KR102119074B1

KR102119074B1 - 분산성 제형

Info

Publication number: KR102119074B1
Application number: KR1020177029969A
Authority: KR
Inventors: 레오니 바그너-하틀러; 막심 푸히코브; 외르그 후빌러; 탄야 스티르니만; 퀴야노 카롤리나 디아즈; 요아힘 쇼엘코프; 파트릭 아.체. 가네; 다니엘 이. 게라르트
Original assignee: 옴야 인터내셔널 아게
Priority date: 2015-03-20
Filing date: 2016-03-15
Publication date: 2020-06-05
Also published as: CN107405308A; RU2017134394A; RU2017134394A3; PH12017501546A1; AU2016236390A1; WO2016150773A1; US10617648B2; CA2978032A1; SG11201707719WA; RU2733757C2; EP3069713A1; US20180078506A1; CR20170427A; MX2017011774A; CO2017009959A2; TW201641120A; CA2978032C; BR112017019927A2; JP2018510162A; EP3270899A1

Abstract

본 발명은 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 유동도 및 느슨한 겉보기 밀도를 개선하는 방법, 바로 사용가능한 과립 및 이렇게 제조된 분산성 제형에 있어서 이러한 개선된 물질의 용도를 제공한다.

Description

분산성 제형

본 발명은 바로 사용가능한 과립의 제조 방법, 이러한 바로 사용가능한 과립을 포함하는 제형, 및 수성 환경에서 간편하고 신속한 방법을 제공하거나 또는 간편하고 신속한 분산성 제형을 제조하는 다양한 응용 분야에 있어서 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘 함유 입자를 포함하는 이러한 바로 사용가능한 과립의 용도에 관한 것이다.

대부분의 산업에서는 수성 환경에서 간편하고 신속한 분산성 제형이 요구된다. 이러한 제형은 주로 분말로부터 제조된다. 최종 용도에 따라, 이러한 분산성 제형을 위한 담체 물질 또는 매트릭스는 우선 필수 활성 성분 또는 불활성 전구체 물질과 혼합될 필요가 있고, 조성에 따라 정도의 차이는 있지만 수성 환경에서 쉽게 분산가능한 제형을 제조할 수 있도록 융화성 붕해제도 있을 필요가 있다. 이러한 제형의 제조에서 흔히 발생되는 문제점은, 분말 형태로 제공되는 담체 물질 또는 매트릭스가 항상 자유롭게 유동하는 물질이 아니기 때문에 이러한 물질의 운송, 수송 및 투여가 어렵고 때로는 불가능하기도 하다는 점이다.

작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘 함유 입자가 분산액 또는 현탁액으로서 습식 형태로 사용되지 않고 건조 형태로 사용되는 경우가 때로 취급이 어려운 상기 기술한 물질에 해당된다.

WO2010/037753호는 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘, 상기 표면 반응된 탄산칼슘과 결합되어 있는 1 이상의 활성 제제를 포함하는 활성 제제의 조절형 방출을 위한 담체를 언급하고 있다. 상기 문헌은 추가로 로딩된 담체의 제조 및 이들의 서로 다른 적용 분야에 있어서의 용도에 관한 것이기도 하다.

WO2014/057038호는 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘, 1 이상의 활성 성분 및 1 이상의 붕해제를 포함하는 경구용 속붕해성 제형으로서, 상기 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘이 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 제공되며, 상기 정제가 수성 환경에 도입되는 경우에 20초 미만의 시간 내에 용해되는 것인 경구용 속붕해성 제형에 대해 언급하고 있다.

WO 2014/057026호는 1 이상의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질과 1 이상의 약학적 활성 성분 및 1 이상의 제제화 보조제를 포함하는 즉시 부유형 위내체류 약물 제제로서, 상기 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 천연 또는 합성 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 제공되는 것인 제제에 대해 언급하고 있다.

본 출원인의 비공개된 유럽 특허 출원 14199037.4호는 작용화된 천연- 또는 합성 탄산칼슘, 활성 약학 성분 및/또는 불활성 전구체, 및 1 이상의 제제화 보조제를 포함하는 혼합물의 롤러 압축 및 이렇게 수득된 상기 롤러 압축된 혼합물의 약학적 전달 시스템으로의 압축에 대해 언급하고 있다.

본 발명의 전반에 걸쳐서 그리고 언급된 선행 기술을 고려할 때, 표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질과 동일하다.

모든 선행 기술의 출원들은 팬에서 직접 꺼낸 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘을 사용하는데, 이는 상기 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘이 분말 형태로 사용된다는 것을 의미한다.

분말형 물질은 실험실 규모로 취급되는 한 모든 작업들이 수작업으로 수행되고 상시적인 통제 하에 있기 때문에 어떠한 기술적인 문제도 야기하지 않는다. 그러나, 산업용 제조에 있어서, 분말은 자동 또는 반자동 제조 라인 및/또는 시스템 상에서 수행되는 경우에는 꽤나 문제를 야기하게 된다.

그러나, 전술한 문헌들 중 그 어느 것도 후속 제형의 제조를 위해 바로 사용가능한 출발 물질로서 과립을 제공하기 위한 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 압축에 대해서는 명확하게 언급하고 있지 않다.

따라서 본 발명의 제1 양태는 수성 환경에서 간편하고 신속한 분산성 제형인 과립으로도 공지된 압축형 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 과립은 이들이 제조되는 분말에 비해 개선된 유동도, 느슨한 겉보기 밀도 및 탭 겉보기 밀도의 장점을 가지며, 분진 발생이 현저히 덜하거나 거의 없기 때문에 자동 또는 반자동 제조 라인 및/또는 시스템 상에서 안전하게 조작되어 용이하게 사용될 수 있다.

따라서, 수성 환경에서 분산성 제형을 제조하는 본 방법은 하기의 단계를 포함한다:

a) 수성 매질에서의 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 단계;

b) 1 이상의 붕해제를 제공하는 단계;

c) 임의로, 1 이상의 추가의 제제화 보조제(formulating aid)를 제공하는 단계;

d) 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질, 단계 b)의 1 이상의 붕해제, 및 임의로 단계 c)의 1 이상의 추가의 제제화 보조제를 혼합하는 단계;

e) 단계 d)에서 수득된 혼합물을 롤러 압축기에 의해 2 내지 20 bar 범위의 압축 압력에서 리본으로 압축시키는 단계;

f) 단계 e)의 리본을 과립으로 분쇄하는 단계; 및

g) 단계 f)의 과립을 1 이상의 메쉬 크기로 체질하는 단계.

본 발명의 방법의 한 실시양태에 따르면, 천연 탄산칼슘 함유 물질은 대리석, 백악, 백운석, 석회석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 천연 중질 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되고; 합성 탄산칼슘 함유 물질은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트의 광물학적 결정형 및 이들의 혼합물을 갖는 침강 탄산칼슘을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘은 a) 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시, 20.0 ㎡/g 내지 450.0 ㎡/g, 바람직하게는 20.0 ㎡/g 내지 250.0 ㎡/g, 보다 바람직하게는 30.0 ㎡/g 내지 160.0 ㎡/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 ㎡/g 내지 150.0 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50.0 ㎡/g 내지 140.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 가지고/가지거나; b) 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d ₅₀을 갖는 입자를 포함하고/포함하거나; c) 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시, 0.10 내지 3.35 ㎤/g, 바람직하게는 0.25 내지 3.30 ㎤/g, 가장 바람직하게는 0.70 내지 3.25 ㎤/g의 범위 내의 입자내 압입된 공극 비부피를 가진다.

본 발명의 목적을 위해, 하기의 용어들은 아래의 의미를 갖는다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 목적을 위해, "산"은 브뢴스테드-로우리 산으로 정의되는데, 다시 말해서, 이는 H₃O⁺ 이온 공급체이다. "산 염"은 H₃O⁺ 이온 공급체, 예컨대, 전기적으로 양성인 원소에 의해 부분적으로 중화되는 수소 함유 염으로 정의된다. "염"은 음이온과 양이온으로부터 형성된 전기적으로 중성인 이온성 화합물로 정의된다.

본 발명에 따르면, pK_a는 특정 산 중에서 주어진 이온화 수소와 관련된 산 해리 상수를 나타내는 기호로서, 일정한 온도의 수중에서 평형 상태인 이 산으로부터 이 수소가 자연적으로 해리되는 정도를 나타낸다. 이러한 pK_a 값은 [Harris, D. C. "Quantitative Chemical Analysis: 3^rd Edition", 1991, W.H. Freeman & Co. (USA), ISBN 0-7167-2170-8]과 같은 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, "작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘"은 탄산칼슘 및 바람직하게는 탄산칼슘 중 적어도 일부의 표면으로부터 신장되는, 적어도 부분적으로 결정성인, 불수용성의 비탄산칼슘 염을 포함하는 물질이다. 상기 적어도 부분적으로 결정성인 비탄산칼슘 염을 형성하는 칼슘 이온은 대체로 작용화된 천연 또는 합성 탄산칼슘 함유 물질 코어를 형성하는 기능을 하기도 하는 출발 탄산칼슘 물질로부터 비롯된다. 이러한 염은 OH^- 음이온 및/또는 결정수를 포함할 수 있다.

본 발명에서, "불수용성" 물질은 탈이온수와 혼합한 후 20℃에서 0.2 ㎛의 공극 크기를 갖는 필터로 여과하여 액체 여과물을 회수할 때, 95℃ 내지 100℃에서 100 g의 상기 액체 여과물을 증발시킨 후 0.1 g 이하의 회수된 고체 물질을 제공하는 물질로 정의된다. "수용성" 물질은 95℃ 내지 100℃에서 100 g의 상기 액체 여과물을 증발시킨 후 0.1 g 초과의 회수된 고체 물질의 회수를 이끌어내는 물질로 정의된다.

