RU2693491C2 - Способ получения фармацевтической системы доставки - Google Patents
Способ получения фармацевтической системы доставки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693491C2 RU2693491C2 RU2017125320A RU2017125320A RU2693491C2 RU 2693491 C2 RU2693491 C2 RU 2693491C2 RU 2017125320 A RU2017125320 A RU 2017125320A RU 2017125320 A RU2017125320 A RU 2017125320A RU 2693491 C2 RU2693491 C2 RU 2693491C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium carbonate
- delivery system
- pharmaceutical delivery
- reaction
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 335
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 125
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 94
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 78
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 70
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims abstract description 58
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 126
- -1 chalk Substances 0.000 claims description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 44
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 37
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 23
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004438 BET method Methods 0.000 claims description 8
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006028 limestone Substances 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000004579 marble Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010459 dolomite Substances 0.000 claims description 4
- 229910000514 dolomite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 12
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 11
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 8
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 8
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 8
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 6
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 5
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 5
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N Sanguinarin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C3[N+](C)=CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 INVGWHRKADIJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 4
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 4
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 4
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 4
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 4
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 3
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 3
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940108928 copper Drugs 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 3
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVBASFBIJFBAI-UHFFFAOYSA-M 1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YFVBASFBIJFBAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCCCC1 XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANAAMBRRWOGKGU-UHFFFAOYSA-M 4-ethyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(CC)C=C1 ANAAMBRRWOGKGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N Ethoxydihydrosanguinarine Natural products C12=CC=C3OCOC3=C2C(OCC)N(C)C(C2=C3)=C1C=CC2=CC1=C3OCO1 FCEXWTOTHXCQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 2
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- KGEKLUUHTZCSIP-HOSYDEDBSA-N [(1s,4s,6r)-1,7,7-trimethyl-6-bicyclo[2.2.1]heptanyl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1C2(C)C KGEKLUUHTZCSIP-HOSYDEDBSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 2
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000008376 breath freshener Substances 0.000 description 2
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001583 diphenhydramine citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229960001859 domiphen bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 2
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 2
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 2
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O malvidin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 KZMACGJDUUWFCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Chemical class 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 229940084560 sanguinarine Drugs 0.000 description 2
- YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N sanguinarine pseudobase Natural products C1=C2OCOC2=CC2=C3N(C)C(O)C4=C(OCO5)C5=CC=C4C3=CC=C21 YZRQUTZNTDAYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229960004711 sodium monofluorophosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ULSUXBXHSYSGDT-UHFFFAOYSA-N tangeretin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2O1 ULSUXBXHSYSGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 2
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 description 1
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M (3-methylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N (3R)-beta,beta-caroten-3-ol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- BOLDZXRCJAJADM-AAXBYHQXSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BOLDZXRCJAJADM-AAXBYHQXSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methyl-1-piperidinyl)-1-butanone Chemical compound C1CC(C)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-piperidinol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C=O IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANIDACEBXZGNK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 1-phenylcyclopentane-1-carboxylate;ethane-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 BANIDACEBXZGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 2-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C\CN1CCCC1 WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 0.000 description 1
- RWMSXNCJNSILON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-propylpentyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound CCCC(CCC)CC1CCN(CCO)CC1 RWMSXNCJNSILON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOUWVJULHKPDHV-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C JOUWVJULHKPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-4,9-diol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3O)(C)C2CCC1C1C3(C)CCC1C(=C)C AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RKETZVBQTUSNLM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C2N=C3SCCN3C2)=C1 RKETZVBQTUSNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011619 6-Phytase Proteins 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906543 Actaea racemosa Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminum fluoride Inorganic materials F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M Aminosalicylate sodium anhydrous Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N Bismuth subnitrate Chemical compound O[NH+]([O-])O[Bi](O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTHGRUZPQMCGC-UHFFFAOYSA-J C([O-])(O)=O.[Na+].O[Al+]O.C([O-])(O)=O Chemical compound C([O-])(O)=O.[Na+].O[Al+]O.C([O-])(O)=O CPTHGRUZPQMCGC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 description 1
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 1
- 244000284152 Carapichea ipecacuanha Species 0.000 description 1
- 244000025596 Cassia laevigata Species 0.000 description 1
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 102000005575 Cellulases Human genes 0.000 description 1
- 108010084185 Cellulases Proteins 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N Delphinidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1=C3C=C(O)C(=O)C(=C3)O GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N Demethoxycapillarisin Natural products C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465251 Ephedra sinica Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000735432 Hydrastis canadensis Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124836 Imigra Drugs 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000009471 Ipecac Substances 0.000 description 1
- GQODBWLKUWYOFX-UHFFFAOYSA-N Isorhamnetin Natural products C1=C(O)C(C)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 GQODBWLKUWYOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOANAATJZWTSJ-UHFFFAOYSA-N N-Decanoylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N1CCOCC1 DAOANAATJZWTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000000866 Neuromuscular Agent Substances 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 1
- 235000008690 Pausinystalia yohimbe Nutrition 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000016551 Potentilla erecta Nutrition 0.000 description 1
- 240000000103 Potentilla erecta Species 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 1
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- NBZANZVJRKXVBH-ITUXNECMSA-N all-trans-alpha-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CCCC2(C)C)C NBZANZVJRKXVBH-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J aluminum;sodium;carbonate;dihydroxide Chemical compound [Na+].O[Al+]O.[O-]C([O-])=O SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000002882 anti-plaque Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000320 anti-stroke effect Effects 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- 229960002617 azatadine maleate Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000002360 beta-cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011774 beta-cryptoxanthin Substances 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N beta-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CCCC2(C)C DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 229940036348 bismuth carbonate Drugs 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000199 bismuth subgallate Drugs 0.000 description 1
- 229960001482 bismuth subnitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L bismuth(2+);5-carboxy-3-hydroxybenzene-1,2-diolate;hydrate Chemical compound O.OC1=CC(C(=O)O)=CC2=C1O[Bi]O2 XXCBNHDMGIZPQF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115397 bornyl acetate Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003108 brompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229940097633 capoten Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960001071 caramiphen edisylate Drugs 0.000 description 1
- GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N carbinoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000456 carbinoxamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229910001748 carbonate mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940041750 cesamet Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229940099898 chlorophyllin Drugs 0.000 description 1
- 235000019805 chlorophyllin Nutrition 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940107218 chromium Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005301 cimicifuga racemosa Nutrition 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N clemastine fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 description 1
- 235000007242 delphinidin Nutrition 0.000 description 1
- FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N delphinidin chloride Chemical compound [Cl-].[O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001378 dequalinium chloride Drugs 0.000 description 1
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960005372 dexchlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- WMWXXXSCZVGQAR-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] WMWXXXSCZVGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H dibismuth;tricarbonate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FXNRKXSSLJKNGH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;fluoro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [K+].[K+].[O-]P([O-])(F)=O FXNRKXSSLJKNGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N ebrotidine Chemical compound S1C(N=C(N)N)=NC(CSCCN=CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002377 ebrotidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 1
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000008466 glycitein Nutrition 0.000 description 1
- NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N glycitein Natural products COc1c(O)ccc2OC=C(C(=O)c12)c3ccc(O)cc3 NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N glycitein Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000005679 goldenseal Nutrition 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003258 hexylresorcinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940029408 ipecac Drugs 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- IZQSVPBOUDKVDZ-UHFFFAOYSA-N isorhamnetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 IZQSVPBOUDKVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008800 isorhamnetin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008777 kaempferol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 1
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 108010029458 lysyl-lysyl-valyl-valyl-phenylalanyl-lysyl-valyl-lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 description 1
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009584 malvidin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001861 melperone Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950008866 mifentidine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZUADYOHPCXLE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=CN1 GOZUADYOHPCXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229950002404 octapinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 description 1
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- MRDKYAYDMCRFIT-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)C(O)=O MRDKYAYDMCRFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- HKUHOPQRJKPJCJ-UHFFFAOYSA-N pelargonidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)cc1 HKUHOPQRJKPJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006251 pelargonidin Nutrition 0.000 description 1
- YPVZJXMTXCOTJN-UHFFFAOYSA-N pelargonidin chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C(C(=C1)O)=[O+]C2=C1C(O)=CC(O)=C2 YPVZJXMTXCOTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960004505 penfluridol Drugs 0.000 description 1
- SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A pentaaluminum decamagnesium hentriacontahydroxide disulfate hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O SPPNVMTVMQOKSC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229930015721 peonidin Natural products 0.000 description 1
- 235000006404 peonidin Nutrition 0.000 description 1
- OGBSHLKSHNAPEW-UHFFFAOYSA-N peonidin chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O)=C1 OGBSHLKSHNAPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N periciazine Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCN1C2=CC(C#N)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000769 periciazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 description 1
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940085127 phytase Drugs 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 229940081063 picosulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002776 pipamperone Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003996 polyglycerol polyricinoleate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 229940089949 procardia Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003287 roxatidine acetate Drugs 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940107518 slippery elm bark Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008603 tangeritin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940010017 tavist Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008118 thearubigins Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J tin(iv) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Sn+4] YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008377 tooth whitener Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001593 triprolidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VSJRDSLPNMGNFG-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VSJRDSLPNMGNFG-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940074158 xanax Drugs 0.000 description 1
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 description 1
- 150000003735 xanthophylls Chemical class 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 1
- 229940085658 zinc citrate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической системы доставки. Способ включает формирование карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника. Указанный карбонат кальция смешивают с фармацевтически активным агентом и вспомогательной добавкой, уплотняют смесь с помощью роликового уплотнителя при давлении прессования от 4 до 20 бар, затем спрессовывают уплотненную прокаткой смесь с получением фармацевтической системы доставки, представляющей собой таблетку, мини-таблетку, капсулу или гранулу. Использование карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью обеспечивает улучшение хрупкости и сыпучести фармацевтической системы доставки. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической системы доставки, применению карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения хрупкости фармацевтической системы доставки, а также для улучшения сыпучести фармацевтической системы доставки, и к полученной этим способом фармацевтической системе доставки.
Фармацевтические системы доставки разрабатываются для высвобождения фармацевтически активных агентов в организм человека или животного. В таких системах применялись многочисленные носители, включающие воски, масла, жиры, растворимые полимеры, и тому подобные. В еще одном подходе предусматривается диспергирование фармацевтически активного агента во всем объеме материала твердой матрицы, через которую указанный активный агент высвобождается диффузией. Еще один дополнительный подход предусматривает заключение фармацевтически активного агента внутри капсулы, имеющей полимерные стенки, через которые указанный активный агент может проходить в процессе диффузии.
Например, авторы Pawar и др. (Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery, февраль 2011; том 18 (№ 2): стр. 97-110) рассматривают флотирующие системы доставки (FDDS) как простой и логичный подход в отношении составления и технических аспектов для разработки GRDDS (гастроретентивных систем доставки лекарственных средств).
Патентный документ US 3,976,764 раскрывает моментально флотирующую таблетку, имеющую полую сферу на основе желатина, покрытую несколькими связующими слоями, в которой терапевтически активный ингредиент содержится в одном из связующих слоев.
Патентный документ DE 35 27 852 А1 раскрывает фармацевтическую композицию с удельной плотностью ниже 1, в которой вещество, формирующее гель в воде, смешано с фармацевтически активным агентом и жиром/маслом, которые являются твердыми при комнатной температуре. При этом формирующее гель вещество является производным целлюлозы, декстрана или крахмала.
Патентный документ ЕР 0 338 861 А2 относится к антацидным композициям с пролонгированным временем пребывания в желудке. Такой антацид, как гидротальцит или амальгат, формирует твердую сердцевину, которая окружена твердой наружной фазой, содержащей гидрофобное вещество, например, сложный эфир глицерина с пальмитиновой или стеариновой кислотой, гидроксилированный полиалкен и неионный эмульгатор.
Патентный документ ЕР 0 717 988 А1 относится к набухающей формовке, которая представляет собой расширяющуюся структуру, имеющую ячеистое поперечное сечение и кажущуюся плотность менее 1, каковая структура главным образом представляет собой кислотостойкое полимерное соединение, и дополнительно содержащее по меньшей мере один вспомогательный порообразователь и лекарственный препарат. Благодаря своей ячеистой структуре в поперечном сечении, набухающая формовка согласно изобретению имеет многочисленные тончайшие внутренние поры, которые являются сплошными или прерывистыми. Указанное кислотостойкое полимерное соединение выбирают, например, из сукцината или фталата ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Патентный документ US 4,451,260 имеет отношение к многослойной структуре, включающей фармацевтически активный ингредиент, причем в многослойной структуре захвачен воздух, обеспечивая тем самым флотацию.
Патентный документ US 4,814,179 имеет отношение к флотирующей терапевтической композиции пролонгированного действия. Непрессованные таблетки пролонгированного действия содержат гидроколлоидный гелеобразующий агент, терапевтически приемлемое инертное масло, выбранный терапевтический агент и воду.
Патентный документ ЕР 2 719 376 А1 относится к композиции гастроретентивного лекарственного средства и системам доставки с использованием функционализированного карбоната кальция, и к способу ее получения.
В этом отношении карбонат кальция представляется многообещающим для получения фармацевтической системы доставки, так как он проявляет высокопористую ячеистую структуру с пластинчатой структурой поверхности, которая прочно скрепляет частицы между собой, например, смотри патентный документ ЕР 2 719 373 А1. Тем самым он открывает возможность формирования из него гранул, пилюль, капсул, или спрессовывания его в таблетки или мини-таблетки.
Новый тип карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью был впервые описан в патентном документе FR 2787802 В1 в 1998 году, затем в патентных документах WO 00/39222 А1 и US 2004/0020410 А1, и основывается на реакции природного размолотого карбоната кальция с газообразным СО2 и с одним или многими источниками Н3О+-ионов из кислот от средней силы до сильных. Полученный продукт представляет собой пористый карбонат кальция, имеющий особенную поверхностную структуру, пористость и удельную площадь поверхности, обусловливающие сокращение веса бумаги для постоянной площади поверхности без утраты физических свойств, когда он используется в качестве пигмента или покровного наполнителя для указанной бумаги.
В патентном документе WO 2004/083316 А1 описана дополнительная благоприятная модификация в получении этого карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, причем предусматривается применение силиката алюминия, синтетического кремнезема, силиката кальция, силикатов и/или одновалентной соли, и который также применим в области производства бумаги. Кроме того, патентный документ WO 2005/121257 А2 относится к добавлению полезных добавок при изготовлении указанного карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, причем добавляются одно или более соединений формулы R-Х, которые, например, выбираются из жирных кислот, алифатических аминов или алифатических спиртов. Патентный документ WO 2009/074492 А1 в особенности представляет оптимизацию известного способа в отношении именно осажденного карбоната кальция, так как оказалось, что вследствие особенных условий осаждения карбоната кальция способ, пригодный для природного размолотого карбоната кальция, не обеспечивает таких же хороших результатов, как для поверхностной реакции синтетического осажденного карбоната кальция. Несколько дополнительных оптимизаций и модификаций способа получения карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, таких, как описанные в патентных документах EP 2 264 108 A1 (WO 2010/146530 A1) и EP 2 264 109 A1 (WO 2010/146531 A1), предусматривают применение слабых кислот при получении карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью.
Патентный документ WO2014/001063 относится к водной суспензии минерального наполнителя с высоким содержанием твердых веществ, которая сохраняет свои механические свойства суспензии при низких температурах и в кислотной среде.
Однако ни один из вышеуказанных документов напрямую не упоминает эффективные способы прессования для получения фармацевтических систем доставки, включающих карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью.
Таким образом, существует постоянная потребность в фармацевтических системах доставки и способах их получения, которые обеспечивают лучшие технические характеристики, нежели существующие фармацевтические системы доставки, и в особенности позволяют получать фармацевтическую систему доставки, имеющую улучшенную хрупкость и/или сыпучесть по сравнению с традиционными фармацевтическими системами доставки с использованием микрокристаллической целлюлозы вместо карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью. Кроме того, является желательным создание способов получения фармацевтических систем доставки, которые является эффективными и обеспечивают возможность достаточного уплотнения системы.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтической системы доставки. Еще одна цель также может представляться в создании высокоэффективного способа уплотнения для получения фармацевтической системы доставки. Дополнительная цель может представляться в создании способа получения фармацевтической системы доставки, имеющей улучшенные хрупкость и/или сыпучесть по сравнению с традиционной фармацевтической системой доставки, в которой используется микрокристаллическая целлюлоза вместо карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью.
Одна или более из вышеуказанных и прочих проблем разрешаются предметом изобретения, как определенным в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения определены в соответствующих зависимых пунктах формулы изобретения.
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической системы доставки. Способ включает стадии, в которых:
а) формируют карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника;
b) подготавливают по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор;
с) подготавливают по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку;
d) смешивают карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а), по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор из стадии b) и по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку из стадии с); и
е) уплотняют смесь, полученную в стадии d), с помощью роликового уплотнителя при давлении прессования в диапазоне от 4 до 20 бар; и
f) спрессовывают уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е), для получения фармацевтической системы доставки.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предусматривается применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения хрупкости фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Европейской Фармакопее Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или b) удовлетворяет формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предусматривается применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения сыпучести фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, способ получения фармацевтической системы доставки включает стадии, в которых:
а) формируют карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника;
b) уплотняют карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а) без любых связующего материала и/или технологических добавок, с помощью роликового уплотнителя и при давлении прессования в диапазоне от 4 до 20 бар для получения уплотненного в роликовом уплотнителе материала; и
с) необязательно преобразуют уплотненный прокаткой материал, полученный в стадии b), для получения фармацевтической системы доставки, включающей таблетки, мини-таблетки, капсулы, пилюли или гранулы.
