TW201731973A - 製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法，以及藉此所得顆粒以及其用途。

Description

製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法
本發明關於製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法，以及藉此所得顆粒以及其用途。
在1998年，一種新穎類型之表面經反應碳酸鈣首先描述於FR 2787802 B1中，隨後描述於WO 00/39222 A1以及US 2004/0020410 A1中，且係基於天然研磨碳酸鈣與氣態CO2以及與一或多種中-強至強H3O+離子供體之反應。所獲得之產物為多孔性碳酸鈣，其具有特殊表面結構、孔隙率以及比表面積，當其用作紙之顏料或塗覆填料時，對於恆定表面積提供該紙之重量減少而不損失物理性質。
在WO 2004/083316 A1中，描述此表面經反應碳酸鈣之製備中之另一有利改質，其中涉以及矽酸鋁、合成二氧化矽、矽酸鈣、矽酸鹽及/或單價鹽，且其亦適用於造紙應用。
另外，WO 2005/121257 A2係關於在添加有一或多種式R-X化合物的該表面經反應碳酸鈣的製造中添加有利添加劑，其例如選自脂肪酸、脂肪胺或脂肪醇。
WO 2009/074492 A1尤其關於在沉澱碳酸鈣方面之已知方法 之最適化，其結果為由於碳酸鈣沉澱中之特殊條件，適用於天然研磨碳酸鈣之方法未提供就合成從沉澱碳酸鈣之表面經反應而言之相同良好結果。
用於製備表面經反應碳酸鈣之方法的若干進一步最適化以及改質遵循諸如EP 2 264 108 A1(WO 2010/146530 A1)以及EP 2 264 109 A1(WO 2010/146531 A1)中所描述之彼等最適化以及改質，其涉以及在表面經反應碳酸鈣之製備中使用弱酸。
然而，此等文獻無一者明確地提以及表面經反應碳酸鈣的造粒。
然而，顆粒在許多應用上十分重要且更甚於粉末。因此，視其隨後的用途，會導致通常具有0.2-4.0mm尺寸範圍顆粒的粉末之黏聚(agglomeration)被廣泛用於改善粉末例如濕潤性、流動性、堆積密度以及產物外觀的物理性質。
此外，進行造粒例如用以防止粉末混合物的成分偏析，以防止粉塵或改善流動性。
造粒，即其中使初級粉末顆粒黏附而形成較大的多顆粒實體的方法，係藉由例如藉由黏合劑在顆粒之間產生結合而將顆粒聚集在一起的過程。
最重要的造粒類型之一是濕式造粒，其中藉由將造粒液體加至受葉輪(impeller)影響的粉末床上而形成顆粒。在系統內造成的攪動以及調配物內組分的潤濕造成初級粉末顆粒的黏聚而產生濕顆粒。造粒液體含有必須是揮發性的溶劑，以便可藉乾燥移除，並且是無毒的。混入粉末中的水可以在強度足以將它們鎖定在一起的粉末顆粒之間形成黏結。然而，一 旦水分乾燥，粉末會分散。因此，水可能不會強到足以形成且保持黏結。 在這種情況下，造粒液體包括黏合劑。
關於表面經反應碳酸鈣，顆粒通常也是已知。舉例而言，EP 2 264 108 A1(WO 2010/146530 A1)提以及從其中所述方法獲得的表面經反應碳酸鈣可為餅狀，顆粒狀或粉末狀，以及在幾篇文獻中描述表面經反應碳酸鈣在例如水純化中作為控釋載體，以快速崩解劑型或胃滯留藥物調配物以及遞送系統的不同用途(EP 1 975 310 B1、EP 1 982 759 B1、EP 1 974 807 B1、EP 1 974 806 B1、EP 2 589 430 A1、WO 2010/037753 A1、EP 2 719 373 A1或EP 2 719 376 A1)，通常提以及顆粒。
然而，製備表面經反應碳酸鈣的基本方法或藉由濕式造粒獲得的這些顆粒具有幾個缺點，例如低穩定性以及高脆性，或者需要大量的黏合劑以增加顆粒的穩定性。
因此，可以使用各種方法為表面經反應碳酸鈣造粒，但是由於其孔隙率，傳統方法不能提供所欲結果。已經證明造粒十分難以處理穩定的產品，需要大量的黏合劑並且仍然無法顯示很大的強度。
在這方面，未公開的EP申請案14 170 578.0以及EP 14 173 325.3是指用於製造包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法，其中發現如果表面經反應碳酸鈣顆粒的多孔結構的孔隙首先經造粒液體飽和，然後添加黏合劑，不僅可以提高所得顆粒的穩定性，而且還可降低黏合劑的量。
然而，此等文獻無一者提以及加載活性成分的表面經反應碳酸鈣的造粒。
因此，本發明目的為提供用於製備加載活性成分的包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法。本發明進一步目的為提供用於製備具有減少黏合劑需求的包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法，其中顆粒具有改良穩定性。
前述以及其它目的係藉由如本文在申請專利範圍第1項中所定義的標的來解決。
本發明製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法的有利具體實例係定義於對應的申請專利範圍附屬項中。
根據本案一個態樣，提供一種製造包含表面經反應碳酸鈣之顆粒的方法。該方法的特徵在於a)提供表面經反應碳酸鈣，其中該表面經反應碳酸鈣係天然研磨或沉澱碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種H3O+離子供體在水性介質中之反應產物，其中該二氧化碳係藉由H3O+離子供體處理而就地形成及/或由外部來源供應；b)提供一或多種呈液體形式的活性成分，c)使用該一或多種呈液體形式的活性成分使該表面經反應碳酸鈣飽和，d)提供一或多種黏合劑，以及e)將步驟c)中所得飽和表面經反應碳酸鈣與步驟d)的該一或多種黏合劑在攪動裝置中攪動而混合。
發明人驚訝地發現，上述製備包含根據本發明的表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法具有減少的黏合劑需求，並提供加載有活性成分並且 進一步具有改進的穩定性的顆粒。
應理解，基於本發明的目的，以下用語具有下述意義：
當用語「包含」用於本發明說明書以及申請專利範圍中時，其不排除其它主要或次要功能重要性的要件。基於本發明之目的，用語「由……組成」視為用語「包含」之較佳具體實例。若在下文中將群組限定為包含至少某一數目之具體實例，則此亦理解為揭示較佳僅由此等具體實例組成之群組。
當使用「包括」或「具有」用語，此等用語意謂相當於以上定義的「包含」。
除非另外明確規定，否則當參考單數名詞使用不定冠詞或定冠詞，例如「一」或「該」時，此包括複數個該名詞。
如「可獲得(obtainable)」或「可限定(definable)」與「獲得(obtained)」或「限定(defined)」之用語可互換使用。此例如意謂，除非上下文另外明確規定，否則用語「獲得」不意欲指示例如具體實例必須藉由例如用語「獲得」之後的步驟順序獲得，不過用語「獲得」或「限定」始終包括該種有限理解作為較佳具體實例。
根據本發明另一個態樣，提供藉由本文定義方法所得包含表面經反應碳酸鈣的顆粒。
根據本發明進一步態樣，提供如本文所定義的包含表面經反應的碳酸鈣的顆粒作為香水遞送系統、風味劑遞送系統、營養藥物遞送系統、除害劑遞送系統、保存遞送系統、抗氧化劑遞送系統、作物保護遞送系統、施肥遞送系統、催化系統、精細分子的屏蔽系統、載體系統、化學物質輸送系統或藥物遞送系統的用途。較佳者，包含如本文所定義的表面經反應的碳酸鈣的顆粒以片劑、迷你片劑、膠囊或丸劑的形式使用。
根據本發明方法之一個具體實例，天然研磨碳酸鈣係選自含有碳酸鈣之礦物，該等礦物選自包含以下之群：大理石、白堊、白雲石、石灰石以及其混合物；以及該沉澱碳酸鈣係選自包含具有文石、六方方解石或方解石礦物晶形或其混合物的沉澱碳酸鈣之群。
根據本發明另一個具體實例，表面經反應碳酸鈣具有i)從15m2/g至200m2/g、較佳從27m2/g至180m2/g、更佳從30m2/g至160m2/g、甚至更佳從45m2/g至150m2/g、以及最佳從48m2/g至140m2/g的比表面積，其係根據ISO 9277使用氮氣以及BET方法量測、及/或ii)從1至75μm、較佳從2至50μm、更佳3至40μm、甚至更佳從4至30μm、以及最佳從5至15μm的體積中值顆粒直徑d 50、及/或iii)從0.1至2.3cm3/g、更佳從0.2至2.0cm3/g、特佳從0.4至1.8cm3/g以及最佳從0.6至1.6cm3/g範圍的顆粒內侵入比孔隙体積，其係以汞侵入孔隙量測法計算及/或iv)從2至150μm、較佳從4至100μm、更佳6至80μm、甚至更佳從8至60μm、以及最佳從10至30μm的顆粒直徑d 98(vol)。
根據本發明又另一個具體實例，在步驟b)中，將一或多種活性成分溶於溶劑，溶劑較佳選自包含水、甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、植物油以及其衍生物、動物油以及其衍生物、熔融脂肪以及蠟、以及其混合物，以及溶劑更佳為水、乙醇及/或丙酮。
根據本發明一個具體實例，在步驟b)中，一或多種活性成分係選自包含香水、風味劑、草藥萃取物、水果萃取物、營養物質、微量礦物質、驅避劑、食品、化妝品、甜味劑、阻燃劑、酶、除害劑、肥料、防腐劑、抗氧化劑、反應性化學品、醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物以及其混合物。
根據本發明另一個具體實例，步驟d)的一或多種黏合劑係選自包含以下之群：合成聚合物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯；以及天然黏合劑，諸如植物膠，例如阿拉伯膠、黃蓍、山達脂(sandarac)、哥地膠(ghatti)、加拉亞膠(karaya)、刺槐豆以及瓜爾豆；蛋白質，諸如明膠、酪蛋白、膠原蛋白；醣類以及多醣，諸如澱粉以及其衍生物、菊糖、纖維素、果膠、角叉菜膠以及糖；動物泌出物，諸如蟲膠；蜂蠟、褐藻酸；以及其混合物。
根據本發明又另一個具體實例，步驟d)的一或多種黏合劑係以步驟a)的表面經反應碳酸鈣總乾重量計從0.1至50重量%、較佳從0.2至25重量%、更佳從0.3至20重量%、甚至更佳從0.4至15重量%、最佳從 0.5至10重量%、例如1重量%之量添加。
根據本發明一個具體實例，步驟e)中，攪動裝置係選自包含以下之群：愛立許混合器(Eirich mixer)、流體化床乾燥器/造粒機、板式造粒機、台式造粒機、鼓式造粒機、碟式造粒機、盤式造粒機、犁式混合器、垂直或水平混合器、高或低剪切混合機、高速摻合器以及快速混合造粒機。
