CN110742867A - 包含官能化碳酸钙的快速崩解固体剂型配制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服快速崩解剂型，其包含官能化天然或合成碳酸钙、至少一种活性成分以及至少一种崩解剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中当被引入水性环境中时该片剂在小于20秒内溶解。

Description

包含官能化碳酸钙的快速崩解固体剂型配制剂及其制备方法
本申请是基于申请日为2013年10月10日、申请号为 201380052937.7、发明名称为“包含官能化碳酸钙的快速崩解固体剂 型配制剂及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及快速崩解固体剂型配制剂以及其制备方法。快速崩解 固体剂型配制剂可在口腔中通过在水性环境中的快速崩解以容易的方 式以粒剂、片剂、微型片剂或丸剂的形式递送活性成分或非活性前驱 体。根据国际药典：“崩解(disintegration)被定义为以下的状态， 在该状态下，除了未溶解涂层或胶囊外壳的碎片之外，没有片剂或胶 囊残余物保留在试验装置的屏幕上，或者即使保留了其它任何残余物， 其也是由不具有明显可知的坚硬非润湿核心的软质团块构成”。[来源： The International Pharmacopoeia,WHO,2011]。
背景技术
存在各种类型的口服药物。这种药物包括片剂、胶囊、粒剂、粉 末、糖浆以及凝胶。但是，这种口服药物可能造成以下所提到的问题。 老年病患者、儿科病患者以及具有某种吞咽障碍(如弱吞咽能力)的 患者在摄入片剂和胶囊时存在问题。至于粒剂和粉末，它们可能会在 口中造成不愉快的感觉，或者可能在摄入不协调时被错误地吸入并最 终到达呼吸道或肺，造成刺激、不适甚至疼痛。此外，它们无法在没 有液体(如水)的情况下被服用，因为这种液体是定量给药所必需的。 如果没有辅助工具如汤匙或注射器的话，糖浆和凝胶难以定量给药， 并且因而使得老年人或儿童难以测量准确的剂量。
因此，对于口服迅速或快速崩解剂型如片剂、微型片剂、粒剂或 丸剂的需求在过去数年已增加。口服迅速或快速崩解片剂，当被置于 口中且在唾液中快速分散而不需要液体并且可被容易地吞咽时，则提 供了一种简单形式的自我给药和确定剂量。对这种片剂而言，欧洲药 典(01/2008：1154)对术语口服可分散片剂(orodispersible tablets) 采用以下定义：“口服可分散片剂是未经涂覆的片剂，旨在被置于口 中，其在被吞咽之前在口中快速地分散”。崩解应该在3分钟内发生。 美国食品与药物管理局(FDA)要求体外(in vitro)崩解时间为大约 30秒或更短。这种剂型因而不仅适合老年病患者或儿科病患者，而且 还适合精神病患者、卧床不起、发育障碍患者或罹患扰乱吞咽能力疾 病的患者或者持续恶心和呕吐的患者，以及正在旅行并且因而不易获 取水的患者。
对于快速溶解或崩解片剂，欧洲药典(01/2008：1154)对术语可 分散片剂采用以下定义：“可分散片剂是未经涂覆或经薄膜涂覆的片 剂，在给药前旨在被分散于水中，得到均匀的分散体”。使用15-25℃ 的水，可分散片剂在3分钟内崩解。
这种口服可分散片剂(也被称作(ODTs))或者快速可分散片剂 (被称作FDTs)可由不同技术制备，例如冷冻干燥、模制、喷雾干 燥、本体挤出或压制。取决于技术和组成，最终剂型具有各种溶解性 能，如快速溶解，同时具有低机械强度，即低硬度，且因此具有高脆性。另外的缺点是高制造成本、低药物含量以及可能还有的在稳定性 方面的限制。
ODTs或FDTs的进一步性能应该是：它们具有足够的硬度和/或 脆性。硬度是需要的，以将片剂形式推挤成PTP包装(压穿型包装 (Press Through Package))，并且当片剂被装瓶或装在容器内运送 以减少磨损时，则需要良好的脆性。除此之外，如果片剂应当被薄膜 涂覆，则硬度是需要的。这通常是亟需的，因为这会影响产品的稳定 性并因此影响产品的贮存期限。
目前市场上有数种快速溶解产品。US 4,134,943、US 5,595,761、 US 5,635,210、US 5,807,576以及US 6,066,337涉及快速溶解片剂、剂 型以及其制备方法。微粒支撑基质由水解以及非水解明胶制成。在将 微粒支撑基质成形为片剂之前，添加药剂、药物或药品以及任何想要 的调味剂。任选地，添加泡腾材料以辅助片剂颗粒的初始崩解阶段。 片剂可进一步包含可从本领域已知的那些中选择的一种或多种赋型剂， 包括调味剂、稀释剂、色料、粘结剂、填料、压实媒介物、泡腾剂以 及非泡腾崩解剂。片剂可通过直接压制而成形。
相同申请人的WO 2010/037753涉及表面改性碳酸钙作为新控释 活性剂载剂。该表面改性碳酸钙被制成片剂、牙膏以及泡澡起泡锭或 浴片剂。然而该片剂、泡澡起泡锭或浴片剂不会快速地溶解，而相反 需要数分钟得以溶解。
以上所述问题现在已经通过本发明得以解决。
发明内容
本发明涉及包含官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC)作为新药物赋 型剂的片剂、微型片剂、粒剂或丸剂形式的快速崩解剂型。这种颊内 快速崩解片剂也被称作口服可分散或崩解片剂(ODTs)或被称作口服 快速溶解片剂(FDTs)。这种ODTs或FDTs为固体单一单元剂型，其 立即分散或溶解于水性环境如唾液中。不过，本发明的快速溶解剂型 并不限于仅有颊内或口服给药。该快速崩解剂型还可溶解于另一种水 性环境如自来水、茶或果汁中。包含官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC) 的快速溶解剂型因此可用于药物以及糖果糕饼领域。官能化天然或合 成碳酸钙(FCC)可由包含天然研磨碳酸钙的矿物或者由合成碳酸钙(有时也称作沉淀碳酸钙)或者其混合物制备。
本发明还包括一种用于通过直接压制、挤出、粒化或碾压制备快 速崩解剂型如片剂、微型片剂(也即直径小于3mm的片剂)、粒剂或 丸剂的方法。
本发明还涉及FCC在快速崩解剂型中的用途。
本发明涉及包含官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC)作为新药物赋 型剂的颊内快速崩解以及崩解剂型片剂、微型片剂、粒剂或丸剂。
