KR20170098894A - 약학 전달 시스템의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 전달 시스템의 제조 방법, 약학 전달 시스템의 마손도를 개선하기 위한, 그리고 약학 전달 시스템의 유동도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도, 및 상기 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 전달 시스템의 제조 방법, 약학 전달 시스템의 마손도를 개선하기 위한, 그리고 약학 전달 시스템의 유동도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도, 및 상기 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템에 관한 것이다.
약학 전달 시스템은 인체 또는 동물 신체에 약학적 활성 제제를 방출하도록 설계된다. 왁스, 오일, 지방, 가용성 중합체 등을 비롯한 수많은 담체들이 이러한 시스템에 사용되어 왔다. 또 다른 접근법은 고체 매트릭스 물질 전반에 약물 활성 제제를 분산시켜, 상기 고체 매트릭스 물질을 통해 상기 활성 제제가 확산에 의해 방출되도록 하는 방법을 제공한다. 또 다른 접근법은 중합체 벽을 갖는 캡슐 내부에 약물 활성 제제를 가두어, 상기 중합체 벽을 통해 상기 활성 제제가 확산에 의해 통과할 수 있도록 하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 파와르(Pawar) 등[Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery. 2011 Feb;18(2):97-110]은 GRDDS의 개발을 위한 조제법 및 기술적 측면과 관련하여, 용이하고 타당한 접근법으로서 부유 약물 전달 시스템(FDDS)을 고려하였다.
US 3,976,764호에서는 수개의 언더코팅(under-coating)으로 코팅된 젤라틴 기반의 중공 구체가 있는 즉시 부유 정제를 개시하고 있는데, 여기서 치료 활성 성분은 상기 언더코팅 중 하나에 포함되어 있다.
DE 35 27 852 A1호에서는 비밀도(specific density)가 1 미만인 약학적 제제를 개시하고 있는데, 여기서 수중에서 겔을 형성하는 물질은 약학적 활성 성분 및 실온에서 고체인 지방/오일과 혼합된다. 상기 겔 형성 물질은 셀룰로스, 덱스트란 또는 전분의 유도체이다.
EP 0 338 861 A2호는 장시간의 위 체류 시간을 갖는 제산제 조성물에 관한 것이다. 상기 제산제는 소수성 물질, 예를 들어 글리세롤과 팔미트산 또는 스테아르산의 에스테르, 히드록실화 폴리알킬렌 및 비이온성 유화제를 함유하는 고체 외상(external phase)으로 둘러싸인 고체 코어를 형성하는 히드로탈사이트(Hydrotalcite) 또는 아말게이트(Amalgate)와 같은 제산제이다.
EP 0 717 988 A1호는 메쉬(mesh) 형 단면을 가지며, 겉보기 밀도가 1 미만인 확장형 구조인 팽창 몰딩에 관한 것이며, 이 구조는 주로 내산성 중합체 화합물로서 추가로 적어도 보조 발포제와 약물 물질을 함유한다. 이의 메쉬형 단면 구조 때문에, 해당 발명의 팽창 몰딩은 연속 또는 불연속인 다수의 초미립 내부 공극을 갖는다. 상기 내산성 중합체 화합물은, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트, 숙시네이트 또는 프탈레이트로부터 선택된다.
US 4,451,260호는 약학적 활성 성분을 포함하는 다층 구조로서, 공기가 상기 다층 구조에 포집되어 있어서, 부유를 촉진하게 되는 다층 구조에 관한 것이다.
US 4,814,179호는 부유 서방성 치료 조성물에 관한 것이다. 압축되지 않은 서방성 정제는 친수콜로이드 겔화제, 치료적으로 허용가능한 불활성 오일, 선택된 치료제 및 물을 포함한다.
EP 2 719 376 A1호는 작용화 탄산칼슘을 사용한 위체류 약물 제제와 전달 시스템 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
이와 관련하여, 탄산칼슘은 입자들을 서로 강하게 붙잡는 라멜라 표면 구조를 갖는 고다공성 그물망을 나타내기 때문에 약학 전달 시스템의 제조에 있어서 유망한 것으로 보인다(예컨대, EP 2 719 373 A1호를 참조한다). 따라서, 이는 이들을 과립, 펠릿, 캡슐로 제제화하거나, 또는 이들을 정제 또는 미니 정제로 압축할 수 있는 가능성을 제공한다.
새로운 유형의 표면 반응된 탄산칼슘은 1998년에 FR 2787802 B1호에 처음으로 기술된 후, 이후에는 WO 00/39222 A1호 및 US 2004/0020410 A1호에도 기재되었으며, 천연 중질 탄산칼슘과 기체 CO2 및 1 이상의 중강 내지 강 H3O+ 이온 공급체와의 반응을 기반으로 한다. 수득된 생성물은 특수한 표면 구조, 다공성 및 비표면적을 갖는 다공성의 탄산칼슘으로서, 이는 종이에 안료 또는 코팅 충전제로 사용되는 경우에 물리적 특성의 손실이 없이 일정 표면적에 있어서 종이의 중량 감소를 제공하게 된다.
WO 2004/083316 A1호에서는, 이러한 표면 반응된 탄산칼슘의 제조에 있어서 추가의 유리한 변형이 기술되는데, 여기서는 제지 용도로도 유용한 규산알루미늄, 합성 실리카, 규산칼슘, 규산염 및/또는 1가의 염이 관여된다. 또한, WO 2005/121257 A2호는 상기 표면 반응된 탄산칼슘의 제조에 있어서 유리한 첨가제를 첨가하는 것에 관한 것으로, 여기서는 예컨대, 지방산, 지방 아민 또는 지방 알콜로부터 선택되는 화학식 R-X의 하나 이상의 화합물이 첨가된다. WO 2009/074492 A1호는 특히 경질 탄산칼슘과 관련하여 공지된 방법의 최적화에 관한 것으로, 여기서는 탄산칼슘의 제조에 있어서 특수한 조건으로 인하여, 천연 중질 탄산칼슘에 유용한 방법은 합성 경질 탄산칼슘의 표면 반응에서와 같이 동일하게 우수한 결과를 제공하지는 않았음이 밝혀졌다. 표면 반응된 탄산칼슘의 제조 방법에서 수개의 추가의 최적화 및 변형은, 표면 반응된 탄산칼슘의 제조에서 약산의 사용을 수반하는 EP 2 264 108 A1호(WO 2010/146530 A1호) 및 EP 2 264 109 A1호(WO 2010/146531 A1호)에 뒤이어 기술되었다.
WO 2014/001063호는 저온 및 산성 환경에서 현탁액의 기계적 특성을 유지하는 고함량의 고체 수성 광물 충전제 현탁액에 관한 것이다.
그러나, 전술한 문헌들 중 어느 것도 표면 반응된 탄산칼슘을 포함하는 약학 전달 시스템을 제조하기 위한 효율적인 압축 방법에 대해서는 명확하게 언급하고 있지 않다.
따라서, 기존의 약학 전달 시스템보다 양호한 성능을 제공하고, 특히 표면 반응된 탄산칼슘 대신에 미정질 셀룰로오스를 사용하는 통상적인 약학 전달 시스템에 비해 향상된 마손도 및/또는 유동도를 갖는 약학 전달 시스템의 제조를 가능하게 하는 약학 전달 시스템 및 이들의 제조 방법에 대한 필요가 지속적으로 대두되고 있다. 더욱이, 효율적이며 약학 전달 시스템의 충분한 압축을 가능하게 하는 약학 전달 시스템의 제조 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 약학 전달 시스템의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 약학 전달 시스템을 제조하기 위한 매우 효율적인 압축 방법을 제공하는데에 있다. 추가의 목적은 표면 반응된 탄산칼슘 대신에 미정질 셀룰로오스를 사용하는 통상적인 약학 전달 시스템에 비해 향상된 마손도 및/또는 유동도를 갖는 약학 전달 시스템의 제조 방법을 제공하는데에 있다.
하나 이상의 전술한 문제점들 및 기타 문제점들은 독립 청구항들에 정의된 바와 같은 본 발명의 주제에 의해 해결된다. 본 발명의 유리한 실시양태들은 해당 종속항들에 정의된다.
본 발명의 제1 양태는 약학 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 표면 반응된 탄산칼슘을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 단계;
b) 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체를 제공하는 단계;
c) 1 이상의 제제화 보조제(formulating aid)를 제공하는 단계;
d) 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘, 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체, 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제를 혼합하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 혼합물을 롤러 압축기에 의해 4 내지 20 bar 범위의 압축 압력으로 압축하는 단계; 및
f) 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물을 압축하여 약학 전달 시스템을 수득하는 단계.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약학 전달 시스템의 마손도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도가 제공되는데, 여기서 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은 a) 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판(Ph.Eur.4)에 따라 측정시 ≤ 1.10 %의 마손도(friability)를 가지고/가지거나; b) 하기의 식 (I)을 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2
(I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약학 전달 시스템의 유동도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도가 제공되는데, 여기서 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)을 만족한다:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약학 전달 시스템의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 표면 반응된 탄산칼슘을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 단계;
b) 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘을, 임의의 결합제 및/또는 가공 보조제 없이, 롤러 압축된 물질을 수득하기 위해 4 내지 20 bar 범위의 압축 압력으로 롤러 압축기를 사용하여 압축하는 단계; 및
c) 임의로는, 정제, 미니 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립을 포함하는 약학 전달 시스템을 수득하기 위해 단계 b)에서 수득된 롤러 압축된 물질을 전환시키는 단계.
상기 언급한 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 b)에서 수득된 롤러 압축된 물질은 분쇄 단계 및 분류 단계로 처리되는데, 이 경우 롤러 압축된 물질의 입자 크기는 분류 후 180 ㎛ 내지 710 ㎛이다. 이러한 분류 단계는, 예를 들어 상이한 메쉬(mesh) 크기들에 대한 체질에 의해 수행될 수 있다. 이러한 메쉬 크기는 710 ㎛, 500 ㎛, 355 ㎛, 250 ㎛ 및 180 ㎛가 바람직하다.
상기 언급한 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 단계 b)의 롤러 압축된 물질은 과립의 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 언급한 방법에 의해 수득된 과립이며, 여기서 상기 과립은 어떠한 결합제 및/또는 가공 보조제도 사용하지 않은 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 갖는 압축된 표면 반응된 탄산칼슘이고, 이 경우 상기 표면 반응된 탄산칼슘은 i) 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시, 20.0 ㎡/g 내지 200.0 ㎡/g, 바람직하게는 20.0 ㎡/g 내지 180.0 ㎡/g, 보다 바람직하게는 30.0 ㎡/g 내지 160.0 ㎡/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 ㎡/g 내지 150.0 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50.0 ㎡/g 내지 140.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 가지고/가지거나; ii) 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50 을 갖는 입자를 포함하고/포함하거나; iii) 실험 섹션에 기술된 바와 같은 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시, 모두 0.15 내지 1.35 c㎡/g, 바람직하게는 0.30 내지 1.30 c㎡/g, 가장 바람직하게는 0.40 내지 1.25 c㎡/g 범위 내의 입자내 압입된 비공극부피를 가진다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템, 바람직하게는 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿이 제공된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 탄산칼슘은 대리석, 백악, 백운석, 석회석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되거나, 경질 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트의 광물학적 결정형 및 이들의 혼합물을 갖는 경질 탄산칼슘을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 a) 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시, 20.0 ㎡/g 내지 200.0 ㎡/g, 바람직하게는 20.0 ㎡/g 내지 180.0 ㎡/g, 보다 바람직하게는 30.0 ㎡/g 내지 160.0 ㎡/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 ㎡/g 내지 150.0 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50.0 ㎡/g 내지 140.0 ㎡/g의 BET 비표면적을 가지고/가지거나; b) 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50을 갖는 입자를 포함하고/포함하거나; c) 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시, 0.15 내지 1.35 ㎤/g, 바람직하게는 0.30 내지 1.30 ㎤/g, 가장 바람직하게는 0.40 내지 1.25 ㎤/g의 범위 내의 입자내 압입된 비공극부피를 가진다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합의 약학적 활성 제제 또는 약학적 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에 따르면, 1 이상의 제제화 보조제는 a) 1 이상의 내상(inner-phase) 활제 및/또는 외상(outer-phase) 활제이고/이거나; b) 약학 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 총량으로 제공된다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 롤러 압축 단계 e)는 4 내지 15 bar 범위, 보다 바람직하게는 4 내지 10 bar 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 7 bar 범위의 롤러 압축 압력에서 수행된다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 압축 단계 f)는 펠릿화 또는 타정 단계이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에 따르면, 롤러 압축 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 압축 단계 f)를 수행하기 전에 분쇄 단계를 거친다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 롤러 압축된 혼합물은 상이한 메쉬 크기, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기 상에서의 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 가진다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 약학 전달 시스템은 a) 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤ 1.10 %의 마손도를 가지고/가지거나; b) 하기의 식 (I)을 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2
(I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에 따르면, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)을 만족한다:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 약학 전달 시스템은 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿이다.
본 발명의 목적상, 하기의 용어들은 아래의 의미를 갖는다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 목적상, "산"은 브뢴스테드-로우리 산으로 정의되는데, 다시 말해서, 이는 H3O+ 이온 공급체이다. "산 염"은 H3O+ 이온 공급체, 예컨대, 전기적으로 양성인 원소에 의해 부분적으로 중화되는 수소 함유 염으로 정의된다. "염"은 음이온과 양이온으로부터 형성된 전기적으로 중성인 이온성 화합물로 정의된다. "부분 결정성 염"은 XRD 분석 상에서 본질적으로 구별되는 회절 패턴을 나타내는 염으로 정의된다.
본 발명에 따르면, pKa는 특정 산 중에서 주어진 이온화 수소와 관련된 산 해리 상수를 나타내는 기호로서, 일정한 온도의 수중에서 평형 상태인 이 산으로부터 이 수소가 자연적으로 해리되는 정도를 나타낸다. 이러한 pKa 값은 [Harris, D. C. "Quantitative Chemical Analysis: 3rd Edition", 1991, W.H. Freeman & Co. (USA), ISBN 0-7167-2170-8]과 같은 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에서 "천연 중질 탄산칼슘"(GCC)은 천연 공급원, 예컨대 석회석, 대리석, 백운석, 또는 백악으로부터 수득하여, 예를 들어, 사이클론 또는 분급기를 사용하여 분쇄, 스크리닝, 및/또는 분별과 같은 처리를 통해 가공된 탄산칼슘이다.
