳方法中，將天然或合成碳酸鈣(細微諸如研磨，或不為細微)懸浮於水中。較佳者，漿料具有天然或合成碳酸鈣含量範圍以漿料重量為基礎為1重量%至80重量%，更佳3重量%至60重量%，以及又更 佳5重量%至40重量%的。
在下一道步驟中，將酸加入包含天然或合成碳酸鈣的水性懸浮物。較佳者，酸在25℃具有pKa為2.5或以下。如果在25℃的pKa為0或以下，酸較佳係選自硫酸、氫氯酸、或其混合物。如果在25℃的pKa為0至2.5，酸或其金屬鹽較佳選自H2SO3、HSO4 -M+、H3PO4、H2PO4 -M+或其混合物，其中M+可為Na+及/或K+。
在另一具體實例中，酸較佳為磷酸與乙酸、甲酸或檸檬酸或其酸鹽之組合。
更佳者，酸為單獨磷酸。
可將一或多種酸加入懸浮物作為濃溶液或更稀溶液。較佳者，H3O+離子對天然或合成碳酸鈣的莫耳比為0.1至2。
可替代的，可能在天然或合成碳酸鈣被懸浮之後將酸加入水中。
在下一道步驟中，天然或合成碳酸鈣經二氧化碳處理。如果強酸諸如硫酸或氫氯酸或中至強酸用於天然或合成碳酸鈣的酸處理，自動形成二氧化碳。可替代或額外的，可從外部來源供應二氧化碳。
當使用強酸時，可同時用酸處理以及用二氧化碳處理來進行。酸處理的進行亦可能先例如用具有pKa在0至2.5範圍的中強酸、接著用來自外部來源的二氧化碳處理。
較佳者，氣態二氧化碳在懸浮物中的濃度以體積而言使得(懸浮物體積)：(氣態CO2體積)之比為1：0.05至1：20，又更佳為1：0.05至1：5。
在較佳具體實例中，酸處理步驟及/或二氧化碳處理步驟重覆至少一次，更佳數次。
酸處理以及二氧化碳處理之後，水性懸浮物的pH(在20℃量測)自然達到大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、又更佳大於7.5之值，藉此製備官能化天然或合成碳酸鈣作為具有pH大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、又更佳大於7.5的水性懸浮物。如果容許水性懸浮物達到平衡，pH係大於7。當不添加劑且持續攪拌水性懸浮物一段足夠時間，較佳1小時至10小時，更佳1至5小時，可以將pH調整為大於6.0。
可替代的，在達到發生在pH大於7的平衡之前，水性懸浮物的pH可藉由在二氧化碳處理之後加入鹼而增加至大於6的值。可以使用任何習用鹼諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
關於製備官能化天然碳酸鈣的進一步詳細內容被揭示於WO00/39222以及US 2004/0020410 A1，其中官能化天然碳酸鈣被敘述為用於製造紙的填料，此等文獻的內容包括在本案中。
製備合適本發明官能化天然碳酸鈣的不同方法被揭示於相同申請人的EP 2 264 108中，此等文獻的內容包括在本案中。基本上，用於製備在水性環境中官能化碳酸鈣的方法包括以下步驟：a)提供至少一種研磨天然碳酸鈣(GNCC)；b)提供至少一種水溶性酸；c)提供氣態CO2；d)使步驟a)的該GNCC與步驟b)的該酸及步驟c)的該CO2接觸；其特徵在於： (i)步驟b)的該酸每一個具有在20℃量測大於2.5且小於或等於7的pKa，與其第一個可用氫的離子化以及此第一個可用氫的損失而形成的能夠形成水溶性鈣鹽的相應陰離子有關聯；(ii)使該酸與該GNCC接觸之後，額外提供至少一種水溶性鹽，其係在含氫鹽具有在20℃量測大於7的pKa的情況下，與第一個可用氫的離子化以及能夠形成非水溶性鈣鹽的鹽陰離子有關聯。
研磨天然碳酸鈣係選自由大理石、白堊、方解石、石灰石以及其混合物組成之群組。GNCC的合適的粒子尺寸可以容易地在引述文獻中發現，以及水溶性酸例如重量中等直徑為0.01至10μm的顆粒，以及酸係選自乙酸、甲酸、丙酸以及其混合物。
以下實施例係例示從不同起始材料製備FCC。
起始材料：石灰石
製備碳酸鈣懸浮物，其係藉由將水以及未分散的石灰石(在濕式條件下於水中研磨，視需要在食品核准分散或研磨助劑例如單丙二醇(MGP)存在下)(其具有d50為3μm，其中33%粒子具有直徑小於2μm)添加於20-L不锈鋼反應器中，使得所獲得水性懸浮物具有相當於相對於總懸浮物重量16wt%乾重量的固體含量。因此使此懸浮物的溫度成為且維持在70℃。