本发明的快速崩解剂型包含官能化天然或合成碳酸钙或官能化天 然和合成碳酸钙掺合物、至少一种活性或非活性成分以及至少一种崩 解剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙或其混合 物与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处 理原位形成和/或由外源供应，并且其中当被引入水性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内、优选在小于2分钟内或在2分钟内、 更优选在小于1分钟内或在1分钟内、再优选在小于30秒内或在30 秒内崩解。崩解时间甚至可下降至20秒或更短，如崩解时间介于且包 含10至20秒。
用于制备官能化碳酸钙(FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解 石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。
在一种特定实施方案中，用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为 包含文石型、球霰石型和/或方解石型矿物晶形的沉淀碳酸钙(PCC)， 尤其是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
现在将进一步描述用于制备官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC)的 工艺。
在一种优选实施方案中，天然或合成碳酸钙在用一种或多种酸及二 氧化碳处理之前进行研磨。研磨步骤可用本领域技术人员已知的任何传 统研磨装置(如研磨机)来进行。
在一种优选工艺中，将经细分(如研磨)或未细分的天然或合成碳 酸钙悬浮于水中。优选地，浆料具有基于浆料重量计1wt-％至80wt-％、 更优选3wt-％至60wt-％且再更优选5wt-％至40wt-％范围内的天然 或合成碳酸钙含量。
在下一步骤中，向含有天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中添加酸。 优选地，该酸在25℃下具有2.5或小于2.5的pKa。若在25℃下pKa为 0或小于0，则该酸优选选自硫酸、盐酸或其混合物。若在25℃下pKa为0至2.5，则该酸或其金属盐优选选自H2SO3、HSO4 -M+、H3PO4、H2PO4 -M+或其混合物，其中M+可为Na+和/或K+。
在另一实施方案中，该酸优选为磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其 酸式盐。
更优选地，该酸为单独的磷酸。
该一种或多种酸可以浓溶液或较稀溶液的形式添加至悬浮液中。优 选地，H3O+离子与天然或合成碳酸钙的摩尔比为0.1至2。
作为一种可替代方案，还可在天然或合成碳酸钙悬浮之前将酸添加 至水中。
在下一步骤中，用二氧化碳处理天然或合成碳酸钙。若在天然或合 成碳酸钙的酸处理中使用强酸如硫酸或盐酸或中强酸，则二氧化碳自动 形成。可替代地或者另外地，二氧化碳可由外源供应。
酸处理及使用二氧化碳的处理可同时进行，此为使用强酸时的情况。 还可以首先例如用pKa在0至2.5范围内的中强酸进行酸处理，随后用 由外源供应的二氧化碳处理。
优选地，悬浮液中气态二氧化碳浓度优选就体积而言为使得比率 (悬浮液体积):(气态CO2体积)为1:0.05至1:20，甚至更优选1:0.05 至1:5。
在一种优选实施方案中，酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至 少一次，更优选重复若干次。
在酸处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮液的pH 自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于 7.5的值，由此将官能化天然或合成碳酸钙制备成pH大于6.0、优选大 于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的水性悬浮液。若使水性 悬浮液达到平衡，则pH大于7。当持续足够时间周期，优选1小时至 10小时、更优选1至5小时搅拌水性悬浮液时，可在不添加碱的情况下 调节至pH大于6.0。
可替代地，在达到平衡(在pH大于7时发生)之前，可通过在二 氧化碳处理之后添加碱来使水性悬浮液的pH增加至大于6的值。可使 用任一种传统碱，如氢氧化钠或氢氧化钾。
关于制备官能化天然碳酸钙的其它细节揭示于WO 00/39222及US 2004/0020410A1中，其中官能化天然碳酸钙被描述为造纸填料，这些 参考文献的内容在此包括于本申请案中。
制备适合于本发明的官能化天然碳酸钙的另一不同工艺被揭示于 相同申请人的EP 2 264 108中，此参考文献的内容在此包括于本申请案 中。基本上，在水性环境中制备官能化碳酸钙的工艺包括以下步骤：
a)提供至少一种研磨天然碳酸钙(GNCC)；
b)提供至少一种水溶性酸；
c)提供气态CO2；
d)使步骤a)的该GNCC与步骤b)的该酸及步骤c)的该CO2接触；
其特征在于：
(i)步骤b)的所述酸的各自在20℃下测量时具有大于2.5且小于 或等于7的pKa，所述pKa与所述酸的第一可用氢的电离相关，且该 第一可用氢失去时所形成的相应阴离子能够形成水溶性钙盐；
(ii)在使所述酸与所述GNCC接触之后，另外提供至少一种水溶 性盐，其在含氢盐情形下、在20℃下测量时具有大于7的pKa，所述 pKa与该第一可用氢的电离相关，且所述盐的阴离子能够形成水不溶性 钙盐。
研磨天然碳酸钙选自大理石、白垩、方解石、石灰石及其混合物。 GNCC的合适粒子尺寸以及水溶性酸可容易地见于所引用的参考文献， 例如具有0.01至10μm的重量中值直径的粒子，以及选自乙酸、甲酸、 丙酸及其混合物的酸。
以下实例说明由不同起始材料生产FCC。