본 발명에서 "천연 중질 탄산칼슘"(GCC)은 천연 공급원, 예컨대 석회석, 대리석, 백운석, 또는 백악으로부터 수득하여, 예를 들어, 사이클론 또는 분급기를 사용하여 분쇄, 스크리닝, 및/또는 분별과 같은 습식 및/또는 건식 처리를 통해 가공된 탄산칼슘이다. 상기 천연 중질 탄산칼슘은 작용화된 천연 탄산칼슘을 위한 원료이다.

본 발명에서, "침강 탄산칼슘"(PCC)은 수성, 반건조 또는 다습 환경 중에서 이산화탄소와 석회의 반응 후 침전에 의해 수득되거나, 또는 수중에서 칼슘과 카보네이트 이온 공급원의 침전에 의해 수득되는 합성 물질이다. PCC는 바테라이트, 칼사이트 또는 아라고나이트 결정형으로 존재할 수 있다. 상기 침강 탄산칼슘은 작용화된 합성 탄산칼슘을 위한 원료이다.

본 문헌 전반에 걸쳐, 탄산칼슘 및 기타 물질의 "입자 크기"는 그 입자 크기의 분포로 기술된다. d _x 값은 x 중량%의 입자가 d _x 미만의 직경을 갖는 것에 대한 직경을 나타낸다. 이는 d ₂₀ 값이 전체 입자들 중 20 중량%가 더 작은 입자 크기이고, d ₇₅ 값은 전체 입자들 중 75 중량%가 더 작은 입자 크기라는 것을 의미한다. 따라서, d ₅₀ 값은 중량 중앙 입자 크기, 즉 전체 입자 알갱이들 중 50 중량%는 이 입자 크기보다 더 크고, 나머지 50 중량%의 입자는 이 입자 크기보다 더 작은 입자 크기이다. 본 발명의 목적을 위해, 입자 크기는 달리 지시하지 않는 한, 중량 중앙 입자 크기 d ₅₀로 특정된다. 중량 중앙 입자 크기 d ₅₀ 값을 측정하기 위해, 세디그래프(Sedigraph)가 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 "입자 크기"는 부피 결정된 입자 크기 분포로 기술된다. 부피 결정된 입자 크기 분포, 예컨대 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 부피 중앙 입자 직경(d ₅₀) 또는 부피 결정된 탑 컷(top cut) 입자 크기(d ₉₈)를 측정하기 위해, 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000이 사용될 수 있다. 모든 입자들의 밀도가 동일하다면, 중량 결정된 입자 크기 분포는 부피 결정된 입자 크기에 상응할 수 있다.

본 문헌 전반에 걸쳐 사용된 물질의 "비표면적" (㎡/g로 나타냄)은 흡착 기체로 질소를 사용하는 브루노어 에머트 텔러(BET) 방법 및 마이크로메리틱스(Micromeritics)의 제미니(Gemini) V 장비를 사용함으로써 측정될 수 있다. 본 방법은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있고, ISO 9277:1995에 정의되어 있다. 시료를 측정 전에 250℃에서 30분간 컨디셔닝한다. 상기 물질의 총 표면적(㎡)은 해당 물질의 비표면적(㎡/g)과 질량(g)을 곱함으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 문맥상, "공극" 이라는 용어는 입자들이 예컨대 분말 또는 압축 상태로 최근린 접촉 하에 함께 채워질 때 입자 사이 및/또는 입자 내부에서 발견되는 공간, 즉, 입자에 의해 형성되는 공간 (입자간 공극) 및/또는 다공성 입자 내의 빈 공간 (입자내 공극)을 기술하는 것으로 이해되며, 이 공간은 액체에 의해 포화될 때 압력 하에 액체가 통과되도록 하고/하거나 표면 습윤 액체의 흡수를 도와준다.

본 발명에 따른 "입자내 압입된 공극 비부피"는 수은 압입 다공도 측정법으로 산출될 수 있으며, 해당 입자를 함유하는 시료의 단위 질량당 안료 입자 내에서 발견되는 실측 공극 부피를 기술한다. 상기 압입된 총 공극 비부피는 수은에 의해 압입될 수 있는 모든 개별 공극 부피들의 총합을 나타내며, 시료의 단위 질량당 모든 개별 공극 부피들의 총합은 마이크로메리틱스 오토포어(Autopore) IV 수은 다공도측정기를 사용하는 수은 다공도측정법으로 측정될 수 있다. 대표적인 수은 다공도측정법 실험은 포집된 기체를 제거하기 위한 다공성 시료의 배출을 수반하며, 그 후 상기 시료를 수은으로 둘러싸게 된다. 상기 시료에 의해 대체된 수은의 양은 해당 시료의 벌크 부피 V _bulk의 산출을 가능하게 한다. 이후, 수은이 외부 표면과 연결된 공극을 통해 샘플 내로 압입하도록 수은에 압력을 인가한다. 수은의 최대 인가 압력은 0.004 ㎛의 라플라스 목부(Laplace throat) 직경에 상응하는 414 MPa일 수 있다. 데이터는 포어-콤프(Pore-Comp) (P. A. C. Gane et al. "Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations", Industrial and Engineering Chemistry Research 1996, 35 (5):1753-1764)를 사용하여 수은 및 관입시험기의 영향 및 시료의 압축성에 대하여 보정될 수 있다. 누적 압입 곡선의 1차 도함수를 취함으로써, 불가피하게 공극 차폐의 효과가 존재하는 경우 이를 포함하는 동등한 라플라스 직경을 기반으로 한 공극 크기 분포를 밝혀냈다. 압입된 특정 총 공극 부피는 수은 다공도측정법으로 측정된 시료의 단위 질량당 공극 부피에 해당한다.

본원의 상세한 설명 및 청구범위에서 "...을 포함하는(comprising)" 이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 다른 요소들을 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, "...로 이루어진(consisting의)" 이라는 용어는 "...을 포함하는" 이라는 용어의 바람직한 실시양태로 간주된다. 이하에서 한 그룹이 특정 수 이상의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 그룹도 개시하는 것으로 이해해야 한다.

단수형 명사를 지칭할 때 부정관사 또는 정관사(예를 들어, "a", "an" 또는 "the")가 사용되는 경우, 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 이들은 그 명사의 복수형을 포함한다.

"수득가능한" 또는 "규정가능한(definable)" 및 "수득된" 또는 "규정된(defined)" 과 같은 용어는 상호 교환하여 사용된다. 이는 예를 들어, 문맥상 명백하게 달리 지시하는 바가 없는 한, "수득된" 이라는 용어는 예컨대, 한 실시양태가 "수득된" 이라는 용어 뒤에 단계들의 순서에 의하여 수득되어야만 하는 것을 의미하는 것은 아니지만, 이러한 제한적인 이해도 한 바람직한 실시양태로서 "수득된" 또는 "규정된" 이라는 용어에 의해 항상 포함되기는 한다.

본 발명에 따르면, 특정 방법으로 표면 처리된 탄산칼슘이 약학 전달 시스템에서 부형제로서 사용될 수 있고, 상기 약학 전달 시스템을 효율적으로 압축시킬 수 있는 가능성을 제공한다는 점이 밝혀졌다.

아래에서는, 본 발명의 추가의 상세한 사항들 및 특히 약학 전달 시스템의 제조 방법의 상술한 단계들에 대해 언급한다.

본 발명의 방법의 단계 a)에 따르면, 수성 매질 중 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 제공되는데, 이 경우 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급된다.

본 발명에 따라 사용되는 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 수성 매질 중 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 이 경우 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급된다.

본 발명에서 "산 처리"라는 표현은 수성 매질 중 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 1 이상의 산과의 반응을 가리킨다. 이 반응에 의해, 이산화탄소는 수성 매질 중의 동일계에서 형성될 수 있다.

천연 중질 탄산칼슘(GCC)은 석회석 또는 백악과 같은 퇴적암, 또는 변성암 대리석에서 채굴된 자연 발생적인 형태의 탄산칼슘으로 이해된다. 탄산칼슘은 주로 3가지 유형의 결정 다형체로 존재하는 것으로 알려져 있다: 칼사이트, 아라고나이트 및 바테라이트. 가장 흔한 결정 다형체인 칼사이트는 탄산칼슘 중 가장 안정한 결정 형태인 것으로 간주된다. 이보다는 덜 흔한 것으로 이산형 또는 클러스터형 바늘 사방정 구조를 갖는 아라고나이트가 있다. 바테라이트는 가장 드문 탄산칼슘 다형체로서 일반적으로 불안정하다. 천연 탄산칼슘은 삼방정계-능면체로 알려져 가장 안정한 탄산칼슘 다형체를 나타내는 칼사이트성 다형체가 거의 없다. 본 출원에서 탄산칼슘의 "공급원" 이라는 용어는 탄산칼슘을 얻을 수 있는 자연 발생적인 광물성 물질을 일컫는다. 탄산칼슘의 공급원은 추가의 자연 발생적인 성분들, 예컨대 탄산마그네슘, 알루미노규산염 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 탄산칼슘은 대리석, 백악, 백운석, 석회석, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, GCC는 건식 분쇄에 의해 수득된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, GCC는 습식 분쇄 및 임의로 후속 건조에 의해 수득된다.