본 발명에서, "경질 탄산칼슘"(PCC)은 수성, 반건조 또는 다습 환경 중에서 이산화탄소와 석회의 반응 후 침전에 의해 수득되거나, 또는 수중에서 칼슘과 카보네이트 이온 공급원의 침전에 의해 수득되는 합성 물질이다. PCC는 바테라이트, 칼사이트 또는 아라고나이트 결정형으로 존재할 수 있다.
본 발명의 목적상, "표면 반응된 탄산칼슘"은 탄산칼슘 및 바람직하게는 탄산칼슘 중 적어도 일부의 표면으로부터 신장되는, 적어도 부분적으로 결정성인, 수용성의 비탄산칼슘 염을 포함하는 물질이다. 상기 적어도 부분적으로 결정성인 비탄산칼슘 염을 형성하는 칼슘 이온은 대체로 표면 반응된 탄산칼슘 코어를 형성하는 기능을 하기도 하는 출발 탄산칼슘 물질로부터 비롯된다. 이러한 염은 OH- 음이온 및/또는 결정수를 포함할 수 있다.
본 발명에서, "불수용성" 물질은 탈이온수와 혼합한 후 20℃에서 0.2 ㎛의 공극 크기를 갖는 필터로 여과하여 액체 여과물을 회수할 때, 95℃ 내지 100℃에서 100 g의 상기 액체 여과물을 증발시킨 후 0.1 g 이하의 회수된 고체 물질을 제공하는 물질로 정의된다. "수용성" 물질은 95℃ 내지 100℃에서 100 g의 상기 액체 여과물을 증발시킨 후 0.1 g 초과의 회수된 고체 물질의 회수를 이끌어내는 물질로 정의된다.
본 문헌 전반에 걸쳐, 탄산칼슘 및 기타 물질의 "입자 크기"는 그 입자 크기의 분포로 기술된다. d x 값은 x 중량%의 입자가 d x 미만의 직경을 갖는 것에 대한 직경을 나타낸다. 이는 d 20 값이 전체 입자들 중 20 중량%가 더 작은 입자 크기이고, d 75 값은 전체 입자들 중 75 중량%가 더 작은 입자 크기라는 것을 의미한다. 따라서, d 50 값은 중량 중앙 입자 크기, 즉 전체 입자 알갱이들 중 50 중량%는 이 입자 크기보다 더 크고, 나머지 50 중량%의 입자는 이 입자 크기보다 더 작은 입자 크기이다. 본 발명의 목적상, 입자 크기는 달리 지시하지 않는 한, 중량 중앙 입자 크기 d 50로 특정된다. 중량 중앙 입자 크기 d 50 값을 측정하기 위해, 세디그래프(Sedigraph)가 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상, 표면 반응된 탄산칼슘의 "입자 크기"는 부피 결정된 입자 크기 분포로 기술된다. 부피 결정된 입자 크기 분포, 예컨대 표면 반응된 탄산칼슘의 부피 중앙 입자 직경(d 50) 또는 부피 결정된 탑 컷(top cut) 입자 크기(d 98)를 측정하기 위해, 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000이 사용될 수 있다. 모든 입자들의 밀도가 동일하다면, 중량 결정된 입자 크기 분포는 부피 결정된 입자 크기에 상응할 수 있다.
본 발명에서 탄산칼슘의 "비표면적(SSA)"은 탄산칼슘의 표면적을 그의 질량으로 나눈 것으로 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 비표면적은 BET 등온선(ISO 9277:2010)을 사용하는 질소 기체 흡착법에 의해 측정하고, ㎡/g로 나타낸다.
본 발명의 목적상, "다공도" 또는 "공극 부피"는 입자내 압입된 비공극부피(intra-particle intruded specific pore volume)를 일컫는다. 상기 다공도 또는 공극 부피는 0.004 ㎛의 라플라스 목부(Laplace throat) 직경에 상응하는, 414 MPa의 최대 인가 압력을 갖는 마이크로메리틱스(Micromeritics)의 수은 다공도 측정기(AutoPore IV 9500)를 사용하여 측정한다.
본 발명에서, "현탁액" 또는 "슬러리"는 불용성 고체와 물, 및 임의로는 추가의 첨가제를 포함하고, 통상적으로 다량의 고체를 함유하기 때문에 더 점성이며 그것이 형성되는 액체보다 밀도가 더 높을 수 있다.
본 발명에서 "압축하는" 이라는 용어는 다공도의 감소 및 압력 하에 수득되는 정제 경도의 증가를 의미한다.
본원의 상세한 설명 및 청구범위에서 "...을 포함하는(comprising)" 이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 다른 요소들을 배제하지 않는다. 본 발명의 목적상, "...로 이루어진(consisting of)" 이라는 용어는 "...을 포함하는" 이라는 용어의 바람직한 실시양태로 간주된다. 이하에서 한 그룹이 특정 수 이상의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 그룹도 개시하는 것으로 이해해야 한다.
단수형 명사를 지칭할 때 부정관사 또는 정관사(예를 들어, "a", "an" 또는 "the")가 사용되는 경우, 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 이들은 그 명사의 복수형을 포함한다.
"수득가능한" 또는 "규정가능한(definable)" 및 "수득된" 또는 "규정된(defined)" 과 같은 용어는 상호 교환하여 사용된다. 이는 예를 들어, 문맥상 명백하게 달리 지시하는 바가 없는 한, "수득된" 이라는 용어는 예컨대, 한 실시양태가 "수득된" 이라는 용어 뒤에 단계들의 순서에 의하여 수득되어야만 하는 것을 의미하는 것은 아니지만, 이러한 제한적인 이해도 한 바람직한 실시양태로서 "수득된" 또는 "규정된" 이라는 용어에 의해 항상 포함되기는 한다.
본 발명에 따르면, 특정 방법으로 표면 처리된 탄산칼슘이 약학 전달 시스템에서 부형제로서 사용될 수 있고, 상기 약학 전달 시스템을 효율적으로 압축시킬 수 있는 가능성을 제공한다는 점이 밝혀졌다.
아래에서는, 본 발명의 추가의 상세한 사항들 및 특히 약학 전달 시스템의 제조 방법의 상술한 단계들에 대해 언급한다.
본 발명의 방법의 단계 a)에 따르면, 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 표면 반응된 탄산칼슘이 제공되는데, 이 경우 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급된다.
본 발명에 따라 사용되는 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 이 경우 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급된다.
본 발명에서 "산 처리"라는 표현은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 1 이상의 산과의 반응을 가리킨다. 이 반응에 의해, 이산화탄소는 수성 매질 중의 계내에서 형성될 수 있다.
천연 중질 탄산칼슘(GCC)은 석회석 또는 백악과 같은 퇴적암, 또는 변성암 대리석에서 채굴된 자연 발생적인 형태의 탄산칼슘으로 이해된다. 탄산칼슘은 주로 3가지 유형의 결정 다형체로 존재하는 것으로 알려져 있다: 칼사이트, 아라고나이트 및 바테라이트. 가장 흔한 결정 다형체인 칼사이트는 탄산칼슘 중 가장 안정한 결정 형태인 것으로 간주된다. 이보다는 덜 흔한 것으로 이산형 또는 클러스터형 바늘 사방정 구조를 갖는 아라고나이트가 있다. 바테라이트는 가장 드문 탄산칼슘 다형체로서 일반적으로 불안정하다. 천연 탄산칼슘은 삼방정계-능면체로 알려져 가장 안정한 탄산칼슘 다형체를 나타내는 칼사이트성 다형체가 거의 없다. 본 출원에서 탄산칼슘의 "공급원" 이라는 용어는 탄산칼슘을 얻을 수 있는 자연 발생적인 광물성 물질을 일컫는다. 탄산칼슘의 공급원은 추가의 자연 발생적인 성분들, 예컨대 탄산마그네슘, 알루미노규산염 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 탄산칼슘은 대리석, 백악, 백운석, 석회석, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, GCC는 건식 분쇄에 의해 수득된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, GCC는 습식 분쇄 및 임의로 후속 건조에 의해 수득된다.
일반적으로, 분쇄 단계는, 분쇄가 대부분 2차 본체와의 충돌에서 기인하는 조건 하에서, 즉 볼 밀, 로드 밀, 진동 밀, 롤 크러셔, 원심 충격 밀, 수직형 비드 밀, 마찰 밀, 핀 밀, 해머 밀, 미분기(pulveriser), 파쇄기(shredder), 데-클럼퍼(de-clumper), 나이프 커터, 또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 장비 중 하나 이상 중에서 임의의 통상적인 분쇄 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 탄산칼슘 함유 광물 물질이 습식 중질 탄산칼슘 함유 광물 물질을 포함하는 경우에는, 분쇄 단계는 자가 분쇄(autogenous grinding)가 일어나는 조건 하에/조건 하에서나, 수평형 볼 밀링 및/또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 공정들에 의해 수행될 수 있다. 탄산칼슘 함유 광물 물질의 건식 분쇄에도 동일한 분쇄 방법이 사용될 수 있다는 점도 주목해야 한다. 이렇게 수득된 습식 가공 분쇄된 탄산칼슘 함유 광물 물질은 임의의 잘 알려진 공정, 예컨대 응집, 여과 또는 건조 전 강제 증발에 의해 세척 및 탈수될 수 있다. 후속 건조 단계는 분무 건조와 같은 단일 단계, 또는 2개 이상의 단계로 수행될 수 있다. 이러한 광물 물질을 선광(beneficiation) 단계(예컨대 부상, 표백 또는 자기 분리 단계)를 거쳐 불순물을 제거하는 것도 통상적인 일이다.
본 발명에서 "경질 탄산칼슘"(PCC)은 일반적으로 수성 환경 중에서 이산화탄소와 석회를 반응시킨 후 침전에 의하거나, 또는 수중에서 칼슘과 탄산염 이온 공급원을 침전시킴으로써, 또는 용액으로부터 칼슘 및 카보네이트 이온, 예를 들어 CaCl2 및 Na2CO3를 침전시킴으로써 수득되는 합성 물질이다. PCC를 제조하는 추가의 가능한 방법으로는 석회 소다법, 또는 PCC가 암모니아 제조의 부산물인 솔베이법을 들 수 있다. 경질 탄산칼슘은 3가지의 주요 결정성 형태인 칼사이트, 아라고나이트 및 바테라이트로 존재하며, 이들 각각의 결정성 형태에 있어서도 여러 가지 상이한 다형체들(결정 습성)이 존재한다. 칼사이트는 전형적인 결정 습성, 예컨대 부등변 삼각뿔(S-PCC), 능면체(R-PCC), 육방정계 각기둥, 피나코이드, 콜로이드(C-PCC), 입방체, 및 각기둥(P-PCC) 형태를 갖는 삼방정계 구조를 가진다. 아라고나이트는 쌍결정의 육방정계 각기둥 결정 뿐만 아니라 가늘고 길게 신장된 각기둥, 곡선형 날, 가파른 피라미드, 끌 모양 결정, 분지형 나무 및 산호 또는 벌레 유사 형태의 다양한 조합의 전형적인 결정 습성을 갖는 사방정계 구조이다. 바테라이트는 육방정계 결정 시스템에 속한다. 수득된 PCC 슬러리는 기계적으로 탈수 및 건조될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 경질 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트성 광물학적 결정형을 갖는 경질 탄산칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘은 1 이상의 산 및 이산화탄소로 처리하기 전에 분쇄된다. 분쇄 단계는 당업계에 공지된 분쇄 밀과 같은 임의의 통상적인 분쇄 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
한 바람직한 공정에서, 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘은 분쇄에 의해서와 같이 미분되거나, 그렇지 않으면 수중에 현탁된다. 바람직하게는, 슬러리의 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘 함량은 슬러리의 중량을 기준으로 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 60 중량%, 및 보다 더 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량% 범위 내이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 중량 중앙 입자 크기 d 50은 0.1 ㎛ 내지 50 ㎛, 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 25 ㎛, 보다 바람직하게는 0.8 ㎛ 내지 20 ㎛, 보다 더 바람직하게는 1.0 ㎛ 내지 10 ㎛, 가장 바람직하게는 1.2 ㎛ 내지 8 ㎛이다.
다음 단계에서, 1 이상의 산은 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 첨가된다. 1 이상의 산은 제조 조건 하에서 H3O+ 이온을 생성하는 임의의 강산, 중강산, 또는 약산, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따르면, 1 이상의 산은 제조 조건 하에서 H3O+ 이온을 생성하는 산성 염일 수도 있다.
한 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 20℃에서 0 이하의 pKa를 갖는 강산이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 중강산이다. 20℃에서의 pKa가 0 이하인 경우, 산은 황산, 염산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 20℃에서의 pKa가 0 내지 2.5인 경우, 산은 H2SO3, H3PO4, 옥살산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 한 바람직한 실시양태에 따르면, 1 이상의 산은 H3PO4이다. 상기 1 이상의 산은 산성 염, 예를 들어, Li+, Na+ 또는 K+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HSO4 - 또는 H2PO4 -이거나, 또는 Li+, Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HPO4 2 -일 수도 있다. 상기 1 이상의 산은 하나 이상의 산과 하나 이상의 산성 염의 혼합물일 수도 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 측정시 2.5 초과 내지 7 이하의 pKa 값을 가지며, 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는, 상기 가장 먼저 이용가능한 수소의 손실로 형성된 상응하는 음이온을 갖는 약산이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 약산의 Ka의 값은 20℃에서 2.6 내지 5이고, 상기 약산은 아세트산, 포름산, 프로판산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
약산이 사용되는 경우에는, 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 함유하는 수성 현탁액에 상기 산을 첨가한 후, 수소 함유 염의 경우 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 측정시 7 초과의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염 음이온이 추가로 첨가된다. 상기 수용성 염의 양이온은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시양태에서, 상기 양이온은 나트륨이다. 음이온의 전하에 따라, 전기적으로 중성인 이온 화합물을 제공하기 위해 상기 양이온들 중 하나 이상의 양이온이 존재할 수 있다는 점이 중요하다. 상기 수용성 염의 음이온은 인산염, 인산이수소염, 인산일수소염, 옥살산염, 규산염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 인산염, 인산이수소염, 인산일수소염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 인산이수소염, 인산일수소염, 이들의 혼합물 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수용성 염의 첨가는 적가식으로 또는 한 단계로 수행될 수 있다. 적가식으로 첨가하는 경우, 이러한 첨가는 15분의 시간 주기 내에 행해지는 것이 바람직하다. 상기 염은 한 단계로 첨가하는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, Li+, Na+ 또는 K+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 H2PO4 -, Li+, Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화된 HPO4 2 - 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 1 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는, 상기 1 이상의 산은 인산이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 1 이상의 산은 하나 이상의 산들의 혼합물이다. 예를 들어, 1 이상의 산은 인산과 시트르산의 혼합물이다. 상기 1 이상의 산은 동시에 또는 연속적으로 첨가될 수 있다.