起始材料：石灰石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3μm的d50的未分散石 灰石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二 醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中33％的粒子具有 小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为相 对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在 70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时 间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30 重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分 钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有36m2/g的比表面积及9.3μm 的d50(Malvern)及23.5的d98(Malvern)。
起始材料：大理石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3.5μm的d50的未分散 大理石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙 二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中33％的粒子具 有小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为 相对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在 70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时 间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30 重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分 钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有46m2/g的比表面积及9.5μm 的d50(Malvern)及18.9的d98(Malvern)。
起始材料：大理石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有2μm的d50的未分散大 理石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二 醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中48％的粒子具有 小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为相 对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在 70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时 间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量50 重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分 钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有71m2/g的比表面积及10.6μm 的d50(Malvern)及21.8的d98(Malvern)。
类似地，获得官能化沉淀碳酸钙。如可自相同申请人的EP 2 070 991 B1中详细获取，其中官能化沉淀碳酸钙通过如下方法获得：在水性介 质中使沉淀碳酸钙与H3O+离子及溶解于水性介质中且能够形成不溶于 水的钙盐的阴离子接触，以形成官能化沉淀碳酸钙的浆料，其中该官能 化沉淀碳酸钙包含在至少部分沉淀碳酸钙的表面上形成的该阴离子的 不溶的至少部分结晶的钙盐。
该溶解钙离子对应于相对于由于H3O+离子溶解沉淀碳酸钙而自然 产生的溶解钙离子的过量溶解钙离子，其中该H3O+离子仅以阴离子的 抗衡离子形式(也即经由添加呈酸或非钙酸式盐形式的阴离子)提供， 且不存在任何其它钙离子或钙离子产生源。
该过量溶解钙离子优选通过添加可溶性中性或酸式钙盐，或通过添 加原位产生可溶性中性或酸式钙盐的酸或中性或酸式非钙盐来提供。
该H3O+离子可通过添加酸或该阴离子的酸式盐，或添加同时用以 提供全部或部分该过量溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。
在制备官能化天然或合成碳酸钙的一种优选实施方案中，使天然或 合成碳酸钙在至少一种选自以下的化合物存在下与酸和/或二氧化碳反 应：硫酸铝、硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土铝酸盐(如铝酸钠或 铝酸钾)、氧化镁或其混合物。优选地，该至少一种硅酸盐选自硅酸铝、 硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可在添加酸和/或二氧化碳之前添加 至包含天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。
可替代地，硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐和/ 或氧化镁组分可在天然或合成碳酸钙与酸及二氧化碳已经开始反应时 添加至天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。关于在至少一种硅酸盐和/ 或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分存在下制备官能化天然 或合成碳酸钙的其它细节揭示于WO 2004/083316中，在此将此参考文 献的内容包括于本申请案中。
可使官能化天然或合成碳酸钙保持悬浮液状态，任选地通过分散剂 使其进一步稳定化。可使用本领域技术人员已知的传统分散剂。优选分 散剂为聚丙烯酸，或部分或完全中和的聚丙烯酸。
可替代地，可干燥上述水性悬浮液，由此获得呈粒料或粉末形式的 固体(也即干燥或含有不呈流体形式的很少水)官能化天然或合成碳酸 钙。