일반적으로, 분쇄 단계는, 분쇄가 대부분 2차 본체와의 충돌에서 기인하는 조건 하에서, 즉 볼 밀, 로드 밀, 진동 밀, 롤 크러셔, 원심 충격 밀, 수직형 비드 밀, 마찰 밀, 핀 밀, 해머 밀, 미분기(pulveriser), 파쇄기(shredder), 데-클럼퍼(de-clumper), 나이프 커터, 또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 장비 중 하나 이상 중에서 임의의 통상적인 분쇄 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 탄산칼슘 함유 광물 물질이 습식 중질 탄산칼슘 함유 광물 물질을 포함하는 경우에는, 분쇄 단계는 자가 분쇄(autogenous grinding)가 일어나는 조건 하에/조건 하에서나, 수평형 볼 밀링 및/또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 공정들에 의해 수행될 수 있다. 탄산칼슘 함유 광물 물질의 건식 분쇄에도 동일한 분쇄 방법이 사용될 수 있다는 점도 주목해야 한다. 이렇게 수득된 습식 가공 분쇄된 탄산칼슘 함유 광물 물질은 임의의 잘 알려진 공정, 예컨대 응집, 여과 또는 건조 전 강제 증발에 의해 세척 및 탈수될 수 있다. 후속 건조 단계는 분무 건조와 같은 단일 단계, 또는 2개 이상의 단계로 수행될 수 있다. 이러한 광물 물질을 선광(beneficiation) 단계(예컨대 부상, 표백 또는 자기 분리 단계)를 거쳐 불순물을 제거하는 것도 통상적인 일이다.

본 발명에서 "침강 탄산칼슘"(PCC)은 일반적으로 수성 환경 중에서 이산화탄소와 석회를 반응시킨 후 침전에 의하거나, 또는 수중에서 칼슘과 탄산염 이온 공급원을 침전시킴으로써, 또는 용액으로부터 칼슘 및 카보네이트 이온, 예를 들어 CaCl₂ 및 Na₂CO₃를 침전시킴으로써 수득되는 합성 물질이다. PCC를 제조하는 추가의 가능한 방법으로는 석회 소다법, 또는 PCC가 암모니아 제조의 부산물인 솔베이법을 들 수 있다. 침강 탄산칼슘은 3가지의 주요 결정성 형태인 칼사이트, 아라고나이트 및 바테라이트로 존재하며, 이들 각각의 결정성 형태에 있어서도 여러 가지 상이한 다형체들(결정 습성)이 존재한다. 칼사이트는 전형적인 결정 습성, 예컨대 부등변 삼각뿔(S-PCC), 능면체(R-PCC), 육방정계 각기둥, 피나코이드, 콜로이드(C-PCC), 입방체, 및 각기둥(P-PCC) 형태를 갖는 삼방정계 구조를 가진다. 아라고나이트는 쌍결정의 육방정계 각기둥 결정 뿐만 아니라 가늘고 길게 신장된 각기둥, 곡선형 날, 가파른 피라미드, 끌 모양 결정, 분지형 나무 및 산호 또는 벌레 유사 형태의 다양한 조합의 전형적인 결정 습성을 갖는 사방정계 구조이다. 바테라이트는 육방정계 결정 시스템에 속한다. 수득된 PCC 슬러리는 기계적으로 탈수 및 건조될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 침강 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트성 광물학적 결정형을 갖는 침강 탄산칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 바람직한 실시양태에서, 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘은 1 이상의 산 및 이산화탄소로 처리하기 전에 분쇄된다. 분쇄 단계는 당업계에 공지된 분쇄 밀과 같은 임의의 통상적인 분쇄 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

한 바람직한 공정에서, 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘은 분쇄에 의해서와 같이 미분되거나, 그렇지 않으면 수중에 현탁된다. 바람직하게는, 슬러리의 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘 함량은 슬러리의 중량을 기준으로 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 60 중량%, 및 보다 더 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량% 범위 내이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘의 중량 중앙 입자 크기 d ₅₀은 0.1 ㎛ 내지 50 ㎛, 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 25 ㎛, 보다 바람직하게는 0.8 ㎛ 내지 20 ㎛, 보다 더 바람직하게는 1.0 ㎛ 내지 10 ㎛, 가장 바람직하게는 1.2 ㎛ 내지 8 ㎛이다.

다음 단계에서, 1 이상의 산은 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 첨가된다. 1 이상의 산은 제조 조건 하에서 H₃O⁺ 이온을 생성하는 임의의 강산, 중강산, 또는 약산, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따르면, 1 이상의 산은 제조 조건 하에서 H₃O⁺ 이온을 생성하는 산성 염일 수도 있다.

한 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 20℃에서 0 이하의 pK_a를 갖는 강산이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 20℃에서 0 내지 2.5의 pK_a 값을 갖는 중강산이다. 20℃에서의 pK_a가 0 이하인 경우, 산은 황산, 염산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 20℃에서의 pK_a가 0 내지 2.5인 경우, 산은 H₂SO₃, H₃PO₄, 옥살산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 한 바람직한 실시양태에 따르면, 1 이상의 산은 H₃PO₄이다. 상기 1 이상의 산은 산성 염, 예를 들어, Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HSO₄ ^- 또는 H₂PO₄ ^-이거나, 또는 Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 또는 Ca²⁺와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HPO₄ ^2-일 수도 있다. 상기 1 이상의 산은 하나 이상의 산과 하나 이상의 산성 염의 혼합물일 수도 있다.

또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 측정시 2.5 초과 내지 7 이하의 pK_a 값을 가지며, 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는, 상기 가장 먼저 이용가능한 수소의 손실로 형성된 상응하는 음이온을 갖는 약산이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 약산의 K_a의 값은 20℃에서 2.6 내지 5이고, 상기 약산은 아세트산, 포름산, 프로판산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.

약산이 사용되는 경우에는, 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 상기 산을 첨가한 후, 수소 함유 염의 경우 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 측정시 7 초과의 pK_a 값을 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염 음이온이 추가로 첨가된다. 상기 수용성 염의 양이온은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시양태에서, 상기 양이온은 나트륨이다. 음이온의 전하에 따라, 전기적으로 중성인 이온 화합물을 제공하기 위해 상기 양이온들 중 하나 이상의 양이온이 존재할 수 있다는 점이 중요하다. 상기 수용성 염의 음이온은 인산염, 인산이수소염, 인산일수소염, 옥살산염, 규산염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 인산염, 인산이수소염, 인산일수소염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 인산이수소염, 인산일수소염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수용성 염의 첨가는 적가식으로 또는 한 단계로 수행될 수 있다. 적가식으로 첨가하는 경우, 이러한 첨가는 15분의 시간 주기 내에 행해지는 것이 바람직하다. 상기 염은 한 단계로 첨가하는 것이 더 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 H₂PO₄ ^-, Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 또는 Ca²⁺와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HPO₄ ^2- 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는, 상기 1 이상의 산은 인산이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 하나 이상의 산들의 혼합물이다. 예를 들어, 1 이상의 산은 인산과 시트르산의 혼합물이다. 상기 1 이상의 산은 동시에 또는 연속적으로 첨가될 수 있다.

상기 1 이상의 산은 농축액 또는 보다 희석된 용액으로 현탁액에 첨가될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘에 대한 상기 1 이상의 산의 몰비는 0.01 내지 0.6, 바람직하게는 0.05 내지 0.55, 및 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5이다. 대안으로서, 상기 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘이 현탁되기 전에 상기 1 이상의 산을 물에 첨가하는 것도 가능하다.

다음 단계에서, 상기 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘은 이산화탄소로 처리된다. 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되고/형성될 수 있거나, 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다. 상기 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘의 산처리에 황산 또는 염산과 같은 강산, 또는 인산과 같은 중강산이 사용되는 경우, 이산화탄소는 몰 농도 요건을 달성하기에 충분한 양으로 자동적으로 형성된다. 다르게는 또는 추가적으로, 상기 이산화탄소는 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인데, 이 경우 상기 이산화탄소는 1 이상의 산과 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 접촉시킨 결과로서 동일계에서 형성되고/형성되거나, 외부 공급원으로부터 공급된다.

산 처리 및 이산화탄소를 이용한 처리는 강산 또는 중강산이 사용되는 경우에는 동시에 수행될 수 있다. 또한, 예를 들어 20℃에서 0 내지 2.5 범위의 pK_a를 갖는 중강산을 사용하여 먼저 산 처리를 수행하는 것도 가능한데, 이 경우 이산화탄소가 동일계에서 형성되므로, 상기 이산화탄소 처리는 자동적으로 상기 산 처리와 동시에 수행될 것이고, 이후 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소를 이용하여 추가적인 처리를 수행한다.

바람직하게는, 현탁액 중의 기체 이산화탄소의 농도는, 부피로 따졌을 때, (현탁액의 부피):(기체 CO₂의 부피) 비율은 1:0.05 내지 1:20, 보다 더 바람직하게는 1:0.05 내지 1:5이다.

한 바람직한 실시양태에서, 상기 산 처리 단계 및/또는 상기 이산화탄소 처리 단계는 1회 이상, 보다 바람직하게는 수회 반복된다.

상기 산 처리 및 이산화탄소 처리 이후, 20℃에서 측정된 수성 현탁액의 pH는 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 값에 자연적으로 도달함으로써, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질을 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 제조하게 된다. 상기 수성 현탁액이 평형에 도달하게 되는 경우, pH는 7 초과이다. 6.0 초과의 pH는 상기 수성 현탁액을 충분한 시간 주기, 바람직하게는 1시간 내지 10시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 교반하는 경우에는 염기의 첨가 없이도 조절될 수 있다.

다르게는, 7 초과의 pH에서 일어나는 평형에 도달하기 전에, 수성 현탁액의 pH는 이산화탄소 처리 후 염기를 첨가하여 6 초과의 값까지 증가시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 임의의 통상적인 염기를 사용할 수 있다.

작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 제조에 대한 보다 상세한 사항들은 WO 00/39222호, WO 2004/083316호, WO 2005/121257호, WO 2009/074492호, EP 2 264 108호, EP 2　264　109호 및 US 2004/0020410호에 개시되어 있다.

