TW201641120A - 可分散的劑型 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種改良包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的流動性及疏鬆體積密度的方法，及該等經改良之材料在即用顆粒及其所生成之可分散劑型中之用途。

Description

可分散的劑型

本發明係關於一種用於產生即用顆粒之方法，關於包含該等即用顆粒之劑型，及包含包括功能化天然或合成碳酸鈣之粒子的該等即用顆粒的用途，其在多種應用中提供簡單且快速的方法或產生簡單且快速的可分散於水性環境中之劑型。

諸多行業需要簡單且快速的可分散於水性環境中之劑型。該劑型主要從粉末當中製造。視最終用途而定，該等可分散劑型之載劑材料或基質需要首先與所需活性成分或非活性前驅體材料混合且需要找到相容崩解劑以能夠生成劑型，其視差不多可易於分散於水性環境中之組成物而定。該劑型之製造中所產生之常見問題在於，以粉末狀形式提供之載劑材料或基質並非總是自由流動材料，且由此造成該材料之運輸、輸送及給藥困難且有時甚至為不可能的。

包含功能化天然或合成碳酸鈣之粒子，若不以濕式(呈分散液或懸浮液形式)，而以乾燥形式使用，則其屬於上文所述之有時難以處理之材料。

WO2010/037753涉及用於控制釋放活性劑之載劑，包含表面反應天然或合成碳酸鈣、一或多種活性劑，其中該一或多種活性劑與該表 面反應碳酸鈣相關聯。此外，其係關於負載載劑的製備以及其在不同應用中之用途。

WO2014/057038涉及一種包含功能化天然或合成碳酸鈣、至少一種活性成分及至少一種崩解劑的經口快速崩解之劑型，其中該功能化天然或合成碳酸鈣為天然或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸之反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應，且其中當錠劑引入至水性環境中時，其在小於20秒內溶解。

WO 2014/057026涉及一種即浮性胃滯留藥物調配物，其包含包括至少一種功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料及至少一種醫藥活性成分及至少一種調配助劑，其中該包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料為天然及/或合成碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸之反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應。

本發明申請人之未公開的歐洲專利申請案14199037.4涉及碾壓包含功能化天然或合成碳酸鈣、活性藥物成分及/或非活性前驅體及一或多種調配助劑之混合物，且對該經碾壓混合物進行壓縮，由此獲得一種醫藥遞送系統。

在本發明中且鑒於所列舉之先前技術，表面反應天然或合成碳酸鈣等效於包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料。

所有先前技術應用使用直接來自釜中之功能化天然或合成碳酸鈣，其意謂使用呈粉末狀形式之功能化天然或合成碳酸鈣。

只要以實驗室規模處理粉末狀材料，其不會造成任何技術問題，因為所有操作均手動完成且處於持久控制下。然而，在工業製造中， 當在自動或半自動生產線及/或系統中加工時，粉末會造成相當大之挑戰。

而且，前述文獻均未明確提及包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的壓縮以提供作為即用於製造後續劑型之起始材料的顆粒。

因此，本發明之第一態樣係關於一種用於製造亦稱為顆粒之壓縮材料的方法，該等顆粒為一種可簡單且快速地分散於水性環境中之劑型。該等顆粒具有與已由其所製成之粉末相比經改良之流動性、疏鬆體積密度及敲緊體積密度，且明顯不太起塵或幾乎不會起塵且由此可安全地進行操控且易於在自動或半自動生產線及/或系統中得到使用。

因此，用於製造可分散於水性環境中之劑型的方法包含以下步驟：a)提供包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料，其為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸在水性介質中的反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應，b)提供至少一種崩解劑；c)視情況提供至少一種其他調配助劑；d)使步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料、步驟b)之至少一種崩解劑與步驟c)的視情況選用之至少一種其他調配助劑混合；及e)藉助於滾壓機(roller compactor)在2至20巴範圍內之壓縮壓力下將步驟d)中所獲得之混合物壓縮成帶狀物；及f)將步驟e)之帶狀物研磨成顆粒；g)經至少一種篩孔尺寸篩分步驟f)之顆粒。

根據本發明方法之一個具體實例，包含天然碳酸鈣之材料選自含有礦石之天然研磨碳酸鈣，該等礦石選自包含大理石、白堊、白雲石、石灰石及其混合物之群；且包含合成碳酸鈣之材料選自包含具有文石、六方方解石或方解石礦物晶形的沈澱碳酸鈣及其混合物之群。

根據本發明方法之另一具體實例，經使用氮氣及根據ISO 9277之BET方法所量測，步驟a)之功能化天然及/或合成碳酸鈣具有20.0m²/g至450.0m²/g，較佳20.0m²/g至250.0m²/g，更佳30.0m²/g至160.0m²/g，甚至更佳40.0m²/g至150.0m²/g，且最佳50.0m²/g至140.0m²/g之BET比表面積；及/或b)包含具有2.0至50.0μm，較佳2.5至25.0μm，更佳2.8至20.0μm，甚至更佳3.0至10.0μm，且最佳4.0至8.0μm之體積中值粒徑d ₅₀的粒子；及/或c)由汞浸入孔隙率測定法量測所計算，具有在0.10至3.35cm³/g，較佳0.25至3.30cm³/g，且最佳0.70至3.25cm³/g範圍內之粒子內浸入式比孔隙體積。

應理解，出於本發明之目的，以下術語具有以下含義。

出於本發明之目的，「酸(acid)」定義為布朗斯特-勞立酸(Brnsted-Lowry acid)，換言之，其為H₃O⁺離子提供者。「酸鹽(acid salt)」定義為H₃O⁺離子提供者，例如含氫鹽，其藉由正電性元素部分中和。「鹽(salt)」定義為由陰離子及陽離子所形成之電中性離子化合物。

根據本發明，pK_a為表示與既定酸中既定可電離氫相關之酸解離常數的符號，且表明在既定溫度下於水中在平衡狀態下此氫自此酸自然解離的程度。該等pK_a值可見於諸如Harris,D.C.「Quantitative Chemical Analysis：第3版」，1991,W.H.Freeman公司(USA),ISBN 0-7167-2170-8之 參考教科書中。

出於本發明之目的，「功能化天然或合成碳酸鈣(functionalised natural or synthetic calcium carbonate)」為包含碳酸鈣及水不溶性，至少部分結晶之非碳酸鈣鹽之材料，該非碳酸鈣鹽較佳自至少一部分碳酸鈣之表面延伸。形成該至少部分結晶之非碳酸鈣鹽的鈣離子大部分源自起始碳酸鈣材料，其亦用以形成包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料核。該等鹽可包括OH^-陰離子及/或結晶水。

在本發明之含義中，「水不溶性」之物質定義為在20℃下與去離子水混合並在具有0.2μm孔徑之過濾器上經過濾以回收液體濾液時，在95℃至100℃下蒸發100g該液體濾液之後提供少於或等於0.1g經回收之固體物質的物質。「水溶性(Water-soluble)」物質定義為在95℃至100℃下蒸發100g該液體濾液之後回收產生大於0.1g經回收之固體物質的物質。

「天然研磨碳酸鈣(natural ground calcium carbonate；GCC)」在本發明之含義中為獲自天然來源(諸如石灰石、大理石、白雲石或白堊)且例如藉由旋風器或分類器經由濕式及/或乾式處理方法(諸如研磨、篩分及/或分餾)處理之碳酸鈣。該天然研磨碳酸鈣為功能化天然碳酸鈣之基底材料。

在本發明之含義中，「沈澱碳酸鈣(precipitated calcium carbonate；PCC)」為藉由二氧化碳及石灰在水性、半乾燥或潮濕環境中之反應之後的沈澱或藉由鈣及碳酸根離子源於水中之沈澱所獲得之合成物質。PCC可呈六方方解石、方解石或文石晶形。該沈澱碳酸鈣為功能化合 成碳酸鈣之基質。

在本發明文件中，碳酸鈣及其他物質之「粒徑」藉由其粒徑分佈描述。值d _x表示x重量%之粒子相對於其具有小於d _x之直徑的直徑。此意謂d ₂₀ 值為所有粒子中的20wt%小於該值之粒徑，且d ₇₅ 值為所有粒子中的75wt%小於該值之粒徑。因此d ₅₀值為重量中值粒徑，亦即所有顆粒中之50wt%大於此粒徑且剩餘50wt%顆粒小於此粒徑。出於本發明之目的，除非另外指出，否則將粒徑定義為重量中值粒徑d ₅₀。為測定重量中值粒徑d ₅₀值，可使用Sedigraph。出於本發明之目的，包含功能化天然且/或合成碳酸鈣之材料的「粒徑」描述為體積測定粒徑分佈。為測定體積測定粒徑分佈，例如包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的體積中值粒徑(d ₅₀)或體積測定頂切粒徑(d ₉₈)，可使用Malvern Mastersizer 2000。若所有粒子之密度相同，則重量測定粒徑分佈可對應於體積測定粒徑。