在一种优选实施方案中，官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至 200m2/g、优选15m2/g至150m2/g、更优选40m2/g至100m2/g的BET 比表面积，通过使用氮气及根据ISO9277:2010的BET法测量。
此外优选地，官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm、优选 0.5μm至25μm、更优选0.8μm至20μm、再更优选1μm至15μm的 重量中值颗粒直径，通过使用MalvernMastersizer X长床(Malvern Mastersizer X long bed)测量。
在一种优选实施方案中，官能化天然或合成碳酸钙(FCC)具有5m 2/g至200m2/g范围内的BET比表面积及0.1μm至50μm范围内的重 量中值颗粒直径。更优选地，比表面积在15m2/g至75m2/g范围内且 重量中值颗粒直径在0.5μm至25μm范围内。甚至更优选地，比表面积在25m2/g至55m2/g范围内且重量中值颗粒直径在1μm至15μm范 围内。
通过上述工艺，天然或合成碳酸钙被改性，从而一方面提高FCC 的孔隙率且另一方面增大表面积。相比于传统碳酸钙，该FCC以更快 速率吸水，且相比传统碳酸钙能够多吸收十倍的流体。参考CJ.Ridgway 等人“Modified calcium carbonate coatings withrapid absorption and extensive liquid uptake capacity”，Colloids and SurfacesA: Physicochemical and Engineering Aspects，第236卷，第1-3号，第91-102 页，2004年4月。
在这方面，据信因为官能化碳酸钙的孔内及孔间结构，所以这种材 料是一种相对于非官能化碳酸钙来说随时间更快速地将液体运送穿过 孔的优良试剂。
因此，吸收和释放特性可通过孔尺寸和/或孔体积和/或表面积加 以控制。
附图说明
图1(a)是比例尺为50μm的本发明FCC的SEM图像。
图1(b)是比例尺为50μm的本发明FCC的SEM图像。
图1(c)是比例尺为50μm的本发明FCC的SEM图像。
图1(d)是本发明FCC的例示汞孔隙率测定法绘制图。
图1(a-c)显示不同放大倍率的FCC的SEM图像。FCC粒子的尺 寸为大约7μm。所述粒子显示出形成多孔网状组织的大量薄片。
图2(a)是篮子的示意图。
图2(b)是用于测量停留时间的实验装置示意图。
图2(c)是来自表面张力计软件的质量对时间绘制示意图。
图3是4种类型的崩解动力(质量对时间)再归一化曲线(质量 最大值在0.0223g处)的表面张力计绘制图。
图4显示片剂组成对停留时间的影响。
优选地，官能化天然或合成碳酸钙具有20vol.-％至99vol.-％、优 选30vol.-％至70vol.-％、更优选40vol.-％至60vol.-％范围内的粒子 内孔隙率，该粒子内孔隙率根据汞孔隙率测定法测量值计算出。根据双 峰导数孔尺寸分布曲线，峰之间的最低点指示可分隔的粒子内与粒子间 孔体积的直径。直径大于此直径的孔体积为与粒子间孔隙相关的孔体积。 总孔体积减去此粒子间孔体积得到粒子内孔体积，由粒子内孔体积可计 算出粒子内孔隙率，优选以固体材料体积的分率形式，如Transport in Porous Media(2006)63:239-259中所描述。
因而，以孔体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率在20vol.-％ 至99vol.-％、优选30vol.-％至80vol.-％、更优选40vol.-％至70 vol.-％、最优选50vol.％至65vol.％范围内。
如以上所述，液体的吸收和释放主要由孔尺寸控制，其中内部孔 尺寸被定义为范围低至0.01至1μm的孔尺寸分布。内部孔尺寸要被 理解为存在于个体粒子上的孔，相比于孔内尺寸，其表示个体粒子之 间的空隙。
为了促进快速崩解剂型的快速崩解，通常会使用崩解剂或崩解试 剂。这种崩解剂是本领域技术人员已知的并且其作用机制也是已知的。
有三种影响片剂崩解的主要机制和因素：
-溶胀
-孔隙率和毛细作用
-变形
溶胀
虽然并非所有的有效崩解剂与水接触时会溶胀，但据信溶胀是某 些崩解剂(如淀粉)赋予崩解效果的机制。通过与水接触的溶胀，片剂 中的其它成分的粘合性被克服而造成片剂崩解。
孔隙率和毛细作用
据信不溶胀的有效崩解剂经由孔隙率和毛细作用赋予其崩解作用。 片剂孔隙率提供流体渗入片剂的路径。有时具有低内聚性和可压制性 的崩解剂粒子本身有增进孔隙率的作用且提供进入片剂的路径。液体 经由毛细作用被抽入这些路径且使微粒间的键破裂而造成片剂崩解。
变形
淀粉颗粒一般被认为在性质上具有弹性，表明在压力下会变形的 颗粒在压力移除后会回复到其原始形状。但是，由于在压片时涉及的 压制力，据信这些颗粒变形更为持久，并且据认为富含能量且暴露于 水时会释出能量。换言之，淀粉溶胀的能力在富含能量的淀粉颗粒中 高于在压力下未变形的淀粉颗粒。
据信不是单一机制对大多数崩解剂的作用负责。而最有可能是这 些主要机制之间的相互关系的结果。
在本发明的背景内，术语崩解剂(disintegrant)或崩解试剂 (disintegratingagent)涵盖表现上述机制的崩解剂。
根据本发明的快速崩解剂型包含至少一种表现上述机制之一的崩 解剂。优选地，根据本发明的快速崩解剂型包含至少一种选自以下的 崩解剂：改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、 微晶纤维素、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、 N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、 羧烷基纤维素酯、藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、 树胶、甲壳质、壳聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林(polacrillin) 共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙烯酸聚合物、羧基甲基纤维素钠/钙、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶或其混合物。
