RU2676087C2 - Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения - Google Patents
Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676087C2 RU2676087C2 RU2015115916A RU2015115916A RU2676087C2 RU 2676087 C2 RU2676087 C2 RU 2676087C2 RU 2015115916 A RU2015115916 A RU 2015115916A RU 2015115916 A RU2015115916 A RU 2015115916A RU 2676087 C2 RU2676087 C2 RU 2676087C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium carbonate
- dosage form
- rapidly disintegrating
- natural
- tablets
- Prior art date
Links
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 167
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 40
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 103
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 hydrosulfate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000004579 marble Substances 0.000 claims description 7
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006028 limestone Substances 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000010459 dolomite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000514 dolomite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFSPRAGHGMRSQ-UHFFFAOYSA-N 3-isobutyl-2-methoxypyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1CC(C)C UXFSPRAGHGMRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WKSXRWSOSLGSTN-UHFFFAOYSA-N Methoxypyrazine Chemical class COC1=CN=CC=N1 WKSXRWSOSLGSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 235000005308 Pandanus Nutrition 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229910052915 alkaline earth metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical class [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 239000001000 anthraquinone dye Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 244000237250 bengkuang Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical class O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019805 chlorophyllin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099898 chlorophyllin Drugs 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical group O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- KVOIJEARBNBHHP-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)alumane Chemical compound [K+].[O-][Al]=O KVOIJEARBNBHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000001812 pycnometry Methods 0.000 description 1
- WIFIJMVFIUNNMX-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=CC=N1 WIFIJMVFIUNNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
- B29C43/006—Pressing and sintering powders, granules or fibres
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
- B29L2031/00—Other particular articles
- B29L2031/772—Articles characterised by their shape and not otherwise provided for
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Geology (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой быстрораспадающуюся лекарственную форму в виде таблетки, включающую функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), представляющий собой продукт реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами, по меньшей мере, один активный ингредиент и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, выбранное из группы, включающей модифицированные целлюлозные камеди, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, гликоляты крахмала или их смеси, в диапазоне от около 0,3 мас.% до около 10 мас.% от массы FCC, где таблетка при введении в водное окружение разрушается в течение менее чем 30 секунд. Второе и третье изобретения представляют собой способы получения указанных таблеток. Четвертое изобретение представляет собой применение FCC в указанных таблетках. Группа изобретение обеспечивает получение таблеток с увеличенной скоростью распадаемости. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции быстрораспадающейся твердой лекарственной формы и к способу ее получения. Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы может легко доставлять активный ингредиент или неактивный предшественник в форме гранул, таблеток, минитаблеток или шариков в полость рта посредством быстрой дезинтеграции в водном окружении. В соответствии с Международной Фармакопеей: "дезинтеграцию определяют как состояние, при котором на сите испытательного устройства не остается остатка таблетки или капсулы за исключением фрагментов нерастворенной оболочки или оболочки капсулы, или, если любые другие остатки остаются, они состоят из мягкой массы, не имеющей ощутимо твердого, неувлажненного ядра". [Источник: The International Pharmacopoeia, WHO, 2011]
Предшествующий уровень техники
Существуют различные типы орально вводимых лекарственных средств. Такие лекарственные средства включают таблетки, гранулы, порошки, сиропы и гели. Однако такие вводимые орально лекарственные препараты могут вызывать проблемы. Пожилым пациентам, детям и пациентам с некоторыми видами затруднения глотания, например, слабой силой глотания, затруднительно глотать таблетки и капсулы. Относительно гранул и порошков, они могут вызывать неприятное ощущение в полости рта или их можно, при нескоординированном потреблении, ошибочно вдохнуть и они останутся в дыхательном тракте или легких, вызывая раздражение, недомогание или даже боль. Более того, их невозможно принимать в отсутствие жидкости, такой как вода, так как для введения требуется указанная жидкость. Сиропы и гели трудно дозировать без вспомогательных средств, например ложек или шприцев, и, следовательно, для пожилых людей или детей трудно отмерить точную дозу.
В связи с этим потребность в оральной лекарственной форме для дезинтеграции, такой как таблетки, минитаблетки, гранулы или шарики, увеличивается в течение последних лет. Оральные быстрораспадающиеся таблетки, которые при помещении в полость рта быстро диспергируются в слюне без необходимости жидкости и которые могут легко быть проглочены, обеспечивают простую форму самостоятельного введения и дозирования. Для таких таблеток Европейская Фармакопея (01/2008:1154) приняла термин "таблетки для диспергирования в ротовой полости" со следующим определением: "Таблетки, диспергируемые в ротовой полости, представляют собой непокрытые оболочкой таблетки, предназначенные для помещения в полость рта, где они быстро диспергируются перед глотанием".
Дезинтеграция должна происходить в течение 3 минут. Food and Drug Administration (FDA) Соединенных Штатов требует времени дезинтеграции in vitro приблизительно 30 секунд или менее. Такая лекарственная форма, следовательно, является подходящей не только для пожилых пациентов или детей, но также для умственно неполноценных, прикованных к постели пациентов, пациентов с нарушениями развития или пациентов с сопутствующими заболеваниями, нарушающими способность к глотанию, или пациентов с постоянной тошнотой и рвотой и пациентов, которые путешествуют и, следовательно, не имеют легкого доступа к воде.
Для быстро растворяющихся или дезинтегрирующихся таблеток Европейская Фармакопея (01/2008:1154) приняла термин "диспергируемые таблетки" со следующим определением: "Диспергируемые таблетки представляют собой непокрытые оболочкой или покрытые пленочной оболочкой таблетки, предназначенные для диспергирования в воде перед применением, с образованием гомогенной дисперсии". Диспергируемые таблетки дезинтегрируются в течение 3 мин с использованием воды при 15-25°C.
Такие таблетки, диспергируемые в полости рта, также известные как (ODT), или быстро диспергируемые таблетки, известные как (FDT), могут быть получены различными методиками, такими как лиофилизация, расплавление, распылительная сушка, масс-экструзия или прессование. В зависимости от методики и композиции конечные формы имеют различные свойства растворения, такие как быстрое растворение, в то же время, имея низкую механическую плотность, т.е. низкую прочность и, следовательно, высокую хрупкость. Дополнительными недостатками является высокая стоимость получения, низкое содержание лекарственного средства и возможно также ограничение стабильности.
Дополнительным свойством таблетки, диспергируемой в полости рта (ODT), или быстро диспергируемой таблетки (FDT) должна быть достаточная прочность и/или истираемость. Прочность требуется с целью проталкивания таблетки из PTP упаковки (продавливание через упаковку), и хорошая истираемость требуется для минимизации трения, когда таблетки помещены в бутыль или транспортируются в контейнерах. Дополнительно к этому требуется прочность, если таблетки должны быть покрыты пленочной оболочкой. Это часто является необходимым, так как это влияет на стабильность и, следовательно, также срок хранения продукта.
В настоящее время на рынке существует несколько быстро растворяющихся продуктов. US 4134943, US 5595761, US 5635210, US 5807576 и US 6066337 относятся к быстро растворяющимся таблеткам, лекарственным формам и методам их получения. Матрицу в виде частиц получали из гидролизованного и негидролизованного желатина. Перед формованием матрицы в виде частиц в таблетки добавляют лекарственное средство, препарат или фармацевтический препарат и любое желаемое ароматизирующее средство. Необязательно добавляют шипучее вещество для облегчения начальной стадии дезинтеграции частиц таблетки. Таблетки могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ, которые могут быть выбраны из известных в области техники, включая ароматизаторы, разбавители, красители, вяжущие вещества, наполнители, прессующие носители, шипучие средства и не шипучие дезинтегрирующие вещества. Таблетки могут быть получены прямым прессованием.
WO 2010/037753 того же заявителя относится к поверхностно-модифицированному карбонату кальция как новому носителю, контролирующему высвобождение активного вещества. Поверхностно-модифицированный карбонат кальция преобразовывали в таблетки, зубные пасты и бомбы для ванн или таблетки для ванн.