이와 유사하게, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 수득된다. EP　2 070 991호에서 상세히 알 수 있는 바와 같이, 작용화된 합성 탄산칼슘 함유 물질은 침강 탄산칼슘과 H₃O⁺ 이온, 및 수성 매질 중에서 가용화되고 수성 매질 중에서 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 음이온과 접촉하여, 작용화된 합성 탄산칼슘 함유 물질의 슬러리를 형성함으로써 수득되는데, 이 경우 상기 작용화된 합성 탄산칼슘 함유 물질은 상기 침강 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면에 형성된 상기 음이온의 적어도 부분적으로 결정성인 불용성의 칼슘염을 포함한다.

상기 가용화된 칼슘 이온은 H₃O⁺ 이온에 의한 침강 탄산칼슘의 용해시 자연적으로 발생된 가용화된 칼슘 이온에 대하여 초과한 가용화된 칼슘 이온에 해당하며, 이 경우 상기 H₃O⁺ 이온은 어떠한 추가의 칼슘 이온 또는 칼슘 이온을 발생시키는 공급원 없이, 음이온에 대한 반대이온의 형태로만, 즉 산 또는 산성 비칼슘염 형태의 음이온의 첨가를 통해서 제공된다.

상기 초과의 가용화된 칼슘 이온은 가용성의 중성 또는 산성 칼슘염의 첨가에 의해, 또는 산, 또는 동일계에서 가용성의 중성 또는 산성 칼슘염을 발생시키는 중성 또는 산성 비칼슘염의 첨가에 의해 제공되는 것이 바람직하다.

상기 H₃O⁺ 이온은 산 또는 상기 음이온의 산성 염의 첨가에 의해, 또는 산 또는 상기 초과의 가용화된 칼슘 이온의 전부 또는 일부를 제공하는 역할을 동시에 하는 산성 염의 첨가에 의해 제공될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다:

a) 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘의 현탁액을 제공하는 단계,

b) 20℃에서 0 이하의 pK_a 값을 가지거나, 또는 20℃에서 0 내지 2.5의 pK_a 값을 갖는 1 이상의 산을 단계 a)의 현탁액에 첨가하는 단계, 및

c) 단계 b) 이전, 도중 또는 이후에 이산화탄소를 사용하여 단계 a)의 현탁액을 처리하는 단계.

한 실시양태에 따르면, 20℃에서 0 이하의 pK_a 값을 가지는 1 이상의 산이 단계 b)에서 단계 a)의 현탁액에 첨가된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 20℃에서 0 내지 2.5의 pK_a 값을 가지는 1 이상의 산이 단계 b)에서 단계 a)의 현탁액에 첨가된다.

단계 c)에서 사용되는 이산화탄소는 단계 b)의 산 처리에 의해 동일계에서 생성될 수 있고/있거나, 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은

A) 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 제공하는 단계,

B) 1 이상의 수용성 산을 제공하는 단계,

C) 기체 CO₂를 제공하는 단계, 및

D) 단계 A)의 상기 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 단계 B)의 1 이상의 산 및 단계 C)의 CO₂와 접촉시키는 단계

를 포함하는 공정에 의해 수득되며,

i) 단계 B)의 1 이상의 산은 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 2.5 초과 내지 7 이하의 pK_a 값을 가지고, 상응하는 음이온이 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는, 상기 가장 먼저 이용가능한 수소의 손실로 형성되며,

ii) 1 이상의 산을 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 접촉시킨 후, 수소 함유 염의 경우 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 7 초과의 pK_a 값을 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염 음이온이 추가로 제공되는 것을 특징으로 한다.

작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 제조의 한 실시양태에 따르면, 상기 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘은 규산염, 산화마그네슘, 시트르산, 황산알루미늄, 질산알루미늄, 염화알루미늄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 화합물의 존재 하에 상기 1 이상의 산 및/또는 이산화탄소와 반응한다. 이들 성분들은 1 이상의 산 및/또는 이산화탄소를 첨가하기 전에 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가될 수 있다.

작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 현탁액으로 유지될 수 있다. 다르게는, 상기 기술된 수성 현탁액은 건조될 수 있다.

본 발명에서 사용될 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 바람직하게는 건조된 분말 형태로 제공된다. 후속 건조 단계는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 건조는 분무 건조와 같은 단일 단계로 수행될 수 있거나, 또는 예컨대 결합된 수분 함량을 감소시키기 위해 상기 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질에 제1 가열 단계를 적용하고, 잔류 수분 함량을 감소시키기 위해 상기 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질에 제2 가열 단계를 적용하는 2이상의 단계로 수행될 수 있다.

"건조된" 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이라는 용어는 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 중량에 대하여 1.8 중량% 미만의 물을 함유하는 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질로 이해된다. 물의 %는 ISO 787-2에 따른 방법을 사용하여 건조 챔버 내에서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질을 105℃로 가열함으로써 측정될 수 있다.

본 발명에서 사용될 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 건조 형태로 제공된다. 상기 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 바람직하게는 가루 또는 분말의 형태, 가장 바람직하게는 분말의 형태이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘의 표면에 형성되는, 1 이상의 산 음이온의 적어도 부분적으로 결정성인 불용성의 칼슘염을 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 1 이상의 산 음이온의 적어도 부분적으로 결정성인 불용성의 염은 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘의 표면을 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 뒤덮는다. 사용된 1 이상의 산에 따라, 음이온은 황산염, 아황산염, 인산염, 구연산염, 옥살산염, 아세트산염 및/또는 포름산염일 수 있다.

한 바람직한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 탄산칼슘 함유 물질은 천연 중질 탄산칼슘과 1 이상의 산, 바람직하게는 인산과의 반응 생성물이다. 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 탄산칼슘 함유 물질은 천연 중질 탄산칼슘과 인산 및 시트르산과의 반응 생성물이다.

또한, 한 바람직한 실시양태에서, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 BET 비표면적은 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시 20.0 ㎡/g 내지 450.0 ㎡/g, 바람직하게는 20.0 ㎡/g 내지 250.0 ㎡/g, 보다 바람직하게는 30.0 ㎡/g 내지 160.0 ㎡/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 ㎡/g 내지 150.0 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50.0 ㎡/g 내지 140.0 ㎡/g이다.

한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d ₅₀을 갖는 입자를 포함한다. 바람직하게는, 부피 중앙 입자 직경은 말번 마스터사이저 2000 레이저 회절 시스템을 사용하여 측정한다. 해당 방법과 장비들은 당업자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 입자 크기를 측정하는데 흔히 사용된다.

추가적으로 또는 다르게는, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 40.0 ㎛ 이하, 바람직하게는 30.0 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 20.0 ㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 17.0 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 14.0 ㎛ 이하의 탑 컷 입자 크기(d ₉₈)를 갖는 입자를 포함한다. 바람직하게는, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 5.0 내지 40 ㎛, 바람직하게는 6 내지 30 ㎛, 보다 바람직하게는 7.0 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 8.0 내지 17.0 ㎛, 보다 바람직하게는 11.0 내지 14.0 ㎛ 범위의 탑 컷 입자 크기(d ₉₈)를 갖는 입자를 포함한다.

바람직하게는, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 입자내 압입된 공극 비부피는 실험 섹션에 기술된 바와 같은 수은 압입 다공도 측정법으로부터 산출시 0.15 내지 1.35 ㎤/g, 바람직하게는 0.30 내지 1.30 ㎤/g, 가장 바람직하게는 0.40 내지 1.25 ㎤/g 이내이다. 누적 압입 데이터에서 나타난 총 공극 부피는 214 ㎛로부터 아래로 약 1 - 4 ㎛까지의 압입 데이터를 갖는 두 영역으로 분리될 수 있는데, 이는 임의의 응집 구조체 간의 시료의 조립성 패킹이 강력하게 기여하고 있음을 보여준다. 이들 직경 아래로는 입자들 자체의 미세한 입자간 패킹이 존재한다. 이들이 입자내 공극도 갖는 경우에는, 이 영역은 이원성 양상을 나타낸다. 이들 세 영역의 합은 분말의 전체 총 공극 부피를 제공하지만, 이는 분포의 조립성 공극의 진영에서 본래의 시료 압축/분말의 안정화에 따라 크게 달라진다.

누적 압입 곡선의 1차 도함수를 취함으로써, 불가피하게 공극 차폐를 포함하는 동등한 라플라스 직경을 기반으로 한 공극 크기 분포를 밝혀냈다. 미분 곡선은 조립성 응집체의 공극 구조 영역, 입자간 공극 영역 및 입자내 공극 영역이 있다면 이들을 명확하게 보여준다. 입자내 공극 직경 범위를 알면, 총 공극 부피에서 나머지 입자간 공극 부피 및 응집체간 공극 부피를 차감하여 단위 질량당 공극 비부피로서 내부 공극만의 소정의 공극 비부피를 산출하는 것이 가능하다. 물론, 동일한 차감 원리가 관심 대상인 여타의 다른 공극 크기 영역을 구분하는데에도 적용된다.

작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 공극 직경은 바람직하게는 수은 압입 다공도 측정법으로 측정시 4 내지 500 nm 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 80 nm 범위, 특히 30 내지 70 nm, 예컨대, 50 nm이다.

한 바람직한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 입자내 및/또는 입자간 공극은 중공 상태이므로, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 로딩되어 있지 않다. 다시 말해서, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 운반 제제로 사용되지 않는다.

바람직하게는, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시 50 부피%(v/v) 내지 99 부피%(v/v), 바람직하게는 70 부피%(v/v) 내지 98 부피%(v/v), 특히 80 부피%(v/v) 내지 95 부피%(v/v) 범위 내의 입자간 공동을 가진다.

추가적으로 또는 다르게는, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시 1 부피%(v/v) 내지 30 부피%(v/v), 바람직하게는 5 부피%　(v/v) 내지 20 부피%(v/v), 특히 10 부피%(v/v) 내지 15 부피%(v/v) 범위 내의 코어 공동을 가진다.