상기 1 이상의 산은 농축액 또는 보다 희석된 용액으로 현탁액에 첨가될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘에 대한 상기 1 이상의 산의 몰비는 0.01 내지 0.6, 바람직하게는 0.05 내지 0.55, 및 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5이다. 대안으로서, 상기 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘이 현탁되기 전에 상기 1 이상의 산을 물에 첨가하는 것도 가능하다.
다음 단계에서, 상기 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘은 이산화탄소로 처리된다. 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성될 수 있거나, 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다. 상기 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 산처리에 황산 또는 염산과 같은 강산, 또는 인산과 같은 중강산이 사용되는 경우, 이산화탄소는 몰 농도 요건을 달성하기에 충분한 양으로 자동적으로 형성된다. 다르게는 또는 추가적으로, 상기 이산화탄소는 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인데, 이 경우 상기 이산화탄소는 1 이상의 산과 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 접촉시킨 결과로서 계내에서 형성되고/형성되거나, 외부 공급원으로부터 공급된다.
산 처리 및 이산화탄소를 이용한 처리는 강산 또는 중강산이 사용되는 경우에는 동시에 수행될 수 있다. 또한, 예를 들어 20℃에서 0 내지 2.5 범위의 pKa를 갖는 중강산을 사용하여 먼저 산 처리를 수행하는 것도 가능한데, 이 경우 이산화탄소가 계내에서 형성되므로, 상기 이산화탄소 처리는 자동적으로 상기 산 처리와 동시에 수행될 것이고, 이후 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소를 이용하여 추가적인 처리를 수행한다.
바람직하게는, 현탁액 중의 기체 이산화탄소의 농도는, 부피로 따졌을 때, (현탁액의 부피):(기체 CO2의 부피) 비율은 1:0.05 내지 1:20, 보다 더 바람직하게는 1:0.05 내지 1:5이다.
한 바람직한 실시양태에서, 상기 산 처리 단계 및/또는 상기 이산화탄소 처리 단계는 1회 이상, 보다 바람직하게는 수회 반복된다.
상기 산 처리 및 이산화탄소 처리 이후, 20℃에서 측정된 수성 현탁액의 pH는 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 값에 자연적으로 도달함으로써, 표면 반응된 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 제조하게 된다. 상기 수성 현탁액이 평형에 도달하게 되는 경우, pH는 7 초과이다. 6.0 초과의 pH는 상기 수성 현탁액을 충분한 시간 주기, 바람직하게는 1시간 내지 10시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 교반하는 경우에는 염기의 첨가 없이도 조절될 수 있다.
다르게는, 7 초과의 pH에서 일어나는 평형에 도달하기 전에, 수성 현탁액의 pH는 이산화탄소 처리 후 염기를 첨가하여 6 초과의 값까지 증가시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 임의의 통상적인 염기를 사용할 수 있다.
표면 반응된 탄산칼슘의 제조에 대한 보다 상세한 사항들은 WO 00/39222호, WO 2004/083316호, WO 2005/121257호, WO 2009/074492호, EP 2 264 108호, EP 2 264 109호 및 US 2004/0020410호에 개시되어 있다.
이와 유사하게, 표면 반응된 경질 탄산칼슘이 수득된다. EP 2 070 991호에서 상세히 알 수 있는 바와 같이, 표면 반응된 경질 탄산칼슘은 경질 탄산칼슘과 H3O+ 이온, 및 수성 매질 중에서 가용화되고 수성 매질 중에서 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 음이온과 접촉하여, 표면 반응된 경질 탄산칼슘의 슬러리를 형성함으로써 수득되는데, 여기서 상기 표면 반응된 경질 탄산칼슘은 상기 경질 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면에 형성된 상기 음이온의 적어도 부분적으로는 결정성인 불용성의 칼슘염을 포함한다.
상기 가용화된 칼슘 이온은 H3O+ 이온에 의한 경질 탄산칼슘의 용해시 자연적으로 발생된 가용화된 칼슘 이온에 대하여 초과한 가용화된 칼슘 이온에 해당하며, 이 경우 상기 H3O+ 이온은 어떠한 추가의 칼슘 이온 또는 칼슘 이온을 발생시키는 공급원 없이, 음이온에 대한 반대이온의 형태로만, 즉 산 또는 산성 비칼슘염 형태의 음이온의 첨가를 통해서 제공된다.
상기 초과의 가용화된 칼슘 이온은 가용성의 중성 또는 산성 칼슘염의 첨가에 의해, 또는 산, 또는 계내에서 가용성의 중성 또는 산성 칼슘염을 발생시키는 중성 또는 산성 비칼슘염의 첨가에 의해 제공되는 것이 바람직하다.
상기 H3O+ 이온은 산 또는 상기 음이온의 산성 염의 첨가에 의해, 또는 산 또는 상기 초과의 가용화된 칼슘 이온의 전부 또는 일부를 제공하는 역할을 동시에 하는 산성 염의 첨가에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다:
a) 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 현탁액을 제공하는 단계,
b) 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 가지거나, 또는 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 1 이상의 산을 단계 a)의 현탁액에 첨가하는 단계, 및
c) 단계 b) 이전, 도중 또는 이후에 이산화탄소를 사용하여 단계 a)의 현탁액을 처리하는 단계.
한 실시양태에 따르면, 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 가지는 1 이상의 산은 단계 b)에서 단계 a)의 현탁액에 첨가된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 가지는 1 이상의 산은 단계 b)에서 단계 a)의 현탁액에 첨가된다.
단계 c)에서 사용되는 이산화탄소는 단계 b)의 산 처리에 의해 계내에서 생성될 수 있고/있거나, 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은
A) 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 제공하는 단계,
B) 1 이상의 수용성 산을 제공하는 단계,
C) 기체 CO2를 제공하는 단계, 및
D) 단계 A)의 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 단계 B)의 1 이상의 산 및 단계 C)의 CO2와 접촉시키는 단계
를 포함하는 공정에 의해 수득되며,
i) 단계 B)의 1 이상의 산은 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 2.5 초과 내지 7 이하의 pKa 값을 가지고, 상응하는 음이온이 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는, 상기 가장 먼저 이용가능한 수소의 손실로 형성되며,
ii) 1 이상의 산을 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 접촉시킨 후, 수소 함유 염의 경우 가장 먼저 이용가능한 수소의 이온화와 관련된 20℃에서 7 초과의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 불수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염 음이온이 추가로 첨가되는 것을 특징으로 한다.
표면 반응된 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 제조의 한 실시양태에 따르면, 상기 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘은 규산염, 산화마그네슘, 시트르산, 황산알루미늄, 질산알루미늄, 염화알루미늄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 화합물의 존재 하에 상기 1 이상의 산 및/또는 이산화탄소와 반응한다. 이들 성분들은 1 이상의 산 및/또는 이산화탄소를 첨가하기 전에 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가될 수 있다.
표면 반응된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 현탁액으로 유지될 수 있다. 다르게는, 상기 기술된 수성 현탁액은 건조될 수 있다.
본 발명에서 사용될 표면 반응된 천연 또는 경질 탄산칼슘은 바람직하게는 건조된 분말 형태로 제공된다. 후속 건조 단계는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 건조는 분무 건조와 같은 단일 단계로 수행될 수 있거나, 또는 예컨대 결합된 수분 함량을 감소시키기 위해 상기 표면 반응된 탄산칼슘에 제1 가열 단계를 적용하고, 잔류 수분 함량을 감소시키기 위해 상기 표면 반응된 탄산칼슘에 제2 가열 단계를 적용하는 2이상의 단계로 수행될 수 있다.
"건조된" 표면 반응된 탄산칼슘이라는 용어는 표면 반응된 탄산칼슘 중량에 대하여 1.8 중량% 미만의 물을 함유하는 표면 반응된 탄산칼슘으로 이해된다. 물의 %는 ISO 787-2에 따른 방법을 사용하여 건조 챔버 내에서 표면 반응된 탄산칼슘을 105℃로 가열함으로써 측정될 수 있다.
본 발명에서 사용될 표면 반응된 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘은 건조 형태로 제공된다. 상기 표면 반응된 탄산칼슘은 바람직하게는 가루 또는 분말의 형태, 가장 바람직하게는 분말의 형태이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 표면 반응된 탄산칼슘은 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 표면에 형성되는, 1 이상의 산 음이온의 적어도 부분적으로 결정성인 불용성의 칼슘염을 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 1 이상의 산 음이온의 적어도 부분적으로 결정성인 불용성의 염은 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘의 표면을 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 뒤덮는다. 사용된 1 이상의 산에 따라, 음이온은 황산염, 아황산염, 인산염, 구연산염, 옥살산염, 아세트산염 및/또는 포름산염일 수 있다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 천연 중질 탄산칼슘과 1 이상의 산, 바람직하게는 인산과의 반응 생성물이다. 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 천연 중질 탄산칼슘과 인산 및 시트르산과의 반응 생성물이다.
또한, 한 바람직한 실시양태에서, 표면 반응된 탄산칼슘의 BET 비표면적은 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시 20.0 ㎡/g 내지 200.0 ㎡/g, 바람직하게는 20.0 ㎡/g 내지 180.0 ㎡/g, 보다 바람직하게는 30.0 ㎡/g 내지 160.0 ㎡/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 ㎡/g 내지 150.0 ㎡/g, 가장 바람직하게는 50.0 ㎡/g 내지 140.0 ㎡/g이다.
한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50을 갖는 입자를 포함한다. 바람직하게는, 부피 중앙 입자 직경은 말번 마스터사이저 2000 레이저 회절 시스템을 사용하여 측정한다. 해당 방법과 장비들은 당업자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 입자 크기를 측정하는데 흔히 사용된다.
추가적으로 또는 다르게는, 표면 반응된 탄산칼슘은 40.0 ㎛ 이하, 바람직하게는 30.0 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 20.0 ㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 17.0 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 14.0 ㎛ 이하의 탑 컷 입자 크기(d 98)를 갖는 입자를 포함한다. 바람직하게는, 표면 반응된 탄산칼슘은 5.0 내지 40 ㎛, 바람직하게는 6 내지 30 ㎛, 보다 바람직하게는 7.0 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 8.0 내지 17.0 ㎛, 보다 바람직하게는 11.0 내지 14.0 ㎛ 범위의 탑 컷 입자 크기(d 98)를 갖는 입자를 포함한다.
바람직하게는, 표면 반응된 탄산칼슘의 입자내 압입된 비공극부피는 실험 섹션에 기술된 바와 같은 수은 압입 다공도 측정법으로부터 산출시 0.15 내지 1.35 ㎤/g, 바람직하게는 0.30 내지 1.30 ㎤/g, 가장 바람직하게는 0.40 내지 1.25 ㎤/g 이내이다. 누적 압입 데이터에서 나타난 총 공극 부피는 214 ㎛로부터 아래로 약 1 - 4 ㎛까지의 압입 데이터를 갖는 두 영역으로 분리될 수 있는데, 이는 샘플의 임의의 응집 구조체 간의 샘플의 조립성 패킹이 강력하게 기여하고 있음을 보여준다. 이들 직경 아래로는 입자들 자체의 미세한 입자간 패킹이 존재한다. 이들이 입자내 공극도 갖는 경우에는, 이 영역은 이원성 양상을 나타낸다. 이들 세 영역의 합은 분말의 전체 총 공극 부피를 제공하지만, 이는 분포의 조립성 공극의 진영에서 본래의 샘플 압축/분말의 안정화에 따라 크게 달라진다.
누적 압입 곡선의 1차 도함수를 취함으로써, 불가피하게 공극 차폐를 포함하는 동등한 라플라스 직경을 기반으로 한 공극 크기 분포를 밝혀냈다. 미분 곡선은 조립성 응집체의 공극 구조 영역, 입자간 공극 영역 및 입자내 공극 영역이 있다면 이들을 명확하게 보여준다. 입자내 공극 직경 범위를 알면, 총 공극 부피에서 나머지 입자간 공극 부피 및 응집체간 공극 부피를 차감하여 단위 질량당 특정 공극 부피로서 내부 공극만의 소정의 특정 공극 부피를 산출하는 것이 가능하다. 물론, 동일한 차감 원리가 관심 대상인 여타의 다른 공극 크기 영역을 구분하는데에도 적용된다.
표면 반응된 탄산칼슘의 공극 직경은 바람직하게는 수은 압입 다공도 측정법으로 측정시 4 내지 500 nm 범위, 보다 바람직하게는 20 내지 80 nm 범위, 특히 30 내지 70 nm, 예컨대, 50 nm이다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘의 입자내 및/또는 입자간 공극은 중공 상태이므로, 표면 반응된 탄산칼슘이 로딩되어 있지 않다. 다시 말해서, 표면 반응된 탄산칼슘은 운반 제제로 사용되지 않는다.
바람직하게는, 표면 반응된 탄산칼슘은 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시 50 부피%(v/v) 내지 99 부피%(v/v), 바람직하게는 70 부피%(v/v) 내지 98 부피%(v/v), 특히 80 부피%(v/v) 내지 95 부피%(v/v) 범위 내의 입자간 공동을 가진다.