Однако указанные таблетки, бомбы для ванны или таблетки для ванны не растворяются быстро, скорее, наоборот, для растворения нужно несколько минут.
Вышеупомянутые проблемы были решены настоящим изобретением.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к быстрораспадающейся лекарственной форме в форме таблеток, минитаблеток, гранул или шариков, включающих функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC) в качестве нового фармацевтического вспомогательного вещества. Такие интрабуккальные быстрораспадающиеся таблетки также известны как орально диспергируемые или распадающиеся таблетки (ODT) или как оральные быстрораспадающиеся таблетки (FDT). Такие ODT или FDT представляют собой твердые стандартные лекарственные формы, которые немедленно диспергируются или растворяются в водном окружении, таком как слюна. Однако быстро растворяющиеся лекарственные формы по настоящему изобретению не ограничены только интрабуккальным или оральным введением. Быстро растворяющиеся лекарственные формы также могут быть растворены в другом водном окружении, таком как водопроводная вода, чай или соки. Быстро растворяющиеся лекарственные формы, включающие функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), следовательно, являются применимыми в области фармацевтики и кондитерской области. Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) может быть получен или из натурального измельченного карбоната кальция, включающего минерал, или из синтетического карбоната кальция, иногда также называемого как осажденный карбонат кальция, или их смесей.
Настоящее изобретение также включает способ получения быстрораспадающейся лекарственной формы, такой как таблетки, минитаблетки (т.е. таблетки с диаметром менее чем 3 мм), гранулы или шарики, посредством прямого прессования, экструзии, гранулирования или роллерного прессования.
Настоящее изобретение относится также к применению FCC в быстрораспадающейся лекарственной форме.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к интрабуккальным быстрораспадающимся и распадающимся лекарственным формам в виде таблеток, минитаблеток, гранул или шариков, включающим функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC) в качестве нового фармацевтического вспомогательного вещества. Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают натуральный или синтетический карбонат кальция или функционализированную смесь натурального и синтетического карбоната кальция, по меньшей мере, одного активного или неактивного ингредиента и, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего вещества, где указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция представляет собой продукт реакции натурального или синтетического карбоната кальция или их смеси с диоксидом углерода и одной или более кислот, где диоксид углерода образуется на месте в результате обработки кислотой и/или поставляется из внешнего источника и где таблетка разрушается в течение менее чем или в пределах 3 минут, предпочтительно менее чем или в пределах 2 минут, более предпочтительно за менее чем или в пределах 1 минуты, еще более предпочтительно за менее чем или в рамках 30 секунд при введении в водное окружение. Время дезинтеграции может даже уменьшаться до 20 секунд или менее, например, как время дезинтеграции между и включая 10-20 секунд.
Источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция (FCC) выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смеси.
В определенном варианте осуществления изобретения синтетический карбонат кальция для получения функционализированного карбоната кальция представляет собой осажденный карбонат кальция (PCC), включающий арагонитовые, ватеритовые и/или кальцитовые минералогические кристаллические формы, особенно призматические, ромбоидальные или скаленоедральные PCC или их смеси. Далее будет дополнительно описан способ получения функционализированного натурального и/или синтетического карбоната кальция (FCC).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения натуральный или синтетический карбонат кальция измельчают перед обработкой одной или более кислотами и диоксидом кремния. Стадию измельчения можно осуществлять с помощью любого обычного измельчающего устройства, такого как шаровая мельница, известного специалисту в области техники.
В предпочтительном процессе натуральный или синтетический карбонат кальция, или мелко измельченный, например перемолотый, или не перемолотый, суспендируют в воде. Предпочтительно взвесь имеет содержание натурального или синтетического карбоната кальция в диапазоне от 1% масс до 80% масс, более предпочтительно от 3% масс до 60% масс и еще более предпочтительно от 5% масс до 40% масс от массы суспензии.
На следующей стадии кислоту добавляют к водной суспензии, содержащей натуральный или синтетический карбонат кальция. Предпочтительно кислота имеет pKa при 25°C 2,5 или менее. Если pKa при 25°C составляет 0 или менее, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, соляной кислоты или их смесей. Если pKa при 25°C составляет от 0 до 2,5, кислоту или ее металлическую соль предпочтительно выбирают из H2SО3, HSО4 -M+, H3PО4, H2PО4 -M+ или их смеси, где M+ может быть Na+ и/или K+.
В другом варианте осуществления изобретения кислотой предпочтительно является фосфорная кислота в комбинации с уксусной, муравьиной или лимонной кислотой или их кислыми солями.
Более предпочтительно кислотой является отдельно фосфорная кислота.
Одна или более кислот могут быть добавлены к суспензии в виде концентрированного раствора или более разведенного раствора. Предпочтительно молярное соотношение иона H3О+ к натуральному или синтетическому карбонату кальция составляет от 0,1 до 2.
В качестве альтернативы, также возможно добавить кислоту к воде до суспендирования натурального или синтетического карбоната кальция.
На следующей стадии натуральный или синтетический карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Если сильную кислоту, такую как серная кислота или соляная кислота, или кислоту средней силы используют для обработки кислотой натурального или синтетического карбоната кальция, диоксид углерода образуется автоматически. Альтернативно или дополнительно диоксид углерода может быть поставлен из внешнего источника.
Обработку кислотой и обработку диоксидом углерода можно проводить одновременно, что используется при применении сильной кислоты. Также возможно проводить сначала обработку кислотой, например кислотой средней силы, имеющей pKa в диапазоне от 0 до 2,5, с последующей обработкой диоксидом углерода, поставляемым из внешнего источника.
Предпочтительно концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии составляет, в отношении объема, такую, что соотношение (объем суспензии):(объем газообразного CО2) составляет от 1:0,05 до 1:20, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию обработки кислотой и/или стадию обработки диоксидом углерода повторяют, по меньшей мере, один раз, более предпочтительно несколько раз.
После обработки кислотой и обработки диоксидом углерода pH водной суспензии, измеренный при 20°C, естественным образом достигает значения более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5, таким образом давая функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в виде водной суспензии, имеющей pH более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5. Если водной суспензии позволяют достичь равновесия, pH составляет более чем 7. pH более чем 6,0 может быть получен без добавления основания, когда перемешивание водной суспензии продолжается в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.
Альтернативно, до достижения равновесия, которое достигается при pH, большем, чем 7, pH водной суспензии может быть повышен до значения более чем 6 путем добавления основания после обработки диоксидом углерода. Может быть использовано любое обычное основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Дополнительные подробности относительно получения функционализированного натурального карбоната кальция описаны в WO 00/39222 и US 2004/0020410 A1, где функционализированный натуральный карбонат кальция описан в качестве наполнителя для производства бумаги, содержание таких ссылок включено в настоящую заявку.
Еще дополнительный процесс для получения функционализированного натурального карбоната кальция, подходящий для настоящего изобретения, описан в EP 2264108 того же заявителя, содержание указанной ссылки также включено в настоящую заявку. В основном способ для получения функционализированного карбоната кальция в водном окружении включает следующие стадии:
a) обеспечения, по меньшей мере, одного измельченного натурального карбоната кальция (GNCC);
b) обеспечения, по меньшей мере, одной водорастворимой кислоты;
c) обеспечения газообразного CО2;
d) контакта указанного GNCC стадии a) с указанной кислотой стадии b) и с указанным CО2 стадии c);
отличающийся тем, что:
(i) указанная кислота(ы) стадии b), каждая имеющая pKa более чем 2,5 и менее чем или равно 7, при измерении при 20°C ассоциирована с ионизацией первого доступного водорода и соответствующего аниона, образующегося при потере указанного первого доступного водорода, способного образовывать водорастворимые соли кальция;
(ii) после контакта указанной кислот(ы) с указанным GNCC, по меньшей мере, одна водорастворимая соль, которая в случае водородсодержащей соли имеет pKa более чем 7, при измерении при 20°C ассоциирована с ионизацией первого доступного водорода и дополнительно обеспечивает анион соли, который способен образовывать водонерастворимые соли кальция.