작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 가루 또는 분말의 형태 및 바람직하게는 분말의 형태일 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 나노 규모의 입자, 예컨대, 200 nm 미만의 치수를 하나 이상 갖는 입자를 포함하지 않는다. 본 발명에서, "나노 규모의 입자"는 200 nm 미만의 치수를 하나 이상 갖는 미세 입자를 가리킨다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질은 200 nm 미만의 수 기반(number based) 중간값 입자 크기 d ₅₀을 갖는 입자를 포함하지 않는다. 상기 수 기반 중간값 입자 크기 d ₅₀ 값을 측정하기 위해, 동적 광산란을 이용하여 동등한 구체 수역학 스톡스(Stokes) 직경을 측정하는 말번 제타사이저 나노(Zetasizer Nano) ZS를 사용할 수 있다.

단계 b)에 따르면, 과립의 분해를 촉진시키기 위해 붕해제가 통상적으로 사용된다. 이러한 붕해제 뿐만 아니라 작용 기전에 대해서는 당업계의 숙련자에게 알려져 있다.

정제 분해에 영향을 주는 3가지 주요 기전과 요인들이 있다:

- 팽윤

- 다공성 및 모세관 작용

- 변형

팽윤

모든 유효 붕해제들이 물과 접촉하여 팽윤하는 것은 아니지만, 팽윤은 특정 붕해제(예컨대 전분)가 분해 효과를 제공하는 기전으로 생각된다. 물과 접촉하여 팽창함으로써, 정제 내의 다른 성분들의 접착성은 무력화되고 이로써 정제는 부서진다.

다공성 및 모세관 작용

팽윤하지 않는 유효 붕해제는 다공성 및 모세관 작용을 통해 그들의 분해 작용을 제공하는 것으로 생각된다. 과립 다공성은 과립 내에 유체가 침투하는 경로를 제공한다. 때로 낮은 응집성과 압축성을 갖는 붕해제 입자들은 이들 자체가 다공성을 향상시키도록 작용하여 과립으로의 이들의 경로를 제공한다. 액체는 모세관 작용을 통해 이들 경로로 들어와 입자간 결합을 파괴하여 과립을 분해시킨다.

변형

전분 입자는 일반적으로 자연에서 탄성인 것으로 생각되는데, 이는 압력 하에 변형되는 입자들이 그 압력이 제거되는 경우 그들의 본래의 형태로 되돌아가려는 것을 의미한다. 그러나, 롤러 압축에 관련된 압축력을 사용하여, 이들 입자들은 보다 영구적으로 변형될 것이라 생각되며, 에너지가 풍부하여 이 에너지가 물에 노출시 방출된다고 한다. 다시 말해서, 전분이 팽윤하는 능력은 압력 하에 변형되지 않았던 전분 입자에서보다 에너지가 풍부한 전분 입자에서 더 크다.

대부분의 붕해제의 작용이 단일 기전에 기인한다고 생각되지는 않는다. 그보다는 오히려, 이들 주요 기전들 간의 상호관계의 결과일 가능성이 크다.

본 발명의 명세서 내에서, 붕해제라는 용어는 상기 언급한 기전들을 나타내는 붕해제를 망라한다.

본 발명에 따른 과립은 상기 기술된 기전들 중 하나의 기전을 나타내는 1 이상의 붕해제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 과립은 변형 셀룰로오스 검, 불용성의 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 호화 전분, 카르복시메틸전분나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, N-비닐-2-피롤리돈의 단독중합체, 알킬-, 히드록시알킬-, 카르복시알킬-셀룰로오스 에스테르, 알기네이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 다형태, 이온 교환 수지, 검, 키틴, 키토산, 점토, 젤란검, 가교된 폴리아크릴린 공중합체, 아가, 젤라틴, 덱스트린, 아크릴산 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨/칼슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셸락 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 붕해제를 포함한다.

적절한 붕해제의 예는 하기와 같다: 변형 셀룰로오스 검인 Ac-Di-Sol®(미국 소재의 FMC 제조); 불용성의 가교된 폴리비닐피롤리돈인 Kollidon®CL(독일 소재의 BASF 제조); 나트륨 전분 글리콜레이트인 Vivastar®(독일 소재의 JRS 제조); 표준 미세결정질 셀룰로오스(MCC)로서 미세결정질 셀룰로오스, MCC SANAQ 102의 안정한 결정 다형체 II형인 MCC Polymorph II (MCC SANAQ Burst®) (스위스 소재의 Pharmatrans Sanaq AG 제조).

언급한 붕해제들은 단지 예시적인 특성일 뿐이지 특성을 한정하려는 의도가 아님은 당업계의 숙련자라면 이해할 수 있는 범위 내에 있다.

상기 1 이상의 붕해제는 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 10　중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 8 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 붕해제는 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 중량을 기준으로 3 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재한다.

본 방법의 추가의 실시양태에 따르면, 단계 c)의 임의의 1 이상의 제제화 보조제는 1 이상의 내상 활제 및/또는 외상 활제이고; 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10.0　중량%, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 총량으로 제공된다.

상기 1 이상의 내상 활제는 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸화된 경화 피마자유(예컨대, 상표명 CREMOPHOR®로 시판되는 제품), 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체(예컨대, 상표명 PLURONIC® 및 POLOXAMER로 시판되는 제품들), 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 스테아릴 알콜, 글리세롤 디베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 디스테아레이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 1 이상의 내상 활제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.

상기 1 이상의 외상 활제는 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산 염, 식용 지방산의 모노 및 디글리세리드의 모노 및 디아세틸 타르타르산 에스테르, 식용 지방산의 모노 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 사카로스 에스테르, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 인터에스테르화된 피마자유 산의 폴리글리세롤 에스테르(E476), 스테아로일젖산나트륨, 스테아린산마그네슘 및/또는 스테아린산칼슘, 경화된 식물성 오일, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 콜로이드 실리카, 탈크 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 1 이상의 외상 활제는 스테아린산마그네슘 및/또는 스테아린산칼슘, 보다 바람직하게는 스테아린산마그네슘이다.

본 방법의 추가의 실시양태에 따르면, 단계 c)의 임의의 1 이상의 제제화 보조제는 중합체, 충전제, 결합제, 희석제, 활제, 피막제, 접착제, 완충제, 흡착제, 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 천연 또는 합성 악취 차폐제, 천연 또는 합성 향미 차폐제 또는 맛 차폐제, 천연 및/또는 합성 입맛 개선제 및/또는 이들의 혼합물로부터 추가로 선택될 수 있다.

본 방법의 단계 d)에 따르면, 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질, 단계 b)의 1 이상의 붕해제 및 임의로 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제는 혼합된다.

단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질, 단계 b)의 1 이상의 붕해제 및 임의로 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제의 혼합은 동시에 또는 임의의 순서로 별도로 수행되어 혼합물을 형성할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 방법 단계 d)는 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 단계 b)의 1 이상의 붕해제 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제와 동시에 혼합되도록 수행된다. 예를 들어, 방법 단계 d)는 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질이 단계 b)의 1 이상의 붕해제 및 임의로 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제로 이루어진 배합물과 혼합되도록 수행된다. 다시 말해서, 상기 단계 b)의 1 이상의 붕해제 및 단계 c)의 1 이상의 임의의 제제화 보조제는 상기 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질에 첨가하기 전에 미리 혼합될 수 있다.

바람직하게는, 혼합 단계 d)는 단계 b)의 1 이상의 붕해제, 및 단계 c)의 1 이상의 임의적인 제제화 보조제가 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질에 서로 독립적으로 첨가되도록 수행된다.

본 발명의 목적을 위해, 당업계에 공지된 임의 적절한 혼합 수단이 사용될 수 있다. 그러나, 혼합 단계 d)는 바람직하게는 믹서 및/또는 블렌더, 바람직하게는 믹서, 예컨대 텀블링 믹서에서 수행된다.

본 방법의 단계 e)에 따르면, 단계 d)에서 수득된 혼합물은 롤러 압축기를 사용하여 2 내지 20 bar 범위의 압축 압력으로 압축된다.

"롤러 압축" 이라는 용어는 미세 분말을 두 개의 반대로 회전하는 롤 사이로 들어가게 하여 압착시켜 고체 압축물 또는 리본을 만드는 공정을 일컫는다.

본 발명의 목적을 위해, 롤러 압축은 당업자에게 공지된 임의 적절한 롤러 압축기를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 롤러 압축은 미국에 소재한 피츠패트릭 컴퍼니(Fitzpatrick Company)의 Fitzpatrick® 킬소네이터(Chilsonator) IR220 롤러 압축기를 사용하여 수행된다.

방법 단계 e)가 2 내지 20 bar 범위의 압축 압력에서 수행되는 것이 본 발명의 방법의 한 요건이다. 바람직하게는, 롤러 압축 단계 e)는 4 내지 15 bar 범위, 보다 바람직하게는 4 내지 10 bar 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 7 bar 범위의 롤러 압축 압력에서 수행된다.

추가적으로 또는 다르게는, 롤러 압축 단계 동안의 공급 속도 및/또는 롤 속도는 0.2 내지 6 mm, 바람직하게는 0.3 내지 3 mm, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 1 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다. 예를 들어, 롤러 압축 단계 e) 동안의 공급 속도 또는 롤 속도는 0.4 내지 0.8 mm, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mm, 가장 바람직하게는 약 0.6 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다. 다르게는, 롤러 압축 단계 e) 동안의 공급 속도 및 롤 속도는 0.4 내지 0.8 mm, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mm, 가장 바람직하게는 약 0.6 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다.

본 발명의 단계 f)에 따르면, 롤러 압축 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 분쇄 단계를 거치게 된다. 분쇄는 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 분쇄는 미국 소재의 피츠패트릭 컴퍼니사의 FitzMill®을 사용하여 수행된다.