根據本發明另一個具體實例，在步驟e)中，一或多種黏合劑與步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣一起添加至攪動裝置，或在步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣之後添加至攪動裝置。
根據本發明又另一個具體實例，該方法進一步包含將另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物及/或溶劑(較佳為水)添加至步驟e)所得混合物直到觀察到粒子黏聚為止的步驟f)。
根據本發明一個具體實例，另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物係以步驟a)提供的表面經反應碳酸鈣總乾重量計從1至30重量%、較佳從5至25重量%、更佳從8至20重量%之量添加。
根據本發明另一個具體實例，該方法進一步包含從步驟c)及/或e)及/或f)所得混合物除去溶劑的步驟g)。
根據本發明又另一個具體實例，在步驟g)中，溶劑係藉由從所得到顆粒分離溶劑來除去該溶劑，較佳藉由選自包含在旋轉烘箱中乾燥、噴射乾燥、流化床乾燥、冷凍乾燥、閃蒸乾燥以及溫控高或低剪切混合機之群的方法乾燥。
根據本發明一個具體實例，步驟e)及/或f)及/或g)之後所得 包含表面經反應碳酸鈣的顆粒具有從0.1至6mm、較佳0.2至5mm、更佳從0.2至4mm、特佳從0.2至0.6mm或0.6mm至2mm的體積中值粒子尺寸，其係藉篩選分級測定。
根據本發明另一個具體實例，步驟e)及/或f)及/或g)之後所得包含表面經反應碳酸鈣的顆粒具有從10至180m2/g、較佳從15至150m2/g、更佳從20至110m2/g、最佳從30至70m2/g的比表面積，其係根據ISO 9277使用氮氣以及BET方法量測。
本發明用於製備包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法提供數項優點。第一，本發明方法提供加載活性成分的顆粒。第二，本發明方法提供具有改良穩定性的顆粒。除此之外，本發明方法需要較少的黏合劑。
下文中，將會更詳細地提供本發明方法的詳細內容以及較佳具體實例。要理解的是，此等技術詳細內容以及具體實例也適用於本發明產物以及其用途。
方法步驟a)
本發明方法的步驟a)，提供表面經反應碳酸鈣。
表面經反應碳酸鈣為天然研磨碳酸鈣或沉澱碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種H3O+離子供體的反應產物，其中二氧化碳係藉由H3O+離子供體處理而就地形成及/或由外部來源供應。
本發明內文的H3O+離子供體為Brønsted酸及/或酸鹽。
本發明較佳具體實例中，表面經反應碳酸鈣係藉由包含以下步驟的方法所得：(a)提供天然或沉澱碳酸鈣的懸浮液、(b)將至少一種具有在20℃的pKa值0或更小或具有在20℃的pKa值從0至2.5的酸添加至步驟 a)的懸浮液、以及(c)在步驟(b)之前、期間或之後使用二氧化碳處理步驟(a)的懸浮液。根據另一個具體實例，表面經反應碳酸鈣係藉包含以下步驟的方法所得：(A)提供天然或沉澱碳酸鈣、(B)提供至少一種水溶性酸、(C)提供氣態CO2、(D)使步驟(A)的該天然或沉澱碳酸鈣與步驟(B)的至少一種酸以及步驟(C)的CO2接觸，其特徵在於：(i)步驟B)的至少一種酸具有在20℃大於2.5且小於或等於7的與其第一可用氫之電離相關之pKa、以及在此第一可用氫缺失時形成對應陰離子(其能夠形成水溶性鈣鹽)，以及(ii)在使至少一種酸與天然或沉澱碳酸鈣接觸之後，額外地提供至少一種水溶性鹽，在此情況下含氫鹽具有在20℃大於7的第一可用氫之電離相關之pKa，且其鹽陰離子能夠形成水不溶性鈣鹽。
「天然研磨碳酸鈣」(GCC)較佳係選自包含碳酸鈣的礦物，係選自包含大理石、白堊、石灰石以及其混合物之群。天然碳酸鈣可包含進一步的天然生成組分諸如碳酸鎂、矽酸鋁等。
一般而言，天然研磨碳酸鈣的研磨可為乾式或濕式研磨步驟，且可用任何習知研磨裝置例如在使得粉碎主要由與第二物體之撞擊產生的條件下進行研磨步驟，亦即於以下中之一或多者中進行：球磨機、棒磨機、振動磨機、輥碎機、離心撞擊磨機、豎直砂磨機、磨粉機、針磨機、錘磨機、磨粉機、撕碎機、碎料機、刀切割機或熟練技術人員已知之其它此類設備。在含有碳酸鈣之礦物材料包含經濕式研磨的含有碳酸鈣之礦物材料的情況下，可在使得發生自體研磨之條件下及/或藉由水平球磨研磨及/或熟練技術人員已知之其它此類方法來進行研磨步驟。因此獲得的經濕式處理之含有經研磨碳酸鈣之礦物材料可藉由熟知方法洗滌以及脫水，例如 藉由在乾燥之前絮凝、過濾或強制蒸發。乾燥之後續步驟(若有需要)可在單個步驟(諸如噴霧乾燥)或在至少兩個步驟中進行。亦常見此類礦物材料經受選礦步驟(諸如浮選、漂白或磁性分離步驟)以移除雜質。
在本發明之含義中，「沉澱碳酸鈣」(PCC)為一般藉由在二氧化碳以及氫氧化鈣在水性環境中反應後沉澱、或藉由鈣以及碳酸根離子來源在水中沉澱、或藉由合併例如來自CaCl2以及Na2CO3之鈣離子以及碳酸根離子自溶液中沉澱而獲得的合成材料。進一步可能的製備PCC的方法為石灰鹼(limesoda)方法，或索耳末(Solvay)方法，其中PCC為製造氨的副產物。沉澱碳酸鈣以三種主要結晶形式存在：方解石、文石以及六方方解石，且此等結晶形式各存在多種不同多晶型物(晶體慣態)。方解石具有典型晶體慣態之三方晶系結構，諸如偏三角面體(S-PCC)、菱面體(R-PCC)、六方柱、軸面、膠狀(C-PCC)、立方體以及柱狀(P-PCC)。文石為具有對生六方柱晶體之典型晶體慣態以及以下不同種別的斜方晶系結構：細長柱狀、彎曲葉片狀、陡錐狀、楔形晶體、分枝樹狀以及珊瑚或蠕蟲狀形式。六方方解石屬於六方結晶系統。所得PCC漿料可以機械方式脫水以及乾燥。
根據本發明之一個具體實例，沉澱碳酸鈣為沉澱碳酸鈣，較佳包含文石、六方方解石或方解石礦物晶形以及其混合物。
沉澱碳酸鈣可在使用二氧化碳以及至少一種H3O+離子供體處理之前如以上所述用於研磨天然碳酸鈣的相同方式經研磨。
根據本發明一個具體實例，天然或沉澱碳酸鈣係為具有0.05至10.0μm、較佳0.2至5.0μm、更佳0.4至3.0μm、最佳0.6至1.2μm、特別是0.7μm重量中值顆粒尺寸d50的顆粒形式。根據本發明進一步具體實 例，天然或沉澱碳酸鈣為為具有0.15至55μm、較佳1至40μm、更佳2至25μm、最佳3至15μm、特別是4μm頂切顆粒尺寸d 98的顆粒形式。
天然及/或沉澱碳酸鈣可以乾燥方式使用或懸浮於水中使用。較佳者，相應的漿料具有以漿料重量計1重量%至90重量%、更佳3重量%至60重量%、甚至更佳5重量%至40重量%、以及最佳10重量%至25重量%範圍內的天然或沉澱碳酸鈣含量。
用於製備表面經反應碳酸鈣的一或多種H3O+離子供體可為在製備條件下產生H3O+離子的任何強酸、中強酸、或弱酸、或其混合物。根據本發明，至少一種H3O+離子供體也可為在製備條件下產生H3O+離子的酸性鹽。
根據一個具體實例，至少一種H3O+離子供體為在20℃具有pKa為0或更小的強酸。
根據另一個具體實例，至少一種H3O+離子供體為在20℃具有pKa值0至2.5的中強酸。如果在20℃的pKa為0或更小，酸較佳為選自硫酸、鹽酸、或其混合物。如果在20℃的pKa為0至2.5，H3O+離子供體較佳為選自H2SO3、H3PO4、乙二酸、或其混合物。至少一種H3O+離子供體也可為酸性鹽，舉例而言為HSO4 -或H2PO4 -(藉由諸如Li+、Na+或K+之對應陽離子至少部分地中和)、或HPO4 2-(藉由諸如Li+、Na+、K+、Mg2+、或Ca2+之對應陽離子至少部分地中和)。至少一種H3O+離子供體也可為一或多種酸以及一或多種酸性鹽的混合物。
根據又另一個具體實例，該至少一種H3O+離子供體為當在20℃下量測時具有大於2.5且小於或等於7的與第一可用氫之電離相關之 pKa值，且具有能夠形成水溶性鈣鹽之對應陰離子之弱酸。接著，額外提供至少一種水溶性鹽，其在含氫鹽在20℃下量測時具有大於7的與第一可用氫之電離相關之pKa值，且其鹽陰離子能夠形成水不溶性鈣鹽。根據較佳具體實例，弱酸在20℃具有從大於2.5至5的pKa值，且弱酸更佳係選自由乙酸、甲酸、丙酸、以及其混合物組成之群。該水溶性鹽的示範性陽離子係選自由鉀、鈉、鉀以及其混合物組成之群。更佳具體實例中，該陽離子為鈉或鉀。該水溶性鹽的示範性陰離子係選自由磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸單氫鹽、乙二酸鹽、矽酸鹽、其混合物以及其水合物組成之群。更佳具體實例中，該陰離子係選自由磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸單氫鹽、其混合物以及水合物組成之群。最佳具體實例中，該陰離子係選自由磷酸二氫鹽、磷酸單氫鹽、其混合物以及水合物組成之群。水溶性鹽之添加可以滴加或單一步驟進行。在滴加情況下，此種添加較佳在10分鐘內完成。更佳以單一步驟添加該鹽。
根據本發明之一個具體實例，該至少一種H3O+離子供體係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、檸檬酸、乙二酸、乙酸、甲酸以及其混合物。該至少一種H3O+離子供體較佳選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、乙二酸、H2PO4 -(藉由諸如Li+、Na+或K+之對應陽離子至少部分地中和)、HPO4 2-(藉由諸如Li+、Na+、K+、Mg2+、或Ca2+之對應陽離子至少部分地中和)以及其混合物，該至少一種酸更佳選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、乙二酸或其混合物，且該至少一種酸最佳為磷酸。
該一或多種H3O+離子供體可以濃縮溶液或更稀釋溶液添加 至懸浮液。較佳者，H3O+離子供體對天然或沉澱碳酸鈣的莫耳比為從0.01至4、更佳從0.02至2、甚至更佳0.05至1以及最佳0.1至0.58。
可替代的，也可能在使天然或沉澱碳酸鈣懸浮之前把H3O+離子供體加入水中。
下一道步驟中，天然或沉澱碳酸鈣經二氧化碳處理。如果將強酸例如硫酸或氫氯酸使用於天然或沉澱碳酸鈣的H3O+離子供體處理，自動形成二氧化碳。可替代或額外的，二氧化碳可從外部來源供應。