在建立主要層流的約1000rpm攪拌下，經由個別漏斗於10分鐘將呈30%溶液的磷酸加入碳酸鈣懸浮物，加入量相當於30%重量乾碳酸鈣重量。添加之後，額外攪拌懸浮物5分鐘。
讓所得懸浮物沉降整夜，且FCC具有比表面積36m2/g，d50為9.3μm(Malvern)以及d98 23.5(Malvern)。
起始材料：大理石
製備碳酸鈣懸浮物，其係藉由將水以及未分散的石灰石(在濕式條件下於水中研磨，視需要在食品核准分散或研磨助劑例如單丙二醇(MGP)存在下)(其具有d50為3.5μm，其中33%粒子具有直徑小於2μm)添加於20-L不锈鋼反應器中，使得所獲得水性懸浮物具有相當於相對於總懸浮物重量16wt%乾重量的固體含量。因此使此懸浮物的溫度成為且維持在70℃。
在建立主要層流的約1000rpm攪拌下，經由個別漏斗於10分鐘將呈30%溶液的磷酸加入碳酸鈣懸浮物，加入量相當於30%重量乾碳酸鈣重量。添加之後，額外攪拌懸浮物5分鐘。
讓所得懸浮物沉降整夜，且FCC具有比表面積46m2/g，d50為9.5μm(Malvern)以及d98 18.9(Malvern)。
起始材料：大理石
製備碳酸鈣懸浮物，其係藉由將水以及未分散的石灰石(在濕式條件下於水中研磨，視需要在食品核准分散或研磨助劑例如單丙二醇(MGP)存在下)(其具有d50為2μm，其中48%粒子具有直徑小於2μm)添加於20-L不锈鋼反應器中，使得所獲得水性懸浮物具有相當於相對於總懸浮物重量16wt%乾重量的固體含量。因此使此懸浮物的溫度成為且維持在70℃。
在建立主要層流的約1000rpm攪拌下，經由個別漏斗於10分鐘將呈30%溶液的磷酸加入碳酸鈣懸浮物，加入量相當於50%重量乾碳酸鈣重量。添加之後，額外攪拌懸浮物5分鐘。
讓所得懸浮物沉降整夜，且FCC具有比表面積71m2/g，d50為10.6μm(Malvern)以及d98 21.8(Malvern)。
類似地，得到官能化沉澱碳酸鈣。如同可在相同申請人的EP 2 070991 B1取得的詳細內容，其中官能化沉澱碳酸鈣係得自於在水性介質中使沉澱碳酸鈣與H3O+離子接觸，且陰離子被溶解於水性介質且能夠形成非水溶性鈣鹽，以形成官能化沉澱碳酸鈣漿料，其中該官能化沉澱碳酸鈣包含在至少部分沉澱碳酸鈣表面上形成該陰離子的不溶性的至少部分結晶性鈣鹽。
該溶解鈣離子相當於相對於藉H3O+離子溶解沉澱碳酸鈣自然生成的溶解鈣離子的過量的溶解鈣離子，其中該H3O+離子係單獨以陰離子的相反離子形式被提供，亦即經由添加為酸或非鈣酸鹽形式的陰離子，且無任何進一步鈣離子或產生鈣離子的來源。
該過量溶解鈣離子較佳係藉著添加可溶性中性或酸性鈣鹽而提供，或藉著添加酸或中性或酸非鈣鹽而提供，其原地產生可溶性中性或酸鈣鹽。
該H3O+離子可藉著添加酸或該陰離子的酸鹽而提供，或者添加酸或酸鹽同時作為提供所有或部分該過量溶解鈣離子。
在製備官能化天然或合成碳酸鈣的較佳具體實例中，天然或合成碳酸鈣係在至少一種選自由硫酸鋁、矽酸鹽、二氧化矽、氫氧化鋁、鹼土鋁酸鹽諸如鋁酸鈉或鋁酸鉀、氧化鎂、或其混合物組成之群組的化合物存在下與酸及/或二氧化碳反應。較佳者，至少一種矽酸鹽係選自矽酸鋁鹽、矽酸鈣、或鹼土金屬矽酸鹽。此等成分可在添加酸及/或二氧化碳之前被加入包含天然或合成碳酸鈣的水性懸浮物。
可替代的，矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土鋁 酸鹽及/或氧化鎂成分可被加入天然或合成碳酸鈣的水性懸浮物，而天然或合成碳酸鈣與酸及二氧化碳的反應已開始。關於在至少一種矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土鋁酸鹽成分存在下製備官能化天然或合成碳酸鈣的進一步詳細內容被揭示於WO 2004/083316，此文獻內容被包括在本案中。
官能化天然或合成碳酸鈣可被保持在懸浮物中，視需要的進一步被分散劑穩定化。為此技藝人士熟知的習用分散劑可供使用。較佳的分散劑為聚丙烯酸或部分或全部中和的聚丙烯酸。
可替代的，以上所述水性懸浮物可被乾燥，藉此得到顆粒或粉末形式的固體(亦即乾燥或含少量水而非液體形式)官能化天然或合成碳酸鈣。