Измельченный натуральный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из мрамора, мела, кальцита, известняка и их смесей. Подходящий размер частиц GNCC может быть легко обнаружен в цитированных ссылках, а также водорастворимые кислоты, например, частицы с массовым средним диаметром от 0,01 до 10 мкм, и кислоты, выбираемые из уксусных кислот, муравьиной кислоты, пропановой кислоты и их смесей.
Следующие примеры являются иллюстративными для получения FCC из различных исходных материалов.
Исходный материал: известняк
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного известняка (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MGP)), имеющего d50 3 мкм, где 33% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, при установлении устойчивого ламинарного потока, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 30% масс относительно массы сухого карбоната кальция. После такого добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел установленную площадь поверхности 36 м2/г, и d50 9,3 мкм (Malvern) и d98 23,5 (Malvern).
Исходный материал: мрамор
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d50 3,5 мкм, где 33% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что полученная водная суспензия имела содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, так что устанавливался устойчивый ламинарный поток, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 30% масс по массе сухого карбоната кальция. После такого добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел установленную площадь поверхности 46 м2/г, и d50 9,5 мкм (Malvern) и d98 18,9 (Malvern).
Исходный материал: мрамор
Суспензию карбоната кальция получали путем добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно в присутствии пищевых добавок, одобренных для диспергирования или измельчения, таких как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d50 2 мкм, где 48% частиц имеют диаметр менее чем 2 мкм, в 20-л реактор из нержавеющей стали, так что полученная водная суспензия имела содержание твердого вещества, соответствующее 16% масс по сухой массе относительно общей массы суспензии. Температуру указанной суспензии после этого доводили до и поддерживали при 70°C. При перемешивании при приблизительно 1000 об/мин, так что устанавливался устойчивый ламинарный поток, фосфорную кислоту в форме 30% раствора добавляли к суспензии карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода 10 минут в количестве, соответствующем 50% масс по массе сухого карбоната кальция. После указанного добавления суспензию перемешивали в течение дополнительных 5 минут.
Полученной суспензии позволяли стоять в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности 71 м2/г, и d50 10,6 мкм (Malvern) и d98 21,8 (Malvern).
Сходным образом получали функционализированный осажденный карбонат кальция. Как подробно может быть получено из EP 2070991 B1 от того же заявителя, функционализированный осажденный карбонат кальция получают путем контакта осажденного карбоната кальция с ионами H3О+ и с анионами, растворенными в водной среде и способными образовывать водонерастворимые соли кальция, в водной среде для получения взвеси функционализированного осажденного карбоната кальция, где указанный функционализированный осажденный карбонат кальция включает нерастворимую, по меньшей мере, частично кристаллическую соль кальция указанного аниона, образующегося на поверхности, по меньшей мере, части осажденного карбоната кальция.
Указанные растворенные ионы кальция соответствуют избытку растворенных ионов кальция относительно растворенных ионов кальция, обычно образующихся при растворении осажденного карбоната кальция ионами H3О+, где указанные ионы H3О+ обеспечивают единственно в форме противоиона к аниону, т.е. посредством добавления аниона в форме кислоты или некальциевой соли кислоты, и в отсутствие любого дополнительного иона кальция или источника, образующего ион кальция.
Указанный избыток растворенных ионов кальция предпочтительно обеспечивают путем добавления растворимой нейтральной или кислой соли кальция или путем добавления кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая образует растворимую нейтральную или кислую соль кальция in situ.
Указанные ионы H3О+ могут быть обеспечены путем добавления кислоты или кислой соли указанного аниона или добавления кислоты или кислой соли, которые одновременно служат для обеспечения всего или части указанного избытка растворенных ионов кальция.
В предпочтительном варианте получения функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция натуральный или синтетический карбонат кальция реагирует с кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из сульфатов алюминия, силиката, диоксида кремния, гидроксида алюминия, алюминатов щелочноземельных металлов, таких как алюминат натрия или калия, оксида магния или их смесей. Предпочтительно, по меньшей мере, один силикат выбирают из алюмосиликата, силиката кальция или силиката щелочноземельного металла. Указанные компоненты могут быть добавлены к водной суспензии, включающей натуральный или синтетический карбонат кальция, перед добавлением кислоты и/или диоксида углерода.
Альтернативно, компонент(ы) силикат, и/или диоксид кремния, и/или гидроксид алюминия, и/или алюминат щелочноземельного металла, и/или оксид магния может быть добавлен к водной суспензии натурального или синтетического карбоната кальция, тогда как реакция натурального или синтетического карбоната кальция с кислотой и диоксидом углерода уже началась. Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в присутствии, по меньшей мере, одного компонента(ов) силиката, и/или диоксида кремния, и/или гидроксида алюминия, и/или алюмината щелочноземельного металла описаны в WO 2004/083316, содержание указанной ссылки, таким образом, включено в настоящую заявку.
Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция может храниться в суспензии, необязательно дополнительно стабилизированной диспергирующим веществом. Могут быть использованы обычные диспергирующие вещества, известные специалисту в области техники. Предпочтительным диспергирующим веществом является полиакриловая кислота или частично или полностью нейтрализованная полиакриловая кислота.
Альтернативно, водная суспензия, описанная выше, может быть высушена, таким образом давая твердый (т.е. сухой или содержащий настолько мало воды, что не находится в жидкой форме) функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция в форме гранул или порошка.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет BET специфическую площадь поверхности от 5 м2/г до 200 м2/г, предпочтительно от 15 м2/г до 150 м2/г, более предпочтительно от 40 м2/г до 100 м2/г, измеренную с использованием азота и метода BET в соответствии с ISO 9277:2010.
Более того, предпочтительно, чтобы функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имел массовый средний диаметр гранул от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X long bed.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) имеет BET специфическую площадь поверхности в диапазоне от 5 м2/г до 200 м2/г и массовый средний диаметр зерна в диапазоне от 0,1 мкм до 50 мкм. Более предпочтительно специфическая площадь поверхности находится в диапазоне от 15 м2/г до 75 м2/г, и массовый средний диаметр зерна находится в диапазоне от 0,5 мкм до 25 мкм. Еще более предпочтительно специфическая площадь поверхности находится в диапазоне от 25 м2/г до 55 м2/г, и массовый средний диаметр зерна находится в диапазоне от 1 мкм до 15 мкм.
Посредством вышеописанного процесса натуральный или синтетический карбонат кальция модифицируется с усилением, с одной стороны, пористости FCC и, с другой стороны, увеличением площади поверхности. FCC абсорбирует воду быстрее по сравнению с обычным карбонатом кальция и способен абсорбировать в десять раз больше жидкости, чем обычный карбонат кальция. Сделана ссылка на C.J. Ridgway et al. "Modified calcium carbonate coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, vol. 236, no. 1-3, pp. 91-102, Apr. 2004.
В указанном отношении считают, что из-за внутрипористой и межпористой структуры функционализированного карбоната кальция указанный материал является превосходным агентом для транспортировки жидкостей через поры с течением времени быстрее относительно нефункционализированного карбоната кальция.
Следовательно, характеристики абсорбции и высвобождения можно контролировать при помощи размера пор, и/или объема пор, и/или площади поверхности.
Фиг. 1 (a) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (b) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (c) - SEM изображение FCC по настоящему изобретению с масштабной линейкой 50 мкм.
Фиг. 1 (d) - иллюстративный график ртутной порометрии FCC по настоящему изобретению.
Фиг. 1 (a-c) показывают SEM изображения FCC с различным увеличением. Размер FCC частиц составлял около 7 мкм. Частицы имеют массу тонких слоев, которые образуют пористую сеть.
Предпочтительно функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц в диапазоне от 20% об до 99% об, предпочтительно от 30% об до 70% об, более предпочтительно от 40% об до 60% об, рассчитанную из измерений ртутной порометрии. Из кривой бимодального производного распределения размера пор наименьшая точка между пиками показывает диаметр, где могут быть разделены объемы пор внутри частиц и между частицами. Объем пор при диаметрах, больших, чем указанный диаметр, представляет собой объем пор, ассоциированный с порами между частицами. Общий объем частиц минус такой объем пор между частицами дает объем пор внутри частиц, из которого может быть рассчитана пористость внутри частиц предпочтительно как фракция объема твердого материала, как описано в Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.