如本發明文件中所使用的材料之「比表面積」(以m²/g為單位表示)可藉由用氮氣作為吸附氣體的布魯諾爾艾米特泰勒(Brunauer Emmett Teller；BET)方法且藉由使用來自Micromeritics之Gemini V儀器測定。該方法為熟習此項技術者所熟知且定義於ISO 9277：1995中。在量測之前歷時30分鐘之時間段在250℃下調節樣本。該材料之總表面積(以m²為單位)可由比表面積(以m²/g為單位)乘以材料質量(以g為單位)獲得。

在本發明之上下文中，術語「孔(pore)」應理解為描述粒子之間及/或粒子內可見且當由液體飽和時允許液體在壓力下通過及/或支援吸收表面潤濕液體的空間，亦即由最近相鄰接觸下填充在一起之粒子所形成的孔(粒子間孔)(諸如，在粉末或壓塊中)及/或多孔粒子內的空隙(粒 子內孔)。

根據本發明之「粒子內浸入式比孔隙體積」可由汞浸入孔隙率測定法量測計算且描述在顏料粒子內部可見的每單位質量之含有粒子之樣本的經量測孔隙體積。浸入式總比空隙體積表示可由汞浸入的所有個別孔隙體積之總和，每單位質量之樣本可使用Micrometrics AutoporeIV汞孔隙計藉由汞孔隙率測定法量測。例示性汞孔隙率測定法實驗需要抽空多孔樣本以移除截留氣體，其後藉由汞包圍樣本。由樣本置換之汞的量使得可計算樣本之總體積V _總。隨後將向汞施加壓力使得其通過連接至外表面的孔隙浸入於樣本中。汞之最大外加壓力可為414MPa，等效於0.004μm之拉普拉斯喉徑(Laplace throat diameter)。為了汞及穿透計效果，且亦為了樣品壓縮，可使用Pore-Comp(P.A.C.Gane等人，「Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations」,Industrial and Engineering Chemistry Research 1996,35(5)：1753-1764)校正資料。藉由獲取累積浸入曲線之一階導數，揭示必然包括孔隙屏蔽之效果(若存在)的基於等效拉普拉斯直徑之孔徑分佈。浸入式總比空隙體積對應於由汞孔隙率測定法所測定的每單位質量之樣本的空隙體積。

當術語「包含(comprising)」用於本發明說明書及申請專利範圍時，其不排除其他要素。出於本發明之目的，術語「由……組成(consisting of)」視為術語「包含(comprising of)」之較佳具體實例。若在下文中將群組定義為包含至少某一數目之具體實例，則此亦理解為揭示較佳僅由此等具體實例組成之群組。

除非另外明確指出，否則當涉及單數名詞使用不定冠詞或定 冠詞，例如「一(a)」、「一(an)」或「該(the)」時，此包括該名詞之複數。

類似「可獲得(obtainable)」或「可定義(definable)」及「獲得(obtained)」或「定義(defined)」之術語可互換使用。此例如意謂，除非上下文另外明確規定，否則術語「獲得」並不意謂表示，例如具體實例必須藉由例如術語「獲得」後的步驟之順序獲得，儘管此類限制性理解始終藉由術語「獲得」或「定義」作為較佳具體實例包括在內。

根據本發明，已發現已使用以特定方式表面處理之碳酸鈣可用作醫藥遞送系統中之賦形劑且提供高效壓縮醫藥遞送系統之可能性。

下文中涉及本發明之進一步詳情及尤其用於製造醫藥遞送系統之方法的前述步驟。

根據本發明方法之步驟a)，提供包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料，其為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸在水性介質中的反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應。

根據本發明所使用的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及至少一種酸在水性介質中之反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應。

表述「酸處理(acid treatment)」在本發明之含義中係指天然研磨或沈澱碳酸鈣與至少一種酸在水性介質中之反應。二氧化碳可藉由此反應在水性介質中原位形成。

天然研磨碳酸鈣(GCC)理解為天然存在之碳酸鈣形式，其開採自諸如石灰石或白堊之沈積岩或變質大理岩。已知碳酸鈣主要以三種 類型之晶體多晶型物形式存在：方解石、文石及六方方解石。方解石(最常見的晶體多形體)視為碳酸鈣之最穩定晶形。較少見的為文石，其具有分散或叢集針狀斜方晶晶體結構。六方方解石為最罕見碳酸鈣多晶型物且一般不穩定。天然碳酸鈣幾乎完全為方解石型多晶型物，其稱為三方菱面體且表示最穩定之碳酸鈣多晶型物。在本發明之含義中，術語碳酸鈣之「來源(source)」係指自其獲得碳酸鈣之天然存在之礦物質。碳酸鈣之來源可包含其他天然存在之組分，諸如碳酸鎂、矽酸鋁等。

根據一個具體實例，天然研磨碳酸鈣選自含有碳酸鈣之礦石，該等礦石選自由以下組成之群：大理石、白堊、白雲石、石灰石及其混合物。

根據本發明之一個具體實例，藉由乾式研磨來獲得GCC。根據本發明之另一具體實例，藉由濕式研磨及視情況存在之後續乾燥來獲得GCC。

一般而言，可用任何習知研磨裝置，例如在使得粉碎主要由次級體衝擊而產生之條件下進行研磨步驟，亦即在以下之一或多者中進行：球磨機、棒磨機、振動磨機、輥碎機、離心衝擊磨機、垂直砂磨機、磨粉機、針磨機、錘碎機、粉磨機、粉碎機、碎料機、刀式切割機或熟習此項技術者已知之其他此類設備。在含有碳酸鈣之礦物質包含含有濕式研磨碳酸鈣之礦物質的情況下，可在使得自體研磨發生之條件下及/或藉由水平球磨研磨及/或熟習此項技術者已知之其他此類方法來進行研磨步驟。應注意，乾式研磨含有碳酸鈣之礦物質可使用相同的研磨方法。可藉由熟知方法對由此獲得的含濕式處理之研磨碳酸鈣的礦物質進行洗滌及脫水，例 如藉由在乾燥之前絮凝、過濾或強制蒸發。可在諸如噴霧乾燥之單個步驟或在至少兩個步驟中進行後續乾燥步驟。亦常見此類礦物質經受選礦步驟(諸如浮選、漂白或磁性分離步驟)以移除雜質。

在本發明之含義中，「沈澱碳酸鈣」(PCC)為一般藉由二氧化碳與石灰在水性環境中反應之後沈澱或藉由鈣及碳酸根離子源於水中之沈澱或藉由鈣及碳酸根離子(例如CaCl₂及Na₂CO₃)自溶液中沈澱獲得的合成材料。產生PCC之其他可能方式為石灰鹼法，或索耳未法(Solvay process)，其中PCC為氨製造之副產物。沈澱碳酸鈣以三種主要結晶形式存在：方解石、霰石及六方方解石，且此等結晶形式各自存在多種不同多晶型物(晶體慣態)。方解石具有三方結構，其典型晶體慣態為諸如偏三角面體(S-PCC)、菱面體(R-PCC)、六方稜柱形、軸面、膠狀(C-PCC)、立方體及稜柱形(P-PCC)。文石為斜方晶結構，其典型晶體慣態為雙晶六方稜柱形晶體，以及不同類別之細長稜柱形、彎曲葉片狀、陡錐狀、鏨子狀晶體，分枝樹狀及珊瑚或蠕蟲樣形式。六方方解石屬於六方晶體系統。所獲得之PCC漿液可以機械方式脫水及乾燥。

根據本發明之一個具體實例，沈澱碳酸鈣係選自由以下各者組成之群組：具有文石、六方方解石或方解石礦物晶形的沈澱碳酸鈣，及其混合物。

在一較佳具體實例中，在用至少一種酸及二氧化碳處理之前，研磨天然研磨或沈澱碳酸鈣。研磨步驟可用熟習此項技術者已知之任何習知研磨裝置(諸如研磨機)來進行。

在一較佳方法中，將天然研磨或沈澱碳酸鈣懸浮於水中，其 諸如藉由研磨呈細粉狀或不為細粉狀。較佳地，以漿液之重量計，漿液具有含量在1wt%至80wt%，更佳3wt%至60wt%，且甚至更佳5wt%至40wt%範圍內之天然研磨或沈澱碳酸鈣。