在較佳具體實例中，官能化天然或合成碳酸鈣具有BET比表面積為5m2/g至200m2/g，較佳15m2/g至150m2/g，更佳40m2/g至100m2/g，其係使用根據ISO 9277：2010的氮氣及BET方法量測。
此外，較佳者，官能化天然或合成碳酸鈣具有重量中等顆粒直徑為自0.1至50μm，較佳自0.5至25μm，更佳自0.8至20μm，又更佳自1至15μm，其係以Malvern Mastersizer X long bed量測。
較佳具體實例中，官能化天然或合成碳酸鈣(FCC)具有BET比表面積在5m2/g至200m2/g範圍內且重量中等顆粒直徑在0.1μm至50μm範圍內。更佳者，比表面積在15m2/g至75m2/g範圍內且重量中等顆粒直徑在0.5μm至25μm範圍內。又更佳者，比表面積在25m2/g至55m2/g範圍內且重量中等顆粒直徑在1μm至15μm範圍內。
藉由以上所述方法，天然或合成碳酸鈣經改良以一方面增進FCC孔隙度且在另一方面擴大表面積。該FCC吸收水的速率快於習用碳酸鈣且能夠比習用碳酸鈣吸收超過10倍的流體。參考C.J.Ridgway等人“Modified calcium carbonate coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity”,Colloids and Surfaces A：Physicochemical and Engineering Aspects,236卷,1-3册,91-102頁,2004年4月。
就此方面，據信因為官能化碳酸鈣的孔內結構以及孔間結構，此種材料為將液體經由孔而比非官能化碳酸鈣更速快速輸送的優良試劑。
因此，吸收以及釋出特徵可藉由孔尺寸及/或孔體積及/或表面積加以控制。
圖1(a-c)顯示不同放大倍率的SEM影像。FCC顆粒尺寸約為7μm。顆粒顯示形成多孔網狀組織的多重薄片。
較佳者，官能化天然或合成碳酸鈣具有粒子內孔隙度範圍，由水銀孔率計加以計算，為自20體積-%至99體積-%、較佳自30體積-%至70體積-%、更佳自40體積-%至60體積-%。從雙模態衍生物孔尺寸分佈曲線，峰之間最低點指示粒子間及粒子內孔體積可被分離的直徑。直徑大於此直徑的孔體積為與粒子間孔相關聯的孔體積。總體孔體積減去此粒子間孔體積得到粒子內孔體積，從此可計算出粒子內孔隙度，較佳為固體材料體積的一部分，如Transport in Porous Media(2006)63：239-259所述。
因此，量測為孔體積/單位粒子體積的粒子內孔隙度為介於自20體積%至99體積%、較佳自30體積%至80體積%、更佳自40體積% 至70體積%、最佳自50體積%至65體積%範圍內。
如以上所述，液體的吸收與釋出主要係由孔尺寸控制，其中內孔尺寸係定義為範圍低至0.01至1μm的孔尺寸分佈。須理解內部孔尺寸為存在於個別顆粒上的孔，相較於孔內尺寸，表示介於個別顆粒之間的孔洞。
為了促進快速分解劑型的快速分解，通常會使用分解劑。此種分解劑與其作用機制為熟知此技藝人士所知悉。
影響錠劑分解有三種主要機制及因素：
- 膨潤
- 孔隙度與毛細管作用
- 變形
膨潤
雖然並非所有的有效分解劑與水接觸時會膨潤，據信膨潤為某些分解劑(諸如澱粉)賦予分解效果的機制。藉由與水接觸的膨潤，錠劑中其他組分的黏著性被克服而造成錠劑分解。
孔隙度與毛細管作用
據信不會膨潤的有效分解劑經由孔隙度與毛細管作用賦予其分解作用。錠劑孔隙度提供流體進入錠劑的路徑。分解劑顆粒，有時具有低內聚性與壓縮性，本身有增進孔隙度的作用且提供進入錠劑的路徑。液體經由毛細管作用被往上抽進此等路徑且使微粒間之鍵破裂而造成錠劑崩解。
變形
澱粉顆粒一般被認為本質上具彈性，表示在壓力下會變形的顆粒在壓力移除後會回復到其原有形狀。但是，隨著在製錠時涉及的壓縮力，據信此等顆粒變形更持久，以及據報導富含能量且暴露於水時會釋出能量。換言之，澱粉膨潤的能力，富含能量的澱粉顆粒高於在壓下未變形的澱粉顆粒。
據信沒有單一機械為大部分的分解劑作用負責。而是，其係此等大部分機制間的關係的結果。