當使用強酸或中強酸時，可同時進行H3O+離子供體處理以及用二氧化碳處理。也可能先進行H3O+離子供體處理，例如使用具有0至2.5範圍的pKa值(20℃)的中強度酸，其中二氧化碳係就地形成且因此二氧化碳處理會自動地與H3O+離子供體處理同時進行，接著使用由外部來源供應的二氧化碳額外處理。
較佳者，懸浮液中氣態二氧化碳的濃度(以體積計)，使得(懸浮液體積)：(氣態CO2體積)比例為1：0.05至1：20，甚至更佳1：0.05至1：5。
較佳具體實例中，H3O+離子供體處理步驟及/或二氧化碳處理步驟重覆至少一次，更佳數次。根據一個具體實例，至少一種H3O+離子供體係以至少約5分鐘、較佳至少約10分鐘、典型從約10至約20分鐘、更佳約30分鐘、甚至更佳約45分鐘、以及有時約1小時或更長的時段添加。
在離子供體處理以及二氧化碳處理之後，在20℃下量測之水性懸浮液之pH自然地達到大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、甚至更佳大於7.5之值，從而以pH大於6.0、較佳大於6.5、更佳大於7.0、甚至 更佳大於7.5之水性懸浮液形式製備表面經反應天然或沉澱碳酸鈣。
關於此等表面經反應天然碳酸鈣之製備的其它細節揭示於WO 00/39222 A1、WO 2004/083316 A1、WO 2005/121257 A2、WO 2009/074492 A1、EP 2 264 108 A1、EP 2 264 109 A1以及US 2004/0020410 A1中，此等文獻內容在此包括於本申請案中。
類似地，獲得表面經反應沉澱碳酸鈣。如由WO 2009/074492 A1可詳細獲知，表面經反應沉澱碳酸鈣係藉由在水性介質中使沉澱碳酸鈣與H3O+離子以及與溶解於水性介質中且能夠形成不溶於水之鈣鹽之陰離子接觸以形成表面經反應沉澱碳酸鈣之漿料而獲得，其中該表面經反應沉澱碳酸鈣包含形成於至少部分沉澱碳酸鈣之表面上之該陰離子之不溶性至少部分結晶鈣鹽。
該溶解鈣離子相應於相對於藉H3O+離子溶解沉澱碳酸鈣而天然產生溶解鈣離子之過量溶解鈣離子，其中該H3O+離子係單獨以陰離子的相對離子(counterion)形式提供，亦即經由為酸或非鈣酸性鹽形式的陰離子之添加，以及在無任何進一步鈣離子或鈣離子產生來源之下。
該過量溶解的鈣離子較佳係藉添加可溶的中性或酸鈣鹽，或藉由添加就地產生可溶的中性或酸鈣鹽的酸或中性或酸非鈣鹽而提供。
該H3O+離子可藉添加該陰離子的酸或酸鹽，或添加同時提供所有或部分該過量溶解的鈣離子的酸或酸鹽而提供。
在製備表面經反應的天然或沉澱碳酸鈣的較佳具體實例中，天然或沉澱碳酸鈣係與酸及/或二氧化碳在至少一種選自由矽酸鹽、二氧化矽、氫氧化鋁、鹼土金屬鋁酸鹽例如鋁酸鈉或鋁酸鉀、氧化鎂或其混 合物組成的化合物存在下反應。較佳者，該至少一種矽酸鹽係選自矽酸鋁、矽酸鈣或鹼土金屬鋁酸鹽。在添加酸及/或二氧化碳之前，可將此等組分加入包含該天然或沉澱碳酸鈣的水性懸浮液。
可替代的，當天然或沉澱碳酸鈣與酸以及二氧化碳的反應已開始時，可將矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土金屬鋁酸鹽及/或氧化鎂組分加入天然或沉澱碳酸鈣水性懸浮液。在至少一種矽酸鹽及/或二氧化矽及/或氫氧化鋁及/或鹼土金屬鋁酸鹽組分存在下製備經表面經反應的天然或沉澱碳酸鈣的進一步詳細內容已揭示於WO 2004/083316 A1，此文獻的內容併入本案。
表面經反應的碳酸鈣可保存於懸浮液中，視需要經分散劑穩定化。可使用為熟習此項技藝者習知的傳統分散劑。較佳分散劑係由聚丙烯酸及/或羧甲基纖維素構成。
可替代的，上述水性懸浮液可經乾燥，從而獲得呈顆粒或粉末形式的固體(亦即乾燥或含少量水而不呈流體形式)的表面經反應天然或沉澱碳酸鈣。
表面經反應碳酸鈣可具有不同顆粒形狀，諸如玫瑰、高爾夫球及/或大腦形狀。
較佳具體實例中，表面經反應碳酸鈣具有15m2/g至200m2/g，較佳27m2/g至180m2/g，更佳30m2/g至160m2/g，又更佳45m2/g至150m2/g，最佳48m2/g至140m2/g的比表面積，其係使用氮以及BET方法量測。舉例而言，表面經反應碳酸鈣具有比表面積從75m2/g至100m2/g，其係使用氮以及BET方法量測。本發明含義中，BET比表面積係定義為顆 粒表面積除以顆粒質量。如本文中所用者，比表面積係藉吸附使用BET等溫線(ISO 9277：1995)量測且以m2/g界定。
進一步更佳者，表面經反應碳酸鈣顆粒具有從1至75μm、較佳從2至50μm、更佳3至40μm、甚至更佳從4至30μm、以及最佳從5至15μm的體積中值顆粒直徑d 50(vol)。
進一步更佳者，表面經反應碳酸鈣顆粒具有從2至150μm、較佳從4至100μm、更佳6至80μm、甚至更佳從8至60μm、以及最佳從10至30μm的顆粒直徑d 98(vol)。
d x 值表示相對於其中x%的顆具有小於d x 的直徑的直徑。此意謂著d 98值為98%所有顆粒小於此顆粒尺寸。d 98值也被指定為「頂切」。d x 值可以體積或重量百分比表示。d 50(wt)值因此為重量中值顆粒尺寸，亦即50重量%所有顆粒小於此顆粒尺寸，且d 50(vol)值為體積中值顆粒尺寸，亦即50體積%所有顆粒小於此顆粒尺寸。
體積中值顆粒直徑d 50係使用Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System評估。使用Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System量測的d 50或d 98值顯示直徑值，使得分別50%或98%體積的顆粒具有小於此值的直徑。藉此量測所得原始數據以Mie理論分析，具有顆粒折射指數1.57以及吸收指數0.005。
重量中值顆粒直徑係藉沉澱方法測定，該沉降方法為在重力場分析沉降行為。此量測係由SedigraphTM 5100或5120,Micromeritics Instrument Corporation完成。該方法以及儀器係為此技藝人士熟習且常用於測定填料以及顏料的顆粒尺寸。該儀器係在0.1重量%Na4P2O7水溶液中進 行。樣品係使用高速攪動機以及超音板分散。
該方法以及儀器係為此技藝人士習知且常用於測定填料以及顏料的顆粒尺寸。
使用汞侵入孔隙量測法，以具有最大施用壓力414MPa(60000psi)(相當於Laplace喉徑0.004μm(~nm))的Micromeritics Autopore V 9620汞孔隙計量測比孔隙體積。每一壓力步驟所用平衡時間的為20秒。樣品材料經密封於5ml室粉末滲透度儀(penetrometer)供分析。數據經汞壓縮、滲透度儀膨脹以及樣品材料壓縮校正，係使用Pore-Comp軟體(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.and Ridgway,C.J.,「Void Space Structure Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations」,Industrial and Engineering Chemistry Research,35(5),1996,p1753-1764)。
可見於累積侵入(cumulative intrusion)數據的總孔隙體積可被分為具有侵入數據從214μm下降至約1-4μm的兩個區域，顯示介於任何黏聚結構之間的樣品粗堆積(coarse packing)貢獻很大。在此等直徑以下者為顆粒本身的細顆粒間堆積。如果其亦具有顆粒內孔隙，則此區域呈雙模態(bimodal)，且藉由將由汞侵入的比孔隙体積變得比模態轉折點更细小的孔隙，亦即比雙模態反曲點更细，吾人從而定義比顆粒內孔隙體積。此等三個區域的總和賦予粉末總整體孔隙體積，但是強烈視分佈粗孔隙末端粉末原樣品壓實/沉降而定。
藉考量累積侵入曲線(cumulative intrusion curves)的第一導數，以相等的拉普拉斯喉直徑為基礎之孔隙尺寸分佈(無可避免地包括孔隙-屏蔽)得以顯露。差示曲線清楚地顯示粗黏聚物孔隙結構區域、顆粒間孔隙 區域以及顆粒內孔隙區域(若存在)。知道顆粒內孔隙直徑範圍，就可能從總孔隙體積減去其餘顆粒間以及黏聚物內孔隙體積，以得到所要單獨內部孔隙的孔隙體積，以單位質量的孔隙體積(比孔隙體積)表示。當然，相同的減去原則適用分離任何感興趣的其它孔隙尺寸區域。
較佳者，由汞侵入孔隙量測法計算，表面經反應碳酸鈣具有從0.1至2.3cm3/g、更佳從0.2至2.0cm3/g、特佳從0.4至1.8cm3/g以及最佳從0.6至1.6cm3/g範圍的顆粒內侵入比孔隙体積。
藉汞侵入孔隙量測法測定，表面經反應碳酸鈣的顆粒內孔隙尺寸較佳為從0.004至1.6μm、更佳為0.005至1.3μm之間、特佳從0.006至1.15μm以及最佳0.007至1.0μm、例如0.004至0.51μm範圍。
方法步驟b)
本發明方法步驟b)中，提供一或多種呈液體形式的活性成分。
本發明一個具體實例，一或多種活性成分包含、較佳由一種活性成分組成。可替代的，一或多種活性成分包含、較佳由二或更多種活性成分組成。舉例而言，一或多種活性成分包含、較佳由二或三種活性成分組成。
較佳者，一或多種活性成分包含、較佳由一種活性成分組成。
本發明一項要件為一或多種活性成分係以呈液體形式提供。
本發明「液體」用語含義指的是非氣態流體組成物，其包含或由一或多種活性成分組成，在使用壓力條件以及溫度下，亦即在進行方法(較佳為方法步驟c))的壓力以及溫度下容易流動。
因此，要理解的是，一或多種活性成分在從5至200℃、較佳從10至120℃以及最佳從10至100℃的溫度範圍可為液體。舉例而言，一或多種活性成分在從5至200℃、較佳從10至120℃以及最佳從10至100℃溫度範圍，在周圍壓力條件(亦即在大氣壓力)可為液體。可替代的，一或多種活性成分在從5至200℃、較佳從10至120℃以及最佳從10至100℃溫度範圍，在減壓條件(例如在從100至700mbar壓力下)可為液體。
一個具體實例中，一或多種活性成分在周圍溫度以及壓力條件(例如在室溫，諸如從約5至35℃、較佳從10至30℃以及最佳從15至25℃、以及在大氣壓力下)為液體。
可替代的，一或多種活性成分在例如從約35至200℃、較佳從45至120℃以及最佳從55至100℃的使用溫度、以及在周圍壓力條件(亦即在大氣壓力、或在減壓條件，例如在從100至700mbar壓力下)為熔融。
可替代的，一或多種活性成分係溶於溶劑中。換言之，一或多種活性成分以及溶劑形成系統，系統的溶劑中未看到離散的固體顆粒，從而形成「溶液」。