본 발명의 단계 g)에 따르면, 단계 f)의 과립은 1 이상의 메쉬 크기 상에서의 1 이상의 체질 단계 g)로 이송된다. 이러한 체질은 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 체질 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 체질은 1 이상의 메쉬 크기를 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 메쉬 크기로는, 이에 제한되지는 않지만 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기를 들 수 있다. 이렇게 체질된 혼합물은 상이한 메쉬 크기 상에서의 체질에 의해, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기를 사용한 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 가진다. 보다 바람직하게는, 180 ㎛ 미만과 710 ㎛ 초과되는 입자 크기가 배제되도록, 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기를 사용하여 체질한 후 상기 체질된 혼합물을 혼합한다. 예를 들어, 체질은 스위스 소재의 비브로 렛취(Vibro Retsch)사 제조의 진동체 타워(Vibrating sieve tower)를 사용하여 수행된다.

다른 메쉬 크기 및 다른 메쉬 크기들의 조합도 본 발명의 범위 내에 있음도 본 발명의 이해 범위 내에 있다.

본 발명의 추가의 양태는 단계 g)에서 수득된 본 발명의 과립이 표 1에 나타난 바와 같이 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질에 비하여 개선된 유동도를 가진다는 점이다. 여기에 추가로, 단계 g)에서 수득된 과립은 분산성 제형을 제조하기 위한 추가의 방법에서 바로 사용가능한 과립이다. 이러한 제형은 이들 과립을 포함하는 정제, 미니 정제, 펠릿, 캡슐, 젤리빈 또는 츄잉검을 포함한다.

여기에 덧붙여, 상기 과립 및 상기 언급한 제형들은 약학적 제품, 건강기능식품(nutraceutical), 화장품, 가정용 제품(home product) 및 개인 위생 용품을 포함한다.

[표 1]

과립 특성. 양 제제인 10 bar에서 압축되고 (180 ㎛ 내지 710 ㎛의 체질된 분획을 혼합한) 과립 및 분말은 97 중량%의 FCC 및 3 중량%의 붕해제 (미국 소재의 FMC 제조의 Ac-Di-Sol®)로 구성됨.

유동도 값은 n=3 실험의 평균 ± 표준편차 (SD)임.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 단계 g)에서 수득된 본 발명의 과립은 10 bar에서 롤러 압축되고, 분쇄된 후 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 갖는 분획으로 체질되는 경우, 0.65 g/㎤ 범위의 느슨한 겉보기 밀도, 및 0.70 g/㎤ 범위의 탭 밀도를 가진다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법은 단계 b) 및 단계 c) 또는 단계 d) 사이에 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 제공하는 단계 b1)을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 명세서 내에서, 활성 성분은 차후 단계에서 활성화될 불활성 약학 및 생물학적 전구체도 망라한다.

따라서, 본 발명의 과립은 1 이상의 활성 성분을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 활성 성분은 약학적 활성 성분, 불활성 약학 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.

이러한 약학적 불활성 전구체의 활성화는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 위 및/또는 위장관 경로에서의 활성화 - 예컨대 산성 활성화, 트립신 분해, 키모트립신 분해 또는 펩시노겐 분해와 같이 통상적으로 사용된다.

상기 언급한 활성화 방법은 단지 특성을 예시하는 것이고 특성을 제한하려는 것이 아니라는 것은 당업자가 이해할 수 있는 범위 내이다.

본 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합의 약학적 활성 제제 또는 약학적 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법은 단계 d) 이후에 1 이상의 활제를 제공하는 단계 d1) 및 압축 단계 e) 전에 단계 d)의 혼합물과 상기 단계 d1)의 1 이상의 활제를 혼합하는 혼합 단계 d2)를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법은 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 상기 방법은 단계 h) 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체를 제공하고, 임의로, 단계 i) 추가의 첨가제를 제공하고, 단계 g)의 과립을 단계 h)의 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체 및 단계 i)의 임의로 제공된 추가의 첨가제와 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 포함하는 단계 a) 내지 g)의 상기 방법 또는 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하고 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하며, 추가로 단계 h) 및 임의로 상기 언급한 단계 i)를 포함하는 상기 방법은, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 포함하는 단계 a) 내지 g)의 상기 방법 또는 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하고 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 f)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하며, 추가로 단계 h) 및 임의로 상기 언급한 단계 i)를 포함하는 상기 방법의 최종 단계에서 수득된 물질을 타정하는 최종 단계 j)를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 타정 단계 j) 이후에 본원에 기술된 방법에 의해 수득된 정제에 관한 것이다. 타정 단계 j)는 0.5 내지 500 MPa 범위의 압축 압력에서 수행된다. 바람직하게는, 타정 단계 i)는 1 내지 400 MPa 범위, 가장 바람직하게는 10 내지 400 MPa 범위의 압축 압력에서 수행된다. 예를 들어, 타정 단계 j)는 50 내지 300 MPa 범위, 가장 바람직하게는 50 내지 200 MPa 범위 또는 100 내지 200 MPa 범위의 압축 압력에서 수행된다.

예를 들어, 타정은 타정기, 예컨대 프랑스 소재의 메델팜(Medel'Pharm)의 Styl'One 105 ml 타정기를 사용하여 수행된다. 정제의 특성에 대해서는 표 2에 개괄한다.

[표 2]

정제 특성. 모든 압축된 정제의 부피는 일정하게 유지시켰다 (V=390 ± 2 ㎣). 수치들은 경도 및 분해 시간을 제외하고는 (n=1), n=3 실험의 평균 ± 표준편차 (SD)임.

표 2에 나타난 바와 같이, 정제들은 60 내지 230 N의 경도, 및 9 내지 14초의 분해 시간을 가진다.

타정 단계 j)가 정제 이외의 다른 제형을 생성하는 다른 압축 또는 압착 단계로도 대체될 수 있다는 점도 본 발명의 범위 이내의 것이다. 이러한 다른 제형은 이에 제한되지는 않지만, 미니 정제, 펠릿, 캡슐, 젤리빈 또는 츄잉검을 포함한다.

따라서, 본 발명의 제1 실시양태는 하기 단계를 포함하는 수성 환경 중에서 분산성 제형을 제조하는 방법이다:

b) 1 이상의 붕해제를 제공하는 단계;

c) 임의로, 1 이상의 추가의 제제화 보조제를 제공하는 단계;

f) 단계 e)의 리본을 과립으로 분쇄하는 단계; 및

g) 단계 f)의 과립을 1 이상의 메쉬 크기로 체질하는 단계.

제2 실시양태는, 단계 b)과, 단계 c) 또는 단계 d) 사이에 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 제공하는 단계 b1)을 더 포함하는 제1 실시양태이다.

제3 실시양태는, 단계 d) 이후에 1 이상의 활제를 제공하는 단계 d1) 및 압축 단계 e) 전에 단계 d)의 혼합물과 상기 단계 d1)의 1 이상의 활제를 혼합하는 혼합 단계 d2)를 더 포함하는 제1 실시양태이다.

제4 실시양태는, 단계 d) 이후에 1 이상의 활제를 제공하는 단계 d1) 및 압축 단계 e) 전에 단계 d)의 혼합물과 단계 d1)의 1 이상의 활제를 혼합하는 혼합 단계 d2)를 더 포함하는 제2 실시양태이다.

제5 실시양태는, 단계 h) 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체를 제공하고, 임의로, 단계 i) 추가의 첨가제를 제공하고, 단계 g)의 과립을 단계 h)의 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체 및 단계 i)의 임의로 제공된 추가의 첨가제와 혼합하는 단계를 더 포함하는 제1 또는 제3 실시양태이다.

제6 실시양태는, 제1 내지 제5 실시양태들 중 임의의 한 실시양태의 최종 단계에서 수득된 물질을 타정하는 최종 단계 j)를 더 포함하는 제1 내지 제5 실시양태 중 임의의 한 실시양태이다.

추가의 실시양태는, 분쇄 단계 f)의 과립이 상이한 메쉬 크기 상에서, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기를 사용하여 체질되는 체질 단계 g)를 더 포함하는 제1 내지 제5 방법 중 어느 한 방법이다.

상기 기술된 방법들은 타정 단계 h)를 더 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계를 포함하는 분산선 제형의 제조 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다:

b) 1 이상의 붕해제를 제공하는 단계;

c) 임의로, 1 이상의 추가의 제제화 보조제를 제공하는 단계;

f) 단계 e)의 리본을 과립으로 분쇄하는 단계; 및

g) 단계 f)의 과립을 1 이상의 메쉬 크기로 체질하는 단계.

본 발명의 추가의 양태는 단계 b) 및 단계 c) 또는 단계 d) 사이에 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 제공하는 단계 b1)을 더 포함하는, 단계 a) 내지 f)를 포함하는 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

본 발명의 추가의 양태는 단계 d) 이후에 1 이상의 활제를 제공하는 단계 d1) 및 압축 단계 e) 전에 단계 d)의 혼합물과 단계 d1)의 1 이상의 활제를 혼합하는 혼합 단계 d2)를 더 포함하는, 단계 a) 내지 f)를 포함하는 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

본 발명의 추가의 양태는 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

본 발명의 추가의 양태는 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고, 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하며, 단계 h) 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체를 제공하고, 임의로, 단계 i) 추가의 첨가제를 제공하고, 단계 g)의 과립을 단계 h)의 1 이상의 활성 성분 및/또는 불활성 전구체 및 단계 i)의 임의로 제공된 추가의 첨가제와 혼합하는 단계를 더 포함하는 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 포함하는 단계 a) 내지 g)의 상기 방법 또는 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하고 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하며, 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법의 최종 단계에서 수득된 물질을 타정하는 최종 단계 j)를 더 포함하는, 단계 h) 및 임의로 상기 언급한 단계 i)를 포함하는 상기 방법 또는 상기 언급한 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 b1)을 비롯하여 단계 a) 내지 g)를 포함하고 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 방법 또는 단계 a) 내지 g)를 포함하고 상기 언급한 단계 d1) 및 d2)를 더 포함하며, 단계 h) 및 임의로 상기 언급한 단계 i)를 포함하는 상기 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 분쇄 단계 f)의 과립이 상이한 메쉬 크기 상에서, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기를 사용하여 체질되는 체질 단계 g)를 더 포함하는 상기 기술된 방법 중 임의의 한 방법에 있어서 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 용도이다.