Следовательно, пористость внутри частиц, определяемая как объем пор на единицу объема частиц, находится в диапазоне от 20% об до 99% об, предпочтительно от 30% об до 80% об, более предпочтительно от 40% об до 70% об, наиболее предпочтительно от 50% об до 65% об.
Как уже упомянуто, абсорбция и высвобождение жидкостей по существу контролируются размером пор, где внутренний размер пор определяют как распределение размеров частиц, варьирующихся от такого низкого, как 0,01 до 1 мкм. Внутренний размер пор понимают как поры, присутствующие на отдельных частицах, по сравнению с размером внутренних пор, обозначающим пустоты между отдельными частицами.
С целью обеспечения быстрой дезинтеграции быстрораспадающихся лекарственных форм обычно используют дезинтегрирующий агент или дезинтегрирующие средства. Такие дезинтегрирующие средства, а также их механизмы действия известны специалисту в области техники.
Существуют три основных механизма и фактора, влияющих на разрушение таблетки:
- набухание,
- пористость и капиллярное действие,
- деформация.
Набухание
Хотя не все эффективные дезинтегрирующие вещества набухают при контакте с водой, считают, что набухание является механизмом, посредством которого определенные дезинтегрирующие вещества (такие как крахмал) оказывают дезинтегрирующий эффект. Вследствие набухания при контакте с водой преодолевается адгезивность ингредиентов в таблетке, вызывая разрушение таблетки.
Пористость и капиллярное действие
Считается, что эффективные дезинтегрирующие средства, которые не набухают, оказывают свое дезинтегрирующее действие посредством пористости и капиллярного действия. Пористость таблетки обеспечивает пути для пенетрации жидкости в таблетки. Частицы дезинтегрирующего вещества, иногда с низкой сцепленностью и прессуемостью, сами по себе действуют, увеличивая пористость, и обеспечивают указанные пути в таблетке. Жидкость затекает в такие пути посредством капиллярного действия и разрывает связи между частицами, вызывая разрушение таблетки.
Деформация
Обычно считают, что гранулы крахмала являются эластичными по природе, обозначая, что зерна, которые деформируются под давлением, возвращаются к своей обычной форме при устранении давления. Но, считают, что под воздействием сил прессования, вовлеченных в получение таблеток, такие зерна деформируются сильнее и становятся обогащенными энергией, высвобождая указанную энергию под воздействием воды. Иными словами, способность крахмала набухать выше в обогащенных энергией зернах крахмала, чем для зерен крахмала, которые не деформировались под давлением.
Считают, что не существует единственного механизма, ответственного за действие большинства дезинтегрирующих средств. Но, скорее, это более вероятно является результатом взаимоотношений между указанными основными механизмами.
В контексте настоящего изобретения термин "дезинтегрирующее вещество или дезинтегрирующее средство" охватывает дезинтегрирующие вещества, проявляющие вышеописанные механизмы.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, проявляющее один из механизмов, описанных выше. Предпочтительно быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, выбираемое из группы, включающей модифицированные целлюлозные камеди, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, гликоляты крахмала, микрокристаллическую целлюлозу, пептизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гомополимеры N-винил-2-пирролидона, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкилцллюлозы, альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу и ее полиморфные формы, ионообменные смолы, камеди, хитин, хитозан, клеи, геллановую камедь, сополимеры сшитого полакриллина, агар, желатин, декстрины, полимеры акриловой кислоты, карбоксиметилцеллюлозу натрия/кальция, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак или их смеси.
Примеры подходящих дезинтегрирующих веществ представляют собой: Ac-Di-Sol®, FMC, USA, который является модифицированной целлюлозной камедью; Kollidon®CL, BASF, Germany, который представляет собой нерастворимый сшитый поливинилпирролидон; Vivastar®, JRS, Germany, который представляет собой гликолят крахмала натрия; MCC Polymorph II (MCC SANAQ Burst®), Pharmatrans Sanaq AG, Switzerland, который представляет собой стабильный кристаллический полиморф микрокристаллической целлюлозы типа II, MCC SANAQ 102 как стандартная микрокристаллическая целлюлоза (MCC).
Специалисту понятно, что вышеупомянутые дезинтегрирующие вещества по характеру являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
По меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в диапазоне от около 0,3% масс до около 10% масс, предпочтительно от около 0,5% масс до около 8% масс, более предпочтительно от около 1% масс до около 5% масс на основании массы функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция. В определенном варианте осуществления изобретения дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве от 3% масс до 4% масс на основании массы функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно включать, без ограничения, дополнительные соединения, такие как наполнители, вяжущие вещества, разбавители, адгезивы, смазывающие вещества или различные материалы, такие как буферы и адсорбирующие вещества.
В контексте настоящего изобретения активный ингредиент также охватывает неактивные фармацевтические и биологические предшественники, которые активируются на более поздней стадии.
Быстрораспадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению могут дополнительно включать, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбираемый из группы, включающей фармацевтически активные ингредиенты, неактивные фармацевтические предшественники, биологически активные ингредиенты, неактивные биологические предшественники или их комбинации.
Активация указанных неактивных предшественников известна специалисту в области техники и обычно применяется, например, активация в желудке и/или желудочно-кишечном тракте, например, активация кислотой, трипсиновое, химотрипсиновое или пепсиногеновое расщепление.
Специалист в области техники понимает, что упомянутые методы активации имеют иллюстративный характер и не предназначены для ограничения.
Быстрораспадающаяся лекарственная форма по настоящему изобретению может дополнительно включать натуральные или синтетические пахучие вещества, натуральные или синтетические ароматизаторы, натуральные или синтетические красители, натуральные или синтетические подсластители и/или их смеси.
Подходящие натуральные или синтетические пахучие вещества включают одно или более летучих химических соединений, обычно в очень низкой концентрации, которые люди или другие животные ощущают посредством обоняния.
Подходящие натуральные или синтетические ароматизаторы включают, без ограничения, мяту, такую как мята перечная, ментол, ваниль, корицу, различные фруктовые ароматы, или отдельно или смешанные, эфирные масла, такие как тимол, эвкалиптол, ментол и метилсалицилат, аллилпиразин, метоксипиразины, 2-изобутил-3-метоксипиразин, ацетил-L-пиразины, 2-ацетоксипиразин, альдегиды, спирты, сложные эфиры, кетоны, пиразины, феноловые соединения, терпеноиды и их смеси.
Ароматизаторы обычно используются в количествах, которые варьируются в зависимости от индивидуального аромата и могут, например, варьироваться по количеству от около 0,5% до около 4% по массе конечной композиции.
Подходящие натуральные или синтетические красители включают, без ограничения, диоксид титана, флавоновые красители, изохинолиновые красители, полиеновые красители, пирановые красители, нафтохиноновые красители, хиноновые и антрахиноновые красители, хроменовые красители, бензофироновые красители, а также индигоидные красители и индоловые красители. Их примерами являются карамельный краситель, аннатто, хлорфиллин, кошениль, бетанин, куркума, шафран, паприка, ликопен, пандан и мотыльковый горох.
Подходящие натуральные или синтетические подсластители включают, без ограничения, ксилозу, рибозу, глюкозу, маннозу, галактозу, фруктозу, декстрозу, сахарозу, сахар, мальтозу, частично гидролизованный крахмал или твердый кукурузный сироп и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит и их смеси; водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, соли цикламата, ацесульфам-K и подобные, и формы свободной кислоты подсластителей на основе сахарина и аспартама, такие как метиловый эфир L-аспартилфенилаланина, Alitame® или Neotame®.
В общем, количество подсластителя варьируется в зависимости от желаемого количества подсластителей, выбираемых для определенной композиции таблетки.