추가적으로 또는 다르게는, 표면 반응된 탄산칼슘은 실험 섹션에 기술된 바와 같이 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시 1 부피%(v/v) 내지 30 부피%(v/v), 바람직하게는 5 부피% (v/v) 내지 20 부피%(v/v), 특히 10 부피%(v/v) 내지 15 부피%(v/v) 범위 내의 코어 공동을 가진다.
표면 반응된 탄산칼슘은 가루 또는 분말의 형태 및 바람직하게는 분말의 형태일 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 나노 규모의 입자, 예컨대, 200 nm 미만의 치수를 하나 이상 갖는 입자를 포함하지 않는다. 본 발명에서, "나노 규모의 입자"는 200 nm 미만의 치수를 하나 이상 갖는 미세 입자를 가리킨다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 표면 반응된 탄산칼슘은 200 nm 미만의 수 기반(number based) 중간값 입자 크기 d 50을 갖는 입자를 포함하지 않는다. 상기 수 기반 중간값 입자 크기 d 50 값을 측정하기 위해, 동적 광산란을 이용하여 동등한 구체 수역학 스톡스(Stokes) 직경을 측정하는 말번 제타사이저 나노(Zetasizer Nano) ZS를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 b)에 따르면, 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체가 제공된다.
"1 이상의" 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체라는 표현은 하나 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체가 방법 단계 b)에서 제공될 수 있다는 의미이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 단 하나의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체가 방법 단계 b)에서 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 2종 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 혼합물이 방법 단계 b)에서 제공된다. 예를 들어, 2종 또는 3종의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 혼합물이 방법 단계 b)에서 제공된다.
바람직하게는, 단 하나의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체가 방법 단계 b)에서 제공된다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 바람직하게는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합의 약학적 활성 제제 또는 약학적 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
따라서, 약학적 활성 제제는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합으로 된 약학적 활성 제제를 가리킨다. 또한, 약학적 활성 제제의 약학적 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합으로 된 약학적 불활성 전구체를 지칭하고, 차후 단계에서 각각의 약학적 활성 제제로 활성화될 것이다.
이러한 약학적 불활성 전구체의 활성화는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 위 및/또는 위장 경로에서의 활성화 - 예컨대 산성 활성화, 또는 트립신 분해 또는 키모트립신 분해와 같이 통상적으로 사용된다.
상기 언급한 활성화 방법이 단지 특징을 예시하는 것이고 특징을 제한하려는 것이 아니라는 것은 당업자가 이해할 수 있는 범위 내이다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 당업자에게 공지된 여타의 이러한 화합물일 수 있음을 주지하여야 한다.
따라서, 약학적 활성 제제로는 사람 및/또는 동물에게 투여시 예방적 및/또는 치료적 특성을 제공하는 임의의 화합물을 포함한다. 이러한 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 약학적 활성물질, 치료적 활성물질, 수의학적 활성물질, 기능식품, 및 성장 조절물질을 포함한다.
예를 들어, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 치석방지제이다. 본원에서 유용한 치석방지제로는 인산염을 포함한다. 인산염은 파이로포스페이트, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 파이로포스페이트는 치아 관리 제품들에 사용되는 것들 중에서 가장 잘 알려진 인산염 중 하나이다. 치아로 전달된 파이로포스페이트 이온은 파이로포스페이트 염으로부터 유래한다. 본 발명의 약학 전달 시스템에 유용한 파이로포스페이트 염으로는 디알칼리 금속 파이로포스페이트 염, 테트라알칼리 금속 파이로포스페이트 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 수화된 형태 뿐 아니라 비수화된 형태의 이나트륨 이수소 파이로포스페이트(Na2H2P2O7), 테트라나트륨 파이로포스페이트(Na4P2O7), 및 테트라칼륨 파이로포스페이트(K4P207)가 바람직하다. 치석형성방지 인산염으로는 파이로인산칼륨 및 파이로인산나트륨; 삼폴리인산나트륨; 디포스포네이트, 예컨대 에탄-1-히드록시-1,1-디포스포네이트; 1-아자시클로헵탄-1,1-디포스포네이트; 및 선형 알킬 디포스포네이트; 선형 카르복실산 및 구연산나트륨 및 구연산아연을 포함한다.
상기 파이로포스페이트 염 대신에 또는 이와 병용하여 사용될 수 있는 제제로는 폴리아크릴레이트를 비롯한 합성 음이온성 중합체, 및 말레산 무수물 또는 말레산과 메틸 비닐 에테르의 공중합체, 예컨대 미국특허 제4,627,977호(가파르(Gaffar) 등, 이러한 제제를 기술한 것에 대해서 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 바와 같은 간트레즈(Gantrez)와 같은 물질 뿐만 아니라, 예컨대, 폴리아미노 프로판 설폰산(AMPS), 시트르산아연삼수화물, 폴리포스페이트, 예컨대, 트리폴리포스페이트 및 헥사메타포스페이트, 디포스포네이트, 예컨대, EHDP 및 AMP, 폴리펩타이드, 예컨대 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
항미생물제도 경구 제제 및/또는 전신성 활성물질로서 본 발명의 약학 전달 시스템 내에 존재할 수 있다. 이러한 제제는, 이에 제한되지는 않지만, 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)-페놀(통상적으로 트리클로산으로 지칭함), 클로르헥시딘, 알렉시딘, 헥세티딘, 상귀나린, 염화벤잘코늄, 살리실아미드, 도미펜 브로마이드, 세틸피리듐 클로라이드(CPC), 테트라데실 피리듐 클로라이드(TPC); N-테트라데실-4-에틸 피리디늄 클로라이드(TDEPC); 옥테니딘; 델모피놀, 옥타피놀, 및 기타 피페리디노 유도체, 나이아신 제제; 아연/주석 이온 제제; 항생제, 예컨대 오구멘틴(AUGMENTIN), 아목시실린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 및 메트로니다졸; 및 상기 항미생물제의 유사체, 유도체 및 염, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
항염증제도 경구 제제 및/또는 전신성 활성물질로서 본 발명의 약학 전달 시스템 내에 존재할 수 있다. 이러한 제제는, 이에 제한되지는 않지만, 비스테로이드성 항염증 약물, 즉 NSAID, 예컨대 프로피온산 유도체; 아세트산 유도체; 페남산 유도체; 바이페닐카르복실산 유도체; 및 옥시캄을 포함할 수 있다. 이러한 모든 NSAID들은 미국특허 제4,985,459호(선샤인(Sunshine) 등, 이러한 NSAID의 기술에 관하여 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 자세히 기술되어 있다. 유용한 NSAID의 예로는 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하이드로코르티손 등과 같은 스테로이드성 항염증성 약물, 및 멜록시캄, 쎄레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브와 같은 COX-2 억제제, 또는 이들의 혼합물도 유용하다. 임의의 상기 항염증제들의 혼합물도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 전달 시스템에 사용될 수 있는 기타의 물질로는 흔하게 알려진 구강 및 인후 제품들을 포함한다. 이러한 제품들로는, 이에 제한되지는 않지만, 상기도 제제, 예컨대 페닐에프린, 디펜히드라민, 덱스트로메토르판, 브롬헥신 및 클로르페니라민, 위장약, 예컨대 파모티딘, 로페라미드 및 시메티콘, 항진균제, 예컨대 질산미코나졸, 항생제 및 진통제, 예컨대 케토프로펜 및 플루르비프로펜을 포함한다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 비타민 E, 즉 토코페롤, 비타민 C, 즉 아스코르브산 및 이의 염, 파이로아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔; 및 보존제, 예컨대 파라벤, 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 베타-페닐에틸 알콜, 염화세틸피리디늄, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산 및 이들의 염; 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 및 갈산염, 예컨대 갈산프로필로부터 선택될 수도 있다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 비타민, 예컨대 비타민 B, C 및 E; 광물, 예컨대 플루오르화물, 특히 플루오르화나트륨, 일불소인산나트륨 및 플루오르화주석; 방취제, 예컨대 아연 및 시클로덱스트린; 분사제, 예컨대 임의로 액화될 수 있는 1,1,2,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 임의로 액화될 수 있는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFC-227)으로부터 선택될 수도 있다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 에페드린, 마갈드레이트, 슈도에페드린, 실데나필, 자일로카인, 염화벤잘코늄, 카페인, 페닐에프린, 암페프라몬, 오를리스타트, 시부트라민, 아세트아미노펜, 아스피린, 알루미늄 아미노아세테이트, 산화마그네슘과 혼합된 알루미늄 아미노아세테이트, 산화마그네슘과 혼합된 산화알루미늄 수화물, 수산화마그네슘과 혼합된 탄산칼슘, 탄산칼슘, 디히드록시 알루미늄 탄산나트륨, 산화마그네슘, 글리타존, 메트포르민, 클로르프로마진, 디멘히드리네이트, 돔페리돈, 메클로진, 메토클로프라미드, 온단세트론, 프레드니솔론, 프로메타진, 아크리바스틴, 세티리진, 신나리진, 클레마스틴, 시클리진, 데슬로라타딘, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 에바스틴, 펙소페나딘, 이부프로펜, 레보레보프로리신, 로라타딘, 메클로진, 미졸라스틴, 프로메타진, 미코나졸, 비타민 B12, 엽산, 철분을 함유하는 화합물, 비타민 C, 클로르헥시딘 디아세테이트, 플루오르화물, 데카펩타이드 KSL, 플루오르화알루미늄, 아미노 킬레이트화 칼슘, 플루오르화암모늄, 암모늄 플루오로실리케이트, 일불소인산암모늄, 플루오르화칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 일불소인산칼슘, 탄산칼슘, 카르바미드, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 클로라이드, 클로르헥시딘 디아세테이트, CPP 카제인 포스포펩타이드, 헥세티딘, 옥타데센틸 플루오르화알모늄, 칼륨 플루오로실리케이트, 염화칼륨, 일불소인산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 플루오르화나트륨, 나트륨 플루오로실리케이트, 일불소인산나트륨, 삼폴리인산나트륨, 플루오르화주석, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 염화스트론튬, 파이로인산사칼륨, 파이로인산사나트륨, 오르쏘인산삼칼륨, 오르쏘인산삼나트륨, 알긴산, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 실데나필, 타달라필, 바데나필, 요힘빈, 시메티딘, 니자티딘, 라니티딘, 아세틸살리실산, 클로피도그렐, 아세틸시스테인, 브롬헥신, 코데인, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 노스카핀, 페닐프로판올아민, 비타민 D, 심바스타틴, 비사코딜, 락티톨, 락툴로오스, 산화마그네슘, 피코황산나트륨, 센나 글루코시드, 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 알모트립탄, 엘레트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 칼슘, 크롬, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 인광체, 셀레늄, 아연, 클로라민, 과산화수소, 메트로니다졸, 트리암시놀론아세토니드, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 플루오르화물, 리도카인, 암포테리신, 미코나졸, 니스타틴, 어유, 은행나무, 인삼, 생강, 드린국화, 톱야자, 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 다이클로페낙, 플루르비프로펜, 아크리바스틴 슈도에페드린, 로라타딘 슈도에페드린, 글루코사민, 히알루론산, 데카펩타이드 KSL-W, 데카펩타이드 KSL, 레스베라트롤, 미소프로스톨, 부프로피온, 온단세트론 HCl, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 박테리아 등, 로페라미드, 시메티콘, 아세틸살리실산 및 그 밖의 것들, 수크랄페이트, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B12, 비타민 B2, 비타민 B6, 비오틴, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 폴린산, 비타민 K, 나이아신, Q10, 클로트리마졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 테르비나핀, 알로푸리놀, 프로베네시드, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 포바스타틴, 니코틴산, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 필로카핀, 나프록센, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 라록시펜, 리세드로네이트, 벤조디아제핀, 디설피람, 날트렉손, 부프레노르핀, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 펜타닐, 히드로모르폰, 케토베미돈, 케토프로펜, 메타돈, 모르핀, 나프록센, 니코모르핀, 옥시코돈, 페티딘, 트라마돌, 아목시실린, 암피실린, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 클래리트로마이신, 독시시클린, 에리트로마이신, 푸시딘산, 리메사이클린, 메트로니다졸, 목시플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페녹시메틸페니실린, 리파마이신, 록시트로마이신, 설파메티졸, 테트라사이클린, 트리메토프림, 반코마이신, 아카보즈, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 인슐린, 레파글리니드, 톨부타미드, 오셀타미비르, 아시클로버, 팜시클로버, 펜시클로버, 발간시클로버, 암로피딘, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 피나스테리드, 미녹시딜, 코카인, 부프레노르핀, 클로니딘, 메타돈, 날트렉손, 칼슘 길항제, 클로니딘, 에르고타민, β-차단제, 아세클로페낙, 쎄레콕시브, 덱시프로펜, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로녹시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 피록시캄, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 티아프로펜산, 톨페남산, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 탄산리튬, 구연산리튬, 멜페론, 펜플루리돌, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 피팜페론, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 티오리디진, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 아편, 벤조디아제핀, 히드록신, 메프로바메이트, 페노티아진, 아미노아세트산알루미늄, 에소메프라졸, 파모티딘, 산화마그네슘, 니자티드, 오메프라졸, 판토프라졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메트로니다졸, 암페타민, 아테놀롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 메토프롤롤, 메트로폴롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 아우라노핀, 및 벤다작으로부터 선택될 수도 있다.
유용한 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 추가의 예로는, 하기를 포함하는 치료제 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다: 진통제, 마취제, 해열제, 항알레르기제, 항부정맥 약, 식욕 억제제, 항진균제, 항염증제, 기관지 확장제, 심혈관계 약물, 관상동맥 확장제, 대뇌 확장제, 말초혈관 확장제, 항감염제, 항정신제, 항조제, 각성제, 항히스타민제, 완하제, 충혈완화제, 위 진정제, 성기능장애 치료제, 살균제, 항설사제, 항협심증 약물, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈관수축약, 편두통 치료제, 항생제, 진정제, 항정신병제, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전제, 최면제, 진정제, 구토방지제, 구역질약, 항경련제, 신경근육 제제, 고혈당 및 저혈당 제제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 진경제, 자궁 이완제, 비만증 치료제, 식욕감퇴제, 진경약, 동화 제제, 적혈구 생성제, 항천식제, 거담제, 기침 억제제, 점액용해제, 항요산혈증제, 치과용 비히클, 구강 청결제, 제산제, 항이뇨제, 항팽만제, 베타차단제, 치아 미백제, 효소, 조효소, 단백질, 강정제, 섬유질, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 항미생물제, NSAID, 진해제, 충혈완화제, 항히스타민제, 거담제, 항설사제, 수소 길항제, 양성자 펌프 억제제, 전신성 무차별 CNS 억제제, 전신성 무차별 CNS 각성제, 선택적 CNS 기능 완화제, 항파킨소니즘 약물, 마약성 진통제, 해열 진통제, 정신병치료 약물, 및 성기능장애 제제.