추가의 실시양태에 따르면, 단계 d1)의 1 이상의 활제는 1 이상의 내상 활제 및/또는 외상 활제이고; 단계 a)의 작용화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘 함유 물질의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10.0　중량%, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 총량으로 제공된다.

본 발명의 명세서 내에서, 단계 g)를 포함하는 상기 기술된 방법에서 언급된 활성 성분 또는 불활성 전구체는 차후 단계에서 활성화될 불활성 약학 및 생물학적 전구체도 망라한다.

따라서, 본 발명의 과립은 약학적 활성 성분, 불활성 약학 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 활성 성분을 더 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 의미 내에서, 상기 언급된 방법에 있어서 단계 h)에서 임의로 제공된 추가의 첨가제로는, 이에 제한되지는 않지만 상기 언급한 붕해제, 충전제, 결합제, 희석제, 활제, 피막제, 접착제, 완충제, 흡착제, 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 천연 또는 합성 악취 차폐제, 천연 또는 합성 향미 차폐제 또는 맛 차폐제, 천연 및/또는 합성 입맛 개선제 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.

적절한 천연 또는 합성 방향제는 후각 면에서 인간 또는 동물이 감지하는 일반적으로 매우 낮은 농도의 1 이상의 휘발된 화학적 화합물을 포함한다.

적절한 천연 또는 합성 향미제로는 민트, 예컨대 페퍼민트, 멘톨, 바닐라, 시나몬, 다양한 과일 향료, 개별 또는 혼합 에센셜 오일 양자 모두, 예컨대 티몰(thymol), 유칼립톨, 멘톨 및 살리실산메틸, 알릴피라진, 메톡시피라진, 2-이소부틸-3 메톡시피라진, 아세틸-L-피라진, 2-아세톡시 피라진, 알데히드, 알콜, 에스테르, 케톤, 피라진, 페놀릭, 테르페노이드 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

향미제는 일반적으로 개별 향료의 양에 따라 달라지는 양으로 사용되며, 예컨대 최종 조성의 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 범위일 수 있다.

적절한 천연 또는 합성 착색제로는 이산화티탄, 플라본 염료, 이소퀴놀린 염료, 폴리엔 착색제, 피란 착색제, 나프토키논 염료, 키논 및 안트라키논 염료, 크로멘 염료, 벤조피론 염료 뿐 아니라 인디고이드 염료 및 인돌 착색제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들의 예는 카라멜 컬러링, 안나토(annatto), 클로로필린, 코치닐, 베타닌, 심황, 사프론, 파프리카, 리코펜, 판단(pandan) 및 버터플라이 피(butterfly pea)를 들 수 있다.

적절한 천연 또는 합성 감미제 또는 맛 차폐제로는 크실로오스, 리보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 프럭토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 당, 말토오스, 스테비올 글리코시드, 부분 가수분해 전분 또는 옥수수 시럽 고형분, 및 당 알콜, 예컨대 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 이들의 혼합물; 수용성 인공 감미제, 예컨대 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트 염, 아세설팜-K 등, 및 사카린 및 아스파르탐을 주성분으로 하는 감미제의 유리산 형태, 예컨대 L-아스파르틸-페닐알라닌 메틸 에스테르, Alitame® 또는 Neotame®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

일반적으로, 감미제의 양은 특정 정제 조성에 대해 선택된 감미제의 소정량에 따라 달라진다.

단계 c) 및/또는 단계 h)에서 적절한 천연 및/또는 합성 입맛 개선제로는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리에틸렌옥시드 (PEO-1NF) (일본 오사카 소재의 스미모토 세이카(Sumitomo Seika) 제조, Lot.L20141017A), 히드록실프로필셀룰로오스 (L-HPC LH-11) (일본 소재의 신-에츠(Shin-Etsu), Lot.505200), 히드록시프로필에틸셀룰로오스 (Methocel E15 LV Premium EP, Lot. LD250012N23), 검미 아라비컴(Gummi arabicum, 유럽약전) (독일 소재의 로스(Roth) 제조, Lot.024208213) 또는 인스턴트 검 AA (프랑스 소재의 넥시라(Nexira) 제조) 또는 이들의 조합을 포함한다.

97%의 FCC S02 및 3%의 AcDiSol을 10 bar로 롤러 압축시켰다. 리본을 300 rpm에서 메쉬 1729-001을 사용하여 피츠밀(Fitzmill)의 해머밀로 분쇄시켰다. 하기 2 분획의 입자를 얻기 위해 과립을 체질하였다: 180 ㎛-500 ㎛ 및 500　㎛-710 ㎛. 상기 언급한 입맛 개선제를 하기의 양으로 첨가하였다: 5 % (w/w), 7.5 % (w/w) 및 10 % (w/w).

3개의 서로 다른 입자 크기의 분획들을 조사하였다: 180-500 ㎛ (평균 입자 크기 340 ㎛), 500-710 ㎛ (평균 입자 크기 605 ㎛) 및 상기 두 분획물의 1:1 (w/w) 혼합물 (평균 입자 크기 473 ㎛).

FCC/AcdiSol 과립의 분획을 취하여 입맛 개선제와 혼합한 후 상기 혼합물을 실험 섹션의 정제 제조에서 기술된 바와 같은 정제 내로 압축시킴으로써 제제를 제조하였다.

분해 시간을 크뤼스 표면장력계(Kruess Tensiometer) K100으로 분석하였고, 데이터를 하기 식에 따라 모델링하였다:

+

여기서, N(0)은 정제의 알짜힘 (N= mg - Vρg, m은 정제의 질량, V는 정제의 부피, ρ는 물의 밀도, g는 중력 가속도임)이고, r(t)는 수분 흡수의 질량이며, k1은 중량 증가율 상수이고, k2는 중량 손실율 상수이다.

이들 식은 붕해 동안 발생하는 2개의 동시적 공정을 기술하고 있다. 수분 흡수율은 k1으로 측정되며, 중량 손실율은 k2로 측정된다.

피팅의 결과를 표 3에 나타내었다. 높은 수치의 조절된 R²는 선택된 모델의 적합도를 나타낸다. 반응 표면 분석에 따르면 모든 인자들 (첨가제의 유형, 첨가제의 양, 입자 크기)이 유의미하였다 (p< 0.05).

관능검사 패널들에 의해 입맛을 시험하였고, 모든 첨가제들은 입맛을 개선시켰는데, 이는 시험 세트 내에서는 별다른 차이를 나타내지 않았다.

[표 3]

도 1: 압축 및 체질 후의 과립의 입자 크기 분포
도 2: FCC 분말 및 롤러 압축된 FCC 과립의 공극 크기 분포에 대한 수은 다공도측정의 플롯을 나타낸다. 롤러 압축 공정 동안, FCC 입자는 서로 다른 입자들의 표면이 접촉할 때까지 더욱 밀접해졌다. 롤러 압축 동안 이러한 재배열 및 결합의 과정은 다공도측정 플롯에 반영되어 있다. 분말 층의 이러한 치밀화로 인해, 1-10 ㎛의 직경에서 FCC 분말의 높은 피크는 현격히 감소하였고 동시에 더 작은 공극 직경으로 이동하였다. 그렇기는 하지만, 수은 다공도측정 플롯은 FCC의 입자내 구조가 롤러 압축 동안 압력을 견뎌 온전한 상태를 유지할 수 있음도 보여주었다.
도 3: FCC의 SEM 사진. 도 a)와 b)는 과립의 표면을 나타내는 한편, 도 c)와 d)는 FCC 과립의 횡단면을 나타낸다.

실시예

물질 및 방법

작용화된 탄산칼슘(FCC) (스위스의 옴야 인터내셔널 아게 제조)을 충전제로 사용하였다. 변형 셀룰로오스 검 (Ac-Di-Sol®, 미국 소재의 FMC 제조)을 붕해제로 사용하였다. 스테아린산마그네슘 (스위스 소재의 노바티스 제조)을 타정을 위한 활제로 사용하였다.

방법

롤러 압축 및 분쇄

롤러 압축 전에, FCC를 3% (w/w)의 붕해제와 배합하였다. 따라서, FCC 및 붕해제를 32 rpm으로 텀블링 믹서(Turbula T2C, 스위스의 빌리(Willy) A. 바코펜(Bachofen) AG 제조) 중에서 10분간 혼합하였다. Fitzpatrick® 킬소네이터 IR220 롤러 압축기(미국 피츠패트릭 컴퍼니 제조)를 사용하여 10 bar의 압력에서 롤러 압축을 수행하였다. 공급 속도 및 롤 속도는 0.6 mm의 리본 두께를 수득하도록 조절하였다. 수득된 리본을 FitzMill^® L1A(미국 피츠패트릭 컴퍼니 제조)을 사용하여 300 rpm으로 과립으로 분쇄하였다.

과립 분석

입자 크기 분포 분석은 진동체 타워를 사용하여 수행하였다. 100 g의 과립을 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 강철 와이어 스크린(독일 소재의 비브로 렛취 제조) 상에 놓고, 상기 체질 타워를 1.5 mm의 흔들기 변위로 10분 동안 흔들어 주었다. 각 체에 잔류하는 분말의 양을 칭량하는 한편, 180 ㎛ 미만 또는 710 ㎛ 초과의 크기를 갖는 과립은 추가의 가공처리를 위해 배제하였다.

이에 따라 수득된 3% (w/w)의 붕해제를 함유하는 FCC 과립의 입자 크기 분포는 혼합물이 주로 도 1에 나타난 바와 같이 조립성 과립을 함유하고 있음을 보여주었다.