根據本發明之一個具體實例，天然研磨或沈澱碳酸鈣具有0.1至50μm，較佳0.5至25μm，更佳0.8至20μm，甚至更佳1.0至10μm且最佳1.2至8μm之重量中值粒徑d ₅₀。

在下一步驟中，向含有天然研磨或沈澱碳酸鈣之水性懸浮液添加至少一種酸。該至少一種酸可為在製備條件下產生H₃O⁺離子之任何強酸、中強酸或弱酸，或其混合物。根據本發明，該至少一種酸亦可為在製備條件下產生H₃O⁺離子之酸性鹽。

根據一個具體實例，該至少一種酸為在20℃下具有0或0以下之pK_a的強酸。根據另一具體實例，該至少一種酸為在20℃下具有0至2.5之pK_a值的中強酸。若在20℃下pK_a為0或小於0，則酸較佳選自硫酸、鹽酸或其混合物。若在20℃下pK_a為0至2.5，則酸較佳選自H₂SO₃、H₃PO₄、乙二酸或其混合物。根據一較佳具體實例，該至少一種酸為H₃PO₄。該至少一種酸亦可為酸性鹽，例如HSO₄ ^-或H₂PO₄ ^-，藉由諸如Li⁺、Na⁺或K⁺之對應陽離子至少部分中和，或HPO₄ ^2-，藉由諸如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺之對應陽離子至少部分中和。該至少一種酸亦可為一或多種酸與一或多種酸性鹽之混合物。

根據另一具體實例，該至少一種酸為當在20℃下量測時具有大於2.5且小於或等於7的與第一可用氫之電離相關之pK_a值，且具有在此第一可用氫損失時所形成之對應陰離子(其可形成水溶性鈣鹽)之弱酸。 根據較佳具體實例，弱酸在20℃下具有2.6至5之pK_a值，且弱酸更佳選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。

在使用弱酸之情況下，在將該酸添加至含有天然研磨或沈澱碳酸鈣之水性懸浮液中後，另外添加至少一種水溶性鹽，在含氫鹽的情況下，當在20℃下量測時，其具有大於7的與第一可用氫之電離相關之pK_a，且其鹽陰離子能夠形成水不溶性鈣鹽。該水溶性鹽之陽離子較佳選自由以下組成之群：鉀離子、鈉離子、鋰離子及其混合物。在一更佳具體實例中，該陽離子為鈉離子。值得注意地為可視陰離子之電荷而定存在一個以上該等陽離子以得到電中性離子化合物。該水溶性鹽之陰離子較佳選自由以下組成之群：磷酸根、磷酸二氫根、磷酸單氫根、乙二酸根、矽酸根、其混合物及其水合物。在一更佳具體實例中，該陰離子係選自由以下組成之群：磷酸根、磷酸二氫根、磷酸單氫根、其混合物及其水合物。在最佳具體實例中，該陰離子係選自由以下組成之群：磷酸二氫根、磷酸單氫根、其混合物及其水合物。水溶性鹽之添加可逐滴進行或在一個步驟中進行。在逐滴添加的情況下，此添加較佳發生在15分鐘之時間段內。更佳在一個步驟中添加該鹽。

根據本發明之一個具體實例，該至少一種酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、檸檬酸、乙二酸、乙酸、甲酸及其混合物。該至少一種酸較佳選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、草酸、H₂PO₄ ^-，藉由諸如Li⁺、Na⁺或K⁺之對應陽離子至少部分中和，HPO₄ ^2-，藉由諸如Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺或Ca²⁺之對應陽離子至少部分中和及其混合物，該至少一種酸更佳選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、 磷酸、草酸或其混合物，且該至少一種酸最佳為磷酸。

根據本發明之另一具體實例，該至少一種酸為一或多種酸之混合物。舉例而言，該至少一種酸為磷酸及檸檬酸之混合物。一或多種酸可同時或依次添加。

該至少一種酸可以濃溶液或較稀之溶液形式添加至懸浮液中。根據一個具體實例，該至少一種酸與天然研磨或沈澱碳酸鈣之莫耳比為0.01至0.6，較佳0.05至0.55，且更佳0.1至0.5。作為替代方案，亦可在懸浮天然研磨或沈澱碳酸鈣之前將該至少一種酸添加至水中。

在下一步驟中，用二氧化碳處理天然研磨或沈澱碳酸鈣。二氧化碳可藉由酸處理原位形成及/或可由外部源供應。若使用諸如硫酸或鹽酸之強酸或諸如磷酸之中強酸對天然研磨或沈澱碳酸鈣進行酸處理，則自動形成足夠量之二氧化碳達到所需莫耳濃度。或者或另外，二氧化碳可由外源供應。

根據一個具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及至少一種酸之反應產物，其中二氧化碳藉由至少一種酸與天然研磨或沈澱碳酸鈣接觸而原位形成及/或由外源供應。

酸處理及用二氧化碳進行之處理可同時進行，當使用強酸或中強酸時情況如此。亦可首先例如以在20℃下具有在0至2.5範圍內之pK_a的中強酸進行酸處理，其中原位形成二氧化碳，且因此，二氧化碳處理將自動與酸處理同時進行，接著用由外源所供應之二氧化碳進行額外處理。

較佳地，懸浮液中氣態二氧化碳之濃度就體積而言使得比率 (懸浮液體積)：(氣態CO₂體積)為自1：0.05至1：20，甚至更佳為自1：0.05至1：5。

在一較佳具體實例中，酸處理步驟及/或二氧化碳處理步驟重複至少一次，更佳重複若干次。

酸處理及二氧化碳處理之後，水性懸浮液之pH在20℃下經量測自然地達至大於6.0，較佳大於6.5，更佳大於7.0，甚至更佳大於7.5之值，由此製備出呈具有大於6.0，較佳大於6.5，更佳大於7.0，甚至更佳大於7.5之pH的水性懸浮液之包含功能化天然及/或合成碳酸鈣的材料。若使水性懸浮液達至平衡，則pH大於7。當持續足夠時間段，較佳1小時至10小時、更佳1小時至5小時攪拌水性懸浮液時，可在不添加鹼之情況下調整大於6.0之pH。

或者，在達至平衡(在pH大於7時發生)之前，可藉由在二氧化碳處理之後添加鹼來使水性懸浮液之pH增加至大於6之值。可使用任何習知鹼，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。

關於製備包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的進一步詳情揭示於WO 00/39222、WO 2004/083316、WO 2005/121257、WO 2009/074492、EP 2 264 108、EP 2 264 109及US 2004/0020410中。

以類似方式獲得包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料。如可自EP 2 070 991所詳細闡述，藉由使沈澱碳酸鈣與溶解於水性介質中且能夠形成水不溶性鈣鹽之H₃O⁺離子及陰離子在水性介質中接觸形成包含功能化合成碳酸鈣之材料之漿液而獲得包含功能化合成碳酸鈣之材料，其中該包含功能化合成碳酸鈣之材料包含在沈澱碳酸鈣之至少一部分表面上所 形成的該陰離子之不溶性，至少部分結晶鈣鹽。

該等溶解鈣離子對應於相對於藉由H₃O⁺離子溶解沈澱碳酸鈣而自然產生之溶解鈣離子的過量溶解鈣離子，其中該等H₃O⁺離子僅以陰離子之相對離子的形式(亦即經由以酸或非鈣酸鹽之形式添加陰離子)提供，且不存在任何其他鈣離子或鈣離子產生源。

該等過量溶解鈣離子較佳藉由添加可溶性中性或酸性鈣鹽，或藉由添加原位產生可溶性中性或酸性鈣鹽之酸或中性或酸性非鈣鹽來提供。

該等H₃O⁺離子可藉由添加該陰離子之酸或酸式鹽或添加同時用以提供所有或部分該等過量溶解鈣離子之酸或酸式鹽來提供。

根據本發明之一個具體實例，藉由包含以下步驟之方法獲得包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料：a)提供天然研磨或沈澱碳酸鈣之懸浮液，b)向步驟a)之該懸浮液中添加至少一種在20℃下具有0或0以下之pK_a值或在20℃下具有0至2.5之pK_a值之酸，及c)在步驟b)之前、期間或之後用二氧化碳處理步驟a)之懸浮液。