Согласно еще одному варианту исполнения вышеупомянутого способа, полученный в стадии b) уплотненный прокаткой материал подвергают обработке в стадии размалывания и стадии сортировки, причем уплотненный в роликовом уплотнителе материал после сортировки имеет зерна с размерами от 180 мкм до 710 мкм. Такая стадия сортировки может быть выполнена, например, просеиванием через сита с различными размерами ячеек. Такие размеры ячеек предпочтительно составляют 710 мкм, 500 мкм, 355 мкм, 250 мкм и 180 мкм.
Согласно еще одному варианту исполнения вышеупомянутого способа, уплотненный прокаткой материал, полученный в стадии b), находится в форме гранул.
Еще одним дополнительным аспектом настоящего изобретения являются гранулы, полученные вышеуказанным способом, причем гранулы представляют собой спрессованный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью без любых связующего материала и/или технологических добавок, имеющий частицы с размерами от 180 мкм до 710 мкм, и причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью i) имеет удельную площадь поверхности по методу BET от 20,0 м2/г до 200,0 м2/г, предпочтительно от 20,0 м2/г до 180,0 м2/г, более предпочтительно от 30,0 м2/г до 160,0 м2/г, еще более предпочтительно от 40,0 м2/г до 150,0 м2/г, и наиболее предпочтительно от 50,0 м2/г до 140,0 м2/г, измеренную с использованием азота и метода BET согласно стандарту ISO 9277; и/или ii) включает частицы, имеющие объемный медианный диаметр d 50 зерен от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм; и/или iii) имеет внутричастичный интрузионный удельный поровый объем в пределах диапазона всех значений от 0,15 до 1,35 см3/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см3/г, и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см3/г, рассчитанный по измерению методом ртутной интрузионной порометрии, как описывается в экспериментальной части.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения, представлена фармацевтическая система доставки, предпочтительно таблетка, мини-таблетка, капсула или пилюля, полученные этим способом.
Согласно одному варианту исполнения данного способа, природный размолотый карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, включающей мрамор, мел, доломит, известняк, и их смеси; или осажденный карбонат кальция выбирают из группы, включающей осажденные карбонаты кальция, имеющие арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, и их смеси.
Согласно еще одному варианту исполнения данного способа, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью а) имеет удельную площадь поверхности по методу BET от 20,0 м2/г до 200,0 м2/г, предпочтительно от 20,0 м2/г до 180,0 м2/г, более предпочтительно от 30,0 м2/г до 160,0 м2/г, еще более предпочтительно от 40,0 м2/г до 150,0 м2/г, и наиболее предпочтительно от 50,0 м2/г до 140,0 м2/г, измеренную с использованием азота и метода BET согласно стандарту ISO 9277; и/или b) включает частицы, имеющие объемный медианный диаметр d 50 зерен от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм; и/или с) имеет внутричастичный интрузионный удельный поровый объем в пределах диапазона от 0,15 до 1,35 см3/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см3/г, и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см3/г, рассчитанный по измерению методом ртутной интрузионной порометрии.
Согласно еще одному дополнительному варианту исполнения данного способа, по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор выбирают из группы, включающей фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения, и их комбинации.
Согласно одному варианту исполнения данного способа, по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка а) представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы и/или смазочное средство внешней фазы; и/или присутствует в общем количестве от около 0,1 вес.% до около 10,0 вес.%, предпочтительно от около 0,3 вес.% до около 5,0 вес.%, более предпочтительно от около 0,5 вес.% до около 2,5 вес.%, в расчете на совокупный вес фармацевтической системы доставки.
Согласно еще одному варианту исполнения данного способа, стадию е) уплотнения прокаткой проводят при давлении уплотнения в роликовом уплотнителе в диапазоне от 4 до 15 бар, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 10 бар, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 бар.
Согласно еще одному дополнительному варианту исполнения данного способа, стадия f) прессования представляет собой стадию гранулирования или таблетирования.
Согласно одному дополнительному варианту исполнения данного способа, уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е) уплотнения в роликовом уплотнителе, подвергают обработке в стадии размалывания перед проведением стадии f) прессования.
Согласно еще одному варианту исполнения данного способа, уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размерами от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием через сита с различными размерами ячеек, предпочтительно с размерами ячеек 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.
Согласно еще одному дополнительному варианту исполнения данного способа, фармацевтическая система доставки а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или b) удовлетворяет формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
Согласно одному варианту исполнения данного способа, фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
Согласно еще одному варианту исполнения данного способа, фармацевтическая система доставки представляет собой таблетку, мини-таблетку, капсулу или гранулу.
Должно быть понятно, что для цели настоящего изобретения нижеследующие термины имеют следующее значение.
Для цели настоящего изобретения, «кислота» определяется как кислота по Бренстеду-Лоури, иначе говоря, она представляет собой источник Н3О+-ионов. «Соль кислоты» определяется как источник Н3О+-ионов, например, содержащая водород соль, которая частично нейтрализована электроположительным элементом. «Соль» определяется как электрически нейтральное ионное соединение, образованное из анионов и катионов. «Частично кристаллическая соль» определяется как соль, которая, согласно рентгеноструктурному (XRD) анализу, дает по существу дискретную картину дифракции.
В соответствии с настоящим изобретением, рКа представляет символ, описывающий константу диссоциации кислоты, связанную с данным ионизируемым водородом в данной кислоте, и является показателем естественной степени диссоциации этого водорода из этой кислоты в равновесии с водой при данной температуре. Такие значения рКа можно найти в справочных изданиях, таких как Harris, D. C. «Quantitative Chemical Analysis: 3RD Edition», 1991, W.H. Freeman & Co. (USA), ISBN 0-7167-2170-8.
«Природный размолотый карбонат кальция» (GCC) в смысле настоящего изобретения представляет собой карбонат кальция, полученный из природных источников, таких как известняк, мрамор, доломит, или мел, и подвергнутый мокрой и/или сухой обработке, такой как измельчение, просеивание и/или фракционирование, например, с использованием циклона или сепаратора.
«Осажденный карбонат кальция» (PCC) в смысле настоящего изобретения представляет собой синтетический материал, полученный осаждением, происходящим при реакции диоксида углерода и известняка в водной, полусухой или влажной среде, или осаждением источника ионов кальция и карбонат-ионов в воде. PCC может быть в ватеритовой, кальцитовой или арагонитовой кристаллической форме.
Для цели настоящего изобретения «карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью» представляет собой материал, включающий карбонат кальция и нерастворимую в воде, по меньшей мере частично кристаллическую, некарбонатную соль кальция, предпочтительно распространенную от поверхности по меньшей мере части карбоната кальция. Ионы кальция, формирующие указанную по меньшей мере частично кристаллическую некарбонатную соль кальция, происходят в значительной степени из исходного материала карбоната кальция, который также служит для формирования сердцевины карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью. Такие соли могут включать ОН--анионы и/или кристаллизационную воду.
В смысле настоящего изобретения «нерастворимые в воде» материалы определяются как материалы, которые, будучи смешанными с деминерализованной водой и отфильтрованными на фильтре, имеющем размер пор 0,2 мкм, при температуре 20°С для выделения жидкостного фильтрата, остаются в количестве, меньшем или равном 0,1 г извлеченного твердого материала, при выпаривании при температуре от 95 до 100°С 100 г указанного жидкостного фильтрата. «Водорастворимые» материалы определяются как материалы, приводящие к извлечению свыше 0,1 г выделенного твердого материала при выпаривании при температуре от 95 до 100°С 100 г указанного жидкостного фильтрата.
На всем протяжении данного документа «размер частиц» карбоната кальция и других материалов описывается распределением размеров их частиц. Значение d x представляет диаметр, относительно которого х % по весу частиц имеют диаметры менее, чем d x . Это значит, что значение d 20 представляет размер частиц, при котором 20 вес.% всех частиц являются более мелкими, и значение d 75 представляет размер частиц, при котором 75 вес.% всех частиц являются более мелкими. Значение d 50 тем самым представляет весовой медианный размер частиц, то есть, 50 вес.% всех зерен являются более крупными, и остальные 50 вес.% зерен являются более мелкими, чем этот размер частиц. Для цели настоящего изобретения размер частиц задается как средневзвешенный размер частиц d 50 , если не оговаривается иное. Для определения значения весового медианного размера частиц d 50 может быть использован анализатор Sedigraph. Для цели настоящего изобретения «размер частиц» карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью описывается как определенные по объему распределения частиц по размеру. Для измерения определенного по объему распределения частиц по размеру, например, объемного медианного диаметра зерен (d 50 ) или определенного по объему верхнего предельного размера частиц (d 98 ) карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, может быть использован анализатор Malvern Mastersizer 2000. Определенное по весу распределение частиц по размеру может соответствовать определенному по объему распределению частиц по размеру, если плотность всех частиц является одинаковой.
«Удельная площадь поверхности (SSA)» карбоната кальция в смысле настоящего изобретения определяется как площадь поверхности карбоната кальция, деленная на его массу. Как используемая здесь, удельная площадь поверхности измеряется по адсорбции газообразного азота с использованием BET-изотермы (стандарт ISO 9277:2010), и выражается в м2/г.
Для цели настоящего изобретения «пористость» или «поровый объем» имеют отношение к внутричастичному интрузионному удельному поровому объему. Пористость или поровый объем измеряют с использованием ртутного порометра Micromeritics Autopore IV 9500, имеющего максимальное прилагаемое давление 414 МПа, эквивалентное диаметру сужения Лапласа 0,004 мкм.
«Суспензия» или «взвесь» в смысле настоящего изобретения включает нерастворимые твердые вещества и воду, и необязательно дополнительные добавки, и обычно содержит большие количества твердых веществ, и тем самым является более вязкой, и может иметь более высокую плотность, чем жидкость, из которой она сформирована.
Термин «прессование» в смысле настоящего изобретения означает сокращение пористости и повышение твердости таблетки, которая получается под давлением.
Там, где в данном описании и в пунктах формулы изобретения применяется термин «включающий», это не исключает другие элементы. Для целей настоящего изобретения термин «состоящий из» рассматривается как предпочтительный вариант исполнения термина «включающий». Если далее группа определяется как включающая по меньшей мере определенное число вариантов исполнения, это также должно пониматься как представление группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов исполнения.
Где неопределенный или определенный артикль применяется, когда имеет отношение к существительному в единственном числе, например, «a», «an» или «the», это включает множественное число этого существительного, если что-нибудь еще не указано конкретно.
Термины типа «получаемый» или «определимый», и «полученный» или «определенный», используются взаимозаменяемо. Например, это означает, что, если контекст четко не предписывает иное, термин «полученный» не подразумевает указания на то, что, например, вариант исполнения должен быть получен, например, в последовательности стадий после термина «получен», хотя такое ограниченное понимание всегда предполагается терминами «полученный» или «определенный» как предпочтительный вариант исполнения.
Согласно настоящему изобретению, было найдено, что карбонат кальция, который был подвергнут поверхностной обработке определенным путем, может быть использован в качестве формообразующего наполнителя в фармацевтических системах доставки, и обеспечивает возможность эффективного уплотнения фармацевтических систем доставки.
В последующем описываются дополнительные подробности настоящего изобретения, и в особенности вышеуказанные стадии способа получения фармацевтической системы доставки.
Согласно стадии а) данного способа, получается карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подводится от внешнего источника.
Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, используемый согласно настоящему изобретению, представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и по меньшей мере одной кислотой в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника.
Выражение «кислотная обработка» в смысле настоящего изобретения подразумевает реакцию природного размолотого или осажденного карбоната кальция и по меньшей мере одной кислоты в водной среде. В результате этой реакции диоксид углерода может образовываться in-situ в водной среде.
Природный размолотый карбонат кальция (GCC) понимается как форма карбоната кальция природного происхождения, добываемого из осадочных горных пород, таких как известняк или мел, или метаморфических мраморных пород. Как известно, карбонат кальция существует главным образом в виде трех типов кристаллических полиформных модификаций: кальцита, арагонита и ватерита. Кальцит, как наиболее распространенная кристаллическая полиформная модификация, считается наиболее стабильной кристаллической формой карбоната кальция. Менее распространенным является арагонит, который имеет дискретную или кластерную игольчатую орторомбическую кристаллическую структуру. Ватерит представляет собой самый редкий полиморф карбоната кальция и, как правило, нестабилен. Природный карбонат кальция почти исключительно состоит из кальцитовой полиформной модификации, которая считается тригонально-ромбоэдрической, и представляет наиболее стабильные полиморфы карбоната кальция. Термин «источник» карбоната кальция в смысле настоящего изобретения подразумевает минеральный материал природного происхождения, из которого получается карбонат кальция. Источник карбоната кальция может включать дополнительные встречающиеся в природе компоненты, такие как карбонат магния, алюмосиликаты, и т.д.
Согласно одному варианту исполнения, природный размолотый карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбираемых из группы, состоящей из мрамора, мела, доломита, известняка, и их смесей.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, GCC получают сухим размалыванием. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, GCC получают мокрым размалыванием и, необязательно, последующим высушиванием.
Как правило, стадия размалывания может быть проведена с использованием любого традиционного размалывающего устройства, например, в таких условиях, что размельчение главным образом достигается ударами вторичного тела, то есть, в одном или более из: шаровой мельницы, стержневой мельницы, вибрационной мельницы, валковой дробилки, центробежно-ударной мельницы, вертикальной шаровой мельницы, дисковой дробилки, штырьковой мельницы, молотковой дробилки, мельницы тонкого помола, измельчителя, разрыхлителя, ножевидного резака, или другого такого оборудования, известного квалифицированному специалисту. В случае содержащего карбонат кальция минерального материала, включающего размолотый мокрым способом содержащий карбонат кальция минеральный материал, стадия размалывания может быть выполнена в таких условиях, что происходит самопроизвольное измельчение, и/или с использованием горизонтальной шаровой мельницы, и/или других таких способов, известных квалифицированному специалисту. Следует отметить, что такие же способы измельчения могут быть использованы для сухого размалывания содержащего карбонат кальция минерального материала. Измельченный мокрым способом содержащий карбонат кальция минеральный материал, полученный таким путем, может быть промыт и обезвожен общеизвестными способами, например, флокуляцией, фильтрацией или принудительным испарением перед высушиванием. Последующая стадия сушки может быть проведена в одну стадию, такую как распылительная сушка, или по меньшей мере в две стадии. Также является общепринятым, что такой минеральный материал подвергают обработке в стадии обогащения (такого как флотация, отбеливание или стадия магнитной сепарации) для удаления загрязняющих примесей.
«Осажденный карбонат кальция» (PCC) в смысле настоящего изобретения представляет собой синтезированный материал, как правило, получаемый осаждением в ходе реакции диоксида углерода и извести в водной среде, или осаждением источника ионов кальция и карбонат-ионов в воде, или осаждением ионов кальция и карбонат-ионов, например, CaCl2 и Na2CO3, из раствора. Дополнительные возможные пути получения PCC представляют собой известково-содовый процесс, или метод Сольве, в котором PCC представляет собой побочный продукт производства аммиака. Осажденный карбонат кальция существует в трех основных кристаллических формах: кальцита, арагонита и ватерита, и имеются многие различные полиморфы (кристаллические габитусы) для каждой из трех кристаллических форм. Кальцит имеет тригональную структуру с типичными кристаллическими габитусами, такими как скаленоэдрический (S-PCC), ромбоэдрический (R-PCC), гексагонально-призматический, пинакоидальный, коллоидальный (C-PCC), кубический, и призматический (P-PCC). Арагонит представляет собой орторомбическую структуру с типичными кристаллическими габитусами двойниковых гексагонально-призматических кристаллов, а также многообразный ассортимент тонких удлиненных призматических, изогнутых чешуйчатых, высоких пирамидальных, кристаллов в форме стамески, разветвленных древовидных и имеющих форму коралла или червеобразную форму. Ватерит принадлежит к гексагональной кристаллической системе. Полученная суспензия PCC может быть механически обезвожена и высушена.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, осажденный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из осажденных карбонатов кальция, имеющих арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, и их смесей.
В предпочтительном варианте исполнения природный размолотый или осажденный карбонат кальция размалывают перед обработкой по меньшей мере одной кислотой и диоксидом углерода. Стадия размалывания может быть проведена с использованием любого размалывающего устройства, такого как бегуны мелкого помола, известного квалифицированному специалисту.
В предпочтительном способе природный размолотый или осажденный карбонат кальция, либо тонко измельченный, например, размалыванием, либо нет, суспендируют в воде. Взвесь предпочтительно имеет содержание природного размолотого или осажденного карбоната кальция в пределах диапазона от 1 вес.% до 80 вес.%, более предпочтительно от 3 вес.% до 60 вес.%, и еще более предпочтительно от 5 вес.% до 40 вес.%, в расчете на вес суспензии.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, природный размолотый или осажденный карбонат кальция имеет весовой медианный размер частиц d 50 от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1,0 до 10 мкм, и наиболее предпочтительно от 1,2 до 8 мкм.