本發明本文中，分解劑(disintegrant)或分解劑(disintegrating agent)用語涵蓋表現上述機制的分解劑。
根據本發明的快速分解劑型包含至少一種表現上述一種機制的分解劑。較佳者，根據本發明的快速分解劑型包含至少一種選自以下組群的分解劑：改良纖維素膠、不可溶性交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羧甲基(glycolates)、微結晶纖維素、預膠化澱粉、羧基甲基鈉澱粉、低取代羥基丙基纖維素、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚合物、烷基-、羥基烷基-、羧基烷基纖維素酯類、藻酸鹽、微結晶纖維素以及其多晶形型式、離子交換樹脂、膠類、幾丁質、幾丁聚醣、黏土、結蘭膠、交聯波拉可利林(polacrillin)共聚合物、洋菜膠、明膠、糊精、丙烯酸聚合物、羧基甲基纖維素鈉/鈣、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、蟲膠或其混合物。
合適的分解劑的實例為：Ac-Di-Sol ®,FMC,USA-其係改良纖維素膠；Kollidon®CL,BASF,德國-不可溶性交聯聚乙烯基吡咯烷酮；Vivastar®,JRS,德國-甘醇酸澱粉鈉：MCC Polymorph II(MCC SANAQ Burst®)-Pharmatrans Sanaq AG,Switzerland-微結晶纖維素的穩定結晶多 晶形型態II，MCC SANAQ 102作為標準微結晶纖維素(MCC)。
此技藝人士當理解所提及分解劑僅為例示且不欲構成限制。
至少一種分解劑存在量以官能化天然或合成碳酸鈣重量為基礎為自約0.3重量%至約10重量%、較佳自約0.5重量%至約8重量%、更佳自約1重量%至約5重量%。特別具體實例中，分解劑存在量以官能化天然或合成碳酸鈣重量為基礎為3重量%至4重量%。
本發明的快速分解劑型可進一步包含，但不限於，額外化合物諸如填料、黏結劑、稀釋劑、黏結劑、潤滑劑或各種材料諸如緩衝劑以及吸附劑。
本發明全中，活性成分亦包含即將在稍後階段會被活化的非活性醫藥以及生物前驅物。
本發明的快速分解劑型又可進一步包含至少一種活性成分，該成分係選自包含醫藥活性成分、非活性醫藥前驅物、生物活性成分、非活性生物前驅物或其組合的組群。
此種非活性前驅物的活化為此技藝人士所習知且常用於例如胃及/或胃腸路徑-諸如酸性活化、胰蛋白(tryptic-)、胰凝乳蛋白酶(chimotryptic)或胃蛋白原(pepsinogenic)切割的活化。
此技藝人士當理解所提及活化方法僅為例示且不欲構成限制。
本發明的快速分解劑型可進一步包含天然或合成氣味劑、天然或合成調味劑、天然或合成著色劑、天然或合成甜味劑及/或其混合物。
合適的天然或合成氣味劑包括一或多種揮發化學化合物，通 常濃度十分低，人類或其他動物可藉由嗅覺感知。
合適的天然或合成調味劑包括但不限於薄荷、諸如胡椒薄荷、薄荷醇、香草、肉桂、各種水果調味劑、皆為個別或混合的、精油諸如百里香酚、桉樹腦、薄荷醇、以及水楊酸甲酯、烯丙基吡、甲氧基吡、2-異丁基-3甲氧基吡、乙醯基-L-吡類、2-乙醯氧基吡、醛類、醇類、酯類、酮類、吡、酚類、萜類以及其混合物。
調味劑一般而言的使用量將視個別調味劑而定，且可以例如為占最終組合物重量約0.5%至約4%。
合適的天然或合成著色劑包括，但不限於，二氧化鈦、黃酮染料、異喹啉染料、聚烯著色劑、吡喃著色劑、萘醌(naphthochinone)染料、醌以及蒽醌染料、色烯染料、苯並哌喃酮(benzophyrone)染料以及靛染料以及吲哚著色劑。其實例為焦糖色、胭脂樹色、葉綠酸色、胭脂蟲紅、甜菜苷、薑黃、藏紅花、紅辣椒、番茄紅素、香蘭和蝴蝶豆。
合適的天然或合成甜味劑包括但不限於木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麥芽糖、部分水解澱粉、或玉米糖漿固體、以及糖醇類諸如山梨醇、木糖醇、甘露糖醇以及其混合物；水可溶性人造甜味劑諸如可溶性糖精鹽，亦即糖精鈉或鈣鹽、環磺酸鹽、安賽蜜-K(acesulfam-K)以及類似者，以及以糖精和阿斯巴甜為基礎的甜味劑諸如L-天冬胺醯基-苯基丙胺酸甲酯、Alitame®或Neotame®的自由態酸形式。