Для дополнительного обеспечения быстрого растворения быстрораспадающихся лекарственных форм по настоящему изобретению указанная лекарственная форма может дополнительно включать, по меньшей мере, одно шипучее вещество. Указанное шипучее вещество может быть выбрано из группы, включающей кислоты, кислые соли или гидрокарбонаты.
Бикарбонат натрия в комбинации с лимонной или виннокаменной кислотами используют в качестве "шипучего" дезинтегрирующего вещества.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению функционализированого карбоната кальция (FCC) в быстрораспадающихся лекарственных формах. Особенно для применения в оральных быстрораспадающихся лекарственных формах или быстрораспадающихся формах для растворения в водопроводной воде, чае или соках. Указанные быстрораспадающиеся формы включат таблетки, минитаблетки, гранулы или шарики.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения быстрораспадающаяся лекарственная форма находится в форме таблетки. Указанную таблетку получают прямым прессованием. Процессы с высоким усилием сдвига и гранулирования в псевдоожиженном слое, а также роллерное прессование также являются подходящими методами обработки.
Таблетка по настоящему изобретению, полученная прямым прессованием, имеет прочность в диапазоне от 40 до 100 Н и прочность на разрыв в диапазоне от 0,4 до 1,3 МПа.
Прочность на разрыв σ (МПа) рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:
где F представляет собой измеренную прочность таблетки (Н), d представляет собой диаметр таблетки, и h представляет собой высоту таблетки.
Настоящее изобретение далее дополнительно описано посредством примеров.
Примеры
Истинная плотность и средний диаметр частиц
Плотность и средний диаметр частиц зерен определяли для наполнителей (F) и диспергирующих веществ (D), используемых в настоящем изобретении. В таблице 1 предтавлены плотность и средний диаметр зерен.
В контексте настоящего изобретения истинная плотность обозначает плотность, определяемую посредством гелиевых пикнометрических измерений.
| Таблица 1 Истинная плотность и средний диаметр частиц зерен |
|||
| Вещество | Применение | Истинная плотность (г/см3) | Средний диаметр частиц (мкм) ± SD |
| FCC | F | 2,7382 | 7,28±0,05 |
| Barcroft CS90 | F | 2,5233 | 163,52±10,00 |
| MCC | F | 1,5583 | 120,65±1,31 |
| FlowLac | F | 1,5412 | 150,37±2,19 |
| UICEL | F+D | 1,5337 | 64,04±0,14 |
| AcDiSol | D | 1,5996 | 43,74±0,06 |
| VivaStar | D | 1,4778 | 41,20±0,12 |
| Kollidon CL | D | 1,2374 | 91,64±0,81 |
В таблице 1 показаны истинные плотности и медианы диаметра частиц используемых веществ. С помощью метода BET для частиц FCC измеряли специфическую площадь поверхности 62,14±0,19 м2/г.
Получение таблеток
Все порошки и композиции смешивали с использованием барабанного смесителя (Turbula T2C, Switzerland) в течение 10 мин при 32 об/мин. Таблетки прессовали однопуансонным таблеточным прессом (Korsch EK0, Berlin) с 11 мм круглым плоским станком. Штемпельное окно доводили до прессования 500 мг порошка FCC в таблетку с прочностью 100 Н. Полученная таблетка имела высоту 5,30 мм. Такую установку для штемпельного окна поддерживали постоянной для всех других смесей. Целевую прочность 100 Н получали путем изменения массы прессовки. Таблетки выдерживали при постоянной температуре и влажности в закрытых контейнерах для получения достаточного периода времени для расширения. В таблице 2 представлены композиции таблеток и свойства таблеток.
Barcroft™ CS 90 (SPI Pharma, Germany), PharMagnesia CC Type Natur 120 (Lehman & Voss & Co., Germany) представляют собой непосредственно прессуемый натуральный карбонат кальция. FlowLac® 100 (Meggle, Germany) представляет собой моногидрат лактозы. MCC 102 (эквивалентен MCC SANAQ® 102, как описано ранее).
В таблице 2 представлены свойства таблеток. Касательно массы в отношении того же объема и прочности (100 Н), таблетки с FCC и MCC были самыми легкими (около 500 мг). Для сравнения таблетки CS90 были около 1,7 раза тяжелее (около 840 мг), чем таблетки, состоящие из FCC и MCC. Истираемость составила приблизительно 1-1,7% для всех таблеток за исключением композиции таблеток с MCC, где могла быть достигнута истираемость около 0,5%. Хотя объем и прочность таблеток поддерживали постоянными, пористость таблеток сильно варьировалась для различных композиций таблеток. Композиции таблеток по изобретению I1-I4 с FCC имели пористость более 60%, тогда как сравнительные таблетки на основе MCC C9-C12 могли достичь только 40% пористости при той же массе. С пористостью около 25% и 35%, сравнительные таблетки C5-C8 FlowLac и C13-C15 UICEL были менее пористыми, чем таблетки MCC. С массой около 840 мг, сравнительные композиции C1-C4 с CS90 проявляли пористость около 35%.
С карбонатом кальция Natur 120, который является натуральным измельченным карбонатом кальция, нельзя было получить таблетки с желаемыми свойствами. Прочность 100 Н не достигалась из-за образования корки на таблетках.
Время удержания и кинетика поглощения воды (тензиометр)
Графики тензиометра категоризировали на четыре характерных типа дезинтеграции. Тип дезинтеграции I демонстрировал профиль, где на первой стадии абсорбция воды перевешивала разрушение (увеличение по массе). После достижения пика таблетка непрерывно диспергировалась (уменьшалась по массе) до очень мелких частиц. Следующие композиции имели тип разрушения I: FCC + AcDiSol, FCC + VivaStar, FCC + Kollidon CL, MCC + VivaStar, UICEL + AcDiSol, UICEL + VivaStar и Risperidone oro. Профиль дезинтеграции II характеризовался быстрой исходной абсорбцией воды. После насыщения пор водой скорость абсорбции воды снижалась все больше и больше. Некоторые композиции достигали плато, тогда как другие композиции были все еще способны абсорбировать больше воды, образуя крупные набухшие комки. Типичным для этого типа дезинтеграции было отсутствие разрушения. Тип дезинтеграции II наблюдали для следующих композиций: FCC + UICEL, FCC без дезинтегрирующих веществ, CS90 + AcDiSol, CS90 + Kollidon CL, CS90 + UICEL, CS90 без дезинтегрирующих веществ, MCC + UICEL и MCC без дезинтегрирующих веществ. Самую быструю абсорбцию воды на начальной фазе определяли для профилей дезинтеграции типа III. После пика абсорбция воды переходила в разрушение. В сравнении с типом I фаза разрушения при типе III характеризовалась неоднородностью вследствие более крупных частей, которые выпадали из таблетки и дополнительно через сито. Такие части нуждались в несколько более длительном пребывании на дне пробирки для полного разрушения. Для такого типа дезинтеграции авторы не смогли исключить, что внутри частицы, которые выпали, все еще оставались сухими. Композиции, представленные ниже, проявляли тип дезинтеграции III: CS90 + VivaStar, FlowLac + AcDiSol, FlowLac + VivaStar, FlowLac + Kollidon CL, FlowLac + UICEL и FlowLac без дезинтегрирующих веществ. Тип дезинтеграции IV был сходен с типом II. Начальная фаза характеризовалась быстрой абсорбцией воды с последующим пиком. Основным различием между типом II и типом IV была начальная фаза разрушения после пика. За указанной фазой разрушения следовало выравнивание кривой. Подобно типу дезинтеграции II, не происходило полного разрушения. Следующие композиции принадлежали к типу дезинтеграции IV: MCC + AcDiSol, MCC + Kollidon CL, UICEL + Kollidon CL и UICEL без дезинтегрирующих веществ. На фиг.3 показан выбор графиков тензиометра для времени удержания. В таблице 3 показано время удержания и степени дезинтеграции, полученные после двойного линейного подбора кривой из фиг. 3.