В следующей стадии к водной суспензии, содержащей природный размолотый или осажденный карбонат кальция, добавляют по меньшей мере одну кислоту. По меньшей мере одна кислота может быть любой сильной кислотой, кислотой средней силы или слабой кислотой, или их смесью, выделяющей Н3О+-ионы в условиях приготовления. Согласно настоящему изобретению, по меньшей мере одна кислота также может представлять собой кислую соль, генерирующую Н3О+-ионы в условиях приготовления.
Согласно одному варианту исполнения, по меньшей мере одна кислота представляет собой сильную кислоту, имеющую значение рКа 0 или менее при температуре 20°С. Согласно еще одному варианту исполнения, по меньшей мере одна кислота представляет собой кислоту средней силы, имеющую значение рКа от 0 до 2,5 при температуре 20°С. Если рКа при температуре 20°С составляет 0 или менее, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, соляной кислоты, или их смесей. Если рКа при температуре 20°С составляет 0 до 2,5, кислоту предпочтительно выбирают из H2SO3, H3PO4, щавелевой кислоты, или их смесей. Согласно предпочтительному варианту исполнения, по меньшей мере одна кислота представляет собой H3PO4. По меньшей мере одна кислота также может быть кислой солью, например, с анионом HSO4 - или Н2РО4 -, будучи по меньшей мере частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li+, Na+ или K+, или HPО4 2-, будучи по меньшей мере частично нейтрализованной таким катионом, как Li+, Na+, K+, Mg2+ или Ca2+. По меньшей мере одна кислота также может представлять собой смесь одной или более кислот и одной или более кислых солей.
Согласно еще одному дополнительному варианту исполнения, по меньшей мере одна кислота является слабой кислотой, имеющей значение рКа свыше 2,5, и меньшее или равной 7, когда измеряется при температуре 20°С, связанное с ионизацией первого подходящего водорода, и имеющей соответствующий анион, образованный потерей этого первого подходящего водорода, который способен образовывать водорастворимые соли кальция. Согласно предпочтительному варианту исполнения, слабая кислота имеет значение рКа от 2,6 до 5 при температуре 20°С, и более предпочтительно слабую кислоту выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, пропионовой кислоты, и их смесей.
В случае применения слабой кислоты, после добавления указанной кислоты к водной суспензии, содержащей природный размолотый или осажденный карбонат кальция, дополнительно добавляют по меньшей мере одну водорастворимую соль, которая в случае содержащей водород соли имеет рКа более 7, по измерению при температуре 20°С, связанное с ионизацией первого подходящего водорода, и анион каковой соли способен формировать нерастворимые в воде соли кальция. Катион указанной водорастворимой соли предпочтительно выбирают из группы, состоящей из калия, натрия, лития, и их смесей. В более предпочтительном варианте исполнения указанный катион представляет собой натрий. Следует отметить, что в зависимости от заряда аниона, для образования электрически нейтрального ионного соединения может присутствовать более чем один из указанных катионов. Анион указанной водорастворимой соли предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфата, дигидрофосфата, моногидрофосфата, оксалата, силиката, их смесей и их гидратов. В более предпочтительном варианте исполнения указанный анион выбирают из группы, состоящей из фосфата, дигидрофосфата, моногидрофосфата, их смесей и их гидратов. В наиболее предпочтительном варианте исполнения указанный анион выбирают из группы, состоящей из дигидрофосфата, моногидрофосфата, их смесей и их гидратов. Добавление водорастворимой соли может быть выполнено по каплям или в один прием. В случае добавления по каплям это добавление предпочтительно происходит в пределах периода времени 15 минут. Более предпочтительным является добавление указанной соли в один прием.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере одну кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, щавелевой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, и их смесей. По меньшей мере одну кислоту предпочтительно выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, щавелевой кислоты, Н2РО4 -, по меньшей мере частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li+, Na+ или K+, НРО4 2-, по меньшей мере частично нейтрализованной соответствующим катионом, таким как Li+, Na+, K+, Mg2+ или Ca2+, и их смесей, более предпочтительно по меньшей мере одну кислоту выбирают из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, сернистой кислоты, фосфорной кислоты, щавелевой кислоты, или их смесей, и наиболее предпочтительно по меньшей мере одна кислота представляет собой фосфорную кислоту.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере одна кислота представляет собой смесь одной или более кислот. Например, по меньшей мере одна кислота является смесью фосфорной кислоты и лимонной кислоты. Одна или многие кислоты могут быть добавлены одновременно или последовательно.
По меньшей мере одна кислота может быть добавлена к суспензии в виде концентрированного раствора или более разбавленного раствора. Согласно одному варианту исполнения, молярное отношение по меньшей мере одной кислоты к природному размолотому или осажденному карбонату кальция составляет от 0,01 до 0,6, предпочтительно от 0,05 до 0,55, и более предпочтительно от 0,1 до 0,5. В качестве альтернативного варианта, также возможно добавление по меньшей мере одной кислоты к воде перед суспендированием природного размолотого или осажденного карбоната кальция.
В следующей стадии природный размолотый или осажденный карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Диоксид углерода может быть образован in-situ в ходе кислотной обработки, и/или может быть подведен от внешнего источника. Если для кислотной обработки природного размолотого или осажденного карбоната кальция применяется сильная кислота, такая как серная кислота или соляная кислота, или кислота средней силы, такая как фосфорная кислота, диоксид углерода автоматически образуется в достаточном количестве для достижения требуемой молярной концентрации. Альтернативно или дополнительно, диоксид углерода может быть подведен из внешнего источника.
Согласно одному варианту исполнения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и по меньшей мере одной кислотой, причем диоксид углерода образуется in-situ в результате взаимодействия по меньшей мере с одной кислотой с природным размолотым или осажденным карбонатом кальция, и/или подается из внешнего источника.
Кислотная обработка и обработка диоксидом углерода могут быть проведены одновременно, что представляет собой ситуацию, когда применяется сильная кислота или кислота средней силы. Также можно проводить кислотную обработку первой, например, кислотой средней силы, имеющей рКа в диапазоне от 0 до 2,5 при температуре 20°С, причем диоксид углерода образуется in-situ, и тем самым обработка диоксидом углерода будет автоматически проводиться одновременно с кислотной обработкой, с последующей дополнительной обработкой диоксидом углерода, подводимым от внешнего источника.
Концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии предпочтительно является, в единицах объема, такой, что отношение (объем суспензии):(объем газообразного СО2) составляет от 1:0,05 до 1:20, еще более предпочтительно от 1:0,05 до 1:5.
В предпочтительном варианте исполнения стадию кислотной обработки и/или стадию обработки диоксидом углерода повторяют по меньшей мере один раз, более предпочтительно несколько раз.
После кислотной обработки и обработки диоксидом углерода величина рН водной суспензии, измеренная при температуре 20°С, естественным образом достигает значения свыше 6,0, предпочтительно более 6,5, более предпочтительно свыше 7,0, еще более предпочтительно свыше 7,5, тем самым с образованием природного размолотого или осажденного карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью в виде водной суспензии, имеющей значение рН свыше 6,0, предпочтительно более 6,5, более предпочтительно свыше 7,0, еще более предпочтительно свыше 7,5. Если водную суспензию оставляют до достижения равновесного состояния, значение рН составляет более 7. Величина рН более 6,0 может быть скорректирована без добавления основания, когда перемешивание водной суспензии продолжают в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.
В альтернативном варианте, до достижения равновесного состояния, которое возникает при рН свыше 7, значение рН водной суспензии может быть повышено до величины более 6 добавлением основания после обработки диоксидом углерода. Может быть использовано любое обычное основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Дополнительные подробности относительно получения карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью раскрыты в патентных документах WO 00/39222, WO 2004/083316, WO 2005/121257, WO 2009/074492, EP 2 264 108, EP 2 264 109 и US 2004/0020410.
Подобным образом получают осажденный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью. Как может быть заимствовано в подробностях из патентного документа EP 2 070 991, осажденный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью получают приведением в контакт осажденного карбоната кальция с Н3О+-ионами и с анионами, растворимыми в водной среде и способными образовывать нерастворимые в воде соли кальция, в водной среде с образованием суспензии осажденного карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, причем указанный осажденный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью включает нерастворимую, по меньшей мере частично кристаллическую соль кальция с указанным анионом, сформированную на поверхности по меньшей мере части осажденного карбоната кальция.
Указанные растворимые ионы кальция соответствуют избытку растворимых ионов кальция относительно растворимых ионов кальция, естественным образом образующихся при растворении осажденного карбоната кальция Н3О+-ионами, где указанные Н3О+-ионы присутствуют только в форме противоиона для аниона, то есть, путем добавления аниона в форме кислоты или некальциевой соли кислоты, и в отсутствие любого дополнительного иона кальция или источника, генерирующего ион кальция.
Указанные избыточные растворимые ионы кальция предпочтительно вводятся добавлением растворимой нейтральной или кислой соли кальция, или добавлением кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая генерирует in-situ растворимую нейтральную или кислую соль кальция.
Указанные Н3О+-ионы могут быть введены добавлением кислоты или кислой соли с указанным анионом, или добавлением кислоты или кислой соли, которая одновременно служит для введения всех или части указанных избыточных растворимых ионов кальция.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью получают способом, включающим стадии, в которых:
а) формируют суспензию природного размолотого или осажденного карбоната кальция,
b) добавляют по меньшей мере одну кислоту, имеющую значение рКа 0 или менее при температуре 20°С, или имеющую значение рКа от 0 до 2,5 при температуре 20°С, к суспензии из стадии а), и
с) обрабатывают суспензию из стадии а) диоксидом углерода до, во время или после стадии b).
Согласно одному варианту исполнения, в стадии b) к суспензии из стадии а) добавляют по меньшей мере одну кислоту, имеющую значение рКа 0 или менее при температуре 20°С. Согласно еще одному варианту исполнения, в стадии b) к суспензии из стадии а) добавляют по меньшей мере одну кислоту, имеющую значение рКа от 0 до 2,5 при температуре 20°С.
Диоксид углерода, применяемый в стадии с), может быть образован in-situ при кислотной обработке в стадии b), и/или может быть подведен от внешнего источника.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью получают способом, включающим стадии, в которых:
А) подготавливают природный размолотый или осажденный карбонат кальция,
В) подготавливают по меньшей мере одну водорастворимую кислоту,
С) подготавливают газообразный СО2,
D) приводят указанный природный размолотый или осажденный карбонат кальция из стадии А) в контакт по меньшей мере с одной кислотой из стадии В) и с СО2 из стадии С),
отличающимся тем, что:
i) по меньшей мере одна кислота из стадии В) имеет значение рКа свыше 2,5 и меньшее или равное 7 при температуре 20°С, обусловленное ионизацией ее первого подходящего водорода, и при потере этого первого подходящего водорода образуется соответствующий анион, способный формировать водорастворимую соль кальция, и
ii) после контактирования по меньшей мере одной кислоты с природным размолотым или осажденным карбонатом кальция дополнительно вводят по меньшей мере одну водорастворимую соль, которая в случае содержащей водород соли имеет значение рКа свыше 7 при температуре 20°С, обусловленное ионизацией ее первого подходящего водорода, и анион каковой соли способен образовывать нерастворимые в воде соли кальция.
Согласно одному варианту исполнения получения природного размолотого или осажденного карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, природный размолотый или осажденный карбонат кальция вводят в реакцию по меньшей мере с одной кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из силиката, оксида магния, лимонной кислоты, сульфата алюминия, нитрата алюминия, хлорида алюминия, и их смесей. Эти компоненты могут быть добавлены к водной суспензии, включающей природный размолотый или осажденный карбонат кальция, до добавления по меньшей мере одной кислоты и/или диоксида углерода.
Природный или синтетический карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью может выдерживаться в суспензии. В альтернативном варианте, описанная выше водная суспензия может быть высушена.
Природный или осажденный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно получают в форме высушенного порошка. Последующая стадия высушивания может быть проведена любым способом, известным квалифицированному специалисту. Например, высушивание может быть проведено в одну стадию, такую как распылительная сушка, или по меньшей мере в две стадии, например, применением первой стадии нагревания карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, чтобы снизить содержание связанной влаги, и проведением второй стадии нагревания карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, чтобы сократить содержание остаточной влаги.
Термин «сухой» карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью понимается как карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, имеющий менее 1,8% по весу воды относительно веса карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью. Количество воды в % может быть определено нагреванием карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью до температуры 105°С в сушильной камере с использованием метода согласно стандарту ISO 787-2.
Природный размолотый или осажденный карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, используемый в настоящем изобретении, получается в сухой форме. Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью предпочтительно находится в форме пыли или порошка, и наиболее предпочтительно в форме порошка.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью включает нерастворимую, по меньшей мере частично кристаллическую соль кальция с анионом по меньшей мере одной кислоты, которая образуется на поверхности природного размолотого или осажденного карбоната кальция. Согласно одному варианту исполнения, нерастворимая, по меньшей мере частично кристаллическая соль кальция с анионом по меньшей мере одной кислоты покрывает поверхность природного размолотого или осажденного карбоната кальция по меньшей мере частично, предпочтительно полностью. В зависимости от используемой по меньшей мере одной кислоты, анион может представлять собой сульфат, сульфит, фосфат, цитрат, оксалат, ацетат и/или формиат.
Согласно одному предпочтительному варианту исполнения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого карбоната кальция и по меньшей мере одной кислоты, предпочтительно фосфорной кислоты. Согласно еще одному предпочтительному варианту исполнения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого карбоната кальция и фосфорной кислоты в комбинации с лимонной кислотой.
Кроме того, в предпочтительном варианте исполнения карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью имеет удельную площадь поверхности по методу BET от 20,0 м2/г до 200,0 м2/г, предпочтительно от 20,0 м2/г до 180,0 м2/г, более предпочтительно от 30,0 м2/г до 160,0 м2/г, еще более предпочтительно от 40,0 м2/г до 150,0 м2/г, и наиболее предпочтительно от 50,0 м2/г до 140,0 м2/г, измеренную с использованием азота и метода BET согласно стандарту ISO 9277 77.
Согласно одному варианту исполнения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью включает частицы, имеющие объемный медианный диаметр d 50 зерен от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм. Объемный медианный диаметр зерен предпочтительно измеряют с использованием системы лазерной дифракции Malvern Mastersizer 2000. Метод и прибор известны квалифицированному специалисту и обычно применяются для определения размеров зерен наполнителей и пигментов.
Дополнительно или альтернативно, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью включает частицы, имеющие верхний предельный размер частиц (d 98 ), меньший или равный 40,0 мкм, предпочтительно меньший или равный 30,0 мкм, более предпочтительно меньший или равный 20,0 мкм, еще более предпочтительно меньший или равный 17,0 мкм, более предпочтительно меньший или равный 14,0 мкм. Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью предпочтительно включает частицы, имеющие верхний предельный размер частиц (d 98 ) в диапазоне от 5,0 до 40 мкм, предпочтительно от 6 до 30 мкм, более предпочтительно от 7,0 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 8,0 до 17,0 мкм, более предпочтительно от 11,0 до 14,0 мкм.
Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью предпочтительно имеет внутричастичный интрузионный удельный поровый объем в пределах диапазона от 0,15 до 1,35 см3/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см3/г, и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см3/г, рассчитанный по измерению методом ртутной интрузионной порометрии, как описывается в экспериментальной части. Общий поровый объем, выявленный по данным совокупной интрузии, может быть подразделен на две области с данными интрузии от 214 мкм с уменьшением до около 1-4 мкм, показывающими неплотную упаковку образца между любыми агломерированными структурами, вносящими основной вклад. Ниже этих диаметров находится плотная межчастичная упаковка самих частиц. Если они также имеют внутричастичные поры, то эта область проявляется бимодальной. Сумма этих трех областей дает совокупный поровый объем порошка, но весьма зависит от уплотнения/оседания исходного образца порошка на концевом участке кривой распределения крупных пор.
Принимая первую производную кривой распределений поровых размеров по совокупной интрузии на основе эквивалентного диаметра Лапласа, неизбежно обнаруживается наличие маскировки пор. Дифференциальные кривые четко показывают область поровой структуры крупных агломератов, область межчастичных пор и внутричастичных пор, если они присутствуют. При знании диапазона диаметров внутричастичных пор можно вычесть остальной поровый объем между частицами и между агломератами из общего порового объема для получения желательного удельного порового объема только внутренних пор как удельного порового объема в расчете на единицу массы. Тот же принцип вычитания, разумеется, применим для обособления любой из других областей представляющего интерес порового объема.
Диаметр пор карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью предпочтительно варьирует в диапазоне от 4 до 500 нм, более предпочтительно в диапазоне между 20 и 80 нм, в особенности от 30 до 70 нм, например, 50 нм, по определению измерением методом ртутной порометрии.
Согласно предпочтительному варианту исполнения, внутри- и/или межчастичные поры карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью являются полыми, и поэтому карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью является незагруженным. Другими словами, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью не используется в качестве носителя.
Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью предпочтительно имеет межчастичные полости в пределах диапазона от 50 об.% (объем/объем) до 99 об.% (объем/объем), предпочтительно от 70 об.% (объем/объем) до 98 об.% (объем/объем), в особенности от 80 об.% (объем/объем) до 95 об.% (объем/объем), рассчитанные по измерению методом ртутной порометрии, как описывается в экспериментальной части.