유용한 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 예로는 하기를 포함할 수도 있다: 카제인 글리코-마크로-펩타이드(CGMP), 트리클로산, 염화세틸피리디늄, 도미펜브로마이드, 4차 암모늄 염, 아연 성분, 상귀나린, 플루오르화물, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 디플루니살, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 톨메틴 나트륨, 인도메타신, 벤조나테이트, 카라미펜 에디실레이트, 멘톨, 덱스트로메토르판 히드로브로미드, 테오브로민 히드로클로라이드, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 설페이트, 브롬페니라민 말레에이트, 클로르페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 디펜피랄리드 히드로클로라이드, 아자타딘 말레에이트, 디펜히드라민 시트레이트, 독실라민 숙시네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 피릴라민 말레에이트, 트리펠레나민 구연산염, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 아크리바스틴, 로라타딘, 브롬페니라민, 덱스브롬페니라민, 구아이페네신, 이페칵, 요오드화칼륨, 수화 테르핀, 로페라미드, 파모티딘, 라니티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 지방족 알콜류, 바르비투르, 카페인, 스트리크닌, 피크로톡신, 펜틸렌테트라졸, 페닐히단토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 카르바마제핀, 에토숙시미드, 메토숙시미드, 펜숙시미드, 트리메타디온, 디아제팜, 벤조디아제핀, 페나세미드, 페네투리드, 아세타졸아미드, 설티암, 브롬화물, 레보도파, 아만타딘, 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 메토폰, 옥시몰폰, 레보파놀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 살리실레이트, 페닐부타존, 인도메타신, 페나세틴, 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 할로페리돌, 클로자핀, 레세르핀, 이미프라민, 트라닐시프로민, 페넬진, 리튬, 실데나필 시트레이트, 타달라필, 및 바데나필 CL.
유용한 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 예로는 ace-억제제, 항협심증 약물, 항부정맥제, 항천식제, 항콜레스테롤혈증제, 진통제, 마취제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 지사제, 해독제, 항히스타민제, 항고혈압 약물, 항염증제, 항지질제, 항조제, 항구토제, 항뇌졸중제, 항갑상선 제제, 항종양 약물, 항바이러스제, 여드름 약물, 알칼로이드, 아미노산 제제, 진해제, 항요산 약물, 항바이러스 약물, 동화 제제, 전신성 및 비전신성 항감염제, 항신생물제, 항파킨슨제, 항류마티스제, 식욕 자극제, 생물학적 반응 조절제, 혈액 조절제, 골대사 조절제, 심혈관계 제제, 중추신경 자극제, 콜린에스테라아제 억제제, 피임약, 충혈완화제, 식이보충제, 도파민 수용체 작용제, 자궁내막증 관리제, 효소, 발기부전 요법제, 예컨대 현재 Viagra™로 시판되는 실데나필 시트레이트, 가임제, 위장약, 동종요법제, 호르몬, 고칼슘혈증 및 저칼슘혈증 관리제, 면역조절제, 면역억제제, 편두통 제제, 멀미 치료제, 근육 이완제, 비만 관리제, 골다공증 제제, 자궁수축제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 정신요법제, 호흡기계 제제, 진정제, 금연보조제, 예컨대 브로모크립틴, 교감신경차단제, 진전증 제제, 요로계 제제, 혈관확장제, 완하제, 제산제, 이온 교환 수지, 해열제, 식욕 억제제, 거담제, 항불안제, 항궤양제, 항염증 약물, 관상동맥 확장제, 대뇌 확장제, 말초혈관 확장제, 향정신제, 각성제, 항고혈압 약물, 혈관수축약, 편두통 치료제, 항생제, 진정제, 항정신병 약물, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전 약물, 최면제, 구토방지제, 항구토제, 항경련제, 신경근계 약물, 고혈당 및 저혈당 제제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 경련억제제, 자궁 이완제, 항비만 약물, 적혈구생성 약물, 항천식제, 기침 억제제, 점액용해제, DNA 및 유전자 조절 약물, 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 전달 시스템에 사용하기 위해 고려되는 유용한 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체의 예로는 제산제, H2-길항제, 및 진통제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제산제의 투약은 탄산칼슘 성분 단독으로, 또는 수산화마그네슘, 및/또는 수산화알루미늄 성분들과 병용하여 조제될 수 있다. 또한, 제산제는 H2-길항제와 병용될 수 있다.
진통제는 아편제 및 아편제의 유도체, 예컨대 Oxycontin™, 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 및 임의로 카페인을 포함할 수 있는 이들의 조합을 포함한다.
실시양태에서 사용하기 위한 기타 유용한 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체로는 항설사제, 예컨대 Immodium™ AD, 항히스타민제, 진해제, 충혈완화제, 비타민 및 구강 청결제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용이 고려되는 것으로는 항불안제, 예컨대 Xanax™; 항정신병 약물, 예컨대 Clozaril™ 및 Haldol™; 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 이부프로펜, 나프록센 나트륨, Voltaren™ 및 Lodine™, 항히스타민제, 예컨대 Claritin™, Hismanal™, Relafen™ 및 Tavist™; 진토제, 예컨대 Kytril™ 및 Cesamet™; 기관지확장제, 예컨대 Bentolin™, Proventil™; 항우울제, 예컨대 Prozac™, Zoloft™ 및 Paxil™; 편두통약, 예컨대 Imigra™, ACE-억제제, 예컨대 Vasotec™, Capoten™ 및 Zestril™; 항알츠하이머제, 예컨대 Nicergoline™; 및 CaH-길항제 예컨대 Procardia™, Adalat™ 및 Calan™을 들 수도 있다.
본 발명에서 사용이 고려되는 대중적인 H2-길항제로는 시메티딘, 라니티딘 히드로클로라이드, 파모티딘, 니자티딘, 에브로티딘, 미펜티딘, 록사티딘, 피사티딘 및 ace-록사티딘을 포함한다.
활성 제산제 성분으로는, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함할 수 있다: 수산화알루미늄, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아미노아세트산, 인산알루미늄, 디히드록시알루미늄 탄산나트륨, 중탄산염, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 탄산염, 비스무트 아탄산염, 비스무트 아갈산염, 비스무트 아질산염, 비스무트 아살리실산염, 인산칼슘, 시트레이트 이온(산 또는 염), 아미노 아세트산, 황산알루민산 수화마그네슘, 마갈드레이트, 마그네슘 알루미노규산염, 탄산마그네슘, 글리신산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 삼규산마그네슘, 유고형분, 알루미늄 일- 또는 이염기 인산칼슘, 인산삼칼슘, 중탄산칼륨, 타르타르산나트륨, 중탄산나트륨, 마그네슘 알루미노규산염, 타르타르산 및 염. 다양한 영양 보충제도 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체로 사용될 수 있는데, 이들의 예로는 사실상 모든 비타민 또는 광물을 포함한다. 예를 들어, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B6, 비타민 B12, 티아민, 리보플라빈, 비오틴, 엽산, 나이아신, 판토텐산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인광체, 황, 염소, 철, 구리, 요오드, 아연, 셀레늄, 망간, 콜린, 크롬, 몰리브덴, 불소, 코발트 및 이들의 조합이 사용될 수 있다. 활성 성분으로 사용될 수 있는 영양 보충제들에 대해서는 미국 특허 출원 공보 제2003/0157213 A1호, 제2003/0206993호 및 제2003/0099741 A1호(이들은 여하의 목적으로 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 다양한 약초들도 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체로 사용될 수 있는데, 예컨대 다양한 의약 특성 또는 식이 보충 특성을 갖는 것들을 들 수 있다. 약초는 일반적으로 의학적으로 또는 향미용으로 사용될 수 있는 향료 식물 또는 이의 식물 부분 및/또는 추출물이다. 적절한 약초는 단독으로 또는 여러 가지 혼합물로 사용될 수 있다. 흔히 사용되는 약초로는 자주루드베키아(Echinacea), 히드라스티스(Goldenseal), 금잔화(Calendula), 로즈마리, 백리향(Thyme), 카바카바(Kava Kava), 알로에, 혈근초(Blood Root), 자몽종자추출물, 승마(Black Cohosh), 인삼, 과라나(Guarana), 크랜베리, 은행나무, 세인트존스워트(St. John's Wort), 월견초유(Evening Primrose Oil), 요힘베 껍질, 녹차, 마황(Ma Huang), 마카(Maca), 월귤나무, 루테인, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 광물은 이에 제한되지는 않지만 나트륨, 마그네슘, 크롬, 요오드, 철, 망간, 구리, 불소, 칼륨, 인광체, 몰리브덴, 셀레늄, 아연, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는, 이에 제한되지는 않지만, L-카르니틴, 콜린, 조효소 Q10, 알파리포산, 오메가-3-지방산, 펩신, 피타아제, 트립신, 리파아제, 프로테아제, 셀룰라아제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 아스코르브산, 시트르산, 로즈마리유, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 E 인산염, 토코페롤, 다-알파-토코페릴 인산염, 토코트리에놀, 알파 리포산, 디히드로리포산, 크산토필, 베타 크립토잔틴, 리코펜, 루테인, 제아잔틴, 아스타잔틴, 베타-카로틴, 카로틴, 혼합 카로티노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 및 이들의 조합도 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 파이토케미컬, 예컨대 카로티노이드, 클로로필, 클로로필린, 섬유질, 플라보노이드, 안토시아닌, 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 페라고니딘, 페오니딘, 페투니딘, 플라바놀, 카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨갈레이트, 테아플라빈, 테아루비긴, 프로안토시아닌, 플라보놀, 케르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 이소람네틴, 플라바논 헤스페레틴, 나린게닌, 에리오딕티올, 탄게레틴, 플라본, 아피게닌, 루테올린, 리그난, 파이토에스트로겐, 레스베라트롤, 이소플라본, 다이제인, 제니스테인, 글리시테인, 대두 이소플라본, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 진통제/마취제, 예컨대 멘톨, 페놀, 헥실레소르시놀, 벤조카인, 디클로닌 히드로클로라이드, 벤질 알콜, 살리실 알콜, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 완화약, 예컨대 슬립퍼리 엘름 바크(slippery elm bark), 펙틴, 젤라틴, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 살균 성분, 예컨대 염화세틸피리디늄, 도미펜브로마이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 진해성 성분, 예컨대 클로페디아놀 히드로클로라이드, 코데인, 코데인 인산염, 코데인 황산염, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 히드로브로미드, 디펜히드라민 시트레이트 및 디펜히드라민 히드로클로라이드, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 인후 완화제, 예컨대 꿀, 프로폴리스, 알로에 베라, 글리세린, 멘톨 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 기침 억제제로부터 선택될 수 있다. 이러한 기침 억제제는 두 그룹으로 나눌 수 있다: 가래의 생성 또는 질감을 변화시키는 것들, 예컨대 점액용해제 및 거담제; 및 기침 반사 작용을 억제하는 것들, 예컨대 코데인(마약성 기침 억제제), 항히스타민제, 덱스트로메토르판 및 이소프로테레놀(비마약성 기침 억제제). 일부 실시양태에서, 상기 성분들 중 하나, 또는 양 그룹 모두의 성분들이 포함될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 코데인, 덱스트로메토르판, 덱스트롤판, 디펜히드라민, 히드로코돈, 노스카핀, 옥시코돈, 펜톡시베린 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 진해제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 항히스타민제, 예컨대 아크리바스틴, 아자타딘, 브롬페니라민, 클로페니라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 독실라민, 히드록시진, 메클리진, 페닌다민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 비진정성 항히스타민제, 예컨대 아스테미졸, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라티딘, 테르페나딘, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 염화암모늄, 구아이페네신, 이페칵 액추출물, 요오드화칼륨과 같은 거담제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 점액용해제, 예컨대 아세틸시스테인, 암브록솔, 브롬헥신 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 진통제, 해열제 및 항염증제, 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 다이클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄, 카페인 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 마취제, 예컨대 리도카인, 벤조카인, 페놀, 디클로닌, 벤조노테이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 비강 충혈완화제 및 비강이 청소되었음을 지각하게 해 주는 성분들로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예컨대, 비강 충혈완화제는, 이에 제한되지는 않지만, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 에페드린, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 비강이 청소되었음을 지각하게 해 주는 성분들, 예컨대 멘톨, 캄퍼, 보르네올, 에페드린, 유칼립투스 오일, 페퍼민트 오일, 메틸 살리실레이트, 보르닐 아세트산염, 라벤더 오일, 와사비 추출물, 고추냉이 추출물, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비강이 청소되었음에 대한 지각은 방향성 정유, 목재, 검, 꽃 및 기타 식물의 추출물, 수지, 동물 분비물, 및 방향성 물질에 의해 제공될 수 있다.
예를 들어, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 파라세타몰이다.
상기 약학 전달 시스템은 그러한 시스템에 통상적으로 사용되는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미제, 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨, Aerosil®과 같은 훈증 실리카, 예컨대 독일의 에보니크 인더스트리스 아게(Evonik Industries AG)의 Aerosil ® 200 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 c)에 따르면, 1 이상의 제제화 보조제가 제공된다.
"1 이상의" 제제화 보조제라는 표현은 1 이상의 제제화 보조제가 방법 단계 c)에서 제공될 수 있다는 의미이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 단 하나의 제제화 보조제가 방법 단계 c)에서 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 2종 이상의 제제화 보조제의 혼합물이 방법 단계 c)에서 제공된다. 예를 들어, 2종 또는 3종의 제제화 보조제의 혼합물이 방법 단계 c)에서 제공된다.