Кроме того, в таблице 3 представлена скорость абсорбции воды и количество воды через 90 с для сравнения. Некоторые композиции с FCC, MCC и UICEL были способны достигать скорости абсорбции воды более чем 50 мг/с. Только композиции MCC и UICEL абсорбировали воду со скоростью более чем 100 мг/с. В отношении того же объема и прочности (100 Н), композиции с UICEL показали наивысшее абсолютное количество абсорбированной воды.
Как упомянуто ранее, ODT должны дезинтегрироваться в течение 3 минут при тестировании с помощью стандартного теста разрушения в соответствии с Европейской Фармакопеей. На фиг. 4 проиллюстрировано влияние состава таблетки на время удержания. Горизонтальная линия показывает время удержания 3 минуты. С вяжущими веществами FCC и FlowLac три композиции в каждом случае имели время удержания менее чем 3 минуты. При сравнении с FlowLac композиции FCC имели достоверно более короткое время удержания. На фиг. 4 представлено, что композиции FCC имели более быстрое разрушение, которое было сравнимо с композициями UICEL и MCC. Важно отметить, что композиции FCC были хорошо сравнимы с контрольными таблетками risperidone oro. С другой стороны, необходимо помнить, что FCC необходимо использовать в комбинации с дезинтегрирующими веществами для обеспечения более быстрого разрушения. Для всех таблеток с временем удержания менее 3 минут рассчитывали степень дезинтеграции между 85% и 100%. Тем не менее результаты в таблице 3 показывают, что не все композиции таблеток имели время удержания менее 3 минут. Авторы отметили значения времени удержания как "∞", если значения для рассчитанного времени удержания (Δt) показывали, что за поглощением воды в течение всего периода измерения не следовала стадия дезинтеграции.
Методы измерения
Истинная плотность
Истинную плотность FCC определяли посредством гелиевой пикнометрии (Micromeritics AccuPyc 1330, USA).
Прочность таблеток
Прочность таблеток определяли посредством измерения прочности образца на сжатие в однородных условиях в соответствии с Европейской Фармакопеей и Фармакопеей США с помощью Тестера таблеток 8M (Pharmatron, Switzerland).
Истираемость таблеток
Истираемость непокрытых оболочкой таблеток определяли путем измерения массы таблеток до и после стресса в приборе для определения истираемости. Потерю массы рассчитывали в процентах. Экспериментальные установки и условия работы соответствовали Европейской Фармакопее и Фармакопее США. Использовали прибор для определения истираемости Erweka (тип TA200, Germany).
Распределение размера пор
Распределение размера пор FCC определяли с помощью ртутного порозиметра (AutoPore IV 9500, Micromeritics Instrument, USA). Приблизительно одну треть основного объема заполняли образцом. Ртутный столб под низким давлением находился в диапазоне от 3,59 кПа до 206,64 кПа. Во время введения ртути под высоким давлением давление варьировалось от 206,64 кПа до 206,78 МПа. Для обоих введений под высоким и низким давлением достигали времени уравновешивания 10 секунд.
Специфическая площадь поверхности BET
Для измерения специфической площади поверхности использовали Nova 2000e (Quantachrome Instruments, USA) с пятиточечным методом BET, методом, хорошо известным специалисту. После дегазации образцов в течение 12 часов при комнатной температуре образцы оценивали азотом при постоянной температуре (77,4 K). Измерение проводили в двух экземплярах. Метод BET (Brunaer, Emmet, Teller) измерения специфической площади поверхности (например, в г/м2) основан на адсорбции монослоя молекулярного газа (Langmuir theory). При помощи получения массы монослоя газа рассчитывали общую покрытую поверхность. Стандартная мультиточечная (например, 5-точечная) BET методика берет минимум 3 точки в диапазоне измерений. Уравнение BET адаптировали с полученными точками данных. Масса монослоя адсорбата может быть получена из уклона и сечения полученного графика BET. [Источник: NOVA Operation Manual, версия 8.0]
Распределение размера частиц
Распределение размеров частиц определяли с помощью Mastersizer X long bed (Malvern Instruments, UK). Для MCC, UICEL, FlowLac, Barcroft, AcDiSol и VivaStar использовали диспенсер сухого порошка (Malvern). Kollidon и FCC диспергировали в изопропилмиристате и затем анализировали (отдельно) с использованием компонента представления небольшого объема образца (Malvern). Образец оценивали в трех экземплярах за исключением Kollidon, который оценивали в двойном экземпляре. Показаны медианы диаметра частиц и их стандартные отклонения.
Образцы FCC оценивали с использованием 2_NFE. Такие установки легко получают из руководства Malvern Mastersizer X. Число 2, как первый знак, относится к модели X, N, как второй знак, относится к относительному показателю преломления частиц (реальному) 1,095, F, как третий знак, относится к относительному показателю преломления (воображаемому) 0,01, и E, как четвертый знак, относится к показателю преломления диспергирующего вещества 1,5. С таким представлением принимали во внимание показатель преломления карбоната кальция (около 1,6) и изопропилмиристата (около 1,4). Для анализа выбирали "мономодальные" установки.
Для Kollidon представление 2NFE выбирали с анализом "полидисперсный". Все другие измерения проводили с диспенсером сухого порошка. Для указанных измерений выбирали представление 2RAA с "полидисперсным" анализом, где R=1,45, A=0, A=1, выбранные в соответствии с инструкциями производителя.
Характеристика таблеток
Для определения средней массы таблетки таблетки (n=13) взвешивали с помощью электронных весов (Mettler Toledo, тип XS204 DeltaRange, Switzerland). Диаметр 13 таблеток измеряли с помощью сита микрометра (Mitutoyo Model CD-15CPX, Japan) и толщину таблеток (n=13) измеряли с помощью циферблатного указателя (Compac тип 532G, Switzerland).
Истираемость измеряли с помощью ERWEKA (тип TA200, Germany), как описано выше. Прочность таблеток (n=3) проверяли с помощью прибора для измерения прочности (Tablet tester 8M, Pharmatron, Switzerland). Для определения истинной плотности использовали гелиевый пикнометр (Micromeritics AccuPyc 1330, USA). Пористость ε (%) таблеток рассчитывали с помощью выражения (1):
где m представляет собой массу таблетки (г), ρ - истинную плотность смеси порошка (г/см3), r - радиус таблетки (см), и h - высоту таблетки (см).
Кинетика абсорбции воды (тензиометр)
Способность водопоглощения таблеток (n=3) для каждой партии измеряли тензиометром (Kruss Processor Tensiometer K100MK2, Germany) в водяной бане (37°C±1°C). Таблетку помещали в стеклянный держатель таблеток с керамическим фильтровальным дном. С помощью программного обеспечения время наносили на график относительно увеличения массы. Уклон такой функции давал скорость водопоглощения и уровень насыщения, соответствующий относительному количеству абсорбированной воды. Для расчета уклона принимали во внимание значения для временных точек между 6 и 9 секундами. OriginPro версию 8.5 использовали для оценки профилей.
Способ характеристики дезинтеграции и кинетики дисперсии
Для характеристики дезинтеграции и кинетики дисперсии таблеток (n=3, для FCC без дезинтегрирующих веществ n=2) использовали тензиометр (Kruss Processor Tensiometer K100MK2, Germany). Экспериментальная установка состояла из специальной корзины из металлической проволоки (фиг. 2 (a)), которая была прикреплена к микробалансиру тензиометра четырьмя никелевыми проволоками. Для измерения мелких таблеток (как таблетки risperidone oro) размер сита уменьшали никелевой проволокой до размера 4 мм × 4,5 мм. Как показано на фиг. 2 (b), которая представляет собой схематическое изображение экспериментальной установки для измерения времени удержания, корзинку погружали в лабораторный стакан на определенную глубину (12 мм). Стакан заполняли до края дистиллированной водой. Стакан нагревали (37°C±1°C) при помощи окружающей термостатической водяной бани.