Дополнительно или альтернативно, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью имеет сердцевинные полости в пределах диапазона от 1 об.% (объем/объем) до 30 об.% (объем/объем), предпочтительно от 5 об.% (объем/объем) до 20 об.% (объем/объем), в особенности от 10 об.% (объем/объем) до 15 об.% (объем/объем), рассчитанные по измерению методом ртутной порометрии, как описывается в экспериментальной части.
Карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью может быть в форме пыли или порошка, и предпочтительно в форме порошка.
Согласно одному варианту исполнения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью не содержит наноразмерные частицы, например, частицы по меньшей мере с одним измерением менее 200 нм. «Наноразмерные частицы» в смысле настоящего изобретения имеют отношение к тонкодисперсным частицам по меньшей мере с одним измерением менее 200 нм. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью не содержит частицы, которые имеют среднечисленный размер частиц d 50 менее 200 нм. Для определения значения среднечисленного размера частиц d 50 может быть применен анализатор Malvern Zetasizer Nano ZS, в котором используется динамическое рассеяние света для определения эквивалентного сферического гидродинамического диаметра Стокса.
Согласно стадии b) данного способа, подготавливается по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор.
Выражение «по меньшей мере один» фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор означает, что в стадии b) способа могут предусматриваться один или более фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в стадии b) способа предусматриваться только один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в стадии b) способа предусматриваться смесь двух или более фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров. Например, в стадии b) способа используется смесь двух или трех фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров.
В стадии b) способа предпочтительно используется только один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор.
По меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор предпочтительно выбирают из группы, включающей фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения, и их комбинации.
Таким образом, фармацевтически активный агент имеет отношение к фармацевтически активным агентам, которые имеют синтетическое происхождение, полусинтетическое происхождение, природное происхождение, и их комбинации. Кроме того, фармацевтически неактивный прекурсор фармацевтически активного агента имеет отношение к фармацевтически неактивным прекурсорам, которые имеют синтетическое происхождение, полусинтетическое происхождение, природное происхождение, и их комбинации, и будут активированы на более поздней стадии с образованием соответствующего фармацевтически активного агента.
Активация такого фармацевтически неактивного прекурсора известна квалифицированному специалисту и является общепринятой на практике, например, активация в желудке и/или в желудочно-кишечном тракте, такая как кислотная активация или расщепление трипсином или химотрипсином.
В пределы компетенции квалифицированного специалиста входит то, что упомянутые способы активации имеют всего лишь иллюстративный характер, и не предполагаются имеющими ограничительный характер.
Следует отметить, что по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор может быть любым соединением, известным квалифицированному специалисту.
Таким образом, фармацевтически активные агенты включают любое соединение, которое проявляет профилактическое и/или терапевтическое действие, когда вводится человеку и/или животному. Примеры включают, но не ограничиваются таковыми, фармацевтические препараты, терапевтические препараты, ветеринарные препараты, нутрицевтики и регуляторы роста.
Например, по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор представляет собой средство против зубного камня. Применимые здесь средства против зубного камня включают фосфаты. Фосфаты включают пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты, и их смеси. Пирофосфаты относятся к хорошо известным фосфатам для применения в продуктах для стоматологической помощи. Пирофосфат-ионы, нанесенные на зубы, являются производными пирофосфатных солей. Пирофосфатные соли, применимые в настоящей фармацевтической системе доставки, включают пирофосфатные соли с двумя катионами щелочных металлов, пирофосфатные соли с четырьмя катионами щелочных металлов, и их смеси. Предпочтительны дигидропирофосфат динатрия (Na2H2P2O7), пирофосфат тетранатрия (Na4P2O7) и пирофосфат тетракалия (K4P2O7) в их негидратированной, а также в гидратированной формах. Фосфатные средства против зубных отложений включают пирофосфаты калия и натрия; триполифосфат натрия; дифосфонаты, такие как этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат; 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат; и линейные алкилдифосфонаты; линейные карбоновые кислоты и цитрат натрия и цинка.
Агенты, которые могут быть использованы вместо вышеуказанной пирофосфатной соли или в сочетании с нею, включают такие материалы, как синтетические анионные полимеры, в том числе полиакрилаты и сополимеры малеиновых ангидрида или кислоты и простого метилвинилового эфира, например, Gantrez, как описано, например, в Патенте США № 4,627,977, на имя Gaffar и др., включенном здесь ссылкой во всей своей полноте, как описании таких агентов, а также, например, полиаминопропансульфоновая кислота (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полифосфаты, например, триполифосфат и гексаметафосфат, дифосфонаты, например, EHDP и AMP, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, и их смеси.
В фармацевтической системе доставки согласно настоящему изобретению также могут присутствовать антимикробные агенты как оральные агенты и/или соматические препараты. Такие агенты могут включать, но не ограничиваются таковыми, 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, обычно называемый триклозаном, хлоргексидин, алексидин, гексетидин, сангвинарин, бензалкония хлорид, салициламид, домифена бромид, хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид тетрадецилпиридиния (TPC); хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC); октенидин; делмопинол, октапинол, и другие производные пиперидина, ниациновые препараты; агенты на основе цинка/олова(II); антибиотики, такие как AUGMENTIN, амоксициллин, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, и метронидазол; и аналоги, производные и соли вышеуказанных антимикробных агентов, и их смеси.
В фармацевтической системе доставки согласно настоящему изобретению также могут присутствовать противовоспалительные средства как оральные агенты и/или соматические препараты. Такие агенты могут включать, но не ограничиваются таковыми, нестероидные противовоспалительные средства, или NSAID, такие как производные пропионовой кислоты; производные уксусной кислоты; производные N-фенилантраниловой кислоты; производные бифенилкарбоновой кислоты; и оксикамы. Все из этих NSAID полностью описаны в Патенте США № 4,985,459 на имя Sunshine и др., включенном здесь ссылкой во всей своей полноте, как описании таких NSAID. Примеры применимых NSAIDs включают ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, и их смеси.
Также применимыми являются стероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как гидрокортизон и тому подобные, и ингибиторы COX-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, или их смеси. Могут быть применены смеси любых из вышеуказанных противовоспалительных препаратов.
Другие материалы, которые могут быть использованы в настоящей фармацевтической системе доставки, включают общеизвестные продукты для ухода за полостью рта и лечения горла. Эти продукты включают, но не ограничиваются таковыми, средства для верхних дыхательных путей, такие как фенилэфрин, дифенгидрамин, декстрометорфан, бромгексин и хлорфенирамин, желудочно-кишечные средства, такие как фамотидин, лоперамид и симетикон, противогрибковые препараты, такие как миконазола нитрат, антибиотики и анальгетики, такие как кетопрофен и флурибупрофен.
По меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор также могут быть выбраны из витамина Е, то есть, токоферолов, витамина С, то есть, аскорбиновой кислоты и ее солей, пиросульфита натрия, бутилгидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола; и консервантов, включающих парабены, бензалкония хлорид, хлорбутанол, бензиловый спирт, бета-фенилэтиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, и сорбиновую кислоту и ее соли; и хелатирующих агентов, таких как EDTA; и галлатов, таких как пропилгаллат.
По меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор также могут быть выбраны из витаминов, таких как витамины В, С и Е; минералов, таких как фториды, в особенности фторид натрия, монофторфосфат натрия и фторид олова(II); нейтрализаторов запаха, таких как цинк и циклодекстрины; пропеллентов, таких как 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134a), необязательно сжиженный, и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227), необязательно сжиженный.
По меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор также могут быть выбраны из эфедрина, магалдрата, псевдоэфедрина, силденафила, ксилокаина, бензалкония хлорида, кофеина, фенилэфрина, амфепрамона, орлистата, сибутрамина, ацетаминофена, аспирина, аминоацетата алюминия, аминоацетата алюминия в комбинации с оксидом магния, гидрата оксида алюминия в комбинации с оксидом магния, карбоната кальция в комбинации с гидроксидом магния, карбоната кальция, дигидроксиалюминия натрия карбоната, оксида магния, глитазонов, метформина, хлорпромазина, дименгидрината, домперидона, меклозина, метоклопрамида, ондансетрона, преднизолона, прометазина, акривастина, цетиризина, циннаризина, клемастина, циклизина, дезлоратадина, дексхлорфенирамин, дименгидрината, эбастина, фексофенадина, ибупрофена, леволевопрорицина, лоратадина, меклозина, мизоластина, прометазина, миконазола, витамина В12, фолиевой кислоты, соединений железа (II), витамина С, хлоргексидина диацетата, фторида, декапептида KSL, фторида алюминия, аминохелата кальция, фторида аммония, фторсиликата аммония, монофторфосфата аммония, фторида кальция, глюконата кальция, глицерофосфата кальция, лактата кальция, монофторфосфата кальция, карбоната кальция, карбамида, хлорида цетилпиридиния, хлоргексидина, хлоргексидина диглюконата, хлоргексидина хлорида, хлоргексидина диацетата, казеин-фосфопептида CPP, гексетидина, фторида октадецентиламмония, фторсиликата калия, хлорида калия, монофторфосфата калия, бикарбоната натрия, карбоната натрия, фторида натрия, фторсиликата натрия, монофторфосфата натрия, триполифосфата натрия, фторида олова(II), дигидрофторида стеарилтригидроксиэтилпропилендиамина, хлорида стронция, пирофосфата тетракалия, пирофосфата тетранатрия, ортофосфата трикалия, ортофосфата тринатрия, альгиновой кислоты, гидроксида алюминия, бикарбоната натрия, силденафила, тадалафила, варденафила, йохимбина, циметидина, низатидина, ранитидина, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, ацетилцистеина, бромгексина, кодеина, декстрометорфана, дифенгидрамина, носкапина, фенилпропаноламина, витамина D, симвастатина, бисакодила, лактитола, лактулозы, оксида магния, пикосульфата натрия, гликозидов сенны, бензокаина, лидокаина, тетракаина, алмотриптана, элетриптана, наратриптана, ризатриптана, суматриптана, золмитриптана, кальция, хрома, меди, иода, железа, магния, марганца, молибдена, фосфора, селена, цинка, хлорамина, пероксида водорода, метронидазола, триамцинолона ацетонида, бензетония хлорида, хлорида цетилпиридиния, хлоргексидина, фторида, лидокаина, амфотерицина, миконазола, нистатина, рыбьего жира, гинкго билоба, женьшеня, имбиря, эхинацеи пурпурной, серенои ползучей, цетиризина, левоцетиризина, лоратадина, диклофенака, флурбипрофена, акривастина псевдоэфедрина, лоратадина псевдоэфедрина, глюкозамина, гиалуроновой кислоты, декапептида KSL-W, декапептида KSL, ресвератрола, мизопростола, бупропиона, ондансетрона·HCl, эзомепразола, лансопразола, омепразола, пантопразола, рабепразола, бактерий и тому подобных, лоперамида, симетикона, ацетилсалициловой кислоты и других, сукральфата, витамина A, витамина B1, витамина B12, витамина B2, витамина B6, биотина, витамина C, витамина D, витамина E, фолиновой кислоты, витамина K, ниацина, коэнзима Q10, клотримазола, флуконазола, итраконазола, кетоконазола, тербинафина, аллопуринола, пробенецида, аторвастатина, флувастатина, ловастатина, никотиновой кислоты, правастатина, розувастатина, симвастатина, пилокарпина, напроксена, алендроната, этидроната, ралоксифена, ризедроната, бензодиазепинов, дисульфирама, налтрексона, бупренорфина, кодеина, декстропропоксифена, фентанила, гидроморфона, кетобемидона, кетопрофена, метадона, морфина, напроксена, никоморфина, оксикодона, петидина, трамадола, амоксициллина, ампициллина, азитромицина, ципрофлоксацина, кларитромицина, доксициклина, эритромицина, фусидовой кислоты, лимециклина, метронидазола, моксифлоксацина, офлоксацина, окситетрациклина, феноксиметилпенициллина, рифамицинов, рокситромицина, сульфаметизола, тетрациклина, триметоприма, ванкомицина, акарбозы, глибенкламида, гликлазида, глимепирида, глипизида, инсулина, репаглинида, толбутамида, осельтамивира, ацикловира, фамцикловира, пенцикловира, валганцикловира, амлодипина, дилтиазема, фелодипина, нифедипина, верапамила, финастерида, миноксидила, кокаина, бупренорфина, клонидина, метадона, налтрексона, антагонистов кальция, клонидина, эрготамина, β- блокаторов, ацеклофенака, целекоксиба, дексипрофена, этодолака, индометацина, кетопрофена, кеторолака, лорноксикама, мелоксикама, набуметона, оироксикама, парекоксиба, фенилбутазона, пироксикама, тиапрофеновой кислоты, толфенамовой кислоты, арипипразола, хлорпромазина, хлорпротиксена, клозапина, флупентиксола, флуфеназина, галоперидола, карбоната лития, цитрата лития, мелперона, пенфлуридола, перициазина, перфеназина, пимозида, пипамперона, прохлорперазина, рисперидона, тиоридизина, флуконазола, итраконазола, кетоконазола, вориконазола, опия, бензодиазепинов, гидроксина, мепробамата, фенотиазина, аминоацетата алюминия, эзомепразола, фамотидина, оксида магния, низатида, омепразола, пантопразола, флуконазола, итраконазола, кетоконазола, метронидазола, амфетамина, атенолола, бисопролола фумарата, метопролола, метрополола, пиндолола, пропранолола, ауранофина, и бендазака.
Дополнительные примеры применимого по меньшей мере одного из фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров включают активные ингредиенты, выбранные из терапевтических групп, включающих: анальгетики, анестетики, жаропонижающие средства, антиаллергенные препараты, антиаритмические средства, подавители аппетита, противогрибковые средства, противовоспалительные препараты, бронходилататоры, сердечно-сосудистые лекарственные средства, коронарные дилататоры, церебральные дилататоры, периферические вазодилататоры, антибактериальные средства, психотропные препараты, противоманиакальные средства, стимуляторы, антигистаминные препараты, слабительные средства, противоотечные препараты, желудочно-кишечные седативные средства, средства против сексуальной дисфункции, дезинфицирующие препараты, противодиарейные средства, антиангинальные препараты, вазодилататоры, противогипертонические средства, сосудосужающие препараты, средства для лечения мигрени, антибиотики, транквилизаторы, нейролептические препараты, противоопухолевые лекарственные средства, антикоагулянты, антитромботические препараты, снотворные препараты, седативные средства, противорвотные средства, препараты против тошноты, антиконвульсивные средства, нервно-мышечные агенты, гипер- и гипогликемические средства, тиреоидные и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитики, средства для расслабления матки, препараты против ожирения, аноретики, спазмолитики, анаболические средства, эритропоэтические препараты, антиастматические средства, отхаркивающие средства, средства от кашля, муколитики, средства против урикемии, дентальные наполнители, освежители дыхания, антациды, антидиуретики, средства против метеоризма, бета-блокаторы, отбеливатели зубов, ферменты, коферменты, белки, энергетические напитки, волокна, пробиотики, пребиотики, противомикробные агенты, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), противокашлевые средства, противозастойные средства, антигистаминные препараты, отхаркивающие средства, противодиарейные средства, антагонисты Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы, неселективные депрессанты ЦНС общего действия, неселективные стимуляторы ЦНС общего действия, лекарственные препараты селективного модифицирования функции ЦНС, средства против болезни Паркинсона, наркотические анальгетики, анальгетики-антипиретики, психофармакологические лекарственные средства, и препараты против сексуальной дисфункции.
Примеры применимого по меньшей мере одного из фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров также могут включать: гликомакропептид казеина (CGMP), триклозан, хлорид цетилпиридиния, домифена бромид, четвертичные аммониевые соли, цинковые компоненты, сангвинарин, фториды, алексидин, октонидин, этилендиаминтетраукусусную кислоту (EDTA), аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, кетопрофен, дифлунизал, фенопрофен кальция, напроксен, толметин натрия, индометацин, бензонатат, карамифен эдисилат, ментол, декстрометорфана гидробромид, теобромина гидрохлорид, хлорфендианола гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрина сульфат, бромфенирамина малеинат, хлорфенирамина малеинат, карбиноксамина малеинат, клемастина фумарат, дексхлорфенирамина малеинат, дефенгидрамина гидрохлорид, дифенпиралида гидрохлорид, азатадина малеинат, дифенгидрамина цитрат, доксиламина сукцинат, прометазина гидрохлорид, пириламина малеинат, трипеленамина цитрат, трипролидина гидрохлорид, акривастин, лоратадин, бромфенирамин, дексбромфенирамин, гвайфенезин, ипекак, иодид калия, терпингидрат, лоперамид, фамотидин, ранитидин, омепразол, лансопразол, алифатические спирты, барбитураты, кофеин, стрихнин, пикротоксин, пентилентетразол, фенилгидантоин, фенобарбитал, примидон, карбамазапин, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, диазепам, бензодиазепины, фенасемид, фенетурид, ацетазоламид, сультиам, бромид, леводопу, амантадин, морфин, героин, гидроморфин, метопон, оксиморфон, левофанол, кодеин, гидрокодон, ксикодон, налорфин, налоксон, налтрексон, салицилаты, фенилбутазон, индометацин, фенацетин, хлорпромазин, метотримепразин, галоперидол, клозапин, резерпин, имипрамин, транилципромин, фенелзин, литий, силденафила цитрат, тадалафил, и варденафила хлорид.