根據一個具體實例，在步驟b)中將在20℃下具有0或0以下之pK_a值之至少一種酸添加至步驟a)之懸浮液中。根據另一具體實例，在步驟b)中將在20℃下具有0至2.5之pK_a值之至少一種酸添加至步驟a)之懸浮液中。

用於步驟c)中之二氧化碳可藉由步驟b)之酸處理原位形成及/或可由外源供應。

根據本發明之一個具體實例，藉由包含以下步驟之方法獲得包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料：A)提供天然研磨或沈澱碳酸鈣，B)提供至少一種水溶性酸，C)提供氣態CO₂，D)使該步驟A)之天然研磨或沈澱碳酸鈣與步驟B)之至少一種酸及步驟C)之CO₂接觸，其特徵在於：i)步驟B)之至少一種酸在20℃下具有大於2.5且小於或等於7的與第一可用氫之電離相關之pK_a，且能夠形成水溶性鈣鹽之對應陰離子在此第一可用氫損失時形成，及ii)在至少一種酸與天然研磨或沈澱碳酸鈣接觸之後，另外提供至少一種水溶性鹽，其在含氫鹽在20℃下具有大於7之pK_a的情況下，與第一可用氫之電離有關，且其鹽陰離子能夠形成水不溶性鈣鹽。

根據製備包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的一個具體實例，在選自由以下各者組成之群的至少一種化合物存在下，使天然研磨或沈澱碳酸鈣與至少一種酸及/或二氧化碳反應：矽酸鹽、氧化鎂、檸檬酸、硫酸鋁、硝酸鋁、氯化鋁及其混合物。此等組分可添加至包含天然研磨或沈澱碳酸鈣之水性懸浮液，隨後添加至少一種酸及/或二氧化碳。

包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料可保存在懸浮液中。或者，可乾燥上文所述之水性懸浮液。

較佳以乾粉形式提供待要在本發明中所使用之包含功能化 天然及/或合成碳酸鈣之材料。可藉由熟習此項技術者已知之任何方法進行後續乾燥步驟。例如，可在諸如噴霧乾燥之單個步驟或在至少兩個步驟中進行乾燥，例如藉由向包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料施用第一加熱步驟以降低相關水分含量，且向包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料施用第二加熱步驟以降低殘留水分含量。

術語「乾燥(dry)」包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料應理解為，以包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的重量計，具有小於1.8重量%之水的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料。可使用根據ISO787-2之方法藉由在乾燥腔室中將包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料加熱至105℃來測定水的百分比。

以乾燥形式提供本發明中所使用之包含功能化天然及/或合成碳酸鈣的材料。包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料較佳呈粉塵或粉末形式且最佳呈粉末形式。

根據本發明之一個具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料包含至少一種酸之陰離子的不溶性，至少部分結晶鈣鹽，其形成於天然研磨或沈澱碳酸鈣之表面上。根據一個具體實例，至少一種酸之陰離子的不溶性，至少部分結晶鹽至少部分，較佳完全覆蓋天然研磨或沈澱碳酸鈣之表面。視所用之至少一種酸而定，陰離子可為硫酸根、亞硫酸根、磷酸根、檸檬酸根、乙二酸根、乙酸根及/或甲酸根。

根據一個較佳具體實例，包含功能化天然碳酸鈣之材料為天然研磨碳酸鈣與至少一種酸，較佳磷酸之反應產物。根據另一較佳具體實例，包含功能化天然碳酸鈣之材料為天然研磨碳酸鈣與磷酸及檸檬酸之反 應產物。

此外，在一較佳具體實例中，經使用氮氣及根據ISO 9277 77之BET法所量測，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料具有20.0m²/g至450.0m²/g，較佳20.0m²/g至250.0m²/g，更佳30.0m²/g至160.0m²/g，甚至更佳40.0m²/g至150.0m²/g，且最佳50.0m²/g至140.0m²/g之BET比表面積。

根據一個具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料包含具有2.0至50.0μm，較佳2.5至25.0μm，更佳2.8至20.0μm，甚至更佳3.0至10.0μm，且最佳4.0至8.0μm之體積中值粒徑d ₅₀的粒子。較佳經Malvern Mastersizer 2000雷射繞射系統量測體積中值粒徑。方法及儀器為熟習此項技術者已知且通常用於測定填充劑及顏料之粒徑。

或者或另外，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料包含具有小於或等於40.0μm，較佳小於或等於30.0μm，更佳小於或等於20.0μm，再更佳小於或等於17.0μm，更佳小於或等於14.0μm之頂切粒徑(d ₉₈)的粒子。較佳地，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料包含具有在5.0至40μm，較佳6至30μm，更佳7.0至20.0μm，再更佳8.0至17.0μm，更佳11.0至14.0μm範圍內之頂切粒徑(d ₉₈)的粒子。

較佳地，由如實驗部分中所述汞浸入孔隙率測定法量測計算，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料具有在0.15至1.35cm³/g，較佳0.30至1.30cm³/g，且最佳0.40至1.25cm³/g範圍內之粒子內浸入式比孔隙體積。累積浸入量資料中可見之總孔隙體積可分離成兩個區域，其中214μm下至約1-4μm之浸入量資料顯示起重大貢獻的任何聚結結構之間的樣本之粗糙填充。此等直徑以下的為粒子自身之精細粒子間填充。若其亦具有 粒子內孔隙，則此區域將出現雙峰。此等三個區域之總和得到粉末之總全部孔隙體積，但主要視初始樣品壓縮/粉末在分佈之粗糙孔端處的之沈降而定。

藉由獲取累積浸入曲線之一階導數，揭露基於等效拉普拉斯直徑(Laplace diameter)之孔徑分佈(不可避免地包括孔隙屏蔽)。微分曲線明確顯示粗糙聚結孔結構區域、粒子間孔區域及粒子內孔區域(若存在)。已知粒子內孔徑範圍，可自總孔隙體積減去剩餘粒子間及聚結物間孔隙體積以單獨以每單位質量的比孔隙體積形式得到內部孔之所需比孔隙體積。當然，相同之減法原理適用於分離關注之其他孔徑區中的任一者。

經汞孔隙率測定法量測所測定，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的孔徑較佳在4至500nm範圍內，更佳在20與80nm之間，尤其30至70nm範圍內，例如50nm。

根據一較佳具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的粒子內及/或粒子間孔為中空的，且因此，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料為空載的。換言之，不使用包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料作為載劑。

較佳地，由如實驗部分中所述之汞孔隙率測定法量測所計算，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料具有在50體積%(v/v)至99體積%(v/v)，較佳70體積%(v/v)至98體積%(v/v)，尤其80體積%(v/v)至95體積%(v/v)範圍內之粒子間空隙。

或者或另外，由如實驗部分中所述之汞孔隙率測定法量測所計算，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料具有在1體積%(v/v)至30 體積%(v/v)，較佳5體積%(v/v)至20體積%(v/v)，尤其10體積%(v/v)至15體積%(v/v)範圍內之核空隙。

包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料可呈粉塵或粉末形式且較佳呈粉末形式。

根據一個具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料不含奈米級粒子，例如至少一個維度小於200nm之粒子。在本發明之含義中，「奈米級粒子」係指至少一個維度小於200nm之精細粒子。根據本發明之一個具體實例，包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料不含具有小於200nm的基於數目之中值粒徑d ₅₀的粒子。為測定基於數目之中值粒徑d ₅₀值，可使用Malvern Zetasizer Nano ZS採用動態光散射來測定當量流體動力學斯托克斯球徑(equivalent spherical hydrodynamic Stokes diameter)。

根據步驟b)，為促進顆粒崩解，通常使用崩解試劑或崩解劑。該等崩解劑及其作用機制為熟習此項技術者已知。

存在影響錠劑崩解之3個主要機制及因素：

- 膨脹

- 孔隙度與毛細作用

- 變形

膨脹

儘管並非所有有效崩解劑與水接觸會有所膨脹，但咸信膨脹為其中某些崩解劑(諸如澱粉)產生崩解作用的機制。藉由與水接觸膨脹，錠劑中之其他成分的黏著性得以克服而導致錠劑破裂。

孔隙度與毛細作用

咸信未膨脹之有效崩解劑經由孔隙度與毛細作用產生其崩解作用。顆粒孔隙度為流體滲透至顆粒內提供路徑。有時具有低內聚性及可壓縮性之崩解劑粒子本身會起作用來提高孔隙度且提供此等進入顆粒之路徑。經由毛細作用將液體引入此等路徑中且使微粒間黏結破裂而導致顆粒崩解。