本發明一個具體實例中，溶劑係選自包含水、甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮、二甲亞碸、二甲醯胺、四氫呋喃、植物油以及其衍生物、動物油以及其衍生物、熔融脂肪以及蠟、以及其混合物。較佳者，溶劑為水、乙醇及/或丙酮。更佳者，溶劑為水。
本發明「活性成分」用語的含義指的是對生物具有特定功效且對人、動物、微生物及/或植物造成特定反應的物質。
要理解的是，一或多種活性成分可為手性(chiral)化合物。因 此，一或多種活性成分涵蓋(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物以及其混合物，例如外消旋混合物。
額外的或可替代的，一或多種活性成分可為異構物化合物。因此，一或多種活性成分涵蓋(Z)-異構物、(E)-異構物以及其混合物。舉例而言，如果說活性成分為肉桂醛，該肉桂醛可以(Z)-肉桂醛及/或(E)-肉桂醛存在。
舉例而言，一或多種活性成分係選自包含香水、香精、精油、草藥萃取物、水果萃取物、營養物質、微量礦物質、驅避劑、食品、化妝品、甜味劑、阻燃劑、酶、除害劑、肥料、防腐劑、抗氧化劑、反應性化學品、醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物以及其混合物。
香水較佳為具有至少約100g/mol分子量的醇類、醛類及/或酮類且可單獨或與其它香水一起使用而賦予氣味、香味、精華液、或香氣。舉例而言，該香水可選自包含2,4-二甲基-3-環己烯-1-甲醇(floralol)、2,4-二甲基環己烷甲醇(dihydro floralol)、5,6-二甲基-1-甲基乙烯基二環[2.2.1]庚5-烯-2-甲醇(arbozol)、α,α,-4-三甲基-3-環己烯-1-甲醇(α-萜品醇)、2,4,6-三甲基-3-環己烯-1-甲醇(異環香葉醇)、4-(1-甲基乙基)環己烯甲醇(山楂醇)、α-3,3-三甲基-2-降冰片烷甲醇、1,1-二甲基-1-(4-甲基環己-3-烯基)甲醇、2-苯基乙醇、2-環己基乙醇、2-(o-甲基苯基)-乙醇、2-(m-甲基苯基)乙醇、2-(p-甲基苯基)乙醇、6,6-二甲基二環-[3.1.1]庚-2-烯-2-乙醇(諾卜醇)、2-(4-甲基苯氧基)-乙醇、3,3-二甲基-Δ2-β-降冰片烷乙醇(patchomint)、2-甲基-2-環己基乙醇、1-(4-異丙基環己基)-乙醇、1-苯基乙醇、1,1-二甲基-2-苯基乙醇、1,1-二甲基-2-(4-甲基-苯基)乙醇、1-苯基丙醇、3-苯基丙醇、2-苯 基丙醇(親水性醇)、2-(環十二烷基)丙-1-醇(Hydroxy-ambran)、2,2-二甲基-3-(3-甲基苯基)-丙-1-醇(Majantol)、2-甲基-3-苯基丙醇、3-苯基-2-丙烯-1-醇(肉桂醇)、2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-醇(甲基肉桂醇)、α-n-戊基-3-苯基-2-丙烯-1-醇(α-戊基-肉桂醇)、3-羥基-3-苯基丙酸乙酯、2-(4-甲基苯基)-2-丙醇、3-(4-甲基環已烯环己-3-烯)丁醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-環戊烯-1-基)丁醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基-環戊-3-烯基)-2-丁烯-1-醇、3-甲基-2-丁烯-1-醇(prenol)、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-環戊烯-1-基)-2-丁烯-1-醇、3-羥基丁酸乙酯、4-苯基-3-丁烯-2-醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、4-(4-羥基苯基)丁-2-酮、4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-丁-2-酮、3-甲基-戊醇、3-甲基-3-戊烯-1-醇、1-(2-丙烯基)环戊烷-1-醇(plinol)、2-甲基-4-苯基戊醇(Pamplefleur)、3-甲基-5-苯基戊醇(Phenoxanol)、2-甲基-5-苯基戊醇、2-甲基-5-(2,3-二甲基三環[2.2.1.0.sup.(2,6)]庚-3-基)-2-戊烯-1-醇(santalol)、4-甲基-1-苯基-2-戊醇、5-(2,2,3-三甲基-3-環戊烯yl)-3-甲基戊-2-醇(sandalore)、(1-甲基-二環[2.1.1]庚烯-2-基)-2-甲基戊-1-烯-3-醇、3-甲基-1-苯基戊-3-醇、1,2-二甲基-3-(1-甲基乙烯基)環戊-1-醇、2-異丙基-5-甲基-2-己烯醇、順-3-己烯-1-醇、反-2-己烯-1-醇、2-異丙烯基-4-甲基-4-己烯-1-醇(Lavandulol)、2-乙基-2-丙烯基-3-已烯醇、1-羥基甲基-4-異-丙烯基-1-環己烯(Dihydrocuminyl alcohol)、1-甲基-4-異丙烯基環己-6-烯-2-醇(carvenol)、6-甲基-3-異丙烯基環己-1-醇(dihydrocarveol)、1-甲基-4-異-丙烯基環己-3-醇、4-異丙基-1-甲基環己-3-醇、4-第三-丁基環-己醇、2-第三-丁基環己醇、2-第三-丁基-4-甲基環己醇(rootanol)、4-異丙基-環己醇、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-環己烯-1-醇、2-(5,6,6-三甲基-2-降冰片烷基)環己醇、異冰片基環己醇、3,3,5-三甲基環己 醇、1-甲基-4-異丙基環己-3-醇、1-甲基-4-異丙基環己-8-醇(二氫萜品醇)、1,2-二甲基-3-(1-甲基乙基)環己-1-醇、庚醇、2,4-二甲基庚-1-醇、6-庚基-5-庚烯-2-醇(isolinalool)、2,4-二甲基-2,6-庚二烯醇、6,6-二甲基-2-氧基甲基-二環[3.1.1]庚-2-烯(香桃木醇)、4-甲基-2,4-庚二烯-1-醇、3,4,5,6,6-五甲基-2-庚醇、3,6-二甲基-3-乙烯基-5-庚烯-2-醇、6,6-二甲基-3-羥基-2-亞甲基二環[3.1.1]庚烷、1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚-2-醇、2,6-二甲基庚-2-醇(dimetol)、2,6,6-三甲基二環[1.3.3]庚-2-醇、辛醇、2-辛烯醇、2-甲基辛烯-2-醇、2-甲基-6-亞甲基-7-辛烯-2-醇(香葉烯醇)、7-甲基辛烯-1-醇、3,7-二甲基-6-辛烯醇、3,7-二甲基-7-辛烯醇、3,7-二甲基-6-辛烯-1-醇(香茅醇)、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(geraniol)、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(橙花醇)、3,7-二甲基-7-甲氧基辛-2-醇(osyrol)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(沉香醇)、3,7-二甲基辛-1-醇(pelargol)、3,7-二甲基辛-3-醇(四氫沉香醇)、2,4-辛二烯-1-醇、3,7-二甲基-6-辛烯-3-醇(二氫沉香醇)、2,6-二甲基-7-辛烯-2-醇(二氫月桂烯醇)、2,6-二甲基-5,7-辛二烯-2-醇、4,7-二甲基-4-乙烯基-6-辛烯-3-醇、3-甲基辛-3-醇、2,6-二甲基辛-2-醇、2,6-二甲基辛-3-醇、3,6-二甲基辛-3-醇、2,6-二甲基-7-辛烯-2-醇、2,6-二甲基-3,5-辛二烯-2-醇(別羅勒烯醇)、3-甲基-1-辛烯-3-醇、7-羥基-3,7-二甲基辛醛、3-壬醇、2,6-壬二烯-1-醇、順-6-壬烯-1-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、3-(羥基甲基)-2-壬酮、2-壬烯-1-醇、2,4-壬二烯-1-醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、癸醇、9-癸烯醇、2-芐基-M-二氧雜-5-醇、2-癸烯-1-醇、2,4-癸二烯-1-醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、3,7,9-三甲基-1,6-癸二烯-3-醇(isobutyl linalool)、十一醇、2-十一烯-1-醇、10-十一烯-1-醇、2-十二烯-1-醇、2,4-十二基二烯-1-醇、2,7,11-三甲基-2,6,10-十二基三烯-1-醇(法尼醇)、3,7,11-三甲 基-1,6,10-十二基三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,7,11,15-四甲基十六基-2-烯-1-醇(植醇)、3,7,11,15-四甲基十六基-1-烯-3-醇(異植醇)、芐基醇、p-甲氧基芐基醇(大茴香醇)、對-傘花烴-7-醇(枯茗醇)、4-甲基芐基醇、3,4-亞甲基二氧基芐基醇、水楊酸甲酯、水楊酸芐酯、順-3-己烯基水楊酸酯、n-戊基水楊酸酯、2-苯基乙基水楊酸酯、n-己基水楊酸酯、2-甲基-5-異丙基酚、4-乙基-2-甲氧基酚、4-烯丙基-2-甲氧基酚(丁香酚)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)酚(異丁香酚)、4-烯丙基-2,6-二甲氧基-酚、4-第三-丁基酚、2-乙氧基-4-甲基酚、2-甲基-4-乙烯基酚、2-異丙基-5-甲基酚(麝香草酚)、鄰-羥基苯甲酸戊酯、2-羥基-苯甲酸乙酯、2,4-二羥基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯、3-羥基-5-甲氧基-1-甲基苯、2-第三-丁基-4-甲基-1-羥基苯、1-乙氧基-2-羥基-4-丙烯基苯、4-羥基甲苯、4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、2-乙氧基-4-羥基苯甲醛、十氫-2-萘酚、2,5,5-三甲基-八氫-2-萘酚、1,3,3-三甲基-2-降莰烷醇(fenchol)、3a,4,5,6,7,7a-六氫-2,4-二甲基-4,7-甲橋基-1H-茚-5-醇、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3,4-二甲基-4,7-甲橋基-1H-茚-5-醇、2-甲基-2-乙烯基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)四氫呋喃、β-丁香烯醇、香草醛、乙基香草醛、肉桂醛、苯甲醛、苯基乙醛、庚基醛、辛基醛、癸基醛、十一基醛、十一碳烯醛、十二基醛、十三基醛、甲基壬基醛、二癸基醛、茴香醛、香茅醛、香茅氧基醛、仙客來醛(cyclamen aldehyde)、α-己基肉桂醛、羥基香茅醛、α-甲基肉桂醛、甲基壬基乙醛、丙基苯基醛、檸香醛(citral)、紫蘇醛(perilla aldehyde)、苯甲醛(tolylaldehyde)、甲苯基乙醛、茴香甲醛(cuminaldehyde)、LILIAL®、水楊醛、α-戊基肉桂醛以及胡椒醛(heliotropin)以及其混合物。