Примеры применимого по меньшей мере одного из фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров могут включать активные ингредиенты, выбранные из групп ингибиторов АПФ, антиангинальных лекарственных препаратов, антиаритмических средств, антиастматиков, антихолестериновых средств, анальгетиков, анестетиков, антиконвульсантов, антидепрессантов, антидиабетических агентов, препаратов против диареи, антидотов, антигистаминных препаратов, антигипертензивных лекарственных средств, противовоспалительных средств, антилипидных агентов, противоманиакальных средств, средств против тошноты, средств против инсульта, антитиреоидных препаратов, противоопухолевых лекарственных средств, антивирусных агентов, лекарств против угревой сыпи, алкалоидов, аминокислотных препаратов, противокашлевых лекарств, антиуремических препаратов, антивирусных лекарств, анаболиков, системных и несистемных дезинфицирующих средств, антинеопластонов, средств против болезни Паркинсона, противоревматических средств, стимуляторов аппетита, модификаторов биологического отклика, модификаторов крови, регуляторов метаболизма кости, сердечно-сосудистых препаратов, стимуляторов центральной нервной системы, ингибиторов холинэстеразы, контрацептивов, противоотечных средств, пищевых добавок, агонистов дофаминовых рецепторов, средств регуляции эндометриоза, ферментов, лекарственных средств против эректильной дисфункции, таких как силденафила цитрат, который в настоящее время продается на рынке как ViagraTM, половых факторов, желудочно-кишечных агентов, гомеопатических лекарств, гормонов, средств регуляции гиперкальциемии и гипокальциемии, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов, препаратов против мигрени, средств для лечения морской болезни, миорелаксантов, средств регуляции ожирения, препаратов против остеопороза, родостимуляторов, парасимпатолитиков, парасимпатомиметиков, простагландинов, психотерапевтических агентов, средств против респираторных заболеваний, седативных препаратов, препаратов для помощи в отказе от курения, таких как бромокриптин, симпатолитиков, препаратов против тремора, средств для лечения мочевых путей, вазодилататоров, слабительных средств, антацидов, ионообменных смол, антипиретиков, подавителей аппетита, отхаркивающих средств, успокаивающих препаратов, противоязвенных препаратов, противовоспалительных препаратов, коронарных дилататоров, церебральных дилататоров, периферических вазодилататоров, психотропных препаратов, стимуляторов, противогипертонических лекарств, сосудосужающих средств, препаратов для лечения мигрени, антибиотиков, транквилизаторов, нейролептиков, противоопухолевых лекарственных препаратов, антикоагулянтов, антитромботических средств, снотворных средств, противорвотных средств, препаратов против тошноты, антиконвульсантов, нейромышечных лекарств, средств против гипер- и гипогликемии, тиреоидных или антитиреоидных препаратов, диуретиков, спазмолитиков, средств для расслабления матки, средств против ожирения, эритропоэтических препаратов, антиастматиков, препаратов для подавления кашля, муколитиков, препаратов для модификации ДНК и генетических модификаций, и их комбинаций.
Примеры применимого по меньшей мере одного из фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров, предусматриваемых для применения в настоящей фармацевтической системе доставки, могут включать антациды, H2-антагонисты и анальгетики. Например, дозировки антацидов могут быть приготовлены с использованием ингредиентов карбоната кальция по отдельности или в комбинации с гидроксидом магния и/или гидроксидом алюминия. Кроме того, антациды могут быть использованы в комбинации с H2-антагонистами.
Анальгетики включают опиаты и производные опиатов, такие как Oxycontin™, ибупрофен, аспирин, ацетаминофен, и их комбинации, которые необязательно могут включать кофеин.
Прочие применимые по меньшей мере один из фармацевтически активных агентов или их фармацевтически неактивных прекурсоров для использования в вариантах исполнения могут включать средства против диареи, такие как Immodium™ AD, антигистаминные препараты, противокашлевые препараты, противозастойные препараты, витамины, и освежители дыхания. Также предусматриваются для применения здесь анксиолитики, такие как Xanax™; нейролептики, такие как Clozaril™ и Haldol™; нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как ибупрофен, напроксен натрия, Voltaren™ и Lodine™, антигистаминные препараты, такие как Claritin™, Hismanal™, Relafen™, и Tavist™; противорвотные средства, такие как KytrilTM и Cesamet™; бронходилататоры, такие как Bentolin™, Proventil™; антидепрессанты, такие как Prozac™, Zoloft™, и Paxil™; средства против мигрени, такие как Imigra™, АПФ-ингибиторы, такие как Vasotec™, Capoten™ и Zestril™; средства против болезни Альцгеймера, такие как Nicergoline™; и CaH-антагонисты, такие как Procardia™, Adalat™, и Calan™.
Широко распространенные H2-антагонисты, которые предусматриваются для применениея в настоящем изобретении, включают циметидин, ранитидина гидрохлорид, фамотидин, низатидин, эбротидин, мифентидин, роксатидин, пизатидин и ацероксатидин.
Активные антацидные ингредиенты могут включать, но не ограничиваются таковыми, следующие вещества: гидроксид алюминия, аминоацетат дигидроксиалюминия, аминоуксусную кислоту, фосфат алюминия, карбонат дигидроксиалюминия-натрия, бикарбонат, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута, субнитрат висмута, субсалицилат висмута, фосфат кальция, источник цитрат-иона (кислоту или соль), аминоуксусную кислоту, гидрат алюмината-сульфата магния, магалдрат, алюмосиликат магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, трисиликат магния, сухие вещества молока, одно- или двухосновный алюмофосфат кальция, трикальцийфосфат, бикарбонат калия, тартрат натрия, бикарбонат натрия, алюмосиликаты магния, винные кислоты и соли. В качестве по меньшей мере одного из фармацевтически активного агента или его фармацевтически неактивного прекурсора могут быть также использованы многообразные пищевые добавки, по существу включающие любые витамины или минералы. Например, могут быть использованы витамин A, витамин C, витамин D, витамин E, витамин K, витамин B6, витамин B12, тиамин, рибофлавин, биотин, фолиевая кислота, ниацин, пантотеновая кислота, натрий, калий, кальций, магний, фосфор, сера, хлор, железо, медь, иод, цинк, селен, марганец, холин, хром, молибден, фтор, кобальт, и их комбинации. Примеры пищевых добавок, которые могут быть использованы в качестве активных ингредиентов, изложены в Публикациях Патентных Заявок США №№ 2003/0157213 A1, 2003/0206993 и 2003/0099741 A1, которые включены здесь ссылкой во всей их полноте для всех целей. В качестве по меньшей мере одного из фармацевтически активного агента или его фармацевтически неактивного прекурсора могут быть также использованы также могут быть применены разнообразные травяные препараты, такие как имеющие медикаментозные свойства или свойства пищевых добавок. Травяные препараты, как правило, представляют собой ароматические растения или части растений, и/или экстракты из них, которые могут быть использованы для медицинских целей или в качестве приправы. Пригодные травяные препараты могут быть использованы самостоятельно или в разнообразных смесях. Обычно применяемые травы включают эхинацею, желтокорень канадский, календулу, розмарин, чабрец, перец опьяняющий, алоэ, лапчатку, экстракт из семян грейпфрута, воронец красный, женьшень, гуарану, клюкву, гинкго билоба, травы Джона Ворта, масло примулы вечерней, кору йохимбе, зеленый чай, хвойник китайский, маку, чернику, лютеин, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения могут быть включены минералы, но без ограничения такими, как натрий, магний, хром, иод, железо, марганец, медь, фторид, калий, фосфор, молибден, селен, цинк, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор может включать, но не ограничивается таковыми, L-карнитин, холин, кофермент Q10, альфа-липоевую кислоту, омега-3-жирные кислоты, пепсин, фитазу, трипсин, липазы, протеазы, целлюлазы, и их комбинации.
По меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор также могут включать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, розмариновое масло, витамин A, витамин E, витамина E фосфат, токоферолы, ди-альфа-токоферилфосфат, токотриенолы, альфа-липоевую кислоту, дигидролипоевую кислоту, ксантофиллы, бета-криптоксантин, ликопин, лютеин, зеаксантин, астаксантин, бета-каротин, каротины, смешанные каротиноиды, полифенолы, флавоноиды, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из фитохимических препаратов, таких как каротиноиды, хлорофилл, хлорофиллин, волокно, флавоноиды, антоцианины, цианидин, дельфинидин, мальвидин, пеларгонидин, пеонидин, петунидин, флаванолы, катехин, эпикатехин, эпигаллокатехин, эпигаллокатехина галлат, теафлавины, теарубигины, проантоцианины, флавонолы, кверцетин, кемпферол, мирицетин, изорамнетин, флавоношесперитин, нарингенин, эриодиктиол, танжеритин, флавоны, апигенин, лютеолин, лигнаны, фитоэстрогены, ресвератрол, изофлавоны, даидзеин, генистеин, глицитеин, соевые изофлавоны, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из анальгетиков/анестетиков, таких как ментол, фенол, гексилрезорцин, бензокаин, диклонина гидрохлорид, бензиловый спирт, салициловый спирт, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из уменьшающих раздражение средств, таких как кора скользкого вяза, пектин, желатин, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из антисептических ингредиентов, таких как хлорид цетилпиридиния, домифена бромид, деквалиния хлорид, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из противокашлевых ингредиентов, таких как клофедианола гидрохлорид, кодеин, кодеина фосфат, кодеина сульфат, декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, дифенгидрамина цитрат, и дифенгидрамина гидрохлорид, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из средств для смягчения горла, таких как мед, прополис, алоэ вера, глицерин, ментол, и могут быть включены их комбинации. В еще других вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из подавителей кашля. Такие подавители кашля могут быть подразделены на две группы: такие, которые изменяют текстуру или формирование флегмы, такие как муколитики и отхаркивающие средства; и такие, которые подавляют кашлевой рефлекс, такие как кодеин (наркотические подавители кашля), антигистамины, декстрометорфан и изопротеренол (ненаркотические подавители кашля). В некоторых вариантах исполнения могут быть включены ингредиенты из одной или обеих групп.
В других дополнительных вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут представлять собой противокашлевые средства, выбранные из группы, включающей кодеин, декстрометорфан, декстрорфан, дифенгидрамин, гидрокодон, носкапин, оксикодон, пентоксиверин, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из антигистаминных препаратов, таких как акривастин, азатадин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксиламин, гидроксизин, меклизин, фениндамин, фенилтолоксамин, прометазин, пириламин, трипеленамин, трипролидин, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из неседативных антигистаминных препаратов, таких как астемизол, цетиризин, эбастин, фексофенадин, лоратидин, терфенадин, и их комбинации.
В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из отхаркивающих средств, таких как хлорид аммония, гвайфенезин, экстракт сока ипекакуаны, иодид калия, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из муколитиков, таких как ацетилцистеин, амброксол, бромгексин, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из анальгетиков, антипиретиков и противовоспалительных препаратов, таких как ацетаминофен, аспирин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, набуметон, напроксен, пироксикам, кофеин, и их смеси. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из местных анестетиков, таких как лидокаин, бензокаин, фенол, диклонин, бензонотат, и их смеси. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из средств против заложенности носа и ингредиентов, которые обеспечивают ощущение освобождения носа. В некоторых вариантах исполнения такие средства против заложенности носа могут включать, но не ограничиваются таковыми, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, эфедрин, фенилэфрин, оксиметазолин, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор могут быть выбраны из ингредиентов, которые обеспечивают ощущение освобождения носа, таких как ментол, камфора, борнеол, эфедрин, эвкалиптовое масло, масло мяты перечной, метилсалицилат, борнилацетат, лавандовое масло, экстракты васаби, экстракты хрена, и их комбинации. В некоторых вариантах исполнения ощущение освобождения носа может быть достигнуто с использованием пахучих эфирных масел, экстрактов из деревьев, камедей, цветов и прочих ботанических источников, смол, выделений животных, и синтетических ароматических материалов.
Например, по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор представляет собой парацетамол.
Понятно, что фармацевтическая система доставки может дополнительно содержать добавки, которые обычно используются в таких системах, такие как окрашивающие агенты, отдушки, дезинтегранты, такие как кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмальный гликолят натрия, пирогенный кремнезем, такой как Aerosil®, например, Aerosil® 200 производства фирмы Evonik Industries AG, Германия, и т.д.
Согласно стадии с) данного способа, подготавливают по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку.
Выражение «по меньшей мере одна» рецептурная вспомогательная добавка подразумевает, что в стадии с) способа могут быть подготовлены одна или многие рецептурные вспомогательные добавки.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в стадии с) способа подготавливают только одну рецептурную вспомогательную добавку. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, в стадии с) способа подготавливают смесь двух или более рецептурных вспомогательных добавок. Например, в стадии с) способа подготавливают смесь двух или трех рецептурных вспомогательных добавок.
В стадии с) способа предпочтительно подготавливают только одну рецептурную вспомогательную добавку.
В одном варианте исполнения по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы и/или смазочное средство внешней фазы. Например, по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы или смазочное средство внешней фазы, предпочтительно по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы. В альтернативном варианте, по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы и смазочное средство внешней фазы.
Указанное по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы может быть выбрано из группы, включающей сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами и полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (например, продукт, продаваемый под торговым наименованием CREMOPHOR®), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (например, продукты, продаваемые под торговыми наименованиями PLURONIC® и POLOXAMER), простые эфиры полиоксиэтилена и алифатических спиртов, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами и сложные эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, стеариловый спирт, дибегенат глицерина, стеарилфумарат натрия, дистеарат глицерина, и их комбинации. Указанное по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы предпочтительно представляет собой стеарилфумарат натрия.
Указанное по меньшей мере одно смазочное средство внешней фазы может быть выбрано из группы, включающей лецитин, полиоксиэтиленстеарат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, соли жирных кислот, сложные эфиры моно- и диацетилвинной кислоты с моно- и диглицеридами пригодных в пищу жирных кислот, сложные эфиры лимонной кислоты с моно- и диглицеридами пригодных в пищу жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина и взаимоэстерифицированных рициноловых кислот (Е476), стеароиллактилат натрия, стеарат магния и/или кальция, гидрированные растительные масла, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидальный кремнезем, тальк, и их комбинации. Указанное по меньшей мере одно смазочное средство внешней фазы предпочтительно представляет собой стеарат магния и/или кальция, более предпочтительно стеарат магния.
В одном варианте исполнения по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку подготавливают в общем количестве от около 0,1 вес.% до около 10,0 вес.%, предпочтительно от около 0,3 вес.% до около 5,0 вес.%, более предпочтительно от около 0,5 вес.% до около 2,5 вес.%, в расчете на общий вес фармацевтической системы доставки.
Согласно стадии d) данного способа, смешивают карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а), по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор из стадии b), и по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку из стадии с).
Смешение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а) по меньшей мере с одним фармацевтически активным агентом или его фармацевтически неактивным прекурсором из стадии b) и по меньшей мере одной рецептурной вспомогательной добавкой из стадии с) может быть проведено одновременно или по отдельности в любом порядке с образованием смеси.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадию d) способа проводят таким образом, что карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а) объединяют одновременно по меньшей мере с одним фармацевтически активным агентом или его фармацевтически неактивным прекурсором из стадии b) и по меньшей мере одной рецептурной вспомогательной добавкой из стадии с). Например, стадию d) способа проводят таким образом, что карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а) смешивают со смесью, состоящей по меньшей мере из одного фармацевтически активного агента или его фармацевтически неактивного прекурсора из стадии b) и по меньшей мере одной рецептурной вспомогательной добавки из стадии с). Иначе говоря, указанные по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор из стадии b) и по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка из стадии с) могут быть предварительно смешаны перед добавлением указанного карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а).
Стадию d) смешения предпочтительно проводят таким образом, что по меньшей мере один фармацевтически активный агент или его фармацевтически неактивный прекурсор из стадии b) и по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку из стадии с) добавляют независимо друг от друга к карбонату кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а).
Для целей настоящего изобретения может быть использовано любое пригодное известное в технологии смесительное устройство. Однако стадия d) смешения предпочтительно проводится в смесителе и/или блендере, предпочтительно в смесителе, таком как барабанный смеситель.
Предпочтительно, чтобы смесь, полученная в стадии d) способа, не содержала агломератов. Таким образом, полученную в стадии d) способа смесь предпочтительно просеивают, например, через сито с размером ячеек 1000 мкм, перед проведением стадии е) способа.
Согласно стадии е) данного способа, полученную в стадии d) способа смесь уплотняют с помощью роликового уплотнителя при давлении прессования в диапазоне от 4 до 20 бар.
Термин «уплотнение прокаткой» имеет отношение к процессу, в котором тонкие порошки сдавливают между двумя вращающимися в противоположные стороны валиками и спрессовывают с образованием твердой формовки или ленты.
Для целей настоящего изобретения уплотнение прокаткой может быть проведено с помощью любого роликового уплотнителя, известного квалифицированному специалисту. Например, уплотнение прокаткой проводят на роликовом уплотнителе Fitzpatrick® Chilsonator IR220 производства фирмы Fitzpatrick Company, США.