一般而言，甜味劑的量將隨著選定用於特別錠劑組合物的甜味劑的所欲量而定。
為了進一步促進本發明快速分解劑型的快速溶解，該劑型可進一步包含至少一種起泡劑。該起泡劑可選自包含酸、酸鹽、或碳酸氫鹽之組群。
使用碳酸氫鈉與檸檬或酒石酸的組合作為“發泡”分解劑。
本發明進一步關於官能化碳酸鈣(FCC)在快速分解劑型的用途。特別關於在口服快速可分散的/分解劑型或快速可分散的劑型的用途供用於溶解於自來水、茶或果汁中。該快速分解劑型包含錠劑、迷你錠劑、顆粒或丸粒。
較佳具體實例中，快速分解劑型為錠劑形式。該錠劑係由直接壓縮製成。高剪切以及流化床造粒方法以及滾筒壓實亦為合適的加工方法。
由直接壓縮製備的本發明錠劑具有硬度為40至100N範圍以及拉伸強度為0.4至1.3MPa範圍。
拉伸強度σ(MPa)係依據以下方程式加以計算：
其中F為量測的錠劑硬度(N)，d為錠劑直徑，以及h為錠劑高度。
本發明現在進一步藉實施例敘述。
實施例
真實密度以及中等粒子直徑
密度以及中等顆粒粒子直徑係決定用於本發明中的填料(F)以及分解劑(D)。表1提供密度以及中等顆粒直徑。
本發明全文中，真實密度意謂由氦比重測定加以量測的密度。
表1顯示所用物質的真實密度以及中等粒子直徑。使用BET方法，量測FCC顆粒的比表面積為62.14±0.19m2/g。
錠劑的製備
使用滾筒混合機(Turbula T2C,Switzerland)在32rpm混合所有粉末與調配物達10分鐘。錠劑經具有11mm圓形扁平壓縮工具的單孔沖壓機(Korsch EK0,Berlin)壓縮。孔間隙經調整而將500mg FCC粉末壓實成硬度為100N的錠劑。所得錠劑具有高度5.30mm。保持所有其他混合物的孔間隙設定恆定。藉改變壓實物質量而得到硬度100N的標的。錠劑被保持在恆定溫度以及濕度的密封容器中，以便有足夠時間進行膨脹。表2提供錠劑調配物以及錠劑性質。
Barcroft TM CS 90,(SPI Pharma,德國)，PharMagnesia CC型態Natur 120、(Lehman & Voss & Co.,德國)為直接可壓縮的天然碳酸鈣。FlowLac®100,(Meggle,德國)為乳糖單水合物。MCC 102(相當於先前所述的MCC SANAQ ® 102)。
表2呈現錠劑性質。關於相同體積與硬度(100N)的重量，具有FCC與MCC的錠劑最輕(約500mg)。比較下，CS90錠劑比由FCC與MCC組成的錠劑重約1.7倍(約840mg)。除了具有MCC的錠劑調配物之外，所 有錠劑的易碎性約1-1.7%，其中可以達到易碎性約0.5%。雖然錠劑體積以及硬度被保持恆定，不同錠劑調配物間的錠劑孔隙度變化極大。本發明具有FCC的錠劑調配物I1-I4具有孔隙度超過60%，然而比較的以錠劑C9-C12為基礎的MCC在相同重量下僅達到40%孔隙度。孔隙度約25%與35%時，比較錠劑C5-C8 FlowLac以及C13-C15 UICEL的孔度比MCC錠劑少。重量約840mg時，具有CS90的比較調配物C1-C4顯示孔隙度約35%。
使用碳酸鈣Natur 120(其係天然研磨碳酸鈣)時，無法製得具有所欲性質的錠劑。由於錠劑封端之故，無法達到硬度100N。
滯留時間以及水吸收的動力學(表面張力測定裝置)
表面張力測定裝置圖被分類成為四種代表分解型態。分解型態I顯示的輪廓，其中在第一步驟中吸收水超過(質量增加)。在到達峰值之後，錠劑持續地分散(質量減少)成為十分小的顆粒。以下調配物屬於分解型態I：FCC+AcDiSol、FCC+VivaStar、FCC+Kollidon CL、MCC+VivaStar、UICEL+AcDiSol、UICEL+VivaSt ar、以及利培酮奧羅(risperidone oro)。分解型態II的輪廓特徵為快速起始水吸收。在孔經水飽和之後，水吸收速度會愈來愈慢。一些調配物到達高原區，然而其他調配物仍然能夠吸收更多水，形成大膨脹塊。此種典型分解型態為不發生分解。在以下調配物觀察到分解型態II：FCC+UICEL、無分解劑的FCC、CS90+AcDiSol、CS90+Kollidon CL、CS90+UICEL、無分解劑的CS90、MCC+UICEL以及無分解劑的MCC。