바람직하게는, 단 하나의 제제화 보조제가 방법 단계 c)에서 제공된다.
한 실시양태에서, 상기 1 이상의 제제화 보조제는 1 이상의 내상 활제 및/또는 외상 활제이다. 예를 들어, 1 이상의 제제화 보조제는 1 이상의 내상 활제 또는 외상 활제, 바람직하게는 1 이상의 내상 활제이다. 다르게는, 1 이상의 제제화 보조제는 1 이상의 내상 활제 및 외상 활제이다.
상기 1 이상의 내상 활제는 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸화된 경화 피마자유(예컨대, 상표명 CREMOPHOR®으로 시판되는 제품), 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체(예컨대, 상표명 PLURONIC® 및 POLOXAMER로 시판되는 제품들), 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 스테아릴 알콜, 글리세롤 디베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 디스테아레이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 1 이상의 내상 활제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.
상기 1 이상의 외상 활제는 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산 염, 식용 지방산의 모노 및 디글리세리드의 모노 및 디아세틸 타르타르산 에스테르, 식용 지방산의 모노 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 사카로스 에스테르, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 인터에스테르화된 피마자유 산의 폴리글리세롤 에스테르(E476), 스테아릴젖산나트륨, 스테아린산마그네슘 및/또는 스테아린산칼슘, 경화된 식물성 오일, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 콜로이드 실리카, 탈크 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 1 이상의 외상 활제는 스테아린산마그네슘 및/또는 스테아린산칼슘, 보다 바람직하게는 스테아린산마그네슘이다.
한 실시양태에서, 1 이상의 제제화 보조제는 약학 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 총량으로 제공된다.
본 발명의 방법의 단계 d)에 따르면, 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘, 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체, 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제는 혼합된다.
단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘과 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체, 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제의 혼합은 동시에 또는 임의의 순서로 별도로 수행되어 혼합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방법 단계 d)는 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘이 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제와 동시에 혼합되도록 수행된다. 예를 들어, 방법 단계 d)는 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘이 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제로 이루어진 배합물과 혼합되도록 수행된다. 다시 말해서, 상기 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제는 상기 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘에 첨가하기 전에 미리 혼합될 수 있다.
바람직하게는, 혼합 단계 d)는 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체, 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제가 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘에 서로 독립적으로 첨가되도록 수행된다.
본 발명의 목적을 위해, 당업계에 공지된 임의 적절한 혼합 수단이 사용될 수 있다. 그러나, 혼합 단계 d)는 바람직하게는 믹서 및/또는 블렌더, 바람직하게는 믹서, 예컨대 텀블링 믹서에서 수행된다.
방법 단계 d)에서 수득된 혼합물은 응집물이 없는 것이 바람직하다. 따라서, 방법 단계 d)에서 수득된 혼합물은 바람직하게는 방법 단계 e)를 수행하기 전에 예컨대, 1,000 ㎛의 체(sieve)를 통해 체질된다.
본 발명의 방법의 단계 e)에 따르면, 단계 d)에서 수득된 혼합물은 롤러 압축기를 사용하여 4 내지 20 bar 범위의 압축 압력으로 압축된다.
"롤러 압축" 이라는 용어는 미세 분말을 두 개의 반대로 회전하는 롤 사이로 들어가게 하여 압착시켜 고체 압축물 또는 리본을 만드는 공정을 일컫는다.
본 발명의 목적을 위해, 롤러 압축은 당업자에게 공지된 임의 적절한 롤러 압축기를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 롤러 압축은 미국에 소재한 피츠패트릭 컴퍼니(Fitzpatrick Company)의 Fitzpatrick® 킬소네이터(Chilsonator) IR220 롤러 압축기를 사용하여 수행된다.
방법 단계 e)가 4 내지 20 bar 범위의 압축 압력에서 수행되는 것이 본 발명의 방법의 한 요건이다. 바람직하게는, 롤러 압축 단계 e)는 4 내지 15 bar 범위, 보다 바람직하게는 4 내지 10 bar 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 7 bar 범위의 롤러 압축 압력에서 수행된다.
추가적으로 또는 다르게는, 롤러 압축 단계 e) 동안의 공급 속도 및/또는 롤 속도는 0.4 내지 0.8 mm, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mm, 가장 바람직하게는 약 0.6 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다. 예를 들어, 롤러 압축 단계 e) 동안의 공급 속도 또는 롤 속도는 0.4 내지 0.8 mm, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mm, 가장 바람직하게는 약 0.6 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다. 다르게는, 롤러 압축 단계 e) 동안의 공급 속도 및 롤 속도는 0.4 내지 0.8 mm, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 mm, 가장 바람직하게는 약 0.6 mm의 리본 두께가 수득되도록 조절된다.
본 발명의 방법의 단계 f)에 따르면, 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 약학 전달 시스템을 수득하기 위해 압축된다.
압축은 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 압축기를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 압축은 타정기, 예컨대 프랑스의 메델팜(Medel'Pharm)의 Styl'One 105 ml 타정기를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 압축 단계 f)는 펠릿화 또는 타정 단계이다.
본 발명에서, "펠릿화" 라는 용어는 어떤 물질을 압축 또는 성형하여 펠릿의 형태로 만드는 공정을 가리킨다. 본 발명에서, "타정"이라는 용어는 어떤 물질을 압축 또는 성형하여 정제의 형태로 만드는 공정을 일컫는다.
방법 단계 f)는 5 내지 500 MPa 범위의 압축 압력에서 수행되는 것이 바람직하다. 단계 f)에서 사용되는 압축 압력은 단계 b)에서 제공되는 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체를 어떤 것으로 특정하느냐에 따라 달라진다는 점을 주지하여야 한다. 따라서, 당업자는 그에 따라 압축 압력을 조정할 것이다. 바람직하게는, 압축 단계 f)는 6 내지 400 MPa 범위, 가장 바람직하게는 10 내지 400 MPa 범위의 압축 압력에서 수행된다. 예를 들어, 압축 단계 f)는 50 내지 300 MPa 범위, 가장 바람직하게는 50 내지 200 MPa 범위 또는 100 내지 200 MPa 범위의 압축 압력에서 수행된다.
한 실시양태에서, 롤러 압축 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 압축 단계 f)를 수행하기 전에 분쇄 단계로 처리된다.
분쇄는 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 분쇄는 미국의 피츠패트릭 컴퍼니사의 FitzMill®을 사용하여 수행된다.
추가적으로 또는 다르게는, 롤러 압축 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 압축 단계 f)를 수행하기 전에 체질 단계로 처리된다.
본 방법이 롤러 압축 단계 e)에서 수득된 혼합물의 분쇄 및 체질 과정을 포함하는 경우, 상기 혼합물은 압축 단계 f)를 수행하기 전에 먼저 분쇄 단계를 거친 후 체질 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 체질로 수득된 물질이 압축 단계 f)로 처리된다.
체질은 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 체질 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 체질은 스위스의 비브로 렛취(Vibro Retsch)의 진동체 타워를 사용하여 수행된다.
강력한 약학 전달 시스템을 수용하기 위해, 압축 단계 f)를 거친 롤러 압축된 혼합물은 특정한 안정도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 안정도는 바람직하게는 안정도 시험에서 측정된다.
압축 단계 f)를 거친 롤러 압축된 혼합물의 안정도는 바람직하게는 롤러 압축된 혼합물의 잔류 분획에 의해 측정된다. 바람직하게는, 압축 단계 f)를 거친 롤러 압축된 혼합물은 500 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 체에 상기 롤러 압축된 혼합물을 체질한 후 60 중량% 이상의 잔류 분획을 가지게 되는데, 상기 잔류 분획은 하기의 공식 (III)에 의해 산출된다:
상기 식에서, m tot은 체에 처음 가한 총 질량(g)이고, m res는 10분간 흔들어준 후 체에 잔류한 양(g)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 압축 단계 f)를 거친 롤러 압축된 혼합물이 특정한 입자 크기 분포를 갖는 경우, 유리한 약학 전달 시스템이 수득된다. 따라서, 압축 단계 f)를 거친 롤러 압축된 혼합물은 상이한 메쉬 크기에 대한 체질에 의해, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기 상에서의 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 180 ㎛ 미만과 710 ㎛ 초과되는 입자 크기가 배제되도록, 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기를 사용하여 체질한 후 상기 체질된 롤러 압축된 혼합물을 혼합한다.
따라서, 약학 전달 시스템의 제조 방법은 바람직하게는 상기 기술된 바와 같이 500 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 체에 롤러 압축된 혼합물을 체질한 후 60 중량% 이상의 잔류 분획을 가지는 안정한 롤러 압축된 혼합물을 분쇄 및 체질하여 수득되는 롤러 압축된 혼합물이 상이한 메쉬 크기에 대한 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 가지도록 하는 단계를 포함한다. 이러한 경우, 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 먼저 상기 기술된 바와 같은 안정도 시험을 거친 후, 상기 안정한 롤러 압축된 혼합물을 분쇄 및 체질하여, 압축 단계 f)를 수행하기 전에 상기 롤러 압축된 혼합물이 상이한 메쉬 크기에 대한 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 가지도록 하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 롤러 압축된 혼합물이 상이한 메쉬 크기에 대한 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 가지도록 체질에 의해 수득된 물질이 압축 단계 f)로 처리된다.
결과적으로 생성된 약학 전달 시스템은 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿일 수 있다.
따라서, 약학 전달 시스템은 광범위한 크기 범위로 제조될 수 있으며, 이 경우 상이한 크기 분획들은 체질과 같은 통상적인 수단에 의해 분리될 수 있다.
일반적으로, 약학 전달 시스템은 0.1 내지 20.0 mm, 바람직하게는 0.2 내지 15.0 mm 및 보다 바람직하게는 0.3 내지 10.0 mm의 중량 중앙 입자 크기를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템은 낮은 마손도를 갖는 것으로 판명되었다. 바람직하게는, 상기 약학 전달 시스템은 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤ 1.10 %의 마손도를 가진다. 보다 바람직하게는, 상기 약학 전달 시스템의 마손도는 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤ 1.0 %, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.8 %, 가장 바람직하게는 ≤ 0.6 %, 예컨대 0.4 내지 0.6 %이다.
추가적으로 또는 다르게는, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (I)을 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2
(I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
바람직하게는, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (Ia), 보다 바람직하게는 (Ib), 가장 바람직하게는 (Ic)를 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.5
(Ia)
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.7
(Ib)
2.5 ≥ (FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.7
(Ic)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
추가적으로 또는 다르게는, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 상기 약학 전달 시스템은 높은 유동도를 갖는 것으로 판명되었다. 바람직하게는, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)을 만족한다:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
바람직하게는, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (IIa), 보다 바람직하게는 (IIb), 가장 바람직하게는 (IIc)를 만족한다:
2.0 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIa)
1.8 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIb)
1.5 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIc)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
얻어진 양호한 결과에 비추어 볼 때, 본 발명은 또 다른 양태에서 본 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템, 바람직하게는 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿에 대한 것이다.
또 다른 양태는 약학 전달 시스템의 마손도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도에 대한 것으로서, 여기서 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은
a) 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤ 1.10 %의 마손도를 가지고/가지거나;
b) 하기의 식 (I)을 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2
(I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
표면 반응된 탄산칼슘, 상기 약학 전달 시스템 및 이의 바람직한 실시양태의 정의와 관련해서는, 본 발명의 표면 반응된 탄산칼슘 및 약학 전달 시스템의 기술적인 상세 사항들을 거론할 때 상기 언급했던 것들을 참조한다.
한 실시양태에서, 상기 약학 전달 시스템의 마손도는 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤ 1.0 %, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.8 %, 가장 바람직하게는 ≤ 0.6 %, 예컨대 0.4 내지 0.6 %이다.
추가적으로 또는 다르게는, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (Ia), 보다 바람직하게는 (Ib), 가장 바람직하게는 (Ic)를 만족한다:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.5
(Ia)
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.7
(Ib)
2.5 ≥ (FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.7
(Ic)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다.
또 다른 양태는 약학 전달 시스템의 유동도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도에 대한 것으로서, 여기서 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)를 만족한다:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
표면 반응된 탄산칼슘, 상기 약학 전달 시스템 및 이의 바람직한 실시양태의 정의와 관련해서는, 본 발명의 표면 반응된 탄산칼슘 및 약학 전달 시스템의 기술적인 상세 사항들을 거론할 때 상기 언급했던 것들을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (IIa), 보다 바람직하게는 (IIb), 가장 바람직하게는 (IIc)를 만족한다:
2.0 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIa)
1.8 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIb)
1.5 ≥ (FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1
(IIc)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다.
도 1: 압축 압력에 대한 함수로서 FCC 기반의 정제 제형의 인장 강도. 정제는 다양한 양의 파라세타몰(P)을 함유하고 있으며, FCC 분말(점선), 또는 5 bar(파선/점선 및 짙은색 기호) 또는 20 bar(검은색 실선)에서 롤러 압축으로 수득된 FCC 과립을 사용하여 제조되었다. 모든 과립들은 1 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 함유하였다. 수치들은 n=3 실험들의 평균 ± SD이다.
도 2: 파라세타몰(P) 및 FCC 또는 아비셀(Avicel)의 혼합물을 함유하는 과립의 압축. 압축 압력에 대한 함수로서 정제들의 인장 강도의 비교. 모든 제제들은 20 bar에서 과립화되었으며, 1%의 스테아릴푸마르산나트륨을 함유하였다. 수치들은 n=3 실험들의 평균 ± SD이다.
도 3: 압축 후 FCC의 다공도. 압축된 FCC 분말(P-FCC) 또는 FCC 과립 (G-FCC)의 비교. G-FCC는 5 bar에서 과립화되었다. 수은 압입 다공도 측정법을 사용하여 증가하는 압축 압력들에 있어서 FCC의 공극 크기 분포를 분석하였다. 수치들은 n=2 측정의 평균이다.
도 2: 파라세타몰(P) 및 FCC 또는 아비셀(Avicel)의 혼합물을 함유하는 과립의 압축. 압축 압력에 대한 함수로서 정제들의 인장 강도의 비교. 모든 제제들은 20 bar에서 과립화되었으며, 1%의 스테아릴푸마르산나트륨을 함유하였다. 수치들은 n=3 실험들의 평균 ± SD이다.