變形

澱粉顆粒在本質上一般認為具有彈性，其意謂在壓力下變形之顆粒當移除壓力時將恢復至其原始形狀。然而，在碾壓中所涉及之壓縮力之情況下，咸信此等顆粒變形更為持久且據稱具有高能量，此能量在曝露於水後得到釋放。換言之，呈高能澱粉顆粒形式之澱粉的膨脹能力比在壓力下尚未變形之澱粉顆粒的能力強。

咸信單個機制不會引起大多數崩解劑之作用。且確切而言，此等主要機制之間相互關係之結果最有可能。

在本發明之情形下，術語崩解劑或崩解試劑涵蓋展現上述機制之崩解劑。

根據本發明之顆粒包含至少一種展現上文所述機制中之一者的崩解劑。根據本發明之顆粒較佳包含至少一種選自包含以下之群的崩解劑：改質纖維素膠、不溶性交聯聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鹽、微晶纖維素、預膠凝化澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物、烷基纖維素酯、羥烷基纖維素酯、羧烷基纖維素酯、海藻酸鹽、微晶纖維素及其多晶形式、離子交換樹脂、膠、幾丁質(chitin)、聚葡萄胺糖、黏土、結冷膠、交聯泊拉可林(polacrillin)共聚物、瓊脂、明 膠、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纖維素鈉/鈣、羥內基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠或其混合物。

適合崩解劑之實例為：Ac-Di-Sol ®，FMC，USA(一種改質纖維素膠)；Kollidon®CL，BASF，德國(一種不溶性交聯聚乙烯吡咯啶酮)；Vivastar®，JRS，德國(一種乙醇酸澱粉鈉)；MCC多晶型物II(MCC SANAQBurst®)，Pharmatrans Sanaq AG，瑞士(一種微晶纖維素之穩定多晶型物II型)，標準微晶纖維素(microcrystalline cellulose；MCC)形式之MCC SANAQ 102。

所提及之崩解劑僅具有說明性特徵，且不意欲具有限制性特徵，此在熟習此項技術者理解範圍內。

以包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的重量計，至少一種崩解劑存在於約0.3wt%至約10wt%，較佳約0.5wt%至約8wt%，更佳約1wt%至約5wt%之範圍內。在一特定具體實例中，以包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的重量計，崩解劑以3wt%至4wt%之量存在。

根據本發明方法之另一具體實例，步驟c)之視情況選用之至少一種調配助劑為至少一種內相潤滑劑及/或外相潤滑劑；且以步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的總重量計，以約0.1wt%至約10.0wt%，較佳約0.3wt%至約5.0wt%，更佳約0.5wt%至約2.5wt%之總量提供。

該至少一種內相潤滑劑可選自包含以下之群：脂肪酸之脫水山梨糖醇酯及聚氧乙基化氫化蓖麻油(例如在商標名CREMOPHOR®下所出售之產品)、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物(例如在商標名PLURONIC® 及POLOXAMER下所出售之產品)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸之脫水山梨糖醇酯與聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂醇、二山崳酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、甘油二硬脂酸酯及其組合。較佳地，該至少一種內相潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。

該至少一種外相潤滑劑可選自包含以下之群：卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸鹽、可食脂肪酸之單甘油酯及二甘油酯的單乙醯基及二乙醯基酒石酸酯、可食脂肪酸之單甘油酯及二甘油酯的檸檬酸酯、脂肪酸之蔗糖酯、脂肪酸之聚甘油酯、互酯化蓖麻油酸之聚甘油酯(E476)、硬脂醯乳酸鈉、硬脂酸鎂及/或硬脂酸鈣、氫化植物油、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態二氧化矽、滑石及其組合。較佳地，該至少一種外相潤滑劑為硬脂酸鎂及/或硬脂酸鈣，更佳為硬脂酸鎂。

根據本發明方法之另一具體實例，步驟c)之視情況選用之至少一種調配助劑可進一步選自聚合物、填充劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、成膜劑、黏著劑、緩衝劑、吸附劑、天然或合成香味劑、天然或合成調味劑、天然或合成著色劑、天然或合成甜味劑、天然或合成嗅覺掩蔽劑、天然或合成調味劑或味覺掩蔽劑、天然及/或合成口感增強劑及/或其混合物。

根據本發明方法之步驟d)，混合步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料、步驟b)之至少一種崩解劑及步驟c)之視情況選用之至少一種調配助劑。

步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料、步驟b) 之至少一種崩解劑及步驟c)之視情況選用之至少一種調配助劑可同時或分別以任何次序混合以形成混合物。

在本發明之一個具體實例中，將步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料與步驟b)之至少一種崩解劑及步驟c)之至少一種調配助劑同時合併來進行方法步驟d)。例如，將步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料與由步驟b)之至少一種崩解劑與步驟c)之視情況選用之至少一種調配助劑所組成之摻合物合併來進行方法步驟d)。亦即，在添加至該步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料之前，可使該步驟b)之至少一種崩解劑與步驟c)之至少一種視情況選用之調配助劑預混合。

較佳地，將步驟b)之至少一種崩解劑及步驟c)之至少一種視情況選用之調配助劑彼此獨立地添加至步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料中來進行混合步驟d)。

出於本發明之目的，可使用此項技術中已知的任何適合之混合手段。然而，混合步驟d)較佳在混合器及/或摻合器，較佳諸如滾動混合器之混合器中進行。

根據本發明方法之步驟e)，藉助於滾壓機在2至20巴範圍內之壓縮壓力下對步驟d)中所獲得之混合物進行壓縮。

術語「碾壓(roller compacting)」係指迫使精細粉末進入兩個相對旋轉軋輥之間且壓成固體壓塊或帶狀物之方法。

出於本發明之目的，可使用熟習此項技術者已知之任何適合滾壓機進行碾壓。例如，使用美國Fitzpatrick公司之Fitzpatrick® Chilsonator IR220滾壓機來進行碾壓。

本發明方法之一個要求為在2至20巴範圍內之壓縮壓力下進行方法步驟e)。較佳地，在4至15巴範圍內，更佳在4至10巴範圍內，且最佳在4至7巴範圍內之碾壓壓力下進行碾壓步驟e)。

或者或另外，調整碾壓步驟期間之饋入速率及/或碾速以便獲得0.2至6mm，較佳0.3至3mm且更佳0.4至1mm之帶狀物厚度。舉例而言，調整碾壓步驟e)期間之饋入速率或碾速以便獲得0.4至0.8mm，較佳0.5至0.7mm且最佳約0.6mm之帶狀物厚度。或者，調整碾壓步驟e)期間之饋入速率及碾速以便獲得0.4至0.8mm，較佳0.5至0.7mm且最佳約0.6mm之帶狀物厚度。

根據本發明之步驟f)，使碾壓步驟e)中所獲得之經碾壓混合物經歷研磨步驟。用熟習此項技術者已知的任何習知研磨機進行研磨。例如，使用來自美國Fitzpatrick公司之FitzMill ®進行研磨。

根據本發明之步驟g)，以至少一種篩孔尺寸使步驟f)之顆粒經歷至少一次篩分步驟g)。可使用熟習此項技術者已知之任何習知篩分方式進行此類篩分。可使用一或多種篩孔尺寸進行篩分。適合之篩孔尺寸為(但不限於)大約180μm、250μm、355μm、500μm及710μm的篩孔尺寸。

因此，篩分混合物具有180至710μm之粒度，其藉由經不同篩孔尺寸篩分，較佳藉由大約180μm、250μm、355μm、500μm及710μm的篩孔尺寸篩分獲得。更佳地，藉由經大約180μm、250μm、355μm、500μm及710μm的篩孔尺寸篩分且合併篩分混合物，使得排除掉小於180μm及超 過710μm之粒徑。舉例而言，使用瑞士Vibro Retsch之振動篩板塔進行篩分。

其他篩孔尺寸及其他篩孔尺寸之組合處於本發明精神內在本發明之理解範圍內。

本發明之另一態樣為，如表1中所示，與步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料相比，步驟g)中所獲得之本發明顆粒具有經改良之流動性。此外，步驟g)中所獲得之顆粒為用於製造可分散劑型之其他方法中的即用顆粒。該等劑型包含含有此等顆粒之錠劑、微錠劑、丸劑、膠囊、軟糖或口香糖。

此外，顆粒及上述劑型可包含於醫藥品、營養藥品、化妝品、家用品及個人保養品中。

根據本發明之另一態樣，當在10巴下碾壓，研磨且篩分成具有180μm至710μm之粒徑的份時，步驟g)中所獲得之本發明顆粒具有在0.65g/cm³範圍內之疏鬆體積密度及在0.70g/cm³範圍內之敲緊密度。