合适的崩解剂实例为：
Figure BDA0002208324070000111
FMC，USA–其是改性纤 维素胶；
Figure BDA0002208324070000112
CL，BASF，德国–其是不溶性交联聚乙烯吡咯 烷酮；JRS,德国–其是乙醇酸淀粉钠；MCC Polymorph II(MCC SANAQ
Figure BDA0002208324070000122
)–Pharmatrans Sanaq AG，瑞士–其是微 晶纤维素的稳定晶体多晶型型态II，MCC SANAQ 102作为标准微晶 纤维素(MCC)。
本领域技术人员可以理解的是，所提及的崩解剂仅具有说明性特征， 且并不旨在具有限制性特征。
该至少一种崩解剂以基于官能化天然或合成碳酸钙重量计为约 0.3wt％至约10wt％、优选约0.5wt％至约8wt％、更优选约1wt％ 至约5wt％的量存在。在一种特定实施方案中，崩解剂以基于官能化 天然或合成碳酸钙重量计为3wt％至4wt％的量存在。
本发明的快速崩解剂型可进一步包含但不限于其它化合物，如填 料、粘结剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂或混杂材料，如缓冲剂和吸附剂。
在本发明的背景中，活性成分还涵盖将在随后阶段活化的非活性 药学和生物前驱体。
本发明的快速崩解剂型还可进一步包含至少一种选自以下的活性 成分：药物活性成分、非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性生 物前驱体或其组合。
这类非活性前驱体的活化为本领域技术人员所知，且通常用于例如 在胃和/或胃肠通道中活化，如酸性活化、胰蛋白酶裂解、胰凝乳蛋白 酶裂解或胃蛋白酶原裂解。
本领域技术人员可以理解的是，所提及的活化方法仅具有说明性特 征，且并不旨在具有限制性特征。
本发明的快速崩解剂型可进一步包含天然或合成香味剂、天然或 合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂和/或其混合物。
合适的天然或合成香味剂通常以极低浓度包括一种或多种人类或 其它动物通过嗅觉感知的挥发化合物。
合适的天然或合成调味剂包括但不限于薄荷，如胡椒薄荷、薄荷醇、 香草、肉桂、各种水果调味剂，以个体或混合形式存在，精油，如百里 酚、桉油精、薄荷醇和水杨酸甲酯、烯丙基吡嗪、甲氧基吡嗪、2-异丁 基-3-甲氧基吡嗪、乙酰基-L-吡嗪、2-乙酰氧基吡嗪、醛、醇、酯、酮、 吡嗪、酚醛树脂、萜类化合物及其混合物。
调味剂的使用量通常取决于个体风味变化且可例如在最终组合物 的约0.5重量％至约4重量％范围内。
合适的天然或合成着色剂包括但不限于二氧化钛、黄酮染料、异喹 啉染料、多烯着色剂、吡喃着色剂、萘醌染料、醌和蒽醌染料、色烯染 料、苯并吡喃酮类染料以及靛青染料和吲哚着色剂。其实例为焦糖着色、 胭脂树红、叶绿酸、胭脂虫红、甜菜苷、姜黄、番红花、红辣椒、番茄 红素、班兰和蝶豆。
合适的天然或合成甜味剂包括但不限于木糖、核糖、葡萄糖、甘露 糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、部分水解淀粉或玉米 糖浆固体，以及糖醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇及其混合物；水溶性 人造甜味剂，如可溶性糖精盐(也即钠或钙糖精盐)、赛克拉美盐、安 赛蜜及类似物，以及游离酸形式的糖精和阿司帕坦基甜味剂，如L-天冬 氨酰基-苯丙氨酸甲基酯、或
Figure BDA0002208324070000132
一般而言，甜味剂的量将随选择用于特定片剂组合物的甜味剂的所 需量变化。
为了进一步促进本发明快速崩解剂型的快速溶解，该剂型可进一 步包含至少一种泡腾剂。该泡腾剂可选自酸、酸式盐或碳酸氢盐。
使用碳酸氢钠组合柠檬酸或酒石酸作为“泡腾”崩解剂。
本发明进一步涉及官能化碳酸钙(FCC)在快速崩解剂型中的用途。 特别涉及在用于在自来水、茶或果汁中溶解的口服快速可分散/崩解剂 型或快速可分散剂型中的用途。该快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、 粒剂或丸剂。
在一种优选的实施方案中，快速崩解剂型为片剂的形式。该片剂 通过直接压制制成。高剪切和流化床粒化工艺以及碾压也是合适的加 工方法。
通过直接压制制成的本发明片剂具有硬度范围为40至100N以及 拉伸强度范围为0.4至1.3MPa。
拉伸强度σ(MPa)根据下述方程式进行计算：
Figure BDA0002208324070000141
其中F为测量的片剂硬度(N)，d为片剂直径，并且h为片剂高度。
具体实施方式
现在借助实施例进一步描述本发明。
实施例
真密度以及中值粒子直径
确定在本发明中使用的填料(F)和崩解剂(D)的密度以及中值颗粒 粒子直径。表1提供密度以及中值颗粒直径。
在本发明的背景中，真密度是指通过氦比重测定确定的密度。
表1.真密度以及中值颗粒粒子直径
物质 用途 真密度(g/cm<sup>3</sup>) 中值粒子直径(μm)±SD
FCC F 2.7382 7.28±0.05
Barcroft CS90 F 2.5233 163.52±10.00
MCC F 1.5583 120.65±1.31
FlowLac F 1.5412 150.37±2.19
UICEL F+D 1.5337 64.04±0.14
AcDiSol D 1.5996 43.74±0.06
VivaStar D 1.4778 41.20±0.12
Kollidon CL D 1.2374 91.64±0.81
表1显示所用物质的真密度以及中值粒子直径。使用BET法，测 量FCC粒子的比表面积为62.14±0.19m2/g。
片剂制备
使用转鼓混合器(Turbula T2C,瑞士)在32rpm混合所有粉末和 配制剂达10分钟。片剂通过使用具有11mm圆形扁平工具的单冲头 压机(Korsch EK0,德国)进行压制。调节冲头间隙以将500mg的 FCC粉末压制成硬度为100N的片剂。所得片剂具有5.30mm的高度。 对所有其它混合物保持这种冲头间隙设置恒定。通过改变压制物的质 量而获得100N的目标硬度。片剂被保持在恒定温度以及湿度的密闭 容器中，以便有足够时间进行膨胀。表2提供片剂配制剂以及片剂性 能。
表2.