도 3: 압축 후 FCC의 다공도. 압축된 FCC 분말(P-FCC) 또는 FCC 과립 (G-FCC)의 비교. G-FCC는 5 bar에서 과립화되었다. 수은 압입 다공도 측정법을 사용하여 증가하는 압축 압력들에 있어서 FCC의 공극 크기 분포를 분석하였다. 수치들은 n=2 측정의 평균이다.
하기 실시예 및 시험들은 본 발명을 예시하는 것이지, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
실 시
예
물질 및 방법
1.1 물질
작용화 탄산칼슘(FCC)(스위스의 옴야 인터내셔널 아게)을 미정질 셀룰로오스(아비셀® PH 102, 아일랜드의 FMC 바이오폴리머사 제조)와 비교하였다. 작용화 탄산칼슘에 대한 보다 자세한 내용들을 하기 표 1에 개괄하였다:
약학적 활성 제제로 파라세타몰(아세트아미노펜 USP / 파라세타몰 Ph Eur 분말, 미국의 말리크로트(Mallinckrodt)사 제조)을 선택하였다.
롤러 압축 과정 동안에는 스테아릴푸마르산나트륨(SSF, LubriSanaq®, 스위스의 파마트랜스 사낙 아게(Pharmatrans Sanaq AG) 제조)을 내상 활제로 사용하였던 한편, 타정 과정 동안에는 스테아린산마그네슘(MgSt, 스위스의 산도스(Sandoz)사 제조)을 외상 활제로 사용하였다.
압력 압입 다공도 측정을 위해 비습윤성 액체로서 수은(독일의 시그마-알드리치)을 사용하였다.
1.2 방법
1.2.1 롤러 압축 및 분쇄
롤러 압축 전에, 각 분말을 1,000 ㎛의 체를 통해 체질하여 응집물을 제거하였다. 24.75%(w/w), 49.50%(w/w), 74.25%(w/w) 및 99%(w/w)의 상대적인 파라세타몰 함량을 수득하기 위해, 부형제들을 파라세타몰과 함께 배합하였다. 또한, 파라세타몰이 없는 대조군 제제를 제조하였다. 비교할 목적으로, 모든 제제들은 내부 활제로서 1 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 함유하였다. 분말들을 32 rpm으로 텀블링 믹서(Turbula T2C, 스위스의 빌리(Willy) A. 바코펜(Bachofen) AG 제조) 중에서 10분간 혼합하였다. Fitzpatrick® 킬소네이터 IR220 롤러 압축기(미국 피츠패트릭 컴퍼니 제조)를 사용하여 과립화를 수행하였다. 압력은 5 bar 또는 20 bar로 설정하였다. 공급 속도 및 롤 속도는 0.6 mm의 리본 두께를 수득하도록 조절하였다. 롤러 압축 후, 상기 리본을 FitzMill® L1A(미국 피츠패트릭 컴퍼니 제조)을 사용하여 500 rpm으로 분쇄하였다.
1.2.2 스크리닝
스크리닝을 수행하였다. 각 제제에 대하여 10 g의 각 리본을 500 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 체에 올려놓았다. 상기 체를 1.5 mm의 흔들기 변위로 진동체 타워(스위스의 비브로 렛취사 제조)를 사용하여 10분 동안 흔들어 주었다. 잔류 분획(RF)을 하기 공식을 이용하여 계산하였다:
상기 식에서, m tot은 체에 처음 가한 총 질량(g)이고, m res는 10분간 흔들어준 후 체에 잔류한 양(g)이다.
60% 이상의 잔류 분획을 함유하는 제제는 타정 공정을 위해 충분히 강력한 것으로 간주하였다.
1.2.3 과립 분석
롤러 압축 공정으로 수득된 미세 분획을 가려내기 위해, 롤러 압축 공정의 생성물(미분을 포함하는 리본)을 수집하고, 칭량하여(m tot), 180 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질하였다. 상기 체질은 롤러 압축 공정으로부터 수득된 해당 생성물을 180 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 체 위에 놓고 수행하였다. 상기 체를 1.5 mm의 흔들기 변위로 진동체 타워(스위스의 비브로 렛취사 제조)를 사용하여 10분 동안 흔들어 주었다.
입자 크기 분포 분석은 진동체 타워(스위스의 비브로 렛취사 제조)를 사용하여 수행하였다. 상기 체질 타워를 1.5 mm의 흔들기 변위로 10분 동안 흔들어 주었다. 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛ 순서의 메쉬 크기를 갖는 강철 와이어 스크린(비브로 렛취, 200 × 25 mm, 독일)을 사용하였다. 각 체에 잔류하는 분말의 양을 칭량하였다. 180 ㎛ 미만 또는 710 ㎛ 초과의 크기를 갖는 과립은 배제하였다.
미세 분획(FF)은 하기의 공식을 사용하여 산출하였다:
상기 식에서, m tot은 체에 처음 가한 총 질량(g)이고, m res는 10분간 흔들어준 후 체에 잔류한 양(g)이다.
180 ㎛ 내지 710 ㎛ 크기의 과립 분획을 혼합하여 하기 시험들을 수행하였다:
Ph Eur(유럽 약전 7. 스트라스부르(프랑스) 판: 유럽 평의회; 2011)에 따라 선택된 과립형 분획에 대하여 유동도 및 겉보기 밀도와 압축 밀도를 측정하였다. 유동도 측정을 위해, 메틀러 PM460 저울(스위스의 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)사 제조)을 사용하였다. 3개의 다른 개구부(5 mm, 7 mm 및 9 mm)를 선택하였다.
STAV 2003 체적계(독일의 J. 엥겔스만(Engelsmann) 제조)를 사용하여 겉보기 밀도와 압축 밀도를 측정하였다.
Ph Eur(유럽 약전 7. 스트라스부르(프랑스) 판: 유럽 평의회; 2011)에 따라 하우스너(Hausner) 비율(압축 밀도/겉보기 밀도)을 계산하였다.
1.2.4 정제 제조
정제 제조를 위해, 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 크기를 갖는 모든 과립들을 사용하였다. 상기 과립들을 텀블링 믹서(Turbula T2C, 스위스의 빌리 A. 바코펜 AG 제조) 중에서 32 rpm으로 10분간 혼합하기 전에, KVTS 11(스위스의 살비스(Salvis)사 제조) 타입의 진공 건조 캐비넷 중에서 질소 흐름 하에 밤새 건조시켰다(12-15시간). 상기 과립들을 Styl'One 105 ml 타정기(메델팜, 프랑스)를 사용하는 10 mm의 둥근 평판 공구로 압축시켰다. 상기 타정기는 어낼리스(Analis) 소프트웨어 버전 2.01(메델팜, 프랑스)을 구비하였다. 압축하는 동안, 정제 부피는 원재료의 변동성이 심한 다공도로 인해 가장 낮은 압축 압력으로 일정하게 유지하였다. 각 제제에 대하여 펀치 갭을 조절하여 6.37 MPa(0.50 kN)의 압축 압력에서 6 mm의 정제 높이를 수득하였다. 각 제제에 대해 압축 압력 범위 전반에 걸쳐 상기 펀치 갭을 일정하게 유지하였다. 상기 제형들을 6 MPa 내지 500 MPa 범위의 10가지의 상이한 압축 압력으로 3회 압축하였다. 500 MPa 미만에서도 적층이 일어나는 경우, 압축 압력을 추가로 증가시키는 것을 중지하였다. 펀치와 다이를 스테아린산마그네슘을 사용하여 수작업으로 윤활시켰다. 하부 펀치의 오르내림을 750 ms로, "유지" 상을 0 ms로 설정하여 가능한 최소의 체류 시간으로 정제를 압축하였다. 정제를 제조하여 분석하는 동안 온도와 상대 습도는 각각 22.3℃ 내지 25.9℃ 및 28.5% 내지 50.0% 이었다.
1.2.5 정제 분석 (중량, 치수, 높이,
압괴
하중, 인장 강도 및 마손도)
정제 압축 직후에, 정제 중량, 치수, 높이 및 압괴 하중을 3회 측정하였다. 중량은 델타 레인지(Delta Range) AX204 저울(스위스의 메틀러 톨레도사 제조)을 사용하여 측정하였다. 직경과 높이는 CD-15CPX(일본의 미츠토요사 제조) 타입의 마이크로미터 스크류를 사용하여 측정하였다. 400 N 미만의 압괴 하중은 1 mm/s의 충격 속도에서 정제 경도 시험기(8M, 스위스의 Dr. 쉴로이니거 파르마트론(Schleuniger Pharmatron)사 제조)를 사용하여 측정하였다. 더 경도가 큰 정제(> 400 N)는 문헌 [Stirnimann T, et al., Compaction of functionalized calcium carbonate, a porous and crystalline microparticulate material with a lamellar surface. International Journal of Pharmaceutics. 15. May 2014;466(1-2):266-75]에 기술된 바와 같이 Styl'One 타정기(메델팜, 프랑스)를 사용하여 시험하였다.
하기 공식을 사용하여 인장 강도를 계산하였다:
상기 식에서, σt는 반경 방향 인장 강도(MPa)이고, F는 압괴 하중(N)이며, d는 정제 직경(mm)이고, h는 정제 두께(mm)이다.
100 MPa에서 압축된 정제의 마손도는 Ph Eur(유럽 약전 7. 스트라스부르(프랑스) 판: 유럽 평의회; 2011)에 따라 드럼(독일 에르베카(Erweka)사 제조)을 사용하여 측정하였다.
1.2.6
헤켈
(
Heckel
) 방정식 및 변형된
헤켈
방정식
소프트웨어 오리진프로(OriginPro) 버전 8.5(미국 오리진랩 코포레이션(OriginLab Corporation)사 제조)를 사용하여, 헤켈 수식(참조: [Heckel RW. Density-pressure relationships in powder compaction. Trans Metall Soc AIME. 1961;221:671-5] 및 [Heckel RW. An analysis of powder compaction phenomena. Trans Metall Soc AIME. 1961;221:1001-8])을 하기 방정식에 따라 피팅하였다:
상기 식에서, ρ는 정제 밀도(g/㎤)이고, k는 헤켈 파라미터(MPa-1)이며, σ는 압축 압력(MPa)이고, A는 상수이다. 헤켈 분석을 위해, 50 MPa 내지 200 MPa 사이의 4개의 데이터 포인트를 고려하였다.
하기 방정식에 따라 밀도(ρ)를 계산하였다:
상기 식에서, m은 정제 질량(g)이고, r은 정제 반경(cm)이며, h는 정제 높이(cm)이고, ρ true는 다공성 정제 내에 골격 형성 물질의 진밀도(g/㎤)이다.
평균 수율 압력(σ y, MPa)을 하기 방정식을 이용하여 계산하였다:
상기 식에서, k는 헤켈 파라미터(MPa- 1)이다.
변형된 헤켈 방정식(참조: [M. Kuentz et al., Pressure susceptibility of polymer tablets as a critical property: A modified Heckel equation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999;88(2):174-9])을 하기 방정식에 따라 피팅하였다:
상기 식에서, σ는 압축 압력(MPa)이고, C는 상수(MPa- 1)이며, ρ rc 는 상대 임계 밀도이고, ρ는 정제의 상대 밀도이다. 변형된 헤켈 분석을 위해, 5 MPa 내지 200 MPa 사이의 6개의 데이터 포인트를 고려하였다.
1.2.7 정제 내의 공극 크기 분포
공극 크기 분포를 측정하기 위해, 정제를 섹션 1.2.4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 수은 다공도 측정기(AutoPore IV 9500)(마이크로메리틱스, 미국)를 사용하여 분석을 수행하였다. 저압 및 고압 수은 압입은 각각 3.59 kPa 내지 206.64 kPa 및 206.78 kPa 내지 206.78 MPa 이었다. 평형 시간은 전체 압력 범위에 걸쳐 10초로 설정하였다.
결과 및 논의
2.1 스크리닝
타정을 위해, 과립은 바람직하게는 추가의 가공에 대해 특정한 강성도를 나타내야 한다. 미세 분획(< 500 ㎛)이 리본의 강성도에 대한 힌트를 제공하고 있다. 18개 제제에 대하여 스크리닝하여 10개의 관심 제제를 얻어냈는데, 이는 이들이 모두 60% (w/w) 이상의 잔류 분획(> 500 ㎛)을 나타냈기 때문이다. 이는(리본 형태의) 고체 중 단 40%만이 10분 동안 흔들어 준 후에 500 ㎛ 미만의 크기를 갖는 미분으로 붕괴되었음을 의미하는 것이다.
SSF를 갖는 FCC는 가해진 롤 압력과는 관계 없이 롤러 압축을 하는 동안 매우 높은 잔류 분획(약 90%)을 나타내었다(20 bar에서 제조된 과립의 잔류 분획에 대한 수치는 5 bar에 대한 값의 표준 편차 이내임). 이러한 결과는 FCC로 제조된 강성의 리본이 심지어 낮은 압력(5 bar)에서도 롤러 압축될 수 있음을 보여준 것이다. 일반적으로, 더 높은 잔류 분획이 관찰되면; 이에 따라 더 높은 압력(20 bar)에서 롤러 압축된 분말 배합물에 대한 리본은 더욱 강성해진다. 이러한 효과는 미정질 셀룰로오스 아비셀을 함유하는 혼합물에서 더욱 두드러졌다. 5 bar의 롤 압력에서 가공 처리된 아비셀과 SSF의 혼합물은 단 10%(w/w)만의 잔류 분획을 나타냈는데, 이는 매우 약한 리본이라는 증거이다. 따라서, FCC와는 대조적으로 5 bar의 압력은 아비셀이 충분한 수의 입자간 결합을 형성하는데 충분치 못하다는 것으로 추정된다. 20 bar에서 아비셀과 SSF 분말의 배합물은 압축 영역으로 들어가지 못하고, 롤러 압축기의 공급 구역 내에서 실패로 끝났다.