根據本發明之另一態樣，包含步驟a)至g)之方法可進一步包含在步驟b)與步驟c)或步驟d)之間提供至少一種活性成分或非活 性前驅體或兩者的步驟b1)。

在本發明之情形內下，活性成分亦涵蓋非活性醫藥及生物前驅體，其將在後期得到激活。

本發明顆粒可由此又進一步包含至少一種活性成分，該活性成分較佳選自包含以下各者之群：醫藥活性成分、非活性醫藥前驅體、生物活性成分、非活性生物前驅體或其組合。

此類非活性前驅體之激活為熟習此項技術者所已知且通常用於例如在胃及/或胃腸道中激活，諸如酸性激活、胰蛋白酶解、胰凝乳蛋白酶解或胃蛋白酶原裂解。

所提及之激活方法僅具有說明性特徵，且不意欲具有限制性特徵，此在熟習此項技術者理解範圍內。

根據本發明方法之又一具體實例，至少一種醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅體選自包含合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的醫藥活性劑或醫藥非活性前驅體之群。

根據本發明之另一態樣，包含步驟a)至g)之方法可進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使步驟d)之混合物與步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。

根據本發明之另一態樣，包含包括如上所述之步驟b1)的步驟a)至g)之方法可進一步包含如上所述之步驟d1)及d2)。

根據本發明之又一態樣，包含步驟a)至g)之方法或包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述之步驟d1)及d2)的方法可進一步包 含提供至少一種活性成分及/或非活性前驅體之步驟h)，及視情況選用的提供其他添加劑之步驟i)，且將步驟g)之顆粒與步驟h)之至少一種活性成分及/或非活性前驅體及步驟i)之視情況提供之其他添加劑混合。

根據本發明之又一態樣，包含步驟a)至g)之方法，或包含包括如上所述步驟b1)之步驟a)至g)的方法，或包括如上所述步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含包括步驟b1)且進一步包括步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含步驟a)至g)之方法，或包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)，進一步包含步驟h)及如上所述視情況選用之步驟i)的方法可進一步包含最終步驟j)，該步驟j)將包含步驟a)至g)之方法，或包含包括如上所述步驟b1)之步驟a)至g)的方法，或包括如上所述步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含包括步驟b1)且進一步包括步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含步驟a)至f)之方法，或包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)，進一步包含步驟h)及如上所述視情況選用之步驟i)的方法之最後一個步驟中所獲得之材料製成錠劑。

本發明之又一態樣涉及藉由本文所述之方法在製錠步驟j)之後所獲得之錠劑。在0.5至500MPa範圍內之壓縮壓力下進行製錠步驟j)。較佳在1至400MPa範圍內，且最佳在10至400MPa範圍內之壓縮壓力下進行製錠步驟j)。例如，在50至300MPa範圍內，且最佳在50至200MPa或100至200MPa範圍內之壓縮壓力下進行製錠步驟j)。

例如，使用製錠機，諸如來自法國Medel'Pharm之Styl'One 105ml製錠機進行製錠。錠劑特性概括於表2中。

如表2中所示，錠劑具有60至230N之硬度及9至14秒之崩解時間。

製錠步驟j)亦可由產生除錠劑外之其他劑型的其他壓縮或壓實步驟替代，此在本發明之精神內。此類其他劑型包含(但不限於)微錠劑、丸劑、膠囊、軟糖或口香糖。

因此，本發明之第一具體實例為一種用於製造可分散於水性環境中之劑型的方法，其包含以下步驟：a)提供包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料，其為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸在水性介質中的反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應，b)提供至少一種崩解劑；c)視情況提供至少一種其他調配助劑；d)使步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料、步驟b)之至少一種崩解劑與步驟c)的視情況選用之至少一種其他調配助劑混合；及e)藉助於滾壓機在2至20巴範圍內之壓縮壓力下將步驟d)中所獲得 之混合物壓縮成帶狀物；及f)將步驟e)之帶狀物研磨成顆粒；g)經至少一種篩孔尺寸篩分步驟f)之顆粒。

在第一具體實例存在下，第二具體實例進一步包含在步驟b)與步驟c)或步驟d)之間提供至少一種活性成分或非活性前驅體或兩者的步驟b1)。

在第一具體實例存在下，第三具體實例進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使步驟d)之混合物與步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。

在第二具體實例存在下，第四具體實例進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使步驟d)之混合物與步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。

在第一或第三具體實例存在下，第五具體實例進一步包含提供至少一種活性成分及/或非活性前驅體之步驟h)及視情況選用的提供其他添加劑之步驟i)，且使步驟g)之顆粒與步驟h)之至少一種活性成分及/或非活性前驅體及步驟i)之視情況提供之其他添加劑混合。

在第一至第五具體實例中之任一者存在下，第六具體實例進一步包含最終步驟j)，該步驟j)將第一至第五具體實例中任一項中的最後一個步驟中所獲得之材料製成錠劑。

在第一至第五方法中之任一者存在下，另一具體實例進一步包含篩分步驟g)，其中以不同篩孔尺寸，較佳以180μm、250μm、355μm、500μm及710μm之篩孔尺寸篩分研磨步驟f)之顆粒。

如上所述之方法進一步包含製錠步驟h)。

本發明之另一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在製造可分散劑型之方法中的用途，該方法包含以下步驟：a)提供包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料，其為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸在水性介質中的反應產物，其中二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應，b)提供至少一種崩解劑；c)視情況提供至少一種其他調配助劑；d)使步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料、步驟b)之至少一種崩解劑與步驟c)的視情況選用之至少一種其他調配助劑混合；及e)藉助於滾壓機在2至20巴範圍內之壓縮壓力下將步驟d)中所獲得之混合物壓縮成帶狀物；及f)將步驟e)之帶狀物研磨成顆粒；g)經至少一種篩孔尺寸篩分步驟f)之顆粒。

本發明之另一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在一種方法中的用途，該包含步驟a)至f)之方法在步驟b)與步驟c)或步驟d)之間進一步包含提供至少一種活性成分或非活性前驅體或兩者的步驟b1)。

本發明之又一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在一種方法中的用途，該包含步驟a)至f)之方法進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使步驟d)之混合物與步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。

本發明之再一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在一種方法中的用途，該包含步驟a)至g)之方法包括如上所述步驟b1)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)。

根據本發明之又一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣在一種方法中之用途，該方法包含步驟a)至g)，或該方法包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)，且進一步包含提供至少一種活性成分及/或非活性前驅體之步驟h)及視情況選用的提供其他添加劑之步驟i)，且使步驟g)之顆粒與步驟h)之至少一種活性成分及/或非活性前驅體及步驟i)之視情況提供之其他添加劑混合。

根據本發明之又一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在一種方法中之用途，該方法包含步驟a)至g)，或該方法包含包括如上所述步驟b1)之a)至g)，或該步驟a)至g)之方法包括如上所述步驟d1)及d2)，或該方法包含包括步驟b1)且進一步包括步驟d1)及d2)之步驟a)至g)，或該方法包含步驟a)至g)，或該方法包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)，且包含步驟h)及如上所述視情況選用之步驟i)，進一步包含最終步驟j)，該步驟j)將包含步驟a)至g)之方法，或包含包括如上所述步驟b1)之步驟a)至g)的方法，或包括如上所述步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含包括步驟b1)且進一步包括步驟d1)及d2)之步驟a)至g)的方法，或包含步驟a)至g)之方法，或包含步驟a)至g)且進一步包含如上所述步驟d1)及d2)，進一步包含步驟h)及如上所述視情況選用之步驟i)的方法之最後一個步驟中所獲得之材料製成錠劑。

根據本發明之又一態樣為包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在上文所述之任何方法中的用途，該方法進一步包含篩分步驟g)，其中以不同篩孔尺寸，較佳以180μm、250μm、355μm、500μm及710μm之篩孔尺寸篩分研磨步驟f)之顆粒。

根據另一具體實例，步驟d1)之至少一種潤滑劑為至少一種內相潤滑劑及/或外相潤滑劑；且以步驟a)之包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的總重量計，以約0.1wt%至約10.0wt%，較佳約0.3wt%至約5.0wt%，更佳約0.5wt%至約2.5wt%之總量提供。