Figure BDA0002208324070000151
Barcroft TM CS 90,(SPI Pharma,德国)，PharMagnesia CC Type Natur 120，(Lehman&Voss&Co.,德国)为直接可压制的天然碳酸钙。 Flow
Figure BDA0002208324070000161
100,(Meggle,德国)为乳糖单水合物。MCC 102(相当于先前 所述的MCC
Figure BDA0002208324070000162
102)。
表2给出片剂的性能。关于相同体积和硬度(100N)的重量，具有 FCC和MCC的片剂最轻(约500mg)。比较而言，CS90片剂比由FCC 和MCC构成的片剂重约1.7倍(约840mg)。除了可以达到约0.5％脆 性的具有MCC的片剂配制剂之外，所有片剂的脆性为约1-1.7％。尽 管片剂的体积和硬度保持恒定，但片剂的孔隙率在不同片剂配制剂之 间变化强烈。具有FCC的本发明片剂配制剂I1-I4具有超过60％的孔 隙率，而对比MCC基片剂C9-C12在相同重量下仅可达到40％的孔 隙率。在孔隙率为约25％和35％时，对比片剂C5-C8FlowLac以及C13-C15UICEL与MCC片剂相比多孔性较低。在重量为约840mg 时，具有CS90的对比配制剂C1-C4显示约35％的孔隙率。
当使用碳酸钙Natur 120(其是天然研磨碳酸钙)时，无法制得具有 所希望性能的片剂。由于片剂封端的原因，未达到100N的硬度。
停留时间以及水吸收动力(表面张力计)
表面张力计绘制图被归类为四种代表性的崩解类型。崩解类型I 显示以下的特征(profile)，其中在第一步骤中水的吸收相对于崩解 来说超重(质量增加)。在到达峰值之后，片剂继续分散(质量下降)成非 常小的粒子。以下配制剂属于崩解类型I：FCC+AcDiSol、FCC+ VivaStar、FCC+Kollidon CL、MCC+VivaStar、UICEL+AcDiSol、 UICEL+VivaStar、以及利培酮奥罗(risperidone oro)。崩解类型II 的特征为快速初始水吸收。在孔被水饱和之后，水吸收速度会越来越 下降。一些配制剂到达平台区(plateau)，而其它配制剂仍然能够吸 收更多的水，形成大的溶胀块。这种类型的崩解的典型是不发生崩解。 在以下配制剂中观察到崩解类型II：FCC+UICEL、无崩解剂的FCC、 CS90+AcDiSol、CS90+Kollidon CL、CS90+UICEL、无崩解剂的 CS90、MCC+UICEL以及无崩解剂的MCC。对于类型III的崩解特 征检测到在初始阶段最快的水吸收。在峰值之后，水吸收变成崩解。 与类型I比较，类型III中的崩解阶段的特征为非均匀性，该非均匀 性由从片剂脱落并且进一步穿过筛网的较大部分造成。这些部分需要 更多一些的时间在烧瓶底部以便完全分散。对于这种类型的崩解，不 能排除下落的所述部分的内部仍然是干燥的。以下配制剂显示崩解类 型III：CS90+VivaStar、FlowLac+AcDiSol、FlowLac+VivaStar、 FlowLac+Kollidon CL、FlowLac+UICEL以及无崩解剂的FlowLac。 崩解类型IV与类型II类似。初始阶段的特征为快速水吸收，接着为 峰值。类型II与类型IV之间的主要差异是峰值之后的初始崩解阶段。 此崩解阶段之后是曲线变平。与崩解类型II类似，完全崩解是不可能 的。以下配制剂属于崩解类型IV：MCC+AcDiSol、MCC+Kollidon CL、UICEL+Kollidon CL以及无崩解剂的UICEL。图3显示表面 张力计绘制图对停留时间的选择。
表3显示在图3的双线性曲线拟合之后获得的停留时间和崩解度。
另外，表3给出90秒之后的水吸收速度以及吸收的水量以供对比。 一些具有FCC、MCC以及UICEL的配制剂能够达到高于50mg/s的 水吸收速度。仅有MCC以及UICEL配制剂吸收水的速度高于100 mg/s。在具有相同体积和硬度(100N)时，具有UICEL的配制剂显示最高的绝对吸水量。
表3.对于停留时间、崩解度以及水吸收动力的计算的参数
Figure BDA0002208324070000181
如上所述，如果利用根据欧洲药典的标准崩解试验进行测试，ODT 应当在3分钟内崩解。图4显示了片剂组成对停留时间的影响。水平 线表示3分钟的停留时间。在使用粘结剂FCC以及FlowLac时，在 每种情况下三种配制剂具有小于3分钟的停留时间。与FlowLac比较， FCC配制剂具有显著较短的停留时间。图4呈现了FCC配制剂显示 出与UICEL和MCC配制剂相当的快速崩解行为。重要的是要注意， FCC配制剂足可与参考利培酮奥罗片剂相当。另一方面必须要记住的 是，FCC必须与崩解剂并用以启动快速分散行为。对停留时间低于3分钟的所有片剂而言，计算出崩解度介于85％与100％之间。然而， 表3中的结果显示出并非所有片剂配制剂都具有低于3分钟的停留时 间。如果计算的停留时间(Δt)的值指示出整个测量周期的水吸收之后 并未接续有崩解阶段，则标记停留时间值为“∞”。
测量方法
真密度
FCC的真密度通过氦比重测定法(Micromeritics AccuPyc 1330, USA)确定。
片剂硬度
根据欧洲和美国药典使用Tablet Tester 8M(Pharmatron,瑞士) 通过测量在均匀条件下样品的抗碎强度来确定片剂硬度。
片剂脆性
未经涂覆片剂的脆性通过测量在脆性装置中应力之前和之后的片 剂重量来确定。重量损失以百分数计算。实验设置和操作条件依据欧 洲和美国药典。使用脆性装置Erweka(型号TA200,德国)。
孔尺寸分布
FCC的孔尺寸分布通过汞孔隙率测定仪(AutoPore IV 9500, MicromeriticsInstrument,USA)来确定。柱体积(stem volume)的约三 分之一被填充样品。低压汞侵入处于3.59kPa至206.64kPa的压力范 围。在高压汞侵入期间，压力范围为206.64kPa至206.78MPa。对高 压和低压侵入二者而言，调节10秒的平衡时间。
BET比表面积
为了测量比表面积，使用Nova 2000e(Quantachrome Instruments, USA)及五点BET法，这是一种本领域技术人员公知的方法。在室温 下使样品脱气12小时之后，使用氮气在恒定温度(77.4K)下测量样品。 进行两次测量。测量比表面积(例如以g/m2表示)的BET(Brunaer, Emmet,Teller)法基于单层分子气体吸附(Langmuir理论)。通过获得 气体单层重量，计算总覆盖表面。标准多点(例如5-点)BET操作程序 在测量范围内采用最少3点。将BET方程式与所得数据点拟合。可以 从所得BET绘制图的斜率和截距获得吸附物的单层的重量。[来源： NOVA操作手册，v8.0.]