可以使用各種精油、草本萃取物及/或水果萃取物，較佳為 具有各種醫藥或膳食補充劑性質者。精油、草本萃取物及/或水果萃取物一般為可用於藥物或調味劑的萃取物或芳香植物、植物部分、水果或水果部分。合適的草本萃取物及/或水果萃取物可獨使用或為各種混合物。常用精油、草本萃取物及/或水果萃取物包含紫錐菊(Echinacea)、金盞草、迷迭香、瑞香草、卡瓦胡椒(Kava Kava)、蘆薈、血根草、葡萄柚籽萃取物、黑升麻、人參、瓜拉那、蔓越莓、銀杏、聖約翰草、月見草油、育亨賓樹皮、綠茶、麻黃、瑪咖、覆盆子、葉黃素、薑、包含丁香酚以油以及其組合。
可以使用幾乎包括任何維生素，礦物質和/或植物化學物質各種營養素。舉例而言，可以使用維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B12、維生素B2、維生素B6、維生素D、維生素E、亦即生育酚、維生素K、硫胺素、核黃素、生物素、葉酸、菸酸、泛酸、Q10、α硫辛酸、二氫硫辛酸、薑黃素(curcumin)、葉黃素、β隱黃素、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、蝦青素、β-胡蘿蔔素、胡蘿蔔素、混合類胡蘿蔔素、多酚、類黃酮以及其組合、鈉、鉀、鈣、鎂、硫、氯、膽鹼、及/或植物化學物質諸如類胡蘿蔔素、葉綠素、葉綠酸、纖維、類黃酮、花青素苷、氰化物、花翠素、錦葵色素、天竺葵色素、芍藥色素、牽牛花素、黃烷醇、兒茶素、表兒茶素、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、茶玉紅精、原花青素、黃酮醇、槲皮素、堪非醇、楊梅素、異鼠李素、黃酮苷、柚配質、聖草酚、橘皮、黃酮、芹黃素、葉黃酮、木酚素、植物雌激素、白藜蘆醇、異黃酮、大豆黃素、染料木素、黃豆黃素、大豆異黃酮以及其組合。可用作活性成分的營養物質實例被揭示於U.S.專利申請公開案號2003/0157213 A1、2003/0206993以及2003/0099741 A1，基於所有目的其全文 以引用方式納入本文。
一個具體實例中，可使用微量礦物質，例如錳、鋅、銅、氟、鉬、碘、鈷、鉻、硒、磷以及其組合。
酶可包含但不限於輔酶Q10、胃蛋白酶、植酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、纖維素酶、乳糖酶以及其組合。
除害劑較佳為任何習知的為此技藝人士熟悉的除草劑、殺蟲劑、昆蟲生長調節劑、殺線蟲劑、殺白蟻劑、殺軟體動物劑、殺蟎劑、殺戮劑、殺鼠劑、預殺劑、殺菌劑、驅蟲劑、動物驅避劑、抗微生物劑、殺真菌劑、消毒劑(抗微生物劑)以及消毒劑。
要注意的是，防腐劑可為此技藝人士熟悉的任何此種化合物。舉例而言，防腐劑可包含，但不受限於苯氧基乙醇、乙基己基甘油、對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯以及其混合物、乙基己基甘油、對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯以及其混合物、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、芐醇、氯化十六烷基吡啶、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀以及其混合物。
抗氧化劑較佳選自包含以下之群：丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸酯、類胡羅蔔素、多酚諸如白藜蘆醇(resveratrol)、類黃酮(flavonoid)以及其混合物、多酚衍生物、生育酚以及其鹽、β胡羅蔔素、泛醌(ubichinon)、生育三烯酚(tocotrienol)、二氫槲皮素(dihydroquercetin)、天然來源抗氧化劑以及其混合物。如果抗氧化劑為天然來源，抗氧化劑可為例如針葉樹(conifer)萃取物、海岸松(pinus pinaster)樹皮 萃取物，諸如來自Horphag,Switzerland之Pycnogenol®；及/或余甘子(emblica officinalis)果實萃取物，諸如來自德國Sabinsa公司之Saberry®。
醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物較佳選自包含合成來源、半合成來源、天然來源以及其組合之醫藥活性劑或醫藥非活性前驅物之群。
因此，醫藥活性劑係指合成來源、半合成來源、天然來源以及其組合之醫藥活性劑。另外，醫藥活性劑之醫藥非活性前驅物係指合成來源、半合成來源、天然來源以及其組合的醫藥非活性前驅物且將後期活化成各別醫藥活性劑。
此類醫藥非活性前驅物之活化為熟習此技藝者已知且通常用於例如在胃及/或胃腸通道中活化，諸如酸性活化或胰蛋白酶解或胰凝乳蛋白酶解。
所提以及之活化方法僅具有說明性特徵，且不欲具有限制性特徵，此在熟習此技藝者理解範圍內。
應注意，此種醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可為熟習此技藝者已知的任何此類化合物。
當向人類及/或動物投與時，醫藥活性劑因此包括提供預防及/或治療特性之任何化合物。實例包括(但不限於)醫藥活性劑、治療活性劑、獸醫活性劑、營養製劑以及生長調節劑。
醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可為消炎劑。此類試劑可包括(但不限於)非類固醇消炎劑或NSAID，諸如丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；聯苯羧酸衍生物；以及昔康(oxicam)。所有此等NSAID 充分描述於頒予Sunshine等人之美國專利第4,985,459號中，其關於此類NSAID之描述以全文引用的方式併入本文中。適用NSAID之實例包括乙醯水楊酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普(oxaprozin)、普拉洛芬(普拉洛芬)、麥布洛芬(microprofen)、硫惡洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)以及其混合物。
也適用的為類固醇消炎藥，諸如氫皮質酮以及其類似物，以及COX-2抑制劑，諸如美洛昔康(meloxicam)、塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、依他昔布(etoricoxib)或其混合物。可使用上述消炎劑中任一者的混合物。
可用作醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物的其它材料包括通常已知之口以及喉產品。此等產品包括(但不限於)上呼吸道試劑，諸如苯腎上腺素、苯海拉明、右甲嗎喃、溴己新以及氯苯吡胺；胃腸試劑，諸如法莫替丁(famotidine)、洛哌丁胺(loperamide)以及聚二甲矽氧烷；抗真菌劑，諸如硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、抗生素以及鎮痛劑，諸如酮基布洛芬以及氟里洛芬(fluribuprofen)。
醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物亦可選自焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基甲氧苯。
醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物亦可選自麻黃素 (ephedrine)、氫氧化鎂鋁(magaldrate)、假麻黃素、西地那非(sildenafil)、利多卡因(xylocaine)、氯化苯甲烷銨(benzalconium chloride)、咖啡鹼(caffeine)、苯腎上腺素(phenylephrine)安非潑拉酮(amfepramone)、羅氏鮮(orlistat)、諾美婷(sibutramine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、格列酮(glitazone)、二甲雙胍(metformin)、氯丙(chlorpromazine)、茶苯海明(dimenhydrinat)、多潘立酮(domperidone)、美克洛(meclozine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(odansetron)、潑尼龍(prednisolone)、普魯米近(promethazine)、阿伐斯丁(acrivastine)、西替利(cetirizine)、辛那伶(cinnarizine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利(cyclizine)、地氯雷他定(desloratadine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、依巴司汀(ebastine)、菲索芬那定(fexofenadine)、布洛芬、類沃普瑞新(levolevoproricin)、洛拉他定(loratadine)、美克洛(meclozine)、咪唑司汀(mizolastine)、普魯米近(promethazine)、咪康唑(miconazole)、二乙酸氯己定、氟化物、十肽KSL、氟化鋁、胺基螯合鈣、氟化銨、氟矽酸銨、單氟磷酸銨、氟化鈣、葡糖酸鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、單氟磷酸鈣、碳酸鈣、碳醯胺、氯化鯨蠟基吡啶鎓、氯己定、二葡糖酸氯己定、氯化氯己定、二乙酸氯己定、CPP酪蛋白磷酸基肽、海克特汀(hexetedine)、氟化十八烯銨、氟矽酸鉀、氯化鉀、單氟磷酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氟化鈉、氟矽酸鈉、單氟磷酸鈉、三聚磷酸鈉、氟化亞錫、二氫氟化硬脂基三羥乙基丙二胺、氯化鍶、焦磷酸四鉀、、焦磷酸四鈉、正磷酸三鉀、正磷酸鹽三鈉、海藻酸、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、 