Для измерения потерю массы относительно времени записывали при помощи программного обеспечения тензиометра. Схематическое представление такого графика показано на фиг. 2 (c), которая представляет собой схематическое представление графика массы относительно времени из программного обеспечения тензиометра. Таблетку вручную помещали на корзинку, погруженную в воду. С помощью программного обеспечения тензиометра массу наносили на график относительно времени. Время, когда таблетка достигала корзинки и начиналось разрушение вместе с абсорбцией воды, отмечали как t0. На этой стадии масса увеличивалась из-за превалирования потребления воды. Это отражалось увеличением массы на профилях. Снижение массы объясняли как преобладание разрушения над поглощением воды. Выравнивание профиля показывало окончание разрушения. Это событие называли как t1. Различие между t1 и t0 (t1-t0) обозначали как время удержания таблетки на корзинке. Контрольное время представляет собой меру времени дезинтеграции и является хорошим индикатором времени, необходимого для диспергирования таблетки в полости рта или ложке. Для определения t1 и t0 подгонку двух линейных уравнений проводили с помощью OriginPro версия 8.5. Определяемую потребителем двойную линейную кривую программировали уравнением (2):
| mабсорбция=m0+k0⋅t | t<tc | (2) |
| mудаление=m0+k0⋅tc+k1(t-tс) | t≥tс | (2), |
где m представляет собой массу (г), и t представляет собой время (с).
Если ma и mу устанавливали равными 0 и уравнение 2 решали для t, получали следующие уравнения:
Для расчета времени удержания использовали уравнение 3.
В добавление к времени удержания степень дезинтеграции рассчитывали с помощью уравнения 4:
где n представляет собой степень разрушения (%), и m представляет собой массу (г). Для mmax использовали массу в точке tc, и mконечн представляет собой массу на выравнивании профиля (фиг. 2 (c)).
Claims (18)
1. Быстрораспадающаяся лекарственная форма в виде таблетки, включающая функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция по меньшей мере один активный ингредиент и по меньшей мере одно дезинтегрирующее вещество, где по меньше мере одно дезинтегрирующее вещество выбирают из группы, включающей модифицированные целлюлозные камеди, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, гликоляты крахмала или их смеси, где по меньшей мере одно дезинтегрирующее вещество присутствует в диапазоне от около 0,3 мас.% до около 10 мас.% от массы функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция, и где указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция представляет собой продукт реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами, где диоксид углерода образуется на месте при обработке кислотой и/или поставляется из внешнего источника, и где таблетка при введении в водное окружение разрушается в течение менее чем 30 секунд.
2. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по п. 1, где источник натурального карбоната кальция выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смесей.
3. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по п. 1, где синтетическим карбонатом кальция является осажденный карбонат кальция (PCC), включающий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы.
4. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по п. 3, где синтетическим карбонатом кальция является осажденный карбонат кальция (PCC), включающий призматические, ромбоэдрические или скаленоэдрические формы PCC или их смеси.
5. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где кислоты выбирают из группы соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, гидросульфата, фосфорной кислоты, фосфорной кислоты в комбинации с уксусной, муравьиной или лимонной кислотой или их солями кислот, и их смесей.
6. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где кислотой является фосфорная кислота.
7. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет BET специфическую площадь поверхности от 5 м2/г до 200 м2/г.
8. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет массовый средний диаметр зерна d50 от 0,1 до 50 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X long bed.
9. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц, определяемую как объем пор на единицу объема частиц, в диапазоне от 20 об.% до 99 об.%, рассчитанную от измерений ртутной порометрии.
10. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где по меньшей мере один активный ингредиент выбирают из группы, включающей фармацевтически активные ингредиенты, неактивные фармацевтические предшественники, биологически активные ингредиенты, неактивные биологические предшественники и/или их смеси.
11. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, дополнительно включающая натуральные или синтетические пахучие вещества, натуральные или синтетические ароматизаторы, натуральные или синтетические красители, натуральные или синтетические подсластители и/или их смеси.
12. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где быстрораспадающаяся лекарственная форма дополнительно включает шипучее вещество.
13. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по п. 12, где шипучее вещество выбирают из группы, включающей кислоты, соли кислот или гидрокарбонаты.
14. Быстрораспадающаяся лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где быстрораспадающаяся лекарственная форма включает минитаблетки.
15. Быстрораспадающаяся лекарственная форма в форме таблетки по п. 14, где таблетка имеет прочность в диапазоне от 40 до 100 Н и соответствующее сопротивление на разрыв в диапазоне от 0,4 до 1,3 МПа.
16. Способ получения таблетки по п. 15 посредством прямого прессования.
17. Способ получения таблетки по п. 14 посредством влажного гранулирования в псевдоожиженном слое или с высоким усилием сдвига и последующего прессования.
18. Применение функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в быстрораспадающейся лекарственной форме по любому из пп. 1-15.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12188344.1 | 2012-10-12 | ||
| EP12188344.1A EP2719373B1 (en) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Fast disintegrating solid dosage form formulation comprising functionalized calcium carbonate and method of their manufacture |
| US201261713671P | 2012-10-15 | 2012-10-15 | |
| US61/713,671 | 2012-10-15 | ||
| PCT/EP2013/071169 WO2014057038A1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-10 | Fast disintegrating solid dosage form formulation comprising functionalized calcium carbonate and method of their manufacture |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127317A Division RU2018127317A (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-10 | Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115916A RU2015115916A (ru) | 2016-11-27 |
| RU2676087C2 true RU2676087C2 (ru) | 2018-12-26 |
Family
ID=47022552
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127317A RU2018127317A (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-10 | Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения |
| RU2015115916A RU2676087C2 (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-10 | Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127317A RU2018127317A (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-10 | Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150283082A1 (ru) |
| EP (2) | EP2719373B1 (ru) |
| JP (1) | JP6196676B2 (ru) |
| KR (1) | KR101740835B1 (ru) |
| CN (2) | CN104768531A (ru) |
| AR (1) | AR092957A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013328639B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015008139B1 (ru) |
| CA (1) | CA2884912C (ru) |
| CL (1) | CL2015000893A1 (ru) |
| CO (1) | CO7350657A2 (ru) |
| DK (2) | DK2719373T3 (ru) |
| ES (2) | ES2628371T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20191082T1 (ru) |
| HU (1) | HUE044281T2 (ru) |
| IL (1) | IL237766B (ru) |
| MX (1) | MX369779B (ru) |
| MY (1) | MY174635A (ru) |
| PL (2) | PL2719373T3 (ru) |
| PT (1) | PT2916816T (ru) |
| RU (2) | RU2018127317A (ru) |
| SG (1) | SG11201502290SA (ru) |
| SI (2) | SI2719373T1 (ru) |
| TR (1) | TR201909173T4 (ru) |
| TW (1) | TWI583387B (ru) |
| UY (1) | UY35071A (ru) |
| WO (1) | WO2014057038A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2883573B2 (en) | 2013-12-13 | 2020-10-28 | Omya International AG | Abrasive cleaning composition |
| US10238598B2 (en) | 2013-12-16 | 2019-03-26 | The University Of British Columbia | Self-fueled particles for propulsion through flowing aqueous fluids |
| EP2921173A1 (en) * | 2014-03-21 | 2015-09-23 | Omya International AG | Surface-reacted calcium carbonate for desensitizing teeth |
| EP2949708B1 (en) | 2014-05-30 | 2018-04-04 | Omya International AG | Method for the production of granules comprising surface-reacted calcium carbonate |