粒子尺寸分布
粒子尺寸分布使用Mastersizer X长床(long bed)(Malvern Instruments,UK)来确定。对MCC、UICEL、FlowLac、Barcroft、 AcDiSol以及VivaStar来说，使用干燥粉末进料器(Malvern)。将 Kollidon和FCC分散于肉豆蔻酸异丙酯中，然后通过使用小体积样品 展示(presentation)单元(Malvern)(分别)分析。除了对Kollidon 测量两次之外，对样品进行三次测量。显示粒子直径的中值以及它们 的标准偏差。
FCC样品使用展示2_NFE进行测量。这种设定可容易地从 Malvern Mastersizer X的手册推导。作为第一个字符的数字2指的是 模式X，作为第二个字符的N是指1.095的相对粒子折射率(实际)， 作为第三个字符的F是指0.01的相对折射率(设想)，并且作为第四个字符的E是指1.5的分散剂折射率。利用此展示时，将碳酸钙折射率(约 1.6)和肉豆蔻酸异丙酯(约1.4)列入考虑。选择分析“单模态”设定。
对于Kollidon来说，选择具有分析“多分散性”的展示2NFE。 所有其它测量使用干燥粉末进料器进行。对这些测量来说，选择具有 “多分散性”分析的展示2RAA，其中根据制造商手册选择R＝1.45，A＝0， A＝1。
片剂表征
为了确定平均片剂重量，使用电子天平(Mettler Toledo，型号AX204DeltaRange,瑞士)对片剂进行称重(n＝13)。使用螺旋测微 器(Mitutoyo Model CD-15CPX，日本)测量13个片剂的片剂直径并且 使用度盘式指示器(Compac型号532G,瑞士)测定片剂厚度(n＝13)。
脆性通过如上所述的ERWEKA(型号TA200，德国)测量。
使用硬度试验机(Tablet tester 8M,Pharmatron,瑞士)检测片剂 (n＝3)的硬度。为了确定真密度，使用氦比重测定仪(Micromeritics AccuPyc 1330,USA)。根据以下方程式(1)计算片剂的孔隙率ε(％)：
Figure BDA0002208324070000211
其中为片剂重量(g)，为粉末混合物的真密度(g/cm3)，r为片剂 半径(cm)，并且h为片剂高度(cm)。
水吸收动力(表面张力计)
每一批号片剂(n＝3)的水吸收容量在水浴(37℃±1℃)中使用表面张 力计(Krüss Processor Tensiometer K100MK2，德国)测量。将片剂置 于具有陶瓷过滤器底部的玻璃片剂容器中。借助于软件，针对质量增 益绘制时间图。此函数的斜率导致获得水吸收速度和饱和程度(对应 于相对吸水量)。为了计算斜率，将6-9秒之间的时间点列入考虑。 使用OriginPro 8.5版评价特征。
崩解和分散动力的表征方法
为了表征片剂(n＝3，对无崩解剂的FCC，n＝2)的崩解和分散动力， 使用表面张力计(Krüss Processor Tensiometer K100MK2，德国)。实 验装置由特殊金属线篮子(图2(a))构成，其以4条镍线接附于表面张 力计的微量天平上。为了测量小片剂(如利培酮奥罗片剂)，筛网尺寸 通过镍线缩小至4mm x 4.5mm的尺寸。如作为测量停留时间的实验 装置示意图的图2(b)所示，篮子被浸于烧杯中的限定深度(12mm)。用 蒸馏水充填烧杯直到边沿。烧杯被周围的恒温水浴加热(37℃±1℃)。
对于该测量来说，通过表面张力计软件记录重量损失对时间。此 绘制图的示意表示在图2(c)中所示，该附图为来自表面张力计软件的 质量对时间绘制图的示意表示。将片剂手动置于浸于水中的篮子上。 借助于表面张力计软件，针对时间绘制质量图。片剂抵达篮子且开始 崩解与水吸收时的时间被标记为t0。在此阶段，由于水吸收占优而重 量增加。这反映为在特征图上的重量增加。重量降低被解释为水吸收 时崩解占优。特征图的变平指示出崩解结束。此事件被标引为t1。t1与t0之间的差(t1-t0)被标记为在篮子上的片剂停留时间。参考时间为崩 解时间的测量并且是将片剂分散于口腔或汤匙中所需时间的良好指示。为了确定t0和t1，使用OriginPro版本8.5进行两个线性方程式的拟 合。用户定义的双线性曲线拟合利用方程式(2)编程。
Figure BDA0002208324070000221
其中m为重量(g)且t为时间(s)。
如果ma和me被设定为等于0且从方程式2解t，则得到以下方程 式：
Figure BDA0002208324070000222
Figure BDA0002208324070000223
使用方程式3计算停留时间。
除了停留时间之外，使用方程式4计算崩解度：
其中n为崩解度(％)且m为重量(g)。对于mmax，使用在点tc的重量， 并且mfinal是特征图变平处的重量(图2(c))。
本发明还涉及以下各项目：
1.一种快速崩解剂型，包含官能化天然和/或合成碳酸钙、至少 一种活性成分以及至少一种崩解剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙 是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该 二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中当被引入水 性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内、优选在小于2分钟 内或在2分钟内、更优选在小于1分钟内或在1分钟内、再优选在小 于30秒内或在30秒内崩解。
2.根据项目1的快速崩解剂型，其中天然碳酸钙源选自大理石、 方解石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。
3.根据项目1的快速崩解剂型，其中合成碳酸钙为沉淀碳酸钙 (PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形，尤其是棱柱 形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
4.根据项目1至3任一项的快速崩解剂型，其中该酸选自盐酸， 硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其 酸式盐，及其混合物，优选为磷酸。
5.根据项目1至4任一项的快速崩解剂型，其中该官能化天然或 合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g、优选15m2/g至150m2/g、更优选 40m2/g至100m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
6.根据项目1至5任一项的快速崩解剂型，其中该官能化天然或 合成碳酸钙具有0.1μm至50μm、优选0.5μm至25μm、更优选0.8 μm至20μm、再更优选1μm至15μm的重量中值颗粒直径d50，通 过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
7.根据项目1至6任一项的快速崩解剂型，其中该官能化天然或 合成碳酸钙具有的以孔体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率 在20vol.-％至99vol.-％、优选30vol.-％至80vol.-％、更优选40vol.-％ 至70vol.-％、最优选50vol.％至65vol.％范围内，其由汞孔隙率测定 法测量值计算。