檢側到起始相中最快的水吸收有型態III分解輪廓。在峰值之後，水吸收引入分解。與型態I比較，型態III中的分解相的特徵為非均勻性，其係由從錠劑脫離的較大部分造成且進一步通過篩網。此等部分需要一些時間在燒 瓶底部完全分散。對此分解型態而言，吾人無法排除脫離的該部分內部仍然乾燥。以下調配物顯示分解型態III：CS90+VivaStar、FlowLac+AcDiSol、FlowLac+VivaStar、FlowLac+Kollidon CL、FlowLac+UICEL以及無分解劑的FlowLac。分解型態IV與型態II類似。起始相的特徵為快速水吸收，接著為峰值。型態II與型態IV之間主要差異為峰值之後的起始分解。此分解相之後為曲線走平level off。與分解型態II類似，不可能完全分解。以下調配物屬於分解型態IV：MCC+AcDiSol、MCC+Kollidon CL、UICEL+Kollidon CL以及無分解劑的UICEL。圖3顯示表面張力測定裝置圖選定的滯留時間。
表3顯示在符合圖3的雙線性曲線後所得的滯留時間以及分解度。
此外，表3呈現90s後的水吸收速度以及吸收水量供比較。一些具有FCC、MCC以及UICEL的調配物能夠到達高於50mg/s的水吸收速度。僅有MCC以及UICEL調配物吸收水的速度高於100mg/s。關於相同的體積以及硬度(100N)，具有UICEL的調配物顯示最高的絕對吸收水量。
如上所述，如果根據歐洲藥典標準分解試驗進行試驗，ODT應該在3分鐘內分解。圖4例示錠劑組合物對滯留時間的影響。水平線顯示滯留時間為3分鐘。使用黏結劑FCC以及FlowLac，每一種情況的三種調 配物具有小於3分鐘的滯留時間。與FlowLac比較，FCC調配物具有顯著較短的滯留時間。圖4呈現FCC調配物顯示快速分解行為，其可與UICEL以及MCC調配物相比擬。重要的是要注意FCC調配物足可與參考利培酮奧羅錠劑相比擬。另一方面，必須記住的是，FCC必須與分解劑併用以啟動快速分散行為。對滯留時間低於3分鐘的所有錠劑而言，計算出分解度介於85%與100%之間。然而，表3中的結果顯示並非所有錠劑調配物具有低於3分鐘的滯留時間。吾人標示滯留時間值，如果計算的滯留時間(△t)值指示整體量測期間的水吸收之後並未接續有分解階段。
量測方法
真實密度
FCC的真實密度係由氦比重瓶測定法(Micromeritics AccuPyc 1330,USA)決定。
錠劑硬度
根據歐洲與美國藥典Tablet Tester 8M(Pharmatron,Switzerland)藉由量測在均質狀態下樣本的抗碎強度而決定錠劑硬度y。
錠劑易碎性
未經塗佈錠劑的易碎性係藉由在易碎性裝置中應力前後量測錠劑重量而決定。重量損失係以百分比計算。實驗設計與操作條件係根據歐洲與美國European and US Pharmacopeia。使用易碎性裝置Erweka(型態TA200,德國)。
孔尺寸分佈
FCC的孔尺寸分佈係藉由汞細孔計(AutoPore IV 9500, Micromeritics Instrument,USA)決定。約三分之一材積(stem volume)被填滿樣本。低壓汞侵入為3.59kPa至206.64kPa的壓力範圍。在高壓汞侵入期間，壓力範圍為206.64kPa至206.78MPa。對二者而言，高壓與低壓侵入，調整平衡時間為10秒。
BET比表面積
使用Nova 2000e(Quantachrome Instruments,USA)配合一種為此技藝人士習知的5點BET方法量測比表面積。在室溫下使樣本脫氣12小時之後，使用氮氣在恆定溫度(77.4K)下量測樣本。進行二次量測。量測比表面積(例如g/m2)的BET(Brunaer,Emmet,Teller)方法係基於單層分子氣體吸附(Langmuir theory)。藉由得到氣體單層重量，計算總覆蓋表面積。標準多點(例如5點)BET程序量測範圍採用至少3點。BET方程式與所得數據點配合。可以從BET圖的斜率和截距得到吸附物單體的重量。[來源：NOVA Operation Manual,v8.0.]