在本發明之情形下，如包含步驟g)之上述方法中所提及之活性成分或非活性前驅體，活性成分亦涵蓋非活性醫藥及生物前驅體，其將在後期得到激活。

本發明顆粒可由此又進一步包含至少一種活性成分，其較佳選自包含以下各者之群：醫藥活性成分、非活性醫藥前驅體、生物活性成分、非活性生物前驅體或其組合。

此類非活性前驅體之激活為熟習此項技術者所已知且通常用於例如在胃及/或胃腸道中激活，諸如酸性激活、胰蛋白酶解、胰凝乳蛋白酶解或胃蛋白酶原裂解。

所提及之激活方法僅具有說明性特徵，且不意欲具有限制性特徵，此在熟習此項技術者理解範圍內。

根據本發明方法之又一具體實例，至少一種醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅體選自包含合成來源、半合成來源、天然來源及其組合的醫藥活性劑或醫藥非活性前驅體之群。

亦在本發明之含義中，如上所述方法中之步驟h)中視情況提供之其他添加劑包括(但不限於)上述崩解劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、成膜劑、黏著劑、緩衝劑、吸附劑、天然或合成香味劑、天然或合成調味劑、天然或合成著色劑、天然或合成甜味劑、天然或合成嗅覺掩蔽劑、天然或合成調味劑或味覺掩蔽劑、天然及/或合成口感增強劑及/或其混合物。

適合之天然或合成香味劑通常以極低濃度包括一或多種人類或動物藉由嗅覺感知的揮發化合物。

適合之天然或合成調味劑或味覺掩蔽劑包括(但不限於)薄荷，諸如以單一或混合形式存在之胡椒薄荷、薄荷醇、香草、肉桂、各種水果調味劑；精油，諸如瑞香草酚、桉油醇、薄荷醇及水楊酸甲酯、烯丙基吡嗪、甲氧基吡嗪、2-異丁基-3-甲氧基吡嗪、乙醯基-L-吡嗪、2-乙醯氧基吡嗪、醛、醇、酯、酮、吡嗪、酚醛樹脂、萜類及其混合物。

調味劑一般利用量將視單一調味劑而改變，例如可呈最終組成物之約0.5wt%至約4wt%範圍內之量。

適合之天然或合成著色劑包括(但不限於)二氧化鈦、黃酮染料、異喹啉染料、多烯著色劑、哌喃著色劑、萘醌染料、醌及蒽醌染料、苯并哌喃染料、苯并哌喃酮類染料以及靛屬染料及吲哚著色劑。其實例為焦糖著色、胭脂樹紅、葉綠酸、胭脂蟲紅、甜菜、薑黃、番紅花、紅辣椒、番茄紅素、露兜樹及蝶豆。

適合之天然或合成甜味劑或味覺掩蔽劑包括(但不限於)木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麥芽糖、 甜菊糖苷、部分水解澱粉或玉米糖漿固體及諸如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇及其混合物之糖醇；水溶性人造甜味劑，諸如可溶性糖精鹽(亦即糖精鈉鹽或糖精鈣鹽)、賽克拉美鹽(cyclamate salt)、安賽蜜及類似者，及糖精及阿斯巴甜糖類甜味劑之自由酸形式，諸如L-天冬胺醯基-苯丙胺酸甲酯、Alitame®或Neotame®。

一般而言，甜味劑之量將隨選擇用於特定最終組成物之甜味劑之所需量而變化。

步驟c)及/或步驟h)中的適合之天然及/或合成口感增強劑包含(但不限於)由大阪Sumitomo Seika L20141017A批次所提供之聚氧化乙烯(PEO-1NF)、日本Shin-Etsu 505200批次之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11)、LD250012N23批次之羥丙基乙基纖維素(Methocel E15 LV Premium EP)、德國Roth 024208213批次之Gummi arabicum Pheur或法國Nexira之Instant gum AA或其組合。

以10巴碾壓97% FCC S02及3% AcDiSol。用具有篩孔1729-001之Fitzmill錘碎機以300rpm研磨帶狀物。篩分顆粒以獲得2份粒子：180μm-500μm與500μm-710μm。以5%(w/w)、7.5%(w/w)及10%(w/w)之量添加上述口感增強劑。

研究三種不同粒徑份：180-500μm(得到340μm之平均粒度)、500-710μm(得到605μm之平均粒度)及彼等兩份之1：1(w/w)混合物(得到平均粒度473μm)。

藉由使FCC/AcdiSol顆粒份與口感增強劑摻合且將混合物壓縮成諸如實例部分中的錠劑製備中所述之錠劑來製得調配物。

用Krüss Tensiometer K100分析崩解時間，且根據如下公式對資料進行建模：

其中N(0)為錠劑淨力(N=mg-V ρ g，m為錠劑質量，V為錠劑體積，ρ為水密度且g為重力加速度)，r(t)為水吸收質量，k1為增重速率常數且k2為重量損失速率常數。

此等公式描述發生在崩解期間的兩個同步過程。由k1確定水吸收速率且由k2確定質量損失速率。

擬合結果展示於表3中。經調整之R2的高值表明所選模型之適合性。根據反應表面分析，所有因素(添加劑類型、添加劑的量、粒徑)均顯著(p<0.05)。

藉由感官品評小組測試口感且所有添加劑均促進口感，在測試組內並未顯示出差異。

圖1：壓縮且篩分後之顆粒粒度分佈

圖2：顯示FCC粉末與經碾壓FCC顆粒的孔徑分佈的汞孔隙率測定圖。在碾壓過程中，FCC粒子相互靠近直至不同粒子之表面相互接觸。碾壓期間此重組及黏結過程反映在孔隙率測定圖中。歸因於此粉末床之緻密化，FCC粉末在1-10μm之直徑處之高峰急劇降低且同時轉移至較小孔隙直徑。然而，汞孔隙率測定圖亦顯示FCC之粒子內結構在碾壓期間可承受壓力且 保持完好。

圖3：FCC之SEM圖。圖a)及b)顯示顆粒表面，而圖c)及d)顯示穿過FCC顆粒之橫截面。

實施例

材料與方法

使用功能化碳酸鈣(Functionalized calcium carbonate；FCC，Omya International AG，瑞士)作為填料。使用改質纖維素膠(Ac-Di-Sol®，FMC，美國)作為崩解劑。使用硬脂酸鎂(Novartis，瑞士)作為製錠潤滑劑。

方法

碾壓與研磨

碾壓之前，摻合FCC與3%(w/w)崩解劑。因此，在滾動混合器(Turbula T2C，Willy A.Bachofen AG，瑞士))中以32rpm將FCC及崩解劑混合10分鐘。在10巴壓力下使用Fitzpatrick®Chilsonator IR220滾壓機(Fitzpatrick公司，美國)進行碾壓。調整饋入速率及碾速，獲得0.6mm之帶狀物厚度。使用FitzMill^®L1A(Fitzpatrick公司，美國)以300rpm將所獲得之帶狀物研磨成顆粒。

顆粒分析

使用振動篩板塔分析粒度分佈。將100g顆粒置放在具有180μm、250μm、355μm、500μm及710μm之篩孔尺寸的鋼絲網(Vibro Retsch，德國)上，且以1.5mm之搖動位移搖動篩板塔10分鐘。對殘留在各濾網上 之粉末量進行稱重，而將小於180μm或大於710μm尺寸之顆粒排除用於進一步處理。

由此獲得之FCC顆粒與3%(w/w)崩解劑之粒度分佈顯示，混合物主要含有如圖1中所示之粗糙顆粒。

根據2011年歐洲委員會之歐洲藥典第7版(Strassbourg，法國)量測選定顆粒份(180μm至710μm)之流動性。使用Mettler PM460天平(Mettler Toledo，瑞士)及具有三個不同開口(5mm，7mm及9mm)之漏斗來量測流動性。

疏鬆體積密度

藉助於刷子使120g選定顆粒份(180μm至710μm)之顆粒篩分穿過0.5mm篩網。小心地將100±0.5g此樣本通過粉末漏斗填充於250mL量筒中且將體積讀取為近似1mL。根據下式計算疏鬆體積密度：疏鬆體積密度[g/mL]=總體積[mL]/稱重樣本[g]

且結果記錄為近似0.01g/mL。

材料之BET比表面積

藉由在250℃下加熱30分鐘之時間段來調節樣品之後，經由BET方法根據ISO 9277使用氮氣量測BET比表面積。在該等量測之前，對樣品進行過濾、沖洗且在110℃之烘箱中乾燥至少12小時。