Одним необходимым условием данного способа является то, что стадию е) способа проводят при давлении прессования в диапазоне в диапазоне от 4 до 20 бар. Стадию е) уплотнение прокаткой предпочтительно проводят при давлении уплотнения прокаткой в диапазоне от 4 до 15 бар, более предпочтительно S диапазоне от 4 до 10 бар, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 бар.
Дополнительно или альтернативно, скорость подачи и/или скорость вращения роликов во время стадии е) уплотнения прокаткой регулируют так, что получается лента с толщиной от 0,4 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мм, и наиболее предпочтительно около 0,6 мм. Например, скорость подачи или скорость вращения роликов во время стадии е) уплотнения прокаткой регулируют так, что получается лента с толщиной от 0,4 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мм, и наиболее предпочтительно около 0,6 мм. В альтернативном варианте, скорость подачи и скорость вращения роликов во время стадии е) уплотнения прокаткой регулируют так, что получается лента с толщиной от 0,4 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,5 до 0,7 мм, и наиболее предпочтительно около 0,6 мм.
Согласно стадии f) данного способа, подвергнутую уплотнению прокаткой смесь, полученную в стадии е), спрессовывают для получения фармацевтической системы доставки.
Прессование может быть проведено с использованием любого стандартного уплотнителя, известного квалифицированному специалисту. Например, прессование проводят с использованием таблетировочного пресса, такого как таблетировочный пресс Styl'One 105 ml от фирмы Medel'Pharm, Франция.
Стадия f) прессования предпочтительно представляет собой стадию гранулирования или стадию таблетирования.
Термин «гранулирование» в смысле настоящего изобретения подразумевает процесс прессования или формования материала в форму гранулы. Термин «таблетирование» в смысле настоящего изобретения подразумевает процесс прессования или формования материала в форму таблетки.
Предпочтительно, чтобы стадия f) способа проводилась при давлении прессования в диапазоне от 5 до 500 МПа. Следует отметить, что давление прессования, применяемое в стадии f), зависит от специфики по меньшей мере одного фармацевтически активного агента или его фармацевтически неактивного прекурсора, подготовленного в стадии b). Тем самым квалифицированный специалист будет соответственно корректировать давление прессования. Стадию f) прессования предпочтительно проводят при давлении прессования в диапазоне от 6 до 400 МПа, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 10 до 400 МПа. Например, стадию f) прессования предпочтительно проводят при давлении прессования в диапазоне от 50 до 300 МПа, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 50 до 200 МПа, или от 100 до 200 МПа.
В одном варианте исполнения уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е) уплотнения прокаткой, подвергают обработке в стадии размалывания перед проведением стадии f) прессования.
Размалывание может быть проведено с использованием любой традиционной мельницы, известной квалифицированному специалисту. Например, размалывание проводят на мельнице FitzMill® производства фирмы Fitzpatrick Company, США.
Дополнительно или альтернативно, уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е) уплотнения прокаткой, подвергают обработке в стадии просеивания перед проведением стадии f) прессования.
Если способ включает размалывание и просеивание смеси, полученной в стадии е) уплотнения прокаткой, указанную смесь предпочтительно сначала подвергают обработке в стадии размалывания, с последующей стадией просеивания перед проведением стадии f) прессования. Другими словами, обработке в стадии f) прессования подвергают материал, полученный просеиванием.
Просеивание может быть проведено с использованием любого традиционного просеивающего устройства, известного квалифицированному специалисту. Например, просеивание проводят с использованием вибрационной ситчатой колонны производства фирмы Vibro Retsch, Швейцария.
Чтобы получить прочную фармацевтическую систему доставки, уплотненная прокаткой смесь, подвергнутая обработке в стадии f) прессования, предпочтительно имеет заданную стабильность. Указанную стабильность предпочтительно определяют в испытании на стабильность.
Стабильность уплотненной прокаткой смеси, подвергнутой прессованию в стадии f), предпочтительно определяют по остаточной фракции уплотненной прокаткой смеси. Уплотненная прокаткой смесь, подвергнутая прессованию в стадии f), предпочтительно имеет остаточную фракцию по меньшей мере 60 вес.% после просеивания уплотненной прокаткой смеси на сите, имеющем ячейки с размером 500 мкм, причем остаточная фракция рассчитывается по Формуле (III)
в которой m tot представляет общую массу (г), первоначально помещенную на сито, и m res представляет оставшееся на сите количество (г) после встряхивания в течение 10 минут.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения благоприятные фармацевтические системы доставки получают, если уплотненная прокаткой смесь, подвергнутая прессованию в стадии f), имеет заданное распределение зерен по размеру. Так, предпочтительно, чтобы уплотненная прокаткой смесь, подвергнутая прессованию в стадии f), имела зерна с размером в диапазоне от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием через сита с различной величиной ячеек, предпочтительно просеиванием через сита с величиной ячеек в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм. Более предпочтительным является просеивание с величиной ячеек в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм, и объединение просеянной уплотненной прокаткой смеси так, что исключаются зерна с размерами менее 180 мкм и свыше 710 мкм.
Таким образом, способ получения фармацевтической системы доставки предпочтительно предусматривает, что стабильную уплотненную прокаткой смесь, имеющую остаточную фракцию по меньшей мере 60% после просеивания уплотненной прокаткой смеси на сите, имеющем ячейки с размером 500 мкм, как описано выше, подвергают размалыванию и просеиванию так, что полученная уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размером от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием на ситах с различной величиной ячеек. В этом случае уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е), предпочтительно сначала подвергают испытанию на стабильность, как описано выше, с последующим размалыванием и просеиванием стабильной уплотненной прокаткой смеси так, что уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размером от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием на ситах с различной величиной ячеек, перед тем, как проводится стадия f) прессования. Иначе говоря, прессованию в стадии f) подвергают материал, полученный таким просеиванием, что уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размером от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием на ситах с различной величиной ячеек.
Полученная фармацевтическая система доставки может представлять собой таблетку, минитаблетку, капсулу или гранулу.
Таким образом, фармацевтическая система доставки может быть изготовлена в широком диапазоне размеров, причем фракции с различными размерами могут быть разделены стандартным путем, таким как просеивание.
Как правило, фармацевтическая система доставки может иметь средневзвешенный размер частиц от 0,1 до 20,0 мм, предпочтительно от 0,2 до 15,0 мм, и более предпочтительно от 0,3 до 10,0 мм.
Фармацевтическая система доставки, полученная способом согласно настоящему изобретению, оказалась имеющей низкую хрупкость. Фармацевтическая система доставки предпочтительно имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа. Более предпочтительно, фармацевтическая система доставки имеет хрупкость ≤1,0%, еще более предпочтительно ≤0,8%, и наиболее предпочтительно ≤0,6%, такую как от 0,4 до 0,6%, по измерению согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа.
Дополнительно или альтернативно, фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
Фармацевтическая система доставки предпочтительно удовлетворяет формуле (Iа), более предпочтительно (Ib), и наиболее предпочтительно (Iс)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,5 (Iа)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,7 (Ib)
2,5≥(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,7 (Ic)
в которых
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
Дополнительно или альтернативно, фармацевтическая система доставки, полученная способом согласно настоящему изобретению, оказалась имеющей высокую сыпучесть. Фармацевтическая система доставки предпочтительно удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
Фармацевтическая система доставки предпочтительно удовлетворяет формуле (IIа), более предпочтительно (IIb), и наиболее предпочтительно (IIс)
2,0≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIa)
1,8≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIb)
1,5≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIc)
в которых
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
Ввиду хороших полученных результатов, настоящее изобретение в еще одном аспекте относится к фармацевтической системе доставки, предпочтительно таблетке, минитаблетке, капсуле или грануле, полученным этим способом.
Еще один аспект относится к применению карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения хрупкости фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки
а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Европейской фармакопее Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или
b) удовлетворяет Формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
В отношении определения карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, фармацевтической системы доставки и предпочтительных вариантов ее исполнения, дается ссылка на приведенные выше формулировки, когда обсуждаются технические подробности карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью и фармацевтической системы доставки согласно настоящему изобретению.
В одном варианте исполнения фармацевтическая система доставки имеет хрупкость ≤1,0%, еще более предпочтительно ≤0,8%, и наиболее предпочтительно ≤0,6%, такую как от 0,4 до 0,6%, по измерению согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа.
Дополнительно или альтернативно, фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (Iа), более предпочтительно (Ib), и наиболее предпочтительно (Iс)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,5 (Iа)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,7 (Ib)
2,5≥(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,7 (Ic)
в которых
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения сыпучести фармацевтической системы доставки, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой
В отношении определения карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, фармацевтической системы доставки и предпочтительных вариантов ее исполнения, дается ссылка на приведенные выше формулировки, когда обсуждаются технические подробности карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью и фармацевтической системы доставки согласно настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая система удовлетворяет формуле (IIа), более предпочтительно (IIb), и наиболее предпочтительно (IIс)
2,0≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIa)
1,8≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIb)
1,5≥(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (IIc)
в которых
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
Краткое описание фигур
Фиг. 1: прочность на растяжение таблеточных композиций на основе функционализированного карбоната кальция (FCC) в зависимости от давления прессования. Таблетки, содержащие переменные количества парацетамола (Р), были изготовлены с использованием FCC-порошка (пунктирные линии) или FCC-гранул, полученных уплотнением прокаткой при давлении 5 бар (штрих-пунктирная линия и темный символ) или 20 бар (черная сплошная линия). Все гранулы содержали 1 вес.% стеарилфумарата натрия. Значения представляют средние величины±стандартное отклонение (SD) из n=3 экспериментов.
Фиг. 2: прессование гранул, содержащих смеси парацетамола (Р) и FCC или Avicel. Сравнение прочности на растяжение таблеток в зависимости от давления прессования. Все композиции были гранулированы при давлении 20 бар и содержали 1 вес.% стеарилфумарата натрия. Значения представляют средние величины±стандартное отклонение из n=3 экспериментов.
Фиг. 3: пористость FCC после прессования. Сравнение спрессованного FCC-порошка (P-FCC) или FCC-гранул (G-FCC). G-FCC был гранулирован при давлении 5 бар. Для анализа распределения пор по размерам в FCC использовали ртутную порометрию при повышении давлений прессования. Значения представляют средние величины из n=2 измерений.
Нижеследующие примеры и испытания будут иллюстрировать настоящее изобретение, но не предполагаются ограничивающими изобретение никоим образом.
Примеры
Материалы и методы
1.1 Материалы
Функционализированный карбонат кальция (FCC), (фирмы Omya International AG, Швейцария) сравнивали с микрокристаллической целлюлозой (Avicel® PH 102, фирмы FMC BioPolymer, Ирландия). Дополнительные подробности в отношении функционализированного карбоната кальция обобщены в нижеследующей таблице 1:
Таблица 1:
Кажущаяся абсолютная плотность [г/см3] | Средневзвешенный медианный размер частиц [мкм] | Верхний предельный размер частиц d 98 [мкм] | Удельная площадь поверхности по ВЕТ [м2/г] | Сердцевинные полости [%, объем/объем] |
Межслоевые/ и межчастичные полости [%, объем/объем] | Внутричастичный интрузионный удельный поровый объем [см3/г] |
2,7259 | 6,80 | 13,2 | 56,22 | 11 | 89 | 0,97 |
В качестве фармацевтически активного агента был выбран парацетамол (ацетаминофен USP/парацетамол (ЕФ), порошок, фирмы Mallinckrodt, США).
Стеарилфумарат натрия (SSF, LubriSanaq®, фирмы Pharmatrans Sanaq AG, Швейцария) использовали в качестве смазочного средства внутренней фазы во время уплотнения прокаткой, тогда как стеарат магния (MgSt, фирмы Sandoz, Швейцария) применяли в качестве смазочного средства внешней фазы во время таблетирования.
Ртуть (фирмы Sigma-Aldrich, Германия) использовали для измерений ртутной интрузионной порометрией под давлением в качестве несмачивающей жидкости.
1.2 Методы
1.2.1 Уплотнение прокаткой и размалывание
Перед уплотнением прокаткой каждый порошок просеяли через сито с ячейками величиной 1000 мкм для разрушения агломератов. Формообразующие наполнители смешали с парацетамолом для получения величин относительного содержания парацетамола 24,75% (вес/вес), 49,50% (вес/вес), 74,25% (вес/вес), и 99% (вес/вес). В дополнение, приготовили контрольные композиции без парацетамола. В целях сравнения все композиции содержали 1 вес.% стеарилфумарата натрия в качестве внутреннего смазочного средства. Порошки смешивали в течение 10 минут в барабанном смесителе (Turbula T2C, фирмы Willy A. Bachofen AG, Швейцария) при скорости вращения 32 об/мин. Гранулирование выполняли с использованием роликового уплотнителя Fitzpatrick® Chilsonator IR220 (фирмы The Fitzpatrick Company, США). Давление регулировали либо на 5 бар, либо на 20 бар. Скорость подачи и скорость вращения роликов регулировали для получения ленты толщиной 0,6 мм. После уплотнения прокаткой ленту размалывали с использованием мельницы FitzMill® L1A (фирмы The Fitzpatrick Company, США) при скорости вращения 500 об/мин.
1.2.2 Просеивание
Выполняли просеивание. Для каждой композиции 10 г соответствующей ленты поместили на сито с величиной ячеек 500 мкм. Сито встряхивали в течение 10 минут с помощью вибрационной ситчатой колонны (Vibro Retsch, Швейцария) при амплитуде смещений при встряхивании на 1,5 мм. Остаточную фракцию (RF) рассчитывали с помощью следующего уравнения:
где m tot представляет общую массу (г), первоначально помещенную на сито, и m res представляет оставшееся на сите количество (г) после встряхивания в течение 10 минут.
Композиции с остаточной фракцией свыше 60% рассматривались как достаточно прочные для процесса таблетирования.
1.2.3 Анализ гранул
Для определения тонкодисперсной фракции, полученной в процессе уплотнения прокаткой, собрали продукт процесса уплотнения прокаткой (ленты, включающие мелкие фракции), взвесили (m tot ) и просеяли через сито с ячейками величиной 180 мкм. Просеивание проводили так, что соответствующий продукт, полученный из процесса уплотнения прокаткой, помещали на сито с ячейками величиной 180 мкм. Сито встряхивали в течение 10 минут с помощью вибрационной ситчатой колонны (Vibro Retsch, Швейцария) при амплитуде смещений при встряхивании на 1,5 мм.
Анализ гранулометрического состава выполняли с использованием вибрационной ситчатой колонны (Vibro Retsch, Швейцария). Ситчатую колонну встряхивали в течение 10 минут при амплитуде смещений при встряхивании на 1,5 мм. Использовали сита из стальной проволоки (Vibro Retsch, 200×25 мм, Германия) с размерами ячеек в порядке 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм, и 710 мкм. Взвешивали количество порошка, остающегося на каждом сите. Гранулы с размером менее 180 мкм и свыше 710 мкм отбрасывали.
Высокодисперсную фракцию (FF) рассчитывали с помощью следующего уравнения:
где m tot представляет общую массу (г), первоначально помещенную на сито, и m res представляет оставшееся на сите количество (г) после встряхивания в течение 10 минут.
Фракцию гранул с размером от 180 мкм до 710 мкм объединили и подвергли следующим испытаниям:
Сыпучесть, а также объемную плотность и насыпную плотность после уплотнения измеряли для выбранных гранулированных фракций согласно Ph Eur (European Pharmacopeia (Европейская Фармакопея), 7-ое издание, Страсбург (Франция): Council of Europe; 2011). Для измерения сыпучести использовали весы Mettler PM460 (фирмы Mettler Toledo, Швейцария). Были выбраны три различных отверстия (5 мм, 7 мм, и 9 мм).
Объемную плотность и насыпную плотность после уплотнения измеряли с использованием волюметра STAV 2003 (фирмы J. Engelsmann, Германия).
Отношение Хауснера (насыпная плотность после уплотнения/объемная плотность) рассчитывали согласно Ph Eur (European Pharmacopeia, 7-ое издание, Страсбург (Франция): Council of Europe; 2011).
1.2.4 Изготовление таблеток
Для изготовления таблеток использовали все гранулы с размером между 180 мкм и 710 мкм. Гранулы высушивали в течение ночи (12-15 часов) в потоке азота в вакуумной сушильной камере типа KVTS 11 (фирмы Salvis, Швейцария) перед тем, как смешали их в барабанном смесителе (Turbula T2C, фирмы Willy A. Bachofen AG, Швейцария) в течение 10 минут при скорости вращения 32 об/мин. Гранулы подвергли прессованию с помощью 10 мм круглого, плоского инструмента, с использованием таблетировочного пресса Styl'One 105 ml (фирмы Medel'Pharm, Франция). Таблетировочный пресс был оснащен пакетом программ Analis, версия 2.01 (фирмы Medel'Pharm, Франция). Во время прессования объем таблетки поддерживался постоянным при наименьшем давлении прессования вследствие весьма переменных уровней пористости сырьевых материалов. Зазор пуансонов регулировали для каждой композиции для получения таблетки с высотой 6 мм при давлении прессования 6,37 МПа (0,50 кH). Зазор пуансонов поддерживали постоянным в пределах всего диапазона давлений прессования для каждой композиции. Композиции подвергали прессованию в трех повторениях при 10 различных давлениях прессования, варьирующих от 6 МПа до 500 МПа. Если ниже 500 МПа происходило расплющивание, дальнейшее повышение давления прессования прекращали. Пуансоны и матрицу смазывали вручную стеаратом магния. Таблетки спрессовывали при минимально возможном времени задержки настройкой нижнего пуансона на подъем и опускание на 750 мсек и фазы «выдерживания» на 0 мсек.