育亨賓(yohimbine)、西咪替丁(cimetidine)、尼沙替丁(nizatidine)、雷尼替丁(ranitidine)、乙醯基水楊酸(acetylsalicylic acid)、克羅匹多(clopidogrel)、乙醯半胱胺酸(acetylcysteine)、溴己新(bromhexine)、可待因(codeine)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、苯海拉明(diphenhydramine)、諾斯卡品(noscapine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、維生素D(維生素D)、辛伐他汀(simvastatin)、吡沙可啶(bisacodyl)、乳糖醇(lactitol)、乳酮糖(lactulose)、氧化鎂、苉可硫酸鈉(sodium picosulfate)、番瀉苷(senna glycoside)、苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)、阿莫曲普坦(almotriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、利紮曲普坦(rizatriptan)、舒馬曲普坦(sumatrptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、鈣、鉻、銅、碘、鎂、錳、鉬、磷光體、硒、鋅、氯胺、過氧化氫、甲硝噠唑、曲安奈德(triamcinolonacetonide)、氯化苯乙銨、氯化乙醯基吡啶、氯己定、氟、利多卡因(lidocaine)、兩性黴素(amphotericin)、咪康唑(miconazole)、製黴素(nystatin)、魚油、銀杏(ginkgo biloba)、人參、薑、紫松果菊、鋸棕櫚、西替利(cetirizine)、左旋西替利(levocetirizine)、洛拉他定(loratadine)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、阿伐斯丁假麻黃素(acrivastine pseudoephedrine)、洛拉他定假麻黃素(loratadine pseudoephedrine)、葡糖胺(glucosamine)、玻尿酸(hyaluronic acid)、十肽KSL-W、十肽KSL、白藜蘆醇(resveratrol)、迷索前列醇(misoprostol)、安非他酮(bupropion)鹽酸昂丹司瓊(ondansetron HCl)、埃索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、細菌以及其類似物、洛 哌丁胺(loperamide)、聚二甲矽氧烷(simethicone)、乙醯水楊酸以及其它、硫糖鋁(sucralfate)、克黴唑(clotrimazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、特比萘芬(terbinafine)、安樂普利諾(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、菸鹼酸(nicotinic acid)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹魯卡品(pilocarpine)、萘普生(naproxen)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、依替膦酸鹽(etidronate)、雷諾昔酚(raloxifene)、利塞膦酸鹽(risedronate)、苯并二氮呯(benzodiazepine)、二硫龍(disulfiram)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、凱托米酮(ketobemidone)、酮基布洛芬(ketoprofen)、美沙酮(methadone)、嗎啡鹼(morphine)、萘普生(naproxen)、尼可嗎啡(nicomorphine)、羥考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)、曲馬多(tramadol)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿奇黴素(azithromycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、脫氧土黴素(doxycyclin)、紅黴素(erythromycin)、夫西地酸(fusidic acid)、賴甲環素(lymecycline)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、土黴素(oxytetracycline)、苯氧基甲基盤尼西林、利福黴素(rifamycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、四環素(tetracycline)、甲氧苄啶(trimethoprim)、萬古黴素(vancomycin)、阿卡波糖(acarbose)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡(glipizide)、胰島 素(insulin)、瑞格列奈(repaglinide)、甲苯磺丁尿(tolbutamide)、奧司他韋(oseltamivir)、阿昔洛韋(aciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、胺氯地平(amlopidine)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、非那雄安(finasteride)、敏樂定(minoxidil)、可卡因(cocaine)、丁丙諾啡(buphrenorphin)、可樂定(clonidine)、美沙酮(methadone)、納曲酮(naltrexone)、鈣拮抗劑、可樂定(clonidine)、麥角胺(ergotamine)、β阻斷劑、醋氯芬酸(aceclofenac)、塞內昔布(celecoxib)、地昔普芬(dexiprofen)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、奧羅昔康(oiroxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯丙(chlorpromazine)、氯丙硫葸(chlorprothixene)、氯氮平(clozapine)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟非那(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、碳酸鋰、檸檬酸鋰、美哌隆(melperone)、五氟利多(penfluridol)、哌氰(periciazine)、奮乃靜(perphenazine)、哌迷清(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、丙氯拉(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、硫醚(thioridizin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伏立康唑(voriconazole)、鴉片、苯并二氮呯(benzodiazepine)、氫氧化物、安寧(meprobamate)、啡噻(phenothiazine)、胺基乙酸鋁、埃索美拉唑(esomeprazole)、法莫替丁(famotidine)、氧化鎂、尼紮替的(nizatide)、奧 美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、甲硝噠唑(metronidazole)、安非他明(amphetamine)、阿替洛爾(atenolol)、反丁烯二酸比索洛爾(bisoprolol fumarate)、美托洛爾(metoprolol)、美曲普洛(metropolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、金諾芬(auranofin)以及苄達酸(bendazac)。
適用醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物的其它實例可包括選自包含以下之治療群組的活性成分：鎮痛劑、麻醉劑、退熱劑、抗過敏劑、抗心律不齊劑、食慾抑制劑、抗真菌劑、消炎劑、支氣管擴張劑、心血管藥物、冠狀動脈擴張劑、大腦擴張劑、周邊血管舒張劑、抗感染劑、精神藥物、抗躁狂劑、刺激劑、抗組胺劑、輕瀉劑、減充血劑、胃腸鎮靜劑、性功能障礙劑、消毒劑、抗腹瀉劑、抗心絞痛物質、血管舒張劑、抗高血壓劑、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安定劑、抗精神病劑、抗腫瘤藥物、抗凝血劑、抗血栓劑、催眠劑、鎮靜劑、止吐劑、抗噁心劑、抗驚厥劑、神經肌肉劑、高血糖劑以及低血糖劑、甲狀腺劑以及抗甲狀腺劑、利尿劑、鎮痙劑、子宮弛緩劑、抗肥胖劑、減食慾劑、解痙劑、合成代謝劑、紅血球生成劑、抗哮喘劑、除痰劑、咳嗽抑制劑、黏液溶解劑、抗尿毒症劑、牙齒媒劑、呼吸清新劑、抗酸藥、抗利尿劑、抗脹氣劑、β阻斷劑、牙齒增白劑、酶、輔酶、蛋白質、能量增強劑、纖維、益生菌、益生元、抗微生物劑、NSAID、鎮咳劑、解充血劑、抗組胺、祛痰劑、止瀉劑、氫拮抗劑、質子泵抑制劑、通用非選擇性CNS抑鬱劑、通用非選擇性CNS刺激劑、選擇性CNS功能改良藥物、抗帕金森病劑、麻醉性鎮痛藥、 止痛性退熱劑、心理藥理學藥物以及性功能障礙劑。