선택된 과립형 분획 (180 ㎛ 내지 710 ㎛)의 유동도는 Ph Eur(유럽 약전 제7판, 스트라스부르(프랑스): 유럽 의회 2011)에 따라 측정하였다. 메틀러 PM460 저울(스위스의 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 제조) 및 3개의 다른 개구부(5 mm, 7 mm 및 9 mm)를 갖는 깔대기를 사용하여 유동도를 측정하였다.

느슨한 겉보기 밀도

선택된 과립 분획 (180 ㎛ 내지 710 ㎛) 중 120 g의 과립을 브러쉬를 사용하여 0.5 mm의 스크린을 통해 체질하였다. 100 ± 0.5 g의 이 시료를 분말 깔대기를 통해 250 mL의 눈금 실린더로 조심스럽게 충전시키고, 부피를 1 mL까지 판독하였다. 느슨한 겉보기 밀도를 하기 식에 따라 계산하고, 그 결과를 0.01 g/mL까지 기록하였다:

느슨한 겉보기 밀도 [g/mL] = 벌크 부피 [mL]/칭량된 시료 [g]

물질의 BET 비표면적

BET 비표면적은 질소를 사용하는 ISO 9277에 따른 BET법을 통해 측정한 후, 시료를 250℃로 30분간 가열하여 컨디셔닝하였다. 이러한 측정을 하기 전에, 시료를 여과하고, 헹구고, 오븐 중에서 110℃로 12시간 이상 건조시켰다.

공극 크기 분포는 마이크로메리틱스 오토포어 V 9620 수은 다공도측정기로 측정하였다. 이 다공도측정기는 0.004 ㎛(~4 nm)의 공극 직경에 상응하는 수은의 최대 인가 압력 414 MPa(60,000 psia)를 가진다. 각 압력에 사용된 평형 시간은 20초였다. 이 장비는 0.004 ㎛ - 1100 ㎛ 범위에 걸친 공극 직경을 측정할 수 있다.

수은 다공도측정법은, 비반응성의 비습윤성 액체는 이를 공극 입구에 밀어 넣기에 충분한 압력을 가할 때까지는 공극을 침투하지 않을 것이라는 물리적 원리에 기초한다. 인가 압력과 수은이 침입해 들어가는 공극 크기 간의 관게는 영-라플라스(Young-Laplace) 방정식에 의해 나타낸다:

여기서, P는 인가된 압력, D는 직경, g는 수은의 표면 장력 (480 dyne cm^-1 (0.48 Nm^-1)), q는 수은과 공극벽 사이의 접촉각으로 보통 140°이다. 필요 압력은 공극의 크기의 반비례하는데, 수은이 거대공극 내로 침입하는데에는 약간의 압력만이 필요한 반면, 미세공극으로 수은을 밀어 넣는데는 훨씬 큰 압력이 요구된다.

모든 결과들은 포어-콤프(Pore-Comp) 소프트웨어 (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G. P. and Ridgway C.J. (1996): "Void space structure of compressible polymer spheres and consolidated calcium carbonate paper-coating formulations", Industrial & Engineering Chemistry Research Journal 35 (5), 1753-1764)를 사용하여 수은 및 관입시험기의 영향 및 시료의 골격 압축성에 대하여 보정하였다.

정제 제조

타정을 위해 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 크기를 갖는 모든 과립들을 사용하였다. 압축하기 전에, 상기 과립들을 텀블링 믹서(Turbula T2C, 스위스의 빌리 A. 바코펜 AG 제조) 중에서 32 rpm으로 10분간 혼합하였다. 상기 과립들을 Styl'One 105 ml 타정기(메델팜, 프랑스)를 사용하는 11.28 mm의 둥근 평판 공구로 압축시켰다. 상기 타정기는 어낼리스(Analis) 소프트웨어 버전 2.01(메델팜, 프랑스)을 구비하였다. 선택된 과립 분획들로부터 500 mg의 중량 및 100 N의 경도를 갖는 정제를 압축하였다. 52 MPa 내지 116 MPa 범위의 전체 압축 압력 범위 전반에 걸쳐 펀치 갭에 대해 생성된 세팅을 일정하게 유지하였다. 펀치와 다이를 스테아린산마그네슘을 사용하여 수작업으로 윤활시켰다.

정제 분석 (중량, 직경, 높이, 압괴 하중, 인장 강도 및 분해)

정제 압축 직후에, 정제 중량, 직경, 높이 및 압괴 하중을 측정하였다. 중량은 델타 레인지(Delta Range) AX204 저울(스위스의 메틀러 톨레도사 제조)을 사용하여 측정하였다. 직경과 높이는 CD-15CPX(일본의 미츠토요사 제조) 타입의 마이크로미터 스크류를 사용하여 측정하였다. 압괴 하중은 정제 경도 시험기(8M, 스위스의 Dr. 쉴로이니거 파르마트론(Schleuniger Pharmatron)사 제조)를 사용하여 측정하였다.

하기 공식(1)을 사용하여 인장 강도를 계산하였다:

(1)

상기 식에서, σ_t는 반경 방향 인장 강도(MPa)이고, F는 압괴 하중(N)이며, d는 정제 직경(mm)이고, h는 정제 두께(mm)이다.

정제의 분해 및 분산 역학은 문헌 [Stirnimann T, Maiuta ND, Gerard DE, Alles R, Huwyler J, Puchkov M. Functionalized Calcium Carbonate as a Novel Pharmaceutical Excipient for the Preparation of Orally Dispersible Tablets. Pharm Res. 1. Juli 2013; 30(7):1915-25]에 기술된 방법에 따라 표면장력계(독일 크뤼스 교수의 표면장력계 K100MK2)를 사용하여 측정하였고, 본 연구에서 우리는 분산 매질로서 실온에서 증류수를 사용하였다.

Claims

a) 수성 매질에서의 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 작용화된 탄산칼슘 함유 물질을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되는 것 및 외부 공급원으로부터 공급되는 것 중 하나 이상인 단계;
b) 1 이상의 붕해제를 제공하는 단계;
b1) 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 제공하는 단계;
d) 단계 a)의 작용화된 탄산칼슘 함유 물질, 단계 b)의 1 이상의 붕해제, 및 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 혼합하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 혼합물을 롤러 압축기에 의해 400 내지 1500 kPa (4 내지 15 bar) 범위의 압축 압력에서 리본으로 압축시키는 단계;
f) 단계 e)의 리본을 과립으로 분쇄하는 단계; 및
g) 단계 f)의 과립을 1 이상의 메쉬 크기로 체질하는 단계
로 이루어지며,
상기 작용화된 탄산칼슘 함유 물질은 수은 압입 다공도 측정법에 따라 산출시, 0.15 내지 1.35 ㎤/g 범위 내의 입자내 압입된 공극 비부피를 가지는 것인, 분산성 제형의 제조 방법.
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a) 수성 매질에서의 천연 중질 또는 침강 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 작용화된 탄산칼슘 함유 물질을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 동일계에서 형성되는 것 및 외부 공급원으로부터 공급되는 것 중 하나 이상인 단계;
b) 1 이상의 붕해제를 제공하는 단계;
b1) 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 제공하는 단계;
d) 단계 a)의 작용화된 탄산칼슘 함유 물질, 단계 b)의 1 이상의 붕해제, 및 1 이상의 활성 성분 또는 불활성 전구체 또는 양자 모두를 혼합하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 혼합물을 롤러 압축기에 의해 400 내지 1500 kPa (4 내지 15 bar) 범위의 압축 압력에서 리본으로 압축시키는 단계;
f) 단계 e)의 리본을 과립으로 분쇄하는 단계;
g) 단계 f)의 과립을 1 이상의 메쉬 크기로 체질하는 단계; 및
j) 단계 g)에서 수득된 물질을 타정하는 단계
로 이루어지며,
상기 작용화된 탄산칼슘 함유 물질은 수은 압입 다공도 측정법에 따라 산출시, 0.15 내지 1.35 ㎤/g 범위 내의 입자내 압입된 공극 비부피를 가지는 것인, 분산성 제형의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 천연 중질 탄산칼슘은 대리석, 백악, 석회석, 백운석 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되거나; 또는 침강 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트의 광물학적 결정형을 갖는 침강 탄산칼슘 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 작용화된 탄산칼슘 함유 물질은 하기 중 하나 이상을 더 만족시키는 방법:
a) 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시, 20 ㎡/g 내지 450 ㎡/g의 BET 비표면적을 가지는 것; 및
b) 2 내지 50 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d ₅₀을 갖는 입자를 포함하는 것.
제1항에 있어서, 1000 kPa (10 bar)로 압축하고 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기로 체질하며, 크기가 180 ㎛ 미만 및 710 ㎛ 초과인 과립을 배제하였을 때, 유럽 약전 제7판 (스트라스부르, 프랑스: 유럽 의회 2011)에 따라 5 mm 내지 9 mm의 개구 직경에서 측정시, 상기 과립은 1.36 g/s 내지 5.75 g/s의 유동도를 가지는 것인 방법.
제1항에 있어서, 1000 kPa (10 bar)로 압축하고 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기로 체질하며, 크기가 180 ㎛ 미만 및 710 ㎛ 초과인 과립을 배제하였을 때, 상기 과립이 0.65 g/㎤의 느슨한 겉보기 밀도(loose bulk density)를 가지는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 1 이상의 붕해제가 변형 셀룰로오스 검, 불용성의 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 호화 전분, 카르복시메틸전분나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, N-비닐-2-피롤리돈의 단독중합체, 알킬-, 히드록시알킬-, 카르복시알킬-셀룰로오스 에스테르, 알기네이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 다형태, 이온 교환 수지, 검, 키틴, 키토산, 점토, 젤란검, 가교된 폴리아크릴린 공중합체, 아가, 젤라틴, 덱스트린, 아크릴산 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셸락 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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