ES2628371T3 - Formulación de forma farmacéutica sólida de disgregación rápida que comprende carbonato de calcio funcionalizado y método para su fabricación - Google Patents
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Abstract
Una forma farmacéutica de disgregación rápida en forma de un comprimido que comprende carbonato de calcio sintético y/o natural funcionalizado, al menos un principio activo y al menos un disgregante, donde dicho carbonato de calcio sintético o natural funcionalizado es un producto de reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, donde el dióxido de carbono se forma in situ por medio del tratamiento con ácido y/o se suministra a partir de una fuente externa, donde al menos un disgregante se escoge entre el grupo que comprende gomas de celulosa modificada, polivinilpirrolidonas reticuladas insolubles, glicolatos de almidón o mezclas de los mismos, y donde el comprimido tiene una dureza dentro del intervalo de 40 a 100 N y una resistencia frente a la tracción correspondiente dentro del intervalo de 0,4 a 1,3 MPa y se disgrega en menos de o en 3 minutos, preferentemente menos de o en 2 minutos, más preferentemente en menos de o en 1 minuto, aún más preferentemente menos de o en 30 segundos, cuando se introduce en un entorno acuoso.
Description
Porosidad & Acción Capilar
Se piensa que los disgregantes eficaces que no se hinchan confieren su acción disgregante a través de la porosidad y la acción capilar. La porosidad del comprimido proporciona vías para la penetración de fluido en los comprimidos.
5 Las partículas disgregantes, en ocasiones, con baja cohesividad y aptitud de compresión, actúan por sí mismas para mejorar la porosidad y proporcionar estas vías en los comprimidos. Se extrae el líquido a través de estas vías por medio de la acción capilar y la ruptura de los enlaces entre las partículas, provocando que el comprimido se rompa.
Deformación
Generalmente, dichos granos de almidón son de naturaleza elástica, lo que significa que los granos que se deforman bajo presión vuelven a su forma original cuando se retira esa presión. Pero, con las fuerzas de compresión implicadas en la formación de comprimidos, se piensa que estos granos se deforman de manera más permanente y se dice que son ricas en energía, liberándose esta energía tras exposición en agua. En otras palabras, la capacidad
15 de hinchamiento del almidón es mucho más elevada en los granos de almidón ricos en energía que en los granos de almidón que no se han deformado bajo presión.
Se piensa que no existe mecanismo individual responsable de la acción de la mayoría de los disgregantes. Más bien, de la manera más probable, es el resultado de las inter-relaciones existentes entre estos mecanismos principales.
Dentro del contexto de la presente invención, el término disgregante o la expresión agentes disgregantes engloban disgregantes que exhiben los mecanismos anteriormente mencionados.
25 Las formas farmacéuticas de disgregación rápida de acuerdo con la presente invención comprenden al menos un disgregante que exhibe uno de los mecanismos descritos con anterioridad. Las formas farmacéuticas de disgregación rápida de acuerdo con la presente invención comprenden al menos un disgregante escogido entre el grupo que consiste en gomas de celulosa modificadas, polivinilpirrolidonas reticuladas insolubles, glicolatos de almidón y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de disgregantes son: Ac-Di-Sol, FMC, USA-que es una goma de celulosa modificada; Kollidon CL, BASF, Alemania -que es una polivinilpirrolidona reticulada insoluble; Vivastar, JRS, Alemania -que es un glicolato de almidón de sodio; MCC Polimorph II (MCC SANAQ Burst) -Pharmatrans Sanaq AG, Suiza -que es un polimorfo cristalino estable de tipo II de celulosa microcristalina, MCC SANAQ 102 como celulosa microcristalina
35 convencional (MCC).
Forma parte del conocimiento de la persona experta que los disgregantes mencionados sean de carácter meramente ilustrativo y no se pretende que tengan carácter limitante.
El al menos un disgregante está presente dentro del intervalo de aproximadamente un 0,3 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso, preferentemente de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 8 % en peso, más preferentemente de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 5 % en peso, basado en el peso del carbonato de calcio natural o sintético funcionalizado. En una realización particular, el disgregante está presente en una cantidad de un 3 % en peso a un 4 % en peso, basado en el peso del carbonato
45 de calcio natural o sintético funcionalizado.