適用醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物的實例亦可包括：酪蛋白糖基巨肽(CGMP)、三氯生(Triclosan)、氯化鯨蠟基吡錠、溴化度米芬(Domiphen bromide)、四級銨鹽、鋅組分、血根鹼、氟化物、阿來西定(Alexidine)、歐克尼定(Octonidine)、EDTA、阿司匹林、乙醯胺苯酚、布洛芬、酮基布洛芬、二氟尼柳、非諾洛芬鈣、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、苯佐那酯(Benzonatate)、乙二磺酸卡拉美芬(Caramiphen edisylate)、薄荷醇、右甲嗎喃、氫溴酸鹽、鹽酸可可豆鹼、鹽酸氯苯達諾(Chlophendianol Hydrochloride)、鹽酸假麻黃素、苯腎上腺素(Phenylephrine)、苯丙醇胺、硫酸假麻黃素、順丁烯二酸溴非尼臘明(Brompheniramine maleate)、順丁烯二酸氯芬尼拉明(Chlorpheniramine maleate)、順丁烯二酸卡比沙明(Carbinoxamine maleate)、反丁烯二酸氯馬斯汀(Clemastine fumarate)、順丁烯二酸右氯菲安明(Dexchlorpheniramine maleate)、鹽酸苯海拉明(Dephenhydramine hydrochloride)、鹽酸二苯胺、順丁烯二酸阿紮他啶(Azatadine maleate)、檸檬酸苯海拉明(Diphenhydramine citrate)、丁二酸苯吡拉明(Doxylamine succinate)、鹽酸普魯米近(Promethazine hydrochloride)、順丁烯二酸吡拉明(Pyrilamine maleate)、檸檬酸三培拉明(Tripellenamine citrate)、鹽酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)、阿伐斯丁(Acrivastine)、洛拉他定(Loratadine)、溴苯那敏(Brompheniramine)、德溴非明(Dexbrompheniamine)、愈創甘油醚(Guaifenesin)、吐根(Ipecac)、碘化鉀(potassium iodide)、水合萜二醇(Terpin hydrate)、洛哌丁胺(Loperamide)、法莫替丁(Famotidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、奧美拉唑(Omeprazole)、 蘭索拉唑(Lansoprazole)、脂族醇(Aliphatic alcohol)、巴比妥酸鹽(Barbiturate)、咖啡鹼(caffeine)、番木鼈鹼(strychnine)、苦味毒(Picrotoxin)、戊四氮、苯基乙內醯脲、苯巴比妥(Phenobarbital)、普里米酮(Primidone)、卡馬西平(Carbamazapine)、乙琥胺、甲琥胺、米浪丁(Phensuximide)、三甲雙酮(Trimethadione)、安定(Diazepam)、苯并二氮呯(Benzodiazepine)、苯乙醯脲、苯丁醯脲、乙醯唑胺、蘇太明(Sulthiame)、溴化物、左旋多巴(Levodopa)、金剛胺(Amantadine)、嗎啡鹼(Morphine)、海洛因(Heroin)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、美托酮(Metopon)、羥嗎啡酮(Oxymorphone)、羥甲左嗎喃(Levophanol)、可待因(Codeine)、氫可酮(Hydrocodone)、羥考酮(Xycodone)、納洛芬(Nalorphine)、納洛酮(Naloxone)、納曲酮(Naltrexone)、水楊酸酯(Salicylate)、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)、非那西汀(Phenacetin)、氯丙(Chlorpromazine)、左美丙(Methotrimeprazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯氮平(Clozapine)、蛇根素鹼(Reserpine)、丙咪(Imipramine)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、苯乙肼(Phenelzine)、鋰、檸檬酸西地那非(ildenafil citrate)、他達拉非(Tadalafil)以及伐地那非CL(Vardenafil CL)。舉例而言，丁香酚(eugenol)可用作麻醉劑。
適用醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物的實例可包括選自以下之群的活性成分：ace抑制劑、抗心絞痛藥物、抗心律不齊劑、抗哮喘劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗腹瀉製劑、解毒劑、抗組胺、抗高血壓藥物、消炎劑、抗脂質劑、抗躁劑、止噁心藥、抗中風劑、抗甲狀腺製劑、抗腫瘤藥物、抗病毒劑、痤瘡藥物、生物鹼、 胺基酸製劑、鎮咳劑、抗尿毒症劑、抗病毒藥物、合成代謝製劑、全身以及非全身抗感染劑、抗腫瘤藥、抗帕金森病劑、抗風濕病劑、食慾刺激劑、生物學反應改性劑、血液改性劑、骨骼代謝調節劑、心血管劑、中樞神經系統刺激劑、膽鹼酯酶抑制劑、避孕藥、解充血劑、膳食補充劑、多巴胺受體促效劑、子宮內膜異位處理劑、酶、勃起功能障礙療法(諸如檸檬酸西地那非(sildenafil citrate，其目前以ViagraTM販售)、生育劑、胃腸劑、順勢療法治療物、激素、高鈣血症處理劑以及低鈣血症處理劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、偏頭痛製劑、動暈症處理劑、肌肉鬆弛劑、肥胖症處理劑、骨質疏鬆製劑、催產劑、副交感神經阻斷藥、擬副交感神經藥、前列腺素、心理治療劑、呼吸道劑、鎮靜劑、戒菸助劑(諸如溴麥角環肽)、交感神經劑、顫抖製劑、泌尿道劑、血管擴張劑、輕瀉劑、解酸劑、離子交換樹脂、退燒藥、食慾抑制劑、祛痰劑、抗焦慮劑、抗潰瘍劑、消炎物質、冠狀動脈擴張劑、大腦擴張劑、周邊血管擴張劑、精神藥物、刺激劑、抗高血壓藥物、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安神劑、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、抗凝集劑、抗血栓藥物、安眠藥、抗催吐藥、抗止噁心藥、抗驚厥劑、神經肌肉藥物、高血糖劑以及低血糖劑、甲狀腺以及抗甲狀腺製劑、利尿劑、解痙藥、子宮鬆弛劑、抗肥胖藥物、紅血球生成藥物、抗哮喘劑、咳嗽抑制劑、黏液溶解劑、DNA以及遺傳學改性藥物以及其組合。
所涵蓋適用醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物的實例可包括解酸劑、H2拮抗劑以及鎮痛劑。舉例而言，可使用單獨或與氫氧化鎂及/或氫氧化鋁組合之成分碳酸鈣製備抗酸劑配藥。此外，解酸劑可與H2拮抗劑組合使用。
鎮痛劑包括鴉片劑以及鴉片劑衍生物，諸如OxycontinTM、布洛芬、阿司匹林、乙醯胺苯酚以及其可視情況包括咖啡鹼之組合。
其它適用醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可包括抗腹瀉劑，諸如ImmodiumTM AD、抗組胺、鎮咳劑、解充血劑、維生素以及呼吸清新劑。亦預期用於本發明的是抗焦慮劑，諸如XanaxTM；抗精神病藥，諸如ClozarilTM以及HaldolTM；非類固醇消炎劑(NSAID)，諸如布洛芬、萘普生鈉、VoltarenTM以及LodineTM；抗組胺，諸如ClaritinTM、HismanalTM、RelafenTM以及TavistTM；止吐藥，諸如KytrilTM以及CesametTM；支氣管擴張劑，諸如BentolinTM、ProventilTM；抗抑鬱劑，諸如ProzacTM、ZoloftTM以及PaxilTM；抗偏頭痛藥，諸如ImigraTM；ACE抑制劑，諸如VasotecTM、CapotenTM以及ZestrilTM；抗阿茲海默氏劑，諸如NicergolineTM；以及CaH拮抗劑，諸如ProcardiaTM、AdalatTM以及CalanTM。
所涵蓋用於本發明之通用H2拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼紮替丁(nizatidien)、乙溴替丁(ebrotidine)、咪芬替丁(mifentidine)、羅沙替丁(roxatidine)、比薩替丁(pisatidine)以及乙酸羅沙替丁(aceroxatidine)。
活性抗酸藥成分可包括(但不限於)以下所述：氫氧化鋁、胺基乙酸二羥基鋁、胺基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、鹼式棓酸鉍、鹼式硝酸鉍、鹼式水楊酸鉍、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、胺基乙酸、水合硫酸鎂鋁、氫氧化鎂鋁、矽酸鎂鋁、碳酸鎂、甘胺酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三矽酸鎂、乳固形物、單或二鹼式磷酸鈣鋁、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、矽酸 鎂鋁、酒石酸以及鹽。
在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自鎮痛劑/麻醉劑，諸如薄荷醇、酚類、己基間苯二酚、苯佐卡因、鹽酸達克羅寧、苯甲醇、鄰羥苄醇以及其組合。在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自緩和劑，諸如赤榆皮(slippery elm bark)、果膠、明膠以及其組合。在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自防腐劑成分，諸如氯化十六烷基吡啶、溴化度米芬、氯化地喹銨、丁香酚以及其組合。