Температура и относительная влажность во время изготовления таблеток и анализа составляли между 22,3°С и 25,9°С, и 28,5% и 50,0%, соответственно.
1.2.5 Анализ таблеток (вес, размеры, высота, усилие раздавливания, прочность при растяжении, и хрупкость)
Вес, размеры, высоту и усилие раздавливания таблеток измеряли в трех повторениях непосредственно после прессования таблеток. Вес определяли с использованием весов Delta Range AX204 (фирмы Mettler Toledo, Швейцария). Диаметр и высоту измеряли микрометрическим винтом типа CD-15CPX (фирмы Mitutoyo, Япония). Усилия раздавливания ниже 400 Н измеряли с использованием тестера твердости таблеток (8M, фирмы Dr. Schleuniger Pharmatron, Швейцария) при скорости удара 1 мм/сек. Более твердые таблетки (>400 Н) испытывали с использованием таблетировочного пресса Styl'One 105 ml (фирмы Medel'Pharm, Франция), как описано авторами Stirnimann T, и др., Compaction of functionalized calcium carbonate, a porous and crystalline microparticulate material with a lamellar surface. International Journal of Pharmaceutics. 15 мая 2014; том 466 (№№ l-2): стр. 266-275.
Прочность при растяжении рассчитывали по следующему уравнению:
где σ t представляет радиальную прочность при растяжении (МПа), F представляет усилие раздавливания (Н), d представляет диаметр таблетки (мм) и h представляет высоту таблетки (мм).
Хрупкость таблеток, спрессованных при давлении 100 МПа, измеряли с помощью барабана (фирмы Erweka, Германия) согласно Ph Eur (European Pharmacopeia, 7-ое издание, Страсбург (Франция): Council of Europe; 2011).
1.2.6 Уравнение Хекеля и модифицированное уравнение Хекеля
С помощью пакета программ OriginPro, версия 8.5 (фирмы OriginLab Corporation, США), выражение Хекеля (смотри также работы Heckel R.W., Density-pressure relationships in powder compaction. Trans Metall Soc AIME. 1961; 221: стр.671-675, и Heckel R. W., An analysis of powder compaction phenomena. Trans Metall Soc AIME. 1961; 221: стр. 1001-1008) адаптировали согласно следующему уравнению:
где ρ представляет плотность таблетки (г/см3), k представляет параметр Хекеля (МПа-1), σ представляет давление прессования (МПа), и A является константой. Для анализа Хекеля рассматривали 4 точки измерения между 50 МПа и 200 МПа.
Плотность (ρ) рассчитывали согласно следующему уравнению:
где m представляет массу таблетки (г), r представляет радиус таблетки (см), h представляет высоту таблетки (см), и ρ true представляет истинную плотность образующего каркас вещества внутри пористой таблетки (г/см3).
Средний предел текучести (σy, МПа) рассчитывали по следующему уравнению:
где k представляет параметр Хекеля (МПа-1).
Модифицированное уравнение Хекеля (смотри также работу авторов M. Kuentz и др., Pressure susceptibility of polymer tablets as a critical property: A modified Heckel equation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999; 88 (2): стр. 174-179) адаптировали согласно следующему уравнению:
где σ представляет давление прессования (МПа), C является константой (МПа-1), ρ rc представляет относительную критическую плотность, и ρ представляет относительную плотность таблетки. Для модифицированного анализа по Хекелю рассматривали 6 точек измерения между 5 МПа и 200 МПа.
1.2.7 Распределение пор по размерам в таблетках
Для измерения распределения пор по размерам приготовили таблетки, как описано в разделе 1.2.4. Анализ выполняли с использованием ртутного порометра Auto Pore IV 9500 (фирмы Micromeritics, США). Интрузия ртути при низком давлении и высоком давлении варьировала от 3,59 кПа до 206,64 кПа и от 206,78 кПа до 206,78 МПа, соответственно. Время установления равновесия было настроено на 10 сек по всему диапазону давлений.
Результаты и обсуждение
2.1 Просеивание
Для таблетирования гранулы предпочтительно должны проявлять определенную жесткость для последующей обработки. Тонкодисперсная фракция (<500 мкм) создает возможность придания жесткости ленте. Просеивание 18 композиций дало 10 представляющих интерес композиций, поскольку все они проявляли остаточную фракцию (>500 мкм) в количестве свыше 60% (вес/вес). Это значит, что только 40% твердого вещества (в форме ленты) разрушаются с образованием тонкодисперсных фракций с размером менее 500 мкм после встряхивания в течение 10 минут.
FCC со стеарилфумаратом натрия (SSF) показывали очень высокую остаточную фракцию (приблизительно 90%) во время уплотнения прокаткой, независимо от прилагаемого роликами давления (значение для остаточной фракции в случае гранул, полученных при давлении 20 бар, находится в пределах стандартного отклонения от значения для 5 бар). Этот результат показал, что жесткие ленты, изготовленные из FCC, могли бы быть уплотнены прокаткой даже при низких давлениях (5 бар). В общем, обнаруживались более высокие количества остаточных фракций; таким образом, более жесткие ленты для порошковых смесей, которые были уплотнены прокаткой при более высоком давлении (20 бар). Этот эффект был более выраженным для смесей, содержащих микрокристаллическую целлюлозу Avicel. Avicel в смесях с SSF, обработанных при давлении 5 бар давления роликов, проявлял только 10% (вес/вес) остаточной фракции, что является показателем очень хрупкой ленты. Тем самым предполагается, что, в отличие от FCC, давление в 5 бар было недостаточным для Avicel, чтобы сформировать достаточное число связей между частицами. При давлении 20 бар смесь Avicel и SSF-порошка не входила в область прессования и приводила к сбою внутри зоны подачи роликового уплотнителя.
2.2 Свойства гранул
Таблица 2 показывает тонкодисперсные фракции во время уплотнения прокаткой для полученных композиций. Можно сделать выводы, что FCC-смеси проявляли 50%-ное сокращение тонкодисперсной фракции после повышения давления прессования во время уплотнения прокаткой от 5 бар до 20 бар. Сравнимо с микрокристаллической целлюлозой согласно прототипу (Avicel), более высокие тонкодисперсные фракции наблюдались для FCC в результате увеличения количества парацетамола в смесях. Однако тонкодисперсная фракция при 74,25%-ном содержании лекарственного препарата была гораздо меньшей, чем наблюдалось для прототипной микрокристаллической целлюлозы (Avicel).
Применением уплотнения прокаткой FCC было возможным значительное повышение сыпучести FCC. Что касается сыпучести, таблица 1 показывает, что при одинаковом содержании лекарственного препарата и одинаковом давлении прессования во время уплотнения прокаткой FCC-смеси всегда были прочнее, чем смеси согласно прототипу (включающие Avicel).
Таблица 2 дополнительно показывает, что уплотненные при давлении 5 бар гранулы проявляли более низкие плотности по сравнению с давлением 20 бар вследствие более рыхлой упаковки, обусловленной более низким приложенным давлением во время уплотнения прокаткой. Как правило, плотности FCC-смесей всегда были более высокими сравнительно с Avicel-смесями).
Отношение Хауснера составляет величину между 1,04 и 1,11 для всех смесей, чем подразумевается, что укрупнение во время уплотнения было минимальным. Следует отметить, что отношение Хауснера становилось меньшим с возрастанием количества парацетамола. Возможной причиной является структура и гладкая текстура поверхности парацетамола, которая не позволяет перегруппировку после начальной упаковки. Тонкие слои FCC и волокна Avicel могут взаимно сцепляться и предотвращать формирование более плотной упаковки частиц. Чем выше количество парацетамола в композиции, тем слабее эффекты взаимного сцепления Avicel и FCC, снижая тем самым отношение Хауснера.
2.3 Свойства таблеток
Таблица 2 показывает веса полученных таблеток для различных композиций. Гранулы, уплотненные прокаткой при давлении 5 бар, образовывали более легкие таблетки, чем гранулы при давлении 20 бар, вследствие меньшего уплотнения во время уплотнения прокаткой. Среди смесей с парацетамолом, обработанных при давлении 20 бар, смеси FCC с парацетамолом образовывали более тяжелые таблетки, по сравнению со смесями Avicel и парацетамола при таком же соотношении лекарственного препарата и формообразующего наполнителя, вследствие более высокой объемной плотности FCC (около 0,64 г/см3), сравнительно с микрокристаллической целлюлозой Avicel согласно прототипу (около 0,57 г/см3).
Таблица 2 также показывает, что хрупкость таблеток была значительно более низкой для смесей FCC и парацетамола, чем для смесей Avicel с парацетамолом. Среди композиций с микрокристаллической целлюлозой Avicel хрупкость удалось измерить только для таблеток с 49,50%-ным содержанием лекарственного препарата. Как предполагается, упругие свойства парацетамола могли бы не компенсироваться целлюлозой Avicel, и в результате таблетки не проявляли достаточной физической прочности, чтобы пройти испытание на хрупкость.
Значение хрупкости для FCC со смесями стеарилфумарата натрия (независимо от давления, приложенного во время уплотнения прокаткой), и FCC в комбинации с низким содержанием лекарственного препарата (уплотненного прокаткой при давлении 5 бар), составляло ниже 1%. Кроме того, FCC-гранулы, полученный при давлении 5 бар), образовали таблетки со значительно более низкой хрупкостью, чем таблетки, спрессованные при давлении 20 бар. Этот результат также разъясняется в Фигуре 1.
Фигура 1 показывает значения прочности при растяжении таблеток из таблеточных композиций на основе FCC в зависимости от давлений прессования. Вплоть до давления 250 МПа прочность при растяжении с повышением давления прессования возрастает почти линейно для всех композиций. В частности, хрупкость зависит от прочности таблетки при растяжении, которая является функцией поверхности, доступной для контактов. Чем выше давление во время уплотнения прокаткой, тем более плотной является упаковка частиц и больше сокращение площади поверхности.
При очень высоких давлениях (~400 МПа) прочности таблетки при растяжении, изготовленных из гранул при давлении 5 бар и из гранул при давлении 20 бар, были сравнимыми. При таких напряжениях гранулы (и также частицы внутри гранул) могли бы раздавливаться, и тем самым создавать дополнительную площадь поверхности для образующих связи контактов. Для гранул, спрессованных при давлении 20 бар, было необходимым более высокое давление прессования для разрушения частиц, в отличие от гранул, полученных при давлении 5 бар. В отличие от таблеток, изготовленных из порошковых смесей, риск расслоения таблеток снижался при более высоких давлениях прессования с использованием FCC-гранул.
Позитивное влияние высокой удельной поверхности на стабильность таблеток подкрепляется результатами прочности таблетки при растяжении для смесей FCC и парацетамола и Avicel с парацетамолом.
Фигура 2 показывает прочности при растяжении в зависимости от давления прессования для смесей парацетамола с FCC и Avicel. Смеси с FCC достигали гораздо более высоких значений прочности при растяжении, чем смеси Avicel и парацетамола, за исключением композиции с 24,75% FCC. Для смеси с 74,25% парацетамола FCC достигал максимальной прочности при растяжении (0,16 МПа) уже при давлении 50 МПа. Композиция с Avicel при таком же содержании лекарственного препарата достигала этого значения после того, как было приложено давление прессования 150 МПа. Композиция с Avicel с 74,25%-ным содержанием лекарственного препарата достигала в 3,4 раза более высокой прочности при растяжении, чем FCC в комбинации с парацетамолом, но требовалось в 10 раз более высокое давление для достижения этого значения. При более высоком содержании лекарственного препарата FCC проявлял превосходные свойства по сравнению с Avicel, в особенности в диапазоне низких давлений.
Таблица 3 показывает значения анализа Хекеля и модифицированного анализа Хекеля. Чем выше давления во время уплотнения прокаткой, тем ниже значения параметра Хекеля (k) для таблеток. Низкое значение «k» означает, что для получения стабильной таблетки требуется более высокое давление при такой же прочности при растяжении. Значения относительно критической плотности (ρ rc), то есть, плотность таблетки, при которой может быть сначала сформированы стабильные формовки, подкрепляли результаты анализа Хекеля.
2.4 Ртутная порометрия
Фигура 3 показывает график распределения пор по размерам по результатам ртутной порометрии для таблеток из FCC, изготовленных из порошка и гранулятов. Таблетки были спрессованы при трех различных давлениях прессования. По мере возрастания давления прессования характеристические пики смещались до меньших диаметров пор (Фигура 3) в результате уплотнения FCC и слияния слоев на поверхности частиц. Графики для таблеток, спрессованных при одинаковом давлении прессования, были почти совпадающими для всех типов исходного материала (порошка или гранул). Только одним заметным отличием является более высокий поровый объем гранул при бóльших диаметрах пор сравнительно с порошками. На внутричастичную структуру FCC (поры с диаметром менее 0,02 мкм) не оказывают влияния ни процесс уплотнения прокаткой, ни таблетирование.
Таблица 2: Свойства гранул и таблеток. «х» обозначает, что таблетка не была получена при 100 МПа (недостаточная стабильность/расслоение). «Fail» означает, что образец не прошел испытание вследствие разрушения таблеток.
Смеси | Высоко-диспер-сная фракция (%) | Сыпучесть (г/сек) | Объемная плотность (г/см3) | Насыпная плотность после уплотнения (г/см3) | Отношение Хауснера | Вес таблетки (мг) | Хрупкость при 100 МПа (%) | ||
99% FCC+1% SSF_5 бар | 12 | 5,10±0,05 | 2,93±0,06 | 1,19±0,01 | 0,53 | 0,56 | 1,06 | 350,1±2,6 | 0,24 |
99% FCC+1% SSF_20 бар | 6 | 8,51±0,02 | 4,72±0,01 | 1,91±0,01 | 0,79 | 0,82 | 1,04 | 462,6±4,2 | 0,73 |
74,25% FCC+24,75% парацетамола+1% SSF_5 бар | 21 | 5,52±0,04 | 3,09±0,00 | 1,27±0,02 | 0,55 | 0,58 | 1,06 | 371,4±2,9 | 0,56 |
74,25% FCC+24,75% парацетамола+1% SSF_20 бар | 10 | 7,54±0,02 | 4,19±0,01 | 1,68±0,02 | 0,66 | 0,73 | 1,11 | 436,7±3,7 | 1,13 |
49,50% FCC+49,50% парацетамола+1% SSF_20 бар | 30 | 7,02±0,05 | 3,85±0,02 | 1,56±0,01 | 0,63 | 0,68 | 1,07 | 442,0±4,3 | 1,76 |
24,75% FCC+74,25% парацетамола+1% SSF_20 бар | 29 | 7,17±0,02 | 3,96±0,00 | 1,58±0,02 | 0,64 | 0,68 | 1,05 | 435,2±2,7 | х |
74,25% Avicel +24,75% парацетамола+1% SSF_20 бар | 8 | 5,98±0,04 | 3,44±0,02 | 1,41±0,00 | 0,55 | 0,60 | 1,10 | 375,6±3,4 | Fail |
49,50% Avicel +49,50% парацетамола+1% SSF_20 бар | 17 | 6,13±0,02 | 3,41±0,01 | 1,33±0,01 | 0,56 | 0,61 | 1,09 | 383,5±6,5 | 6,71 |
24,75% Avicel +74,25% парацетамола+1% SSF_20 бар | 45 | 6,19±0,02 | 3,54±0,03 | 1,39±0,02 | 0,61 | 0,64 | 1,04 | 394,9±4,2 | Fail |
99% парацетамола+1% SSF_20 бар | 55 | 6,39±0,06 | 3,57±0,02 | 1,49±0,01 | 0,63 | 0,68 | 1,07 | 448,7±2,1 | х |
Таблица 3: Параметры Хекеля и модифицированные параметры Хекеля. Значения смесей, содержащих Avicel и парацетамол, не показаны, так как некоторые значения отсутствовали для адаптирования в выбранном диапазоне давлений.