Las formas farmacéuticas de disgregación rápida de la presente invención pueden además comprender, pero sin limitarse a, compuestos adicionales tales como cargas, aglutinantes, diluyentes, adhesivos, lubricantes o materiales diversos tales como tampones y absorbentes.
Dentro del contexto de la presente invención, un principio activo engloba también los precursores farmacéuticos y biológicos inactivos que se activan en una etapa posterior.
Las formas farmacéuticas de disgregación rápida de la presente invención pueden además comprender al menos un
55 principio activo escogido entre el grupo que comprende principios farmacéuticamente activos, precursores farmacéuticos inactivos, principios biológicamente activos, precursores biológicos inactivos o combinaciones de los mismos.
La activación de dichos precursores inactivos se conoce por parte de la persona experta y se usan de forma común, por ejemplo, activación en el estómago y/o por vía gastrointestinal, tal como activación ácida, escisión tríptica, quimiotríptica o pepsinogénica.
Forma parte de la comprensión por parte de la persona experta, que los métodos de activación mencionados son de carácter meramente ilustrativo y no se pretende que sean de carácter limitante.
65 Las formas farmacéuticas de disgregación rápida de la presente invención pueden comprender además agentes
Densidad real y diámetros de partícula medianos
5 Se determinaron la densidad y el diámetro mediano de partícula de grano para las cargas (F) y los disgregantes (D) usados en la presente invención. La Tabla 1 proporciona la densidad y el diámetro de grano mediano.
Dentro del contexto de la presente invención, la densidad real significa la densidad tal y como viene determinada por medio de mediciones picnométricas con helio. 10 Tabla 1. Densidad real y diámetro de partícula de grano mediano
- Sustancia
- Uso Densidad real (g/cm3) Diámetro mediano de partícula (μm) ± DE
- FCC
- F 2,7382 7,28 ± 0,05
- Barcroft CS90
- F 2,5233 163,52 ± 10,00
- MCC
- F 1,5583 120,65 ± 1,31
- FlowLac
- F 1,5412 150,37 ± 2,19
- UICEL
- F + D 1,5337 64,04 ± 0,14
- AcDiSol
- D 1,5996 43,74 ± 0,06
- VivaStar
- D 1,4778 41,20 ± 0,12
- Kollidon CL
- D 1,2374 91,64 ± 0,81
La Tabla 1 muestra las densidades reales y las medianas del diámetro de partícula de las sustancias usadas. Con el método BET se midió un área superficial específica de 62,14 ± 0,19 m2/g para las partículas de FCC.
15 Preparación del comprimido
Se mezclaron todos los polvos y formulaciones usando un mezclador de volteo (Turbula T2C, Suiza) durante 10 minutos a 32 rpm. Se comprimieron los comprimidos por medio de una prensa de perforación individual (Korsch 20 EK0, Berlín) con una herramienta lisa y redonda de 11 mm. Se ajustó la separación de perforación para compactar 500 mg de polvo de FCC y dar lugar a un comprimido con una dureza de 100 N. El comprimido resultante tuvo una altura de 5,30 mm. Este ajuste para la separación de perforación se mantuvo constante para el resto de mezclas. Se obtuvo la dureza objetivo de 100 N modificando la masa de las fracciones compactadas. Se mantuvieron los comprimidos a temperatura y humedad constantes en recipientes cerrados para permitir un tiempo suficiente para la
25 expansión. La Tabla 2 proporciona las formulaciones de comprimido y las propiedades de comprimido.
Tabla 2.