2.2 과립 특성
표 2는 제조된 제제에 대한 롤러 압축을 하는 동안 미세 분획을 나타낸다. 여기서 FCC 혼합물이 롤러 압축을 하는 동안 5 bar에서 20 bar로 압축 압력을 증가시킨 후 미세 분획이 50% 감소되었음을 알 수 있다. 선행 기술의 미정질 셀룰로오스(아비셀)과 유사하게, 혼합물 중에서 파라세타몰의 양을 증가시킴으로써 FCC에 대해서 더 높은 미세 분획이 관찰되었다. 그러나, 74.25%의 약물 부하도에서의 미세 분획은 선행 기술의 미정질 셀룰로오스(아비셀)에 대하여 관찰된 것을 훨씬 밑도는 수준이었다.
FCC의 롤러 압축을 사용함으로써, FCC의 유동도를 현저히 증가시킬 수 있었다. 유동도에 있어서는, 표 1에서 롤러 압축을 하는 동안 동일한 약물 부하도와 동일한 압축 압력에서 FCC 혼합물이 선행 기술(아비셀 포함)의 혼합물보다 항상 빨랐음을 보여주고 있다.
표 2는 5 bar로 압축된 과립이, 롤러 압축 동안에 가해진 더 낮은 압력에서 기인한 더 느슨한 패킹으로 인하여, 20 bar에서 압축된 과립에 비해 더 낮은 밀도를 나타내고 있음을 추가로 보여주고 있다. 일반적으로, FCC 혼합물의 밀도는 아비셀 혼합물에 비해 항상 더 높았다.
하우스너 비율은 모든 혼합물에 있어서 1.04 내지 1.11 사이였는데, 이는 압축하는 동안에 압밀 정도가 최소였음을 의미한다. 하우스너 비율은 파라세타몰의 양을 증가시킴에 의해 더 작아졌다는 점을 주지하여야 한다. 이러한 것이 가능한 한 이유는 초기의 패킹 후 재배열을 허용하지 않는 파라세타몰의 구조 및 평활한 표면 질감 때문이다. FCC의 박층과 아비셀의 섬유는 서로 맞물려 입자들이 조밀한 패킹을 형성하는 것을 방지할 수 있다. 제제 내의 파라세타몰의 양이 많아질 수록, 아비셀과 FCC의 맞물림 효과는 더 적어지기 때문에, 하우스너 비율은 감소된다.
2.3 정제 특성
표 2는 상이한 제제들에 대해 생성된 정제 중량을 나타내고 있다. 5 bar에서 롤러 압축된 과립은 20 bar에서의 과립보다 더 가벼운 정제로 제조되었는데, 이는 롤러 압축 동안에 치밀화가 덜하였기 때문이다. 20 bar에서 가공 처리된 파라세타몰 혼합물들 중에서는, FCC-파라세타몰 혼합물이 동일한 약물-부형제 비율의 아비셀-파라세타몰 혼합물에 비해 더 무거운 정제를 생성하였는데, 이는 선행 기술의 미정질 셀룰로오스 아비셀(약 0.57 g/㎤)에 비해 더 높은 FCC 겉보기 밀도(약 0.64 g/㎤) 때문이다.
표 2는 또한 아비셀-파라세타몰 배합물보다 FCC-파라세타몰 혼합물에 있어서 정제 마손도가 훨씬 더 낮았음도 보여주고 있다. 미정질 셀룰로오스 아비셀 제제들 중에서, 마손도는 49.50 %의 약물 부하도를 갖는 정제에 대해서만 측정될 수 있었다. 파라세타몰의 탄성 특성은 아비셀에 의해 보완될 수 없었고, 그 결과, 정제는 마손도 시험을 통과하기에 충분한 물리적 강도를 나타내지 못하였던 것으로 추정된다.
(롤러 압축을 하는 동안에 가해진 압력과는 상관없이) 스테아릴푸마르산나트륨과 혼합된 FCC 및(5 bar에서 롤러 압축된) 약물 부하도가 낮은 FCC에 대한 마손도 값은 1% 미만이었다. 또한, 5 bar에서 수득된 FCC 과립은 20 bar에서 압축된 것보다 현저하게 낮은 마손도를 갖는 정제를 생성하였다. 이에 대한 결과도 도 1에 설명되어 있다.
도 1은 압축 압력에 대한 함수로서 FCC-기반의 정제 제제의 정제 인장 강도를 나타내고 있다. 250 MPa의 압력까지, 인장 강도는 모든 제제들에 있어서 압축 압력이 증가함에 따라 거의 선형적으로 증가하였다. 특히, 접촉 가능한 표면에 대한 함수인 마손도는 정제 인장 강도에 종속되어 있다. 롤러 압축을 하는 동안에 압력이 높아질수록, 입자의 패킹은 더 조밀해지고 표면적의 손실은 더 커진다.
아주 높은 압력(~ 400 MPa)에서, 5 bar 과립과 20 bar 과립으로 제조된 정제의 인장 강도는 비슷하였다. 이러한 응력에서는, 과립(및 과립 내에 입자들도)은 붕괴되기 때문에, 결합을 생성하는 접촉을 위한 추가의 표면적을 제공할 수 있다. 20 bar에서 압축된 과립은, 5 bar에서 수득된 과립과는 대조적으로 입자를 깨뜨리기 위해서 더 큰 압축 압력이 필요하였다. 분말 배합물로 제조된 정제와는 대조적으로, 정제 층상구조의 위험도는 FCC 과립을 사용하여 더 높은 압축 압력에서 감소되었다.
높은 비표면의 정제의 안정도에 대한 긍정적인 효과는 FCC-파라세타몰 및 아비셀-파라세타몰 혼합물에 대한 정제 인장 강도 결과에 의해 뒷받침된다.
도 2는 FCC 및 아비셀과 파라세타몰의 혼합물에 대한 압축 압력의 함수로서 인장 강도를 나타내고 있다. FCC와의 혼합물은, 24.75%의 FCC를 갖는 제제를 제외하고는, 아비셀과 파라세타몰의 혼합물보다 훨씬 더 높은 인장 강도 값에 도달하였다. 74.25%의 파라세타몰을 갖는 혼합물에 있어서는, FCC는 50 MPa에서 이미 최대 인장 강도(0.16 MPa)에 도달하였다. 동일한 약물 부하도를 갖는 아비셀 제제는 150 MPa의 압축 압력이 가해진 후에 이 값에 도달하였다. 74.25%의 약물 부하도를 갖는 아비셀 제제는 파라세타몰과 병용된 FCC보다 3.4배 더 높은 인장 강도를 달성하였지만, 이러한 값에 도달하기 위해 10배의 압력이 더 필요하였다. 더 높은 약물 부하도에서, FCC는, 특히 낮은 압력 범위에서, 아비셀에 비하여 월등한 특성을 나타내었다.
표 3은 헤켈 분석과 변형된 헤켈 분석에 대한 수치들을 나타내고 있다. 롤러 압축을 하는 동안 압력이 높아질수록, 정제에 대한 헤켈 파라미터(k)의 값은 더 작아진다. "k" 값이 작다는 것은 동일한 인장 강도에서 안정한 정제를 수득하는데 더 높은 압력이 필요하다는 것을 의미한다. 상대 임계 밀도(ρrc) 값, 즉 안정한 압축물이 처음으로 형성될 수 있는 정제 밀도는 헤켈 분석의 결과를 뒷받침하였다.
2.4 수은
다공도측정
도 3은 분말 및 과립으로 제조된 FCC 정제의 공극 크기 분포에 대한 수은 다공도측정 플롯을 나타내고 있다. 정제를 3개의 상이한 압축 압력으로 압축하였다. 압축 압력을 증가시킴에 따라, 특징적인 피크들은 FCC의 치밀화와 입자 표면 상의 박층 붕괴의 결과로 더 작은 공극 직경으로 이동하였다(도 3). 동일한 압축 압력에서 압축된 정제의 플롯은, 모든 유형의 주요 물질(분말 또는 과립)에 있어 거의 크기와 형태가 동일하였다. 다만 주목되는 차이점은 분말에 비하여 더 큰 공극 직경에서 과립의 공극 부피가 더 크다는 것이다. FCC의 입자내 구조(0.02 ㎛ 미만의 직경을 갖는 공극)는 롤러 압축 공정에 의해서도, 또는 타정에 의해서도 영향을 받지 않았다.
결론
FCC의 롤러 압축은 롤러 압축을 하는 동안에 심지어 낮은 압력에서도 낮은 미세 분획의 강성한 리본을 만들어 내는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로 FCC 및 약학적 활성 제제로 제조된 과립은 이에 상응하는 미정질 셀룰로오스(아비셀) 기반의 제제보다 양호한 유동도를 나타내었다. 또한, 과립화된 FCC 및 약학적 활성 제제로 구성된 정제는 미정질 셀룰로오스(아비셀) 기반의 제제보다 전체 압력 범위에 걸쳐서 현저히 더 높은 인장 강도를 나타내었다. 따라서, FCC의 과립화된 제제는 미정질 셀룰로오스(아비셀) 기반의 제제 또는 과립화되지 않은 FCC 제제에 비해 유동도 및 압축성과 관련하여 월등한 특성을 가진다.
Claims (15)
- 약학 전달 시스템의 제조 방법으로서,
a) 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물인 표면 반응된 탄산칼슘을 제공하는 단계로서, 상기 이산화탄소가 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계;
b) 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체를 제공하는 단계;
c) 1 이상의 제제화 보조제(formulating aid)를 제공하는 단계;
d) 단계 a)의 표면 반응된 탄산칼슘, 단계 b)의 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체, 및 단계 c)의 1 이상의 제제화 보조제를 혼합하는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 혼합물을 롤러 압축기에 의해 4 내지 20 bar 범위의 압축 압력으로 압축하는 단계; 및
f) 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물을 압축하여, 약학 전달 시스템을 수득하는 단계
를 포함하는 약학 전달 시스템의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 천연 중질 탄산칼슘이 대리석, 백악, 백운석, 석회석 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택되거나, 상기 경질 탄산칼슘이 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트의 광물학적 결정형 및 이들의 혼합물을 갖는 경질 탄산칼슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 표면 반응된 탄산칼슘은
a) 질소 및 ISO 9277에 따른 BET법을 사용하여 측정시, 20.0 m2/g 내지 200.0 m2/g, 바람직하게는 20.0 m2/g 내지 180.0 m2/g, 보다 바람직하게는 30.0 m2/g 내지 160.0 m2/g, 보다 더 바람직하게는 40.0 m2/g 내지 150.0 m2/g, 가장 바람직하게는 50.0 m2/g 내지 140.0 m2/g의 BET 비표면적을 가지고/가지거나;
b) 2.0 내지 50.0 ㎛, 바람직하게는 2.5 내지 25.0 ㎛, 보다 바람직하게는 2.8 내지 20.0 ㎛, 보다 더 바람직하게는 3.0 내지 10.0 ㎛, 가장 바람직하게는 4.0 내지 8.0 ㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50을 갖는 입자를 포함하고/포함하거나;
c) 수은 압입 다공도 측정법으로 산출시, 0.15 내지 1.35 cm3/g, 바람직하게는 0.30 내지 1.30 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.40 내지 1.25 cm3/g 범위 내의 입자내 압입된 비공극부피를 갖는 것인 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 약학적 활성 제제 또는 이의 약학적 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 이들의 조합의 약학적 활성 제제 또는 약학적 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 이상의 제제화 보조제는
a) 1 이상의 내상(inner-phase) 활제 및/또는 외상(outer-phase) 활제이고/이거나;
b) 약학 전달 시스템의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%의 총량으로 제공되는 것인 제조 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 롤러 압축 단계 e)는 4 내지 15 bar 범위, 보다 바람직하게는 4 내지 10 bar 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 7 bar 범위의 롤러 압축 압력에서 수행되는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 단계 f)가 펠릿화 또는 타정 단계인 제조 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 롤러 압축 단계 e)에서 수득되는 롤러 압축된 혼합물은 압축 단계 f)를 수행하기 전에 분쇄 단계로 처리되는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 롤러 압축된 혼합물은 상이한 메쉬 크기, 바람직하게는 180 ㎛, 250 ㎛, 355 ㎛, 500 ㎛ 및 710 ㎛의 메쉬 크기 상에서의 체질로 수득된 180 ㎛ 내지 710 ㎛의 입자 크기를 갖는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 전달 시스템은
a) 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판(Ph.Eur.4)에 따라 측정시 ≤1.10 %의 마손도(friability)를 가지고/가지거나;
b) 하기의 식 (I)을 만족하는 것인 제조 방법:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2 (I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)를 만족하는 것인 제조 방법:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1 (II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 전달 시스템이 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿인 제조 방법.
- 약학 전달 시스템의 마손도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도로서, 상기 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은
a) 100 MPa에서 압축된 정제에 대하여 유럽 약전 제4판에 따라 측정시 ≤1.10 %의 마손도를 가지고/가지거나;
b) 하기의 식 (I)을 만족하는 것인 용도:
(FRRCPh) / (FRRCPl) ≥ 1.2 (I)
상기 식에서,
(FRRCPh)는 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 15 bar 이상인 약학 전달 시스템 RCPh의 마손도(%)이고;
(FRRCPl)은 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 단계 e)에서의 압축 압력이 상기 약학 전달 시스템 RCPh를 수득하는데 사용된 압축 압력보다 작은 것인 약학 전달 시스템 RCPl의 마손도(%)이다. - 약학 전달 시스템의 유동도를 개선하기 위한 표면 반응된 탄산칼슘의 용도로서, 상기 표면 반응된 탄산칼슘은 수성 매질 중 천연 중질 또는 경질 탄산칼슘과 이산화탄소 및 1 이상의 산과의 반응 생성물이고, 상기 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/형성되거나 외부 공급원으로부터 공급되며, 상기 약학 전달 시스템은 하기의 식 (II)를 만족하는 것인 용도:
(FLRCP) / (FL참조) ≥ 1.1 (II)
상기 식에서,
(FLRCP)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이고;
(FL참조)는 7 mm의 개구 직경에서 유럽 약전 제4판에 따라 측정된, 표면 반응된 탄산칼슘이 미정질 셀룰로오스로 대체되어 있는 동일 약학 전달 시스템의 유동도(g/s)이다. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 수득된 약학 전달 시스템, 바람직하게는 정제, 미니 정제, 캡슐 또는 펠릿.
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