使用Micromeritics Autopore V 9620汞孔隙計量測孔徑分佈。此孔隙計具有汞414MPa(60,000磅/平方吋)之最大外加壓力，其等效於0.004μm(約4nm)之孔徑。各壓力下所用平衡時間為20秒。此儀器可量測在0.004μm-1100μm範圍內之孔徑。

汞孔隙率測定法係基於無反應性，非濕性液體在施加足夠的壓力使其進入之前不會滲透於孔隙中之物理原理。外加壓力與汞浸於其中之孔徑之間的關係由楊-拉普拉斯公式(Young-Laplace equation)給出：

其中P為外加壓力，D為直徑，γ為汞之表面張力(480 dyn cm^-1(0.48Nm^-1))且θ為汞與孔隙壁之間的接觸角，通常取值為140°。所需壓力與孔徑成反比，使汞浸入於大孔中僅需要微壓，而將汞推入微孔中則需要大得多的壓力。

為了汞及穿透計效果且亦為了樣本架構壓縮使用軟體Pore-Comp(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.及Ridgway C.J.(1996)：「Void space structure of compressible polymer spheres and consolidated calcium carbonate paper-coating formulations」,Industrial & Engineering Chemistry Research Journal 35(5),1753-1764)校正所有結果。

錠劑製備

使用粒徑介於180μm與710μm之間的所有顆粒來製備錠劑。在壓縮之前，在滾動混合器(Turbula T2C，Willy A.Bachofen AG，瑞士)中以32rpm將顆粒混合10分鐘。使用Styl'One 105mL製錠機(Medel'Pharm，法國)經11.28mm圓形扁平工具壓縮顆粒。製錠機配備有Analis軟體2.01版(Medel'Pharm，法國)。從選定的顆粒份當中壓製出重量為500mg且硬度為100N之錠劑。在整個壓縮壓力範圍，52MPa至116MPa範圍內，沖孔間隙之所得設定保持不變。使用硬脂酸鎂手動潤滑沖孔及模具。

錠劑分析(重量、直徑、高度、抗壓力、拉伸強度及崩解度)

錠劑壓縮後直接量測錠劑重量、直徑、高度及抗壓力。使用Delta Range AX204天平(Mettler Toledo，瑞士)測定重量。使用CD-15CPX型螺旋測微計(Mitutoyo，日本)量測直徑及高度。使用錠劑硬度測試儀(8M，Dr.Schleuniger Pharmatron，瑞士)量測抗壓力。

經以下公式(1)計算拉伸強度：

其中σ_t為徑向拉伸強度(MPa)，F為抗壓力(N)，d為錠劑直徑(mm)，且h為錠劑厚度(mm)。

根據由Stirnimann T,Maiuta ND,Gerard DE,Alles R,Huwyler J,Puchkov M.Functionalized Calcium Carbonate as a Novel Pharmaceutical Excipient for the Preparation of Orally Dispersible Tablets.Pharm Res.1.Juli 2013；30(7)：1915-25所述之方法，或吾人將室溫下之蒸餾水用作分散介質之此研究使用表面拉力計(Krüss Processor Tensiometer K100MK2，德國)量測錠劑之崩解度及分散動力學。

Claims (19)

1. 一種用於製造可分散劑型之方法，該方法包含以下步驟：a)提供包含功能化碳酸鈣之材料，其為天然研磨或沈澱碳酸鈣與二氧化碳及一或多種酸在水性介質中的反應產物，其中該二氧化碳藉由酸處理原位形成及/或由外源供應，b)提供至少一種崩解劑；c)視情況提供至少一種其他調配助劑；d)使該步驟a)的包含功能化碳酸鈣之材料、該步驟b)之至少一種崩解劑及該步驟c)的視情況選用之至少一種其他調配助劑混合；及e)藉助於滾壓機(roller compactor)在2至20巴範圍內之壓縮壓力下將該步驟d)中所獲得之混合物壓縮成帶狀物；及f)將該步驟e)之帶狀物研磨成顆粒，g)經至少一種篩孔尺寸篩分該等步驟f)之顆粒。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含在步驟b)及步驟c)或步驟d)之間提供至少一種活性成分或非活性前驅體或兩者的步驟b1)。
3. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在該壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使該步驟d)之混合物與該步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。
4. 如申請專利範圍第2項之方法，其進一步包含在步驟d)之後提供至少一種潤滑劑之步驟d1)，且在該壓縮步驟e)之前的混合步驟d2)中使該步驟d)之混合物與該步驟d1)之至少一種潤滑劑混合。
5. 如申請專利範圍第1項或第3項之方法，其進一步包含提供至少一種 活性成分及/或非活性前驅體之步驟h)及視情況選用之提供其他添加劑之步驟i)，且使該步驟f)之顆粒與該步驟h)之至少一種活性成分及/或非活性前驅體及該步驟i)之視情況提供之其他添加劑混合。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其進一步包含最終步驟j)，該步驟j)將申請專利範圍第1項至第5項中任一項中的最後一個步驟中所獲得之材料製成錠劑。
7. 一種顆粒，其藉由如申請專利範圍第1項至第5項之方法中的任一者獲得。
8. 一種錠劑，其藉由如申請專利範圍第6項之方法獲得。
9. 一種劑型，其包含包括如申請專利範圍第7項之顆粒的錠劑、微錠劑、丸劑、膠囊。
10. 一種如申請專利範圍第7項之顆粒之用途，其係用於醫藥品、營養藥品、化妝品、家用品及個人保養品。
11. 一種如申請專利範圍第8項之錠劑之用途，其係用於醫藥品、營養藥品、化妝品、家用品及個人保養品。
12. 一種醫藥品、營養藥品、化妝品、家用品及個人保養品，其包含如申請專利範圍第7項之顆粒，或如申請專利範圍第8項之錠劑或如申請專利範圍第9項之劑型。
13. 一種包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料在如申請專利範圍第1項至第6項之方法中之任一者中的用途。
14. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中該天然研磨碳酸鈣選自包含碳酸鈣之礦石，該等礦石選自大理石、白堊、石灰石、 白雲石及其混合物之群；或該沈澱碳酸鈣選自具有文石、六方方解石或方解石礦物晶形的沈澱碳酸鈣及其混合物之群。
15. 如請求項第1項至第6項中任一項之方法，其中該包含功能化碳酸鈣之材料，a)經使用氮氣及根據ISO 9277之BET方法所量測，具有20m²/g至450m²/g，較佳20m²/g至250m²/g，更佳30m²/g至160m²/g，最佳40m²/g至150m²/g，再更佳50m²/g至140m²/g之BET比表面積；及/或b)包含具有2μm至50μm，較佳1μm至35μm之體積中值粒徑d ₅₀的粒子。 c)根據汞浸入孔隙率測定法量測所計算，具有在0.15至1.35cm³/g，較佳0.30至1.30cm³/g，更佳0.40至1.25cm³/g範圍內之粒子內浸入式比孔隙體積。
16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該等顆粒當在10巴下經壓縮且經180μm、250μm、355μm、500μm及710μm之篩孔尺寸篩分時具有1.36g/s至5.75g/s之流動性，且當以5mm至9mm之開口直徑根據2011年歐洲委員會之歐洲藥典第7版(Strassbourg，法國)量測時，排除掉具有小於180μm及超過710μm之粒徑的該等顆粒。
17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該等顆粒當在10巴下經壓縮且經180μm、250μm、355μm、500μm及710μm之篩孔尺寸篩分時具有0.65g/cm3之疏鬆體積密度，且排除掉具有小於180μm及超過710μm之粒徑的該等顆粒。
18. 如請求項第1項至第6項中任一項之方法，其中該至少一種崩解劑選 自包含以下各者之群：改質纖維素膠、不溶性交聯聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鹽、微晶纖維素、預膠凝化澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、N-乙烯基-2-吡咯啶酮之均聚物、烷基纖維素酯、羥烷基纖維素酯、羧烷基纖維素酯、海藻酸鹽、微晶纖維素及其多晶形式、離子交換樹脂、膠、幾丁質(chitin)、聚葡萄胺糖、黏土、結冷膠、交聯泊拉可林(polacrillin)共聚物、瓊脂、明膠、糊精、丙烯酸聚合物、羧甲基纖維素鈉/鈣、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠或其混合物。
19. 如請求項第1項至第6項中任一項之方法，其中該至少一種調配助劑為至少一種內相潤滑劑及/或外相潤滑劑；且以該步驟a)的包含功能化天然及/或合成碳酸鈣之材料的總重量計，以約0.1wt%至約10.0wt%，較佳約0.3wt%至約5.0wt%，更佳約0.5wt%至約2.5wt%之總量提供。