- Formulación de Comprimido
- Diámetro (mm) (n = 13) Espesor (mm) (n = 13) Peso (mg) ± DE (n = 13) Dureza (N) ± DE (n = 3) Friabilidad (%) Porosidad (%)
- FCC
- 11,02 5,30 499,4 ± 2,9 117,3 ± 15,0 1,06 64
- I1
- FCC + AcDiSol® 3 % 11,03 5,41 498,9 ± 1,9 99,7 ± 9,6 1,32 64
- I2
- FCC + Viva Star® 3 % 11,01 5,36 502,3 ± 0,8 107,0 ± 3,5 1,67 63
- I3
- FCC + Kollidon® CL 3 % 11,02 5,14 499,2 ± 1,0 116,7 ± 19,2 1,18 62
- I4
- FCC + UICEL 3 % 11,03 5,20 500,8 ± 1,6 111,7 ± 21,1 1,10 63
- BarcroftTM CS90
- 11,07 5,47 851,7 ± 1,4 95,3 ± 1,2 1,12 35
- C1
- BarcroftTM CS90 + AcDiSol® 3 % 11,08 5,58 845,3 ± 1,2 88,3 ± 2,5 1,25 36
- C2
- BarcroftTM CS90 + Viva Star® 3 % 11,08 5,50 845,9 ± 1,3 94,7 ± 2,9 1,14 35
- C3
- BarcroftTM CS90 + Kollidon® CL 3 % 11,07 5,51 833,0 ± 1,5 98,3 ± 3,8 1,12 36
- C4
- BarcroftTM CS90 + UICEL 3 % 11,06 5,49 836,9 ± 1,1 95,7 ± 0,6 1,20 36
- Formulación de Comprimido
- Diámetro (mm) (n = 13) Espesor (mm) (n = 13) Peso (mg) ± DE (n = 13) Dureza (N) ± DE (n = 3) Friabilidad (%) Porosidad (%)
- FlowRac®
- 11,05 5,32 594,4 ± 2,7 88,3 ± 3,2 1,46 24
- C5
- FlowRac®+ AcDiSol® 3 % 11,06 5,33 593,3 ± 1,3 86,3 ± 2,1 1,28 24
- C6
- FlowRac® + Viva Star® 3 % 11,06 5,34 598,7 ± 0,8 88,3 ± 5,0 1,40 23
- C7
- FlowRac®+ Kollidon® CL 3 % 11,06 5,35 595,0 ± 1,2 89,3 ± 3,2 1,50 24
- C8
- FlowRac® + UICEL 3 % 11,06 5,34 605,4 ± 2,7 97,3 ± 7,8 1,16 23
- MCC 102
- 11,06 5,53 489,0 ± 3,6 93,0 ± 7,5 0,54 40
- C9
- MCC 102 + AcDiSol® 3 % 11,06 5,55 494,0 ± 2,8 93,3 ± 2,1 0,38 40
- C10
- MCC 102 + Viva Star® 3 % 11,07 5,54 498,3 ± 2,3 96,0 ± 1,0 0,51 39
- C11
- MCC 102 + Kollidon® CL 3 % 11,06 5,55 487,9 ± 1,8 98,3 ± 3,5 0,48 40
- C12
- MCC 102 + UICEL 3 % 11,07 5,54 493,6 ± 2,0 92,3 ± 3,5 0,59 40
- UICEL
- 11,10 5,83 566,6 ± 2,9 3,8 1,52 33
- C13
- UICEL + AcDiSol® 3 % 11,09 5,75 563,3 ± 1,9 94,0 ± 3,5 1,38 33
- C14
- UICEL + Viva Star® 3 % 11,08 5,84 573,8 ± 1,8 90,0 1,64 32
- C15
- UICEL + Kollidon® CL 3 % 11,10 5,82 565,5 ± 1,3 86,7 ± 3,8 1,53 33
BarcroftTM CS 90, (SPI Pharma, Alemania), PharMagnesia CC Type Natur 120, (Lehman & Voss & Co., Alemania) son carbonatos de calcio natural aptos para compresión directa. FlowLac® 100 (Meggle, Alemania) es un 5 monohidrato de lactosa. MCC 102 (es equivalente a MCC SANAQ® 102 como se ha definido con carácter previo).