8.根据项目1至7任一项的快速崩解剂型，其中该至少一种活性 成分选自药物活性成分、非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性 生物前驱体和/或其混合物。
9.根据项目1至8任一项的快速崩解剂型，进一步包含天然或合 成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂 和/或其混合物。
10.根据项目1至9任一项的快速崩解剂型，其中该至少一种崩 解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉、 微晶纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、 藻酸盐、微晶纤维素及其多晶型、离子交换树脂、树胶、甲壳质、壳 聚糖、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、丙 烯酸聚合物、羧基甲基纤维素钠/钙、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 虫胶或其混合物。
11.根据项目1至10任一项的快速崩解剂型，其中该至少一种崩 解剂以基于官能化天然或合成碳酸钙重量计为约0.3wt％至约10 wt％、优选约0.5wt％至约8wt％、更优选约1wt％至约5wt％的量 存在。
12.根据项目1至11任一项的快速崩解剂型，其中该快速崩解剂 型进一步包含泡腾剂。
13.根据项目12的快速崩解剂型，其中该泡腾剂选自酸、酸式盐 或碳酸氢盐。
14.根据项目1至13任一项的快速崩解剂型，其中该快速崩解剂 型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂。
15.根据项目14的片剂形式的快速崩解剂型，其中该片剂具有硬 度范围为40至100N以及相应拉伸强度范围为0.4至1.3MPa。
16.通过直接压制生产项目15的片剂的方法。
17.生产项目14或15的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿 式粒化并且随后压实来进行。
18.官能化天然或合成碳酸钙在根据项目1至14任一项的快速崩 解剂型中的用途。
19.官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，其中该 快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂。

Claims (17)

1.一种片剂形式的快速崩解剂型，包含官能化天然和/或合成碳酸钙、至少一种活性成分以及至少一种崩解剂，该至少一种崩解剂选自改性纤维素胶、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉或其混合物，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该片剂具有范围为40至100N的硬度以及范围为0.4至1.3MPa的相应拉伸强度并且当被引入水性环境中时该片剂在小于3分钟内或在3分钟内崩解，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
2.根据权利要求1的快速崩解剂型，其中天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。
3.根据权利要求1的快速崩解剂型，其中合成碳酸钙为沉淀碳酸钙(PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形。
4.根据权利要求3的快速崩解剂型，其中该沉淀碳酸钙(PCC)是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
5.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该酸选自盐酸，硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐，及其混合物。
6.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至150m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
7.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm的重量中值颗粒直径d50，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
8.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有的以孔体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率在20vol.-％至99vol.-％范围内，其由汞孔隙率测定法测量值计算。
9.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该至少一种活性成分选自药物活性成分、非活性药物前驱体、生物活性成分、非活性生物前驱体和/或其混合物。
10.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，进一步包含天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂和/或其混合物。
11.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该至少一种崩解剂以基于官能化天然或合成碳酸钙重量计为0.3wt％至10wt％的量存在。
12.根据权利要求1或2的快速崩解剂型，其中该快速崩解剂型进一步包含泡腾剂。
13.根据权利要求12的快速崩解剂型，其中该泡腾剂选自酸、酸式盐或碳酸氢盐。
14.通过直接压制生产权利要求1-13任一项的片剂的方法。
15.生产权利要求1-13任一项的片剂的方法，通过在高剪切流化床中湿式粒化并且随后压实来进行。
16.官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求1至13任一项的快速崩解剂型中的用途。
17.官能化天然或合成碳酸钙在快速崩解剂型中的用途，其中该快速崩解剂型包含片剂、微型片剂、粒剂或丸剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙是天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，并且其中该官能化天然或合成碳酸钙具有15m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量，并且其中该片剂当被引入水性环境中时在小于3分钟内或在3分钟内崩解。
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