| CN106414332B (zh) | 2014-05-30 | 2018-12-21 | 欧米亚国际集团 | 用于制造包含表面反应的碳酸钙的颗粒的方法 |
| EP2957603A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Omya International AG | Method for the production of granules comprising surface-reacted calcium carbonate |
| EP3034070A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-22 | Omya International AG | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
| EP3069713A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Omya International AG | Dispersible dosage form |
| EP3176222A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-07 | Omya International AG | Method for the production of granules comprising surface-reacted calcium carbonate |
| EP3260114A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
| EP3260115A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
| EP3269361A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-17 | Omya International AG | Dosage form |
| EP3275946A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-01-31 | Omya International AG | Post treatment of surface-reacted calcium carbonate with different functional cations |
| EP3275537A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-01-31 | Omya International AG | Surface-modified calcium carbonate as carrier for transition metal-based catalysts |
| EP3594289A1 (en) * | 2018-07-13 | 2020-01-15 | Omya International AG | Surface-reacted calcium carbonate for stabilizing mint oil |
| EP3682901A1 (en) | 2019-01-21 | 2020-07-22 | Omya International AG | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate |
| EP3622966A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-18 | Omya International AG | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate |
| MX2021001562A (es) * | 2018-09-17 | 2021-06-08 | Omya Int Ag | Excipiente de alto rendimiento que comprende celulosa microcristalina co-procesada y carbonato de calcio reaccionado en superficie. |
| CN109749745A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-05-14 | 西北农林科技大学 | 一种利用土体固化溶液加固土体的方法 |
| US11113797B1 (en) | 2019-08-19 | 2021-09-07 | Snap Inc. | Passive flash imaging |
| US20230174786A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-06-08 | Omya International Application | Method for the production of free-flowing granules |
| TW202200206A (zh) | 2020-04-28 | 2022-01-01 | 瑞士商歐米亞國際公司 | 包含表面反應碳酸鈣作為賦形劑之顆粒 |
| BR112022022264A2 (pt) * | 2020-05-28 | 2022-12-20 | Unilever Ip Holdings B V | Tablete para formar uma composição para lavagem de louças líquida e método para formar um líquido para lavagem de louças manual |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| EP2168572A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Omya Development Ag | New controlled release active agent carrier |
| EP2198857A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-23 | Ratiopharm GmbH | Oral dispersible tablet |
| US20100187706A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2556561C2 (de) | 1975-12-16 | 1983-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten |
| US4650699A (en) * | 1983-04-18 | 1987-03-17 | Sermetel | Thixotropic alumina coating compositions, parts and methods |
| US6066337A (en) | 1994-01-27 | 2000-05-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma And Janssen Pharmaceutica, Inc. | Method for producing a rapidly dissolving dosage form |
| US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| FR2787802B1 (fr) | 1998-12-24 | 2001-02-02 | Pluss Stauffer Ag | Nouvelle charge ou pigment ou mineral traite pour papier, notamment pigment contenant du caco3 naturel, son procede de fabrication, compositions les contenant, et leurs applications |
| FR2852600B1 (fr) | 2003-03-18 | 2005-06-10 | Nouveau pigment mineral contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages | |
| PL2070991T3 (pl) | 2007-12-12 | 2011-02-28 | Omya Int Ag | Sposób wytwarzania strącanego węglanu wapnia o powierzchni zmodyfikowanej chemicznie |
| JP5490691B2 (ja) * | 2008-06-12 | 2014-05-14 | 株式会社三和化学研究所 | 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤 |
| JP4562797B1 (ja) * | 2009-05-29 | 2010-10-13 | マイラン製薬株式会社 | 沈降炭酸カルシウムを有効成分とする口腔内崩壊錠 |
| PL2264108T3 (pl) | 2009-06-15 | 2012-07-31 | Omya Int Ag | Sposób wytwarzania przereagowanego powierzchniowo węglanu wapnia, z wykorzystaniem słabego kwasu |
| PT2377900E (pt) * | 2010-04-16 | 2013-11-07 | Omya Int Ag | Processo para preparar um material mineral com superfície modificada seus produtos resultantes e suas utilizações |
-
2012
- 2012-10-12 ES ES12188344.1T patent/ES2628371T3/es active Active
- 2012-10-12 PL PL12188344T patent/PL2719373T3/pl unknown
- 2012-10-12 DK DK12188344.1T patent/DK2719373T3/en active
- 2012-10-12 EP EP12188344.1A patent/EP2719373B1/en active Active
- 2012-10-12 SI SI201230974A patent/SI2719373T1/sl unknown
-
2013
- 2013-10-01 TW TW102135466A patent/TWI583387B/zh active
- 2013-10-09 AR ARP130103663A patent/AR092957A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-09 UY UY0001035071A patent/UY35071A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-10 TR TR2019/09173T patent/TR201909173T4/tr unknown
- 2013-10-10 BR BR112015008139-8A patent/BR112015008139B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-10 MY MYPI2015701128A patent/MY174635A/en unknown
- 2013-10-10 PL PL13774204T patent/PL2916816T3/pl unknown
- 2013-10-10 JP JP2015536128A patent/JP6196676B2/ja active Active
- 2013-10-10 AU AU2013328639A patent/AU2013328639B2/en active Active
- 2013-10-10 CA CA2884912A patent/CA2884912C/en active Active
- 2013-10-10 RU RU2018127317A patent/RU2018127317A/ru unknown
- 2013-10-10 SG SG11201502290SA patent/SG11201502290SA/en unknown
- 2013-10-10 RU RU2015115916A patent/RU2676087C2/ru active
- 2013-10-10 PT PT13774204T patent/PT2916816T/pt unknown
- 2013-10-10 EP EP13774204.5A patent/EP2916816B1/en active Active
- 2013-10-10 MX MX2015004234A patent/MX369779B/es active IP Right Grant
- 2013-10-10 DK DK13774204.5T patent/DK2916816T3/da active
- 2013-10-10 CN CN201380052937.7A patent/CN104768531A/zh active Pending
- 2013-10-10 ES ES13774204T patent/ES2732841T3/es active Active
- 2013-10-10 KR KR1020157010108A patent/KR101740835B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-10 CN CN201910889639.2A patent/CN110742867A/zh active Pending
- 2013-10-10 WO PCT/EP2013/071169 patent/WO2014057038A1/en active Application Filing
- 2013-10-10 HU HUE13774204 patent/HUE044281T2/hu unknown
- 2013-10-10 US US14/428,052 patent/US20150283082A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-10 SI SI201331489T patent/SI2916816T1/sl unknown
-
2015
- 2015-03-16 IL IL237766A patent/IL237766B/en unknown
- 2015-04-09 CL CL2015000893A patent/CL2015000893A1/es unknown
- 2015-04-14 CO CO15082672A patent/CO7350657A2/es unknown
-
2019
- 2019-06-17 HR HRP20191082TT patent/HRP20191082T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| EP2168572A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Omya Development Ag | New controlled release active agent carrier |
| EP2198857A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-23 | Ratiopharm GmbH | Oral dispersible tablet |
| US20100187706A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2676087C2 (ru) | Композиция быстрораспадающейся твердой лекарственной формы, включающая функционализированный карбонат кальция, и способ ее получения | |
| RU2640914C2 (ru) | Гастроретентивная лекарственная форма и системы доставки и способ их получения с использованием функционализированного карбоната кальция | |
| Pandey et al. | Oral disintegrating tablets: a review | |
| ES2774359T3 (es) | Composición que puede comprimirse directamente que contiene celulosa microcristalina | |
| Nagar et al. | Cinnarizine orodispersible tablets: a chitosan based fast mouth dissolving technology | |
| JP5204976B2 (ja) | イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤 | |
| Kumar et al. | Dispersible Tablets: An Overview | |
| Sahoo et al. | Formulation and Evaluation of Bimolar Release of Ciprofloxacin HCl from Bilayer Gastro-Retentive Floating System. | |
| Patoliya et al. | Future prospect of oral disintegration drug delivery system: A review | |
| ES2976470T3 (es) | Comprimidos bucodispersables de zonisamida | |
| Bhesaniya et al. | ORODISPERSIBLE MINI-TABLETS: A REVIEW. | |
| Shittu et al. | Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Oral Tablets of Ibuprofen using Mannitol, PEG 4000, Cellactose and Sodium Starch Glycolate via Direct Compression: https://doi. org/10.51412/psnnjp. 2022.32 | |
| Mourya et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF RIZATRIPTAN FAST DISSOLVING TABLETS UTILIZING DIFFERENT SUPER DISINTEGRANTS WITH SPECIAL EMPHASIS ON FENUGREEK | |
| Kshirsagar et al. | FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM: AN OVERVIEW |