La Tabla 2 presenta las propiedades de los comprimidos. En referencia al peso con respecto al mismo volumen y dureza (100 N), los comprimidos con FCC y MCC fueron los más ligeros (alrededor de 500 mg). Por comparación, los comprimidos CS90 fueron alrededor de 1,7 veces más pesados (alrededor de 840 mg) que los comprimidos que 10 consistían en FCC y MCC. La friabilidad fue de aproximadamente 1-1,7 % para todos los comprimidos excepto para las formulaciones de comprimido con MCC, donde se pudo alcanzar una friabilidad de aproximadamente 0,5 %. Aunque el volumen y la dureza de los comprimidos se mantuvieran constantes, la porosidad de los comprimidos varía en gran medida entre las diferentes formulaciones de comprimidos. Las formulaciones de comprimido I1-14 de la invención con FCC tuvieron una porosidad por encima de 60 % mientras que los comprimidos basados en MCC
15 comparativos C9-C12 pudieron alcanzar únicamente 40 % de porosidad con el mismo peso. Con una porosidad de aproximadamente 25 % y 35 %, los comprimidos comparativos C5-C8 FlowLac y C13-C15 UICEL fueron menos porosos que los comprimidos de MCC. Con un peso de aproximadamente 840 mg, las formulaciones comparativas C1-C4 con CS90 mostraron una porosidad de aproximadamente 35 %. Con carbonato de calcio Natur 120, que es un carbonato de calcio molido natural, no se pudieron producir
20 comprimidos con las propiedades deseadas. La dureza de 100 N no se alcanzó debido a la terminación de los comprimidos.
Tiempo de residencia y cinética de absorción de agua (tensiómetro)
25 Se clasificaron diagramas de tensiómetro en cuatro tipos de disgregación representativos. El tipo de disgregación I mostró un perfil, donde en una primera etapa la absorción de agua superó la disgregación (aumento en masa). Una vez que se alcanzó el pico, el comprimido se dispersó de forma continua (disminución en masa) para dar lugar a partículas pequeñas. Las siguientes formulaciones pertenecieron al tipo de disgregación I: FCC + AcDiSol, FCC + VivaStar, FCC + Kollidon CL, MCC + VivaStar, UICEL + AcDiSol, UICEL + VivaStar y Risperidona oro. El perfil de
30 disgregación II se caracterizó por una absorción de agua inicial rápida. Tras la saturación de los poros con agua, la velocidad de absorción de agua se redujo más y más. Algunas formulaciones alcanzaron la meseta, mientras que otras formulaciones fueron todavía capaces de absorber más agua, formando un conglomerado hinchado de gran
tamaño. Para este tipo de disgregación, resultó normal que no tuviera lugar disgregación alguna. Se observó la disgregación de tipo II en las siguientes formulaciones: FCC + UICEL, FCC sin disgregantes, CS90 + AcDiSol, CS90
+ Kollidon CL, CS90 + UICEL, CS90 sin disgregantes, MCC + UICEL y MCC sin disgregantes. La absorción de agua más rápida en la fase inicial se detectó para los perfiles de disgregación de tipo III. Tras el pico, la absorción de agua 5 pasó a la disgregación. En comparación con el tipo I, la fase de disgregación del tipo III se caracterizó por la no uniformidad provocada por las partes grandes que cayeron fuera del comprimido y además a través de la malla. Estas partes requirieron más tiempo en la parte inferior del vaso de precipitados para dispersarse por completo. Para este tipo de disgregación, no se podría excluir que las partes interiores de las partes, que cayeron fuera, estuvieran todavía secas. Las formulaciones proporcionadas a continuación mostraron una tipo de disgregación III: CS90 + 10 VivaStar, FlowLac + AcDiSol, FlowLac + VivaStar, FlowLac + Kollidon CL, FloLac + UICEL y FlowLac sin disgregantes. El tipo de disgregación IV fue similar al tipo II. La fase inicial se caracterizó por una rápida absorción de agua, seguida de un pico. La diferencia principal entre el tipo II y el tipo IV fue una fase de disgregación inicial tras el pico. Esta fase de disgregación estuvo seguida por la nivelación de la curva. Similar al tipo de disgregación II, no fue posible una disgregación completa. Las siguientes formulaciones pertenecieron al tipo de disgregación IV: 15 MCC + AcDiSol, MCC + Kollidon CL, UICEL + Kollidon CL y UICEl sin disgregantes. La Figura 3 muestra una selección de los diagramas de tensiómetro para el tiempo de residencia. La Tabla 3 muestra los tiempos de residencia y los grados de disgregación obtenidos tras el ajuste doble de curva lineal de la Figura 3. Además, la Tabla 3 presenta la velocidad de absorción de agua y la cantidad de agua absorbida tras 90 s con fines de comparación. Algunas formulaciones con FCC, MCC y UICEL fueron capaces de alcanzar una velocidad de
20 absorción de agua de más de 50 mg/s. Únicamente las formulaciones de MCC y UICEL absorbieron agua con una velocidad de más de 100 mg/s.