Субстанции | Уравнение Хекеля | Модифицированное уравнение Хекеля | |||||
k(10-3 МПа-1)±SD | A±SD | σ y (МПа) | R 2 | C(10-3 МПа-1)±SD | ρ rc±SD | R 2 | |
100% FCC-порошка | 2,61±0,15 | 0,44±0,02 | 383 | 0,990 | 1,006±0,064 | 0,160±0,014 | 0,998004 |
99% FCC+1% SSF_5 бар | 2,43±0,15 | 0,43±0,02 | 412 | 0,989 | 0,767±0,031 | 0,193±0,008 | 0,999036 |
99% FCC+1% SSF_20 бар | 2,13±0,08 | 0,55±0,01 | 469 | 0,996 | 0,525±0,029 | 0,303±0,008 | 0,998171 |
75% FCC+25% Р-порошка | 2,97±0,28 | 0,62±0,04 | 336 | 0,974 | 1,051±0,122 | 0,280±0,024 | 0,994061 |
74,25% FCC+24,75% Р+1% SSF_5 бар | 2,82±0,13 | 0,58±0,02 | 354 | 0,994 | 0,891±0,021 | 0,285±0,004 | 0,999704 |
74,25% FCC+24,75% Р+1% SSF_20 бар | 2,29±0,09 | 0,69±0,01 | 437 | 0,995 | 0,549±0,018 | 0,380±0,004 | 0,999448 |
50% FCC+50% Р-порошка | 3,23±0,32 | 0,83±0,04 | 309 | 0,972 | 0,985±0,127 | 0,406±0,023 | 0,993015 |
49,5% FCC+49,5% Р+1% SSF_20 бар | 2,46±0,21 | 0,95±0,03 | 406 | 0,979 | 0,507±0,043 | 0,509±0,010 | 0,996791 |
25% FCC+25% Р-порошка | 3,19±0,42 | 1,13±0,05 | 313 | 0,951 | 0,708±0,137 | 0,562±0,025 | 0,98597 |
24,75% FCC+74,25% Р+1% SSF_20 бар | нет данных | нет данных | нет данных | нет данных | нет данных | нет данных | нет данных |
Заключение
Уплотнение прокаткой FCC создает жесткие ленты при низкой тонкодисперсной фракции, даже при низких давлениях уплотнения прокаткой. Полученные гранулы, выполненные из FCC и фармацевтически активного агента, проявили лучшие характеристики сыпучести, чем соответствующие композиции на основе микрокристаллической целлюлозы (Avicel). Кроме того, таблетки, состоящие из гранулированного FCC и фармацевтически активного агента, проявили значительно более высокие характеристики прочности при растяжении по всему диапазону давлений, чем соответствующие композиции на основе микрокристаллической целлюлозы (Avicel). Таким образом, гранулированные композиции из FCC имеют превосходные свойства в отношении сыпучести и пригодности к уплотнению по сравнению с композициями на основе микрокристаллической целлюлозы (Avicel) или композициями из негранулированного FCC.
Claims (46)
1. Способ получения фармацевтической системы доставки, включающий стадии, в которых:
а) формируют карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью, который представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника;
b) подготавливают по меньшей мере один фармацевтически активный агент;
с) подготавливают по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку;
d) смешивают карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью из стадии а), по меньшей мере один фармацевтически активный агент из стадии b) и по меньшей мере одну рецептурную вспомогательную добавку из стадии с); и
е) уплотняют смесь, полученную в стадии d), с помощью роликового уплотнителя при давлении прессования в диапазоне от 4 до 20 бар; и
f) спрессовывают уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии е), для получения фармацевтической системы доставки.
2. Способ по п. 1, в котором природный размолотый карбонат кальция выбирают из содержащих карбонат кальция минералов, выбранных из группы, включающей мрамор, мел, доломит, известняк, и их смеси; или осажденный карбонат кальция выбирают из группы, включающей осажденные карбонаты кальция, имеющие арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, и их смеси.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью
а) имеет удельную площадь поверхности по методу BET от 20,0 м2/г до 200,0 м2/г, предпочтительно от 20,0 м2/г до 180,0 м2/г, более предпочтительно от 30,0 м2/г до 160,0 м2/г, еще более предпочтительно от 40,0 м2/г до 150,0 м2/г, и наиболее предпочтительно от 50,0 м2/г до 140,0 м2/г, измеренную с использованием азота и метода BET согласно стандарту ISO 9277; и/или
b) включает частицы, имеющие объемный медианный диаметр d 50 зерен от 2,0 до 50,0 мкм, предпочтительно от 2,5 до 25,0 мкм, более предпочтительно от 2,8 до 20,0 мкм, еще более предпочтительно от 3,0 до 10,0 мкм, и наиболее предпочтительно от 4,0 до 8,0 мкм; и/или
с) имеет внутричастичный интрузионный удельный поровый объем в пределах диапазона от 0,15 до 1,35 см3/г, предпочтительно от 0,30 до 1,30 см3/г, и наиболее предпочтительно от 0,40 до 1,25 см3/г, рассчитанный по измерению методом ртутной интрузионной порометрии.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере один фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей фармацевтически активный агент синтетического происхождения, полусинтетического происхождения, природного происхождения и их комбинации.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором по меньшей мере одна рецептурная вспомогательная добавка
а) представляет собой по меньшей мере одно смазочное средство внутренней фазы и/или смазочное средство внешней фазы; и/или
b) присутствует в общем количестве от около 0,1 вес.% до около 10,0 вес.%, предпочтительно от около 0,3 вес.% до около 5,0 вес.%, более предпочтительно от около 0,5 вес.% до около 2,5 вес.%, в расчете на совокупный вес фармацевтической системы доставки.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором стадию е) уплотнения прокаткой проводят при давлении уплотнения прокаткой в диапазоне от 4 до 15 бар, более предпочтительно в диапазоне от 4 до 10 бар, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 бар.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором стадия прессования f) представляет собой стадию гранулирования или таблетирования.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором уплотненную прокаткой смесь, полученную в стадии уплотнения прокаткой е), подвергают обработке в стадии размалывания перед проведением стадии прессования f).
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором уплотненная прокаткой смесь имеет зерна с размерами от 180 до 710 мкм, полученные просеиванием через сита с различными размерами ячеек, предпочтительно с размерами ячеек 180 мкм, 250 мкм, 355 мкм, 500 мкм и 710 мкм.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором фармацевтическая система доставки
а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или
b) имеет хрупкость, которая удовлетворяет формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором сыпучесть фармацевтической системы доставки удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором фармацевтическая система доставки представляет собой таблетку, мини-таблетку, капсулу или гранулу.
13. Применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения хрупкости фармацевтической системы доставки по любому из пп. 1-9, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем фармацевтическая система доставки
а) имеет хрупкость ≤1,10%, измеренную согласно Ph.Eur.4 на таблетках, спрессованных под давлением 100 МПа; и/или
b) имеет хрупкость, которая удовлетворяет формуле (I)
(FRRCPh)/(FRRCPl)≥1,2 (I)
в которой
(FRRCPh) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPh, в которой давление прессования в стадии е) составляет по меньшей мере 15 бар;
(FRRCPl) представляет хрупкость (в %), измеренную согласно Ph.Eur.4, фармацевтической системы доставки RCPl, в которой давление прессования в стадии е) является меньшим, чем давление прессования, использованное для получения фармацевтической системы доставки RCPh.
14. Применение карбоната кальция с реакционно-модифицированной поверхностью для улучшения сыпучести фармацевтической системы доставки по любому из пп. 1-9, причем карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью представляет собой продукт реакции природного размолотого или осажденного карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами в водной среде, причем диоксид углерода образуется in-situ при кислотной обработке и/или подается от внешнего источника, причем сыпучесть фармацевтической системы доставки удовлетворяет формуле (II)
(FLRCP)/(FLreference)≥1,1 (II)
в которой
(FLRCP) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, фармацевтической системы доставки;
(FLreference) представляет сыпучесть (в г/с), измеренную согласно Ph.Eur.4 на отверстии с диаметром 7 мм, такой же фармацевтической системы доставки, в которой карбонат кальция с реакционно-модифицированной поверхностью заменен микрокристаллической целлюлозой.
15. Фармацевтическая система доставки, предпочтительно таблетка, мини-таблетка, капсула или гранула, полученная способом по любому из пп. 1-12.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14199037.4A EP3034070A1 (en) | 2014-12-18 | 2014-12-18 | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
EP14199037.4 | 2014-12-18 | ||
US201462095865P | 2014-12-23 | 2014-12-23 | |
US62/095,865 | 2014-12-23 | ||
US201562232516P | 2015-09-25 | 2015-09-25 | |
US62/232,516 | 2015-09-25 | ||
PCT/EP2015/080016 WO2016096997A1 (en) | 2014-12-18 | 2015-12-16 | Method for the production of a pharmaceutical delivery system |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017125320A RU2017125320A (ru) | 2019-01-18 |
RU2017125320A3 RU2017125320A3 (ru) | 2019-01-18 |
RU2693491C2 true RU2693491C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=52338877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017125320A RU2693491C2 (ru) | 2014-12-18 | 2015-12-16 | Способ получения фармацевтической системы доставки |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190022012A1 (ru) |
EP (2) | EP3034070A1 (ru) |
JP (1) | JP2017538733A (ru) |
KR (1) | KR20170098894A (ru) |
CN (1) | CN107106498A (ru) |
AR (1) | AR103077A1 (ru) |
AU (1) | AU2015367524B2 (ru) |
BR (1) | BR112017012665A2 (ru) |
CA (1) | CA2969763A1 (ru) |
CO (1) | CO2017005500A2 (ru) |
CR (1) | CR20170236A (ru) |
MX (1) | MX2017007880A (ru) |
PH (1) | PH12017501035A1 (ru) |
RU (1) | RU2693491C2 (ru) |
SG (1) | SG11201704513VA (ru) |
TW (1) | TW201627009A (ru) |
UY (1) | UY36444A (ru) |
WO (1) | WO2016096997A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3069713A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Omya International AG | Dispersible dosage form |
EP3260114A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
EP3260115A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
EP3269361A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-17 | Omya International AG | Dosage form |
EP3275537A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-01-31 | Omya International AG | Surface-modified calcium carbonate as carrier for transition metal-based catalysts |
EP3520798A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-07 | Omya International AG | Use of functionalized calcium carbonate as active ingredient |
US20220304952A1 (en) | 2019-06-17 | 2022-09-29 | Dsm Ip Assets B.V. | Composition comprising metformin hci, vitamin b12 and at least one flow additive |
US20210059932A1 (en) * | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Vincent Langlois | Multi-layer edible strip containing active medicinal ingredients |
CN111419815B (zh) * | 2020-04-23 | 2022-03-11 | 永信药品工业(昆山)股份有限公司 | 依托考昔片及其优化方法 |
TW202200206A (zh) | 2020-04-28 | 2022-01-01 | 瑞士商歐米亞國際公司 | 包含表面反應碳酸鈣作為賦形劑之顆粒 |
EP3928859A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-29 | Omya International AG | Surface-reacted calcium carbonate in a process for the production of a loaded microcapsule |
CN113413388B (zh) * | 2021-06-30 | 2022-11-15 | 上海奥全生物医药科技有限公司 | 含有枸橼酸西地那非的药物组合物、制备方法及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2286142C2 (ru) * | 2000-07-27 | 2006-10-27 | Рокетт Фрер | Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их |
EA010351B1 (ru) * | 2003-08-29 | 2008-08-29 | Кэрингтон Лэборетериз Инк. | Доставка физиологических агентов in situ при помощи гелей, включающих анионные полисахариды |
WO2014057026A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Omya International Ag | Gastroretentive drug formulation and delivery systems and their method of preparation using functionalized calcium carbonate |
RU2646113C1 (ru) * | 2016-09-06 | 2018-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ получения системы доставки фрагментов нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512411B2 (ru) | 1974-03-12 | 1980-04-02 | ||
US4451260A (en) | 1982-03-26 | 1984-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sustained release oral medicinal delivery device |
US4985459A (en) | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
JPS6143108A (ja) | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬品製剤及びその製造法 |
DK162986A (da) | 1985-04-12 | 1986-10-13 | Forest Laboratories | Terapeutisk middel i enhedsdosisform |
US4627977A (en) | 1985-09-13 | 1986-12-09 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
GB8809421D0 (en) | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
DE69428707T2 (de) | 1993-08-20 | 2002-07-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Im magen verbleibende zubereitung, quellender formkörper und herstellungsverfahren |
FR2787802B1 (fr) | 1998-12-24 | 2001-02-02 | Pluss Stauffer Ag | Nouvelle charge ou pigment ou mineral traite pour papier, notamment pigment contenant du caco3 naturel, son procede de fabrication, compositions les contenant, et leurs applications |
US6582738B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Deseret Laboratories, Inc. | Process for preparing chewing gum containing a nutritional supplement |
CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
US20030157213A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-21 | Jeffrey Jenkins | Nutrient chewing gum |
FR2852600B1 (fr) | 2003-03-18 | 2005-06-10 | Nouveau pigment mineral contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages | |
FR2871474B1 (fr) | 2004-06-11 | 2006-09-15 | Omya Development Ag | Nouveau pigment mineral sec contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages |
FR2881957B1 (fr) * | 2005-02-16 | 2008-08-08 | Solvay | Comprimes comprenant une substance biologiquement active et un excipient |
ATE480597T1 (de) | 2007-12-12 | 2010-09-15 | Omya Development Ag | Verfahren zur herstellung von oberflächenreaktives fällungskalziumkarbonat |
EP2168572A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Omya Development Ag | New controlled release active agent carrier |
RS52297B (en) | 2009-06-15 | 2012-12-31 | Omya Development Ag | PROCEDURE FOR OBTAINING SURFACE CARBONATE CALCIUM BY THE APPLICATION OF LOW ACID |
SI2264109T1 (sl) | 2009-06-15 | 2012-07-31 | Omya Development Ag | Postopek za pripravo površinsko reakcijsko obdelanega kalcijevega karbonata in njegova uporaba |
PT2679638E (pt) | 2012-06-28 | 2015-11-09 | Omya Int Ag | Suspensão aquosa de mineral e/ou carga e/ou pigmento com alto teor de sólidos em ambiente de ph |
EP2719373B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-04-19 | Omya International AG | Fast disintegrating solid dosage form formulation comprising functionalized calcium carbonate and method of their manufacture |
PT2810656T (pt) * | 2013-06-06 | 2017-11-13 | Zentiva As | Formulações de agomelatina compreendendo agomelatina na forma de cocristais |
-
2014
- 2014-12-18 EP EP14199037.4A patent/EP3034070A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-12-11 TW TW104141693A patent/TW201627009A/zh unknown
- 2015-12-16 RU RU2017125320A patent/RU2693491C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-12-16 BR BR112017012665A patent/BR112017012665A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-12-16 EP EP15813352.0A patent/EP3233062A1/en not_active Withdrawn
- 2015-12-16 US US15/534,145 patent/US20190022012A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-16 CR CR20170236A patent/CR20170236A/es unknown
- 2015-12-16 WO PCT/EP2015/080016 patent/WO2016096997A1/en active Application Filing
- 2015-12-16 CN CN201580069007.1A patent/CN107106498A/zh active Pending
- 2015-12-16 KR KR1020177020103A patent/KR20170098894A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-12-16 UY UY0001036444A patent/UY36444A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-12-16 JP JP2017532816A patent/JP2017538733A/ja active Pending
- 2015-12-16 SG SG11201704513VA patent/SG11201704513VA/en unknown
- 2015-12-16 AU AU2015367524A patent/AU2015367524B2/en not_active Ceased
- 2015-12-16 CA CA2969763A patent/CA2969763A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-16 MX MX2017007880A patent/MX2017007880A/es unknown
- 2015-12-17 AR ARP150104151A patent/AR103077A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-31 CO CONC2017/0005500A patent/CO2017005500A2/es unknown
- 2017-06-05 PH PH12017501035A patent/PH12017501035A1/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2286142C2 (ru) * | 2000-07-27 | 2006-10-27 | Рокетт Фрер | Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их |
EA010351B1 (ru) * | 2003-08-29 | 2008-08-29 | Кэрингтон Лэборетериз Инк. | Доставка физиологических агентов in situ при помощи гелей, включающих анионные полисахариды |
WO2014057026A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Omya International Ag | Gastroretentive drug formulation and delivery systems and their method of preparation using functionalized calcium carbonate |
RU2646113C1 (ru) * | 2016-09-06 | 2018-03-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Способ получения системы доставки фрагментов нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112017012665A2 (pt) | 2017-12-26 |
PH12017501035A1 (en) | 2018-03-05 |
CN107106498A (zh) | 2017-08-29 |
CA2969763A1 (en) | 2016-06-23 |
CR20170236A (es) | 2017-09-26 |
SG11201704513VA (en) | 2017-07-28 |
JP2017538733A (ja) | 2017-12-28 |
EP3034070A1 (en) | 2016-06-22 |
EP3233062A1 (en) | 2017-10-25 |
AU2015367524A1 (en) | 2017-07-20 |
MX2017007880A (es) | 2017-09-05 |
RU2017125320A (ru) | 2019-01-18 |
KR20170098894A (ko) | 2017-08-30 |
UY36444A (es) | 2016-04-29 |
WO2016096997A1 (en) | 2016-06-23 |
CO2017005500A2 (es) | 2017-09-29 |
AR103077A1 (es) | 2017-04-12 |
AU2015367524B2 (en) | 2018-03-15 |
RU2017125320A3 (ru) | 2019-01-18 |
TW201627009A (zh) | 2016-08-01 |
US20190022012A1 (en) | 2019-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2693491C2 (ru) | Способ получения фармацевтической системы доставки | |
US11737984B2 (en) | Dosage form | |
JP2019522053A (ja) | 投与製剤の製造方法 | |
JP2018537565A (ja) | 表面反応炭酸カルシウムを含む細粒の製造方法 | |
EP3622966A1 (en) | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate | |
JP2019520428A (ja) | 投与製剤の製造方法 | |
EP3852807B1 (en) | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate | |
CN115427003A (zh) | 作为赋形剂的包含经表面反应碳酸钙的粒料 | |
TW202200207A (zh) | 用於製造自由流動的顆粒的方法 | |
US20230173073A1 (en) | Co-ground active(s) comprising product comprising surface-reacted calcium carbonate | |
EP3682901A1 (en) | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate | |
CN117794861A (zh) | 生产包含含镁离子材料的粒料的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201217 |