粒子尺寸分佈
粒子尺寸分佈係使用Mastersizer X long bed(Malvern Instruments,UK)決定。對MCC、UICEL、FlowLac、Barcroft、AcDiSol以及VivaStar而言，使用乾燥粉末進料器(Malvern)。將Kollidon以及FCC分散於十四酸異丙酯中，然後藉使用小體積樣本呈送(presentation)單元(Malvern)(分別地)分析。除了Kollidon測量二次以外，測量樣本三次。顯示中等粒子直徑以及其標準衍生物。
FCC樣本係使用呈現2_NFE加以測量。此種設定很快的衍生自Malvern Mastersizer X手册。作為第一個字的數字2意指模式X，作為 第二個字的N意指相對粒子折射率(實際)為1.095，作為第三個字的F意指相對折射率(假想)為0.01，以及作為第四個字的E意指分散劑折射率為1.5。使用此呈現，將碳酸鈣折射率(約1.6)以及十四酸異丙酯(約1.4)列入考量。選定分析“單模式”設定。
對Kollidon而言，選定呈現2NFE用於分析“多分散性”。
所有其他量測係使用乾燥粉末進料器進行。對此等量測而言，選定具有“多分散性”分析的呈現2RAA，其中根據製造商手册選定R=1.45，A=0，A=1。
錠劑特性
為了決定平均錠劑重量，使用電子天平(Mettler Toledo，型態XS204 DeltaRange,Switzerland)為錠劑(n=13)稱重。使用測微螺絲計(Mitutoyo Model CD-15CPX、Japan)量測13個錠劑的錠劑直徑以及使用量錶(dial indicator)(Compac型態532G,Switzerland)測量錠劑厚度(n=13)。
易碎性係藉如上所述的ERWEKA(型態TA200,德國)測量。
使用硬度試驗機(Tablet tester 8M,Pharmatron,Switzerland)檢視錠劑(n=3)的硬度。使用氦比重計(Micromeritics AccuPyc 1330,USA)決定真實密度。使用以下方程式(1)計算錠劑孔隙度ε(%)：
其中m為錠劑重量(g)，ρ為粉末混合物的真實密度(g/cm3)、r為錠劑半徑(cm)，以及h為錠劑高度(cm)。
水吸收動力學(表面張力測定裝置)
每一批號錠劑(n=3)的水吸收容量在水浴(37℃±1℃)中經表面張力測定裝置(Krüss方法或表面張力測定裝置K100MK2,德國)測量。將錠劑置於具有陶瓷濾器底部的玻璃錠劑容器中。在軟體輔助下，以時間對質量獲得(mass gain)作圖。此涵數的斜率導致相當於相對吸收水的水吸收速度以及飽和程度。為了計算斜率，將介於6與9秒間的時間點列入考量。使用OriginPro 8.5版評估輪廓。
分解與分散動力學的特徵方法
為使錠劑(n=3，對無分解劑的FCC，n=2)的分解與分散動力學特徵化，使用表面張力測定裝置(Krüss方法或表面張力測定裝置K100MK2,德國)。實驗裝置由特殊金屬-線籃子(圖2(a))組成，其以4條鎳線接附於表面張力測定裝置的微天平。為了量測小錠劑(作為利培酮奧羅錠劑)，篩網尺寸藉由鎳線縮小尺寸至4mm x 4.5mm。如圖2(b)所示，其為用於量測滯留時間的實驗裝置示意圖，籃子被浸於燒瓶的經定義深度(12mm)。燒瓶被填滿蒸餾水。燒瓶被周圍的恆溫水浴加熱(37℃±1℃)。
為了量測，藉表面張力測定裝置軟體記錄重量損失對時間。此作圖的示意圖如圖2(c)所示，該圖為為來自表面張力測定裝置軟體的質量對時間作圖的示意圖。用手將錠劑置於浸於水中的籃子上。在表面張力測定裝置軟體輔助下，質量對時間作圖。當錠劑抵達籃子且開始分解與水吸收時的時間被引用為t0。在此階段，由於吸收水而重量增加。因為輪廓重量增加而反應出來。重量減少被解釋為廣泛吸收分解之故。輪廓走平指示分解終了。此情況被引用為t1。t1與t0之間的差異(t1-t0)被引用為錠劑在籃子上 的滯留時間。引用時間為量測分解時間且為將錠劑分散於口腔或湯匙所需要時間的優良指示。為了決定t0與t1，使用OriginPro版本8.5進行二個線性方程式的配合。使用者定義的雙重曲線曲線配合係由方程式(2)進行程式。
m absorption=m 0+k 0．t t<t c (2)
其中m為重量(g)且t為時間(s)。
如果m a與m e 被設定為等於0且從方程式2解t，得到以下方程式：
使用方程式3計算滯留時間。
除了滯留時間以外，使用方程式4計算分解度：
其中n為分解度(%)且m為重量(g)。mmax 為點tc所用重量以及mfinal為輪廓的水平重量(圖2(c))。

Claims (22)