Con respecto al mismo volumen y dureza (100 N), las formulaciones con UICEL mostraron la cantidad absoluta más elevada de agua absorbida. 25 Tabla 3. Parámetros calculados para el tiempo de residencia, grado de disgregación y cinética de absorción de agua.
- Formulación de Comprimido
- Tiempo de residencia (s) Grado de disgregación (%) Tipo de disgregación (I-IV) Cantidad de agua absorbida tras 90 s (g) Velocidad de absorción de agua (mg/s)
- FCC
- ∞ 0 II 0,189 ± 0,011 4,5 ± 0,33
- FCC + AcDiSol® 3 %
- 8,92 100,0 I 1,232 ± 0,018 80,4 ± 2,69
- FCC + VivaStar® 3 %
- 11,94 100,0 I 1,599 ± 0,055 86,8 ± 3,95
- FCC + Kollidon® CL 3 %
- 9,53 100,0 I 0,816 ± 0,007 37,9 ± 0,92
- FCC + UICEL 3 %
- 4858,26 2,0 II 0,229 ± 0,008 4,9 ± 0,54
- BarcroftTM CS90
- ∞ 0 II 0,115 ± 0,013 0,7 ± 0,09
- BarcroftTM + AcDiSol® 3 %
- 7703,4 4,7 II 0,080 ± 0,033 1,9 ± 0,05
- BarcroftTM + VivaStar® 3 %
- 197,68 100,0 III 0,263 ± 0,015 5,9 ± 0,29
- BarcroftTM + Kollidon® CL 3 %
- ∞ 0 II 0,074 ± 0,037 1,6 ± 0,24
- BarcroftTM + UICEL 3 %
- ∞ 0 II 0,113 ± 0,021 1,1 ± 0,19
- FlowLac®
- 61,92 100,0 III 0,311 ± 0,044 5,4 ± 2,06
- FlowLac® + AcDiSol® 3 %
- 127,85 100,0 III 0,322 ± 0,016 5,5 ± 0,29
- FlowLac® + VivaStar® 3 %
- 194,2 100,0 III 0,667 ± 0,026 16,2 ± 1,64
- FlowLac® + Kollidon® CL 3 %
- 65,09 100,0 III 0,375 ± 0,017 9,8 ± 0,33
- FlowLac® + UICEL 3 %
- 64,57 85,0 III 0,344 ± 0,045 9,1 ± 0,95
- MCC 102
- ∞ 0 II 0,807 ± 0,040 79,2 ± 17,95
- MCC 102 + AcDiSol® 3 %
- 1681,78 47,2 IV 1,306 ± 0,017 82,3 ± 13,61
- MCC 102 + VivaStar® 3 %
- 9,65 99,1 IV 1,840 ± 0,050 152,9 ± 27,09
- MCC 102 +
- ∞ 0 IV 0,877 ± 0,016 70,1 ± 15,83
- Formulación de Comprimido
- Tiempo de residencia (s) Grado de disgregación (%) Tipo de disgregación (I-IV) Cantidad de agua absorbida tras 90 s (g) Velocidad de absorción de agua (mg/s)
- Kollidon® CL 3 %
- MCC 102 + UICEL 3 %
- ∞ 0 II 0,847 ± 0,044 71,0 ± 12,97
- UICEL
- ∞ 0 IV 1,741 ± 0,059 96,6 ± 5,63
- UICEL + AcDiSol® 3 %
- 5,92 96,3 IV 1,864 ± 0,052 70,9 ± 3,22
- UICEL + VivaStar® 3 %
- 10,4 100,0 I 2,347 ± 0,034 98,1 ± 4,64
- UICEL + Kollidon® CL 3 %
- ∞ 0 IV 1,826 ± 0,054 104,9 ± 13,24
- Risperidona oro
- 17,26 100,0 I - -
Como se ha mencionado anteriormente, un ODT debería disgregarse en 3 minutos, si se somete a ensayo con el ensayo de disgregación convencional de acuerdo con la Farmacopea europea. La Figura 4 ilustra la influencia de la 5 composición de comprimido sobre el tiempo de residencia. La línea horizontal indica un tiempo de residencia de 3 minutos. Con los aglutinantes FCC y FlowLac, tres formulaciones en cada caso tuvieron un tiempo de residencia menor de 3 minutos. En comparación con FlowLac, las formulaciones de FCC tuvieron un tiempo de residencia significativamente más corto. La Figura 4 presenta que las formulaciones de FCC mostraron un comportamiento de disgregación rápida que fue comparable con las formulaciones de UICEL y MCC. Es importante apreciar que las 10 formulaciones de FCC fueron bastante comparables con los comprimidos de risperidona oro de referencia. Por otra parte, tiene que tenerse presente que FCC tuvo que usarse en combinación con los disgregantes para adaptar el comportamiento de dispersión rápido. Para todos los comprimidos con un tiempo de residencia por debajo de 3 minutos, se calculó un grado de disgregación entre un 85 % y un 100 %. No obstante, los resultados de la Tabla 3 muestran que no todas las formulaciones de comprimido tuvieron tiempos de residencia por debajo de 3 minutos.
15 Los inventores marcaron los valores de tiempo de residencia como "∞", si los valores del tiempo de residencia calculado (Δt) indicaron que la absorción de agua para todo el período de medición no estuvo seguido por la etapa de disgregación.
Métodos de medición 20
Densidad real
Se determinó la densidad real de FCC por medio de picnometría con helio (Micrometrics AccuPyc 1330, EE.UU.).
25 Dureza de comprimido
Se determinó la dureza de comprimido por medio de medición de la resistencia al machacado de una muestra en condiciones homogéneas de acuerdo con la Farmacopea europea y estadounidense con un Dispositivo de Ensayo de Comprimidos 8 M (Pharmatron, Suiza).
30
Friabilidad de comprimido
Se determinó la friabilidad de los comprimidos no revestidos por medio de medición del peso de los comprimidos antes y después de la tensión en el aparato de friabilidad. Se calculó la pérdida de peso en porcentaje. La
35 configuración experimental y las condiciones de operación fueron de acuerdo con la Farmacopea europea y estadounidense. Se usó el aparato de friabilidad Erweka (tipo TA200, Alemania).
Distribución de tamaño de poro
40 Con un porosímetro de mercurio (AutoPore IV 9500, Micrometrics Instrument, EE.UU) se determinó la distribución de tamaño de poro de FCC. Se llenó aproximadamente un tercio del volumen del tronco con la muestra. La intrusión de mercurio de baja presión estuvo en un intervalo de presión de 3,59 kPa a 206,64 kPa. Durante la intrusión de mercurio de alta presión, la presión varió de 206,64 kPa a 206,78 MPa. Para ambos, se ajustó la intrusión de alta y baja presión, el tiempo de equilibrio de 10 segundos.
45
Área superficial específica de BET
Para medir el área superficial específica, se usó un Nova 2000e (Quantachrome Instruments, EE.UU.) con el método BET de cinco puntos, un método bien conocido por la persona experta. Tras desgasificar las muestras durante 12
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