  1. 一種快速分解劑型，其包含官能化天然及/或合成碳酸鈣、至少一種活性成分以及至少一種分解劑，其中該官能化天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種酸的反應產品，其中二氧化碳係經酸處理而原地形成及/或來自外部來源供應，其中至少一種分解劑係選自包含以下之群組：改良纖維素膠、不可溶性交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羧甲基(glycolates)或其混合物，以及其中該快速分解劑型包含錠劑、迷你錠劑、顆粒或丸粒，當被導入水性環境中該劑型分解時間小於或為3分鐘。
  2. 根據申請專利範圍第1項的快速分解劑型，其中當被被導入水性環中該劑型分解時間小於或為2分鐘。
  3. 根據申請專利範圍第1項的快速分解劑型，其中當被被導入水性環中該劑型分解時間小於或為1分鐘。
  4. 根據申請專利範圍第1項的快速分解劑型，其中當被被導入水性環中該劑型分解時間小於或為30秒。
  5. 根據申請專利範圍第1項的快速分解劑型，其中天然碳酸鈣來源係選自大理石、方解石、白堊、石灰石以及白雲石及/或其混合物的群組。
  6. 根據申請專利範圍第1項的快速分解劑型，其中合成碳酸鈣係沉澱碳酸鈣(PCC)，其包含文石、六方方解石或方解石礦物晶型。
  7. 根據申請專利範圍第6項的快速分解劑型，其中該合成碳酸鈣係棱柱形、菱面體或偏三角面體PCC或其混合物。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中酸係選自氫氯酸、硫酸、亞硫酸、硫酸氫根(hydrosulfate)、磷酸、磷酸與乙酸、 甲酸或檸檬酸或其酸鹽之組合以及其混合物之群組。
  9. 根據申請專利範圍第8項的快速分解劑型，其中酸係磷酸。
  10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中官能化天然或合成碳酸鈣具有BET比表面積為5m2/g至200m2/g，其係使用根據ISO 9277：2010的氮氣及BET方法量測。
  11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中官能化天然或合成碳酸鈣具有重量中等顆粒直徑d 50 為自0.1至50μm，其係以Malvern Mastersizer X long bed量測。
  12. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中官能化天然或合成碳酸鈣具有粒子內孔隙度範圍，由水銀孔率計加以計算，以每單位粒子體積的孔體積決定，為自20體積%至99體積%。
  13. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中至少一種活性成分係選自包含醫藥活性成分、非活性醫藥前驅物、生物活性成分、非活性生物前驅物及/或其混合物的群組。
  14. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其進一步包含天然或合成氣味劑、天然或合成調味劑、天然或合成著色劑、天然或合成甜味劑及/或其混合物。
  15. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中至少一種分解劑存在量以官能化天然或合成碳酸鈣重量為基礎為自約0.3重量%至約10重量%。
  16. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的快速分解劑型，其中快速分解劑型進一步包含起泡劑。
  17. 根據申請專利範圍第16項的快速分解劑型，其中起泡劑係選自包含酸、酸鹽或碳酸氫鹽的群組。
  18. 一種為根據申請專利範圍第1至17項中任一項的錠劑形式的快速分解劑型，其中錠劑具有硬度為40至100N範圍以及相應拉伸強度為0.4至1.3MPa範圍。
  19. 一種製備根據申請專利範圍第18項的錠劑的方法，其係藉由直接壓縮。
  20. 一種製備根據申請專利範圍第18項的錠劑的方法，其係藉由在高剪切流化床以及接續壓實的濕式造粒。
  21. 一種官能化天然或合成碳酸鈣的用途，其係用於根據申請專利範圍第1至17項中任一項的快速分解劑型。
  22. 根據申請專利範圍第21項的用途，其中該快速分解劑型包含錠劑、迷你錠劑、顆粒或丸粒。
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