在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自止咳成分，諸如鹽酸氯苯達諾、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右甲嗎喃、氫溴酸右甲嗎喃、檸檬酸苯海拉明以及鹽酸苯海拉明以及其組合。
在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自喉舒緩劑，諸如蜂蜜、蜂膠、真蘆薈、丙三醇、薄荷醇以及其組合。在其它具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自咳嗽抑制劑。此類咳嗽抑制劑可分成兩組：改變痰之紋理或產量的抑制劑，諸如黏液溶解劑以及祛痰劑；以及抑制咳嗽反射之抑制劑，諸如可待因(麻醉性咳嗽抑制劑)、抗組胺、右甲嗎喃以及異丙腎上腺素(非麻醉性咳嗽抑制劑)。
在其它具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可為選自包含以下之群的止咳劑：可待因、右甲嗎喃、右羥嗎喃、苯海拉明、氫可酮、諾斯卡品、羥考酮、噴托維林以及其組合。在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自抗組胺，諸如阿伐斯丁、阿紮他啶、溴苯那敏、氯[φ]非尼拉敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右溴苯那敏、茶苯海 明、苯海拉明、苯吡拉明、安泰樂、美克利、苯茚胺、苯托沙敏、普魯米近、比拉明、曲吡那明、曲普利啶以及其組合。在一些具體實例中，醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物可選自非鎮靜抗組胺，諸如阿司咪唑、西替利、依巴司汀、菲索芬那定、氯雷他定、特非那定以及其組合。
舉例而言，一或多種活性成分係選自芳香劑、風味劑、精油、殺蟲劑、殺真菌劑、醫藥活性劑、或其醫藥非活性前驅物，例如鎮痛劑及/或麻醉劑以及其混合物。
方法步驟c)
本發明方法的步驟c)，使用一或多種呈液體形式的活性成分使表面經反應碳酸鈣飽和。
在將表面經反應碳酸鈣顆粒造粒之前，使用一或多種活性成分使其飽和。
可藉由將一或多種活性成分添加到乾燥或不完全飽和表面經反應碳酸鈣而達成液體飽和。
根據本發明，如果顆粒內孔隙体積經一或多種活性成分填充，且在溶劑(如果存在)中的一或多種活性成分溶解，則顆粒被定義為飽和。舉例而言，如果顆粒內孔隙体積以總顆粒內孔隙体積計經一或多種活性成分填充至少40體積%、較佳至少50體積%，且在溶劑(如果存在)中的一或多種活性成分溶解，則顆粒被定義為飽和。
由於顆粒開始彼此黏附在一起造成其尺寸看起來變大，目測可以看到過飽和。材料的飽和可以透過目測以及觸感確定。為了確定最佳點，從乾粉開始，可以藉由噴霧瓶或其它一些將一或多種活性成分均勻分 佈的方式緩慢將一或多種活性成分加入粉末。在添加一種或多種活性成分的同時，或者在每次噴霧一或多種活性成分之間，使粉末混合很重要。持續混合粉末將確保一或多種活性成分徹底的適當分佈。
雖然這種情況發生在飽和以下，但材料仍將繼續表現像粉末，這意味著它會不均勻地流動，輕微地流動並在搖動時繼續發生粉塵。有時仍然可能形成小塊，其中一或多種活性成分含量不均勻地加入，但是在飽和之前，當再次回到其餘部分粉末時，它們容易再分解。舉例而言，當手感到粉末開始變冷時，可以看到接近但未達到飽和，但仍然使手乾燥。如果在這一點上，材料仍然看起來是粉末狀並且看起來並不會黏聚，則可以加入更多的一或多種活性成分。當產品不再像粉末自由流動時，而是在手指之間按壓時略微黏聚並黏附在一起，可以定義為飽和或近似飽和。
而在該方法的早期，當小黏聚物可能通過將它們返回到其餘部分粉末中而容易地分解，並且因此將一或多種活性成分分配至整個材料中，在達到飽和時，這些黏聚物不容易分解，因為一或多種活性成分普遍存在於產品中，因此無法進一步分佈。
重要的是材料不會過飽和，其中材料似乎形成顆粒或感覺、看起來或像泥漿一樣黏著。因此，藉由此等初始試驗，可以確定活性成分所需含量，並且隨後可以確定在更大規模的情況下，可以使用使材料達到該固體含量的其它方式，包括自動混合/活性成分添加或甚至將餅/漿料乾燥至所需含量。
本發明「液體」用語含義指的是非氣態流體組成物，其包含或由一或多種活性成分組成，在使用壓力條件以及溫度下，亦即在進行方 法(較佳為方法步驟c))的溫度下容易流動。
要理解的是，當前提是一或多種活性成分係呈液體形式時，方法步驟c)可在廣泛溫度及/或壓力範圍進行。舉例而言，方法步驟c)係在從5至200℃、較佳從10至120℃以及最佳從10至100℃的溫度範圍、在周圍壓力條件(亦即在大氣壓力)之下進行。可替代的，方法步驟c)係在從5至200℃、較佳從10至120℃以及最佳從10至100℃的溫度範圍、在減壓條件(例如在從100至700mbar壓力)之下進行。
一個具體實例中，方法步驟c)係在周圍溫度以及壓力條件(例如室溫諸如從約5至35℃、較佳從10至30℃以及最佳從15至25℃、以及在大氣壓力)之下進行。此具體實例較佳適用於當一或多種活性成分在室溫下為液體或係溶於溶劑的情況。
在一或多種活性成分係溶解於有機溶劑諸如甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、植物油以及其衍生物、動物油以及其衍生物、熔融脂肪以及蠟、以及其混合物的情況下，該有溶劑較佳在方法步驟c)之後例如藉由蒸發經移除。為了確保表面經反應碳酸鈣飽和，在進行方法步驟d)之前，表面經反應碳酸鈣較佳與水混合。
如果一或多種活性成分在室溫(諸如從約5至35℃)下為固體，方法步驟c)係在使得一或多種活性成分為熔融的溫度例如從約35至200℃、較佳從45至120℃以及最佳從55至100℃，以及在周圍壓力條件(亦即在大氣壓力)、或在減壓條件例如從100至700mbar的壓力下進行。
方法步驟d)
本發明方法的步驟d)中，提供一或多種黏合劑。
本發明一個具體實例中，一或多種黏合劑包含、較佳由一種黏合劑組成。可替代的，一或多種黏合劑包含、較佳由二或更多種黏合劑組成。舉例而言，一或多種黏合劑包含、較佳由二或三種黏合劑組成。
較佳者，一或多種黏合劑包含、較佳由一種黏合劑組成。
可用於本發明之步驟d)中的黏合劑一般為造粒技術中熟知的彼等黏合劑。較佳具體實例中，一或多種黏合劑係選自包含以下之群：合成聚合物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯；以及天然黏合劑，諸如植物膠，例如阿拉伯膠、黃蓍、山達脂(sandarac)、哥地膠(ghatti)、加拉亞膠(karaya)、刺槐豆以及瓜爾豆；蛋白質，諸如明膠、酪蛋白、膠原蛋白；醣類以及多醣，諸如澱粉以及其衍生物、菊糖、纖維素、果膠、角叉菜膠以及糖；動物泌出物，諸如蟲膠；蜂蠟、褐藻酸；以及其混合物。
就此而言，應注意，必要時，在某些條件下黏合劑亦可具有崩解性質。此項技術中已知之此等黏合劑(例如物理改質澱粉)在造粒條件下具有黏合性質，但必要時能夠藉由例如水分吸附以及膨脹而使顆粒崩解。
典型地，一或多種黏合劑以步驟a)之表面經反應碳酸鈣之重量計，為0.1至50重量%、較佳從0.2至25重量%、更佳從0.3至20重量%、甚至更佳從0.4至15重量%、最佳從0.5至10重量%、例如1重量%之量添加至飽和表面經反應碳酸鈣中。
方法步驟e)
本發明方法的步驟e)，攪動裝置中於攪動下，使步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣與步驟d)的一或多種黏合劑合併。
該一或多種黏合劑可以乾燥形式、或以乳液、分散液、或溶液形式添加。在黏合劑係以乾燥形式或以十分高濃縮形式添加的情況下，步驟e)期間可能需要溶劑。
溶劑一般可為任何在造粒領域常用的任何一者，且較佳選自包含水、甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮以及其混合物。更佳者，溶劑為水、乙醇及/或丙酮。根據本發明，最佳的溶劑為水。
為了確保黏合劑在造粒方法均勻分佈，選擇溶劑會視黏合劑本質而定。
溶劑可包含少量化合物，如礦物質以及鹽諸如該等天然生成於溶劑者例如水。溶劑可進一步包含常見於製造工廠水系統的微量聚合物，舉例而言如界面活性劑、分散劑、浮選劑等。
本發明較佳態樣中，相較於在添加一或多種活性成分之前用一或多種黏合劑使表面經反應碳酸鈣飽和之方法，根據本發明方法需要較少的黏合劑。
關於添加順序，較佳者為一或多種黏合劑係與步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣同時添加至攪動裝置，或在步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣之後添加至攪動裝置。
然而，在混合步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣以及步驟e)中步驟d)的一或多種黏合劑之後，可能必須調整黏合劑、表面經反應碳酸 鈣及/或飽和碳酸鈣之量。
因此，如果步驟e)的混合物似乎太過於呈液狀態或糊狀，較佳進一步添加表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物。
可以添加額外的表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物，添加量以步驟a)提供的表面經反應碳酸鈣總乾重量計為從1至30重量%、較佳從5至25重量%、更佳從8至20重量%。
另一方面，如果混合物太呈粉狀，添加溶劑是有利的。當添加幾乎足夠的溶劑，會在初始黏聚相中形成可能不具有所欲尺寸的小黏聚物。在進一步添加溶劑後，顆粒尺寸會變大，可稱之為二次黏聚相，其中該初始黏聚物然後彼此黏聚，且如果需要可以獲得較大尺寸的顆粒。
溶劑一般可為任何在造粒領域常用的任何一者，且較佳選自包含水、甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮以及其混合物。更佳者，溶劑為水、乙醇及/或丙酮。最佳的溶劑為水。
溶劑可包含少量化合物，如礦物質以及鹽諸如該等天然生成於溶劑者例如水。溶劑可進一步包含常見於製造工廠水系統的微量聚合物，舉例而言如界面活性劑、分散劑、浮選劑等。
因此，該方法可進一步包含將另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物、及/或溶劑(較佳為水)添加至步驟e)所得混合物直到看到顆粒黏聚的步驟f)。
如果黏合劑係以乳液、分散液或溶液形式添加，可能不需要添加溶劑。
只要分別達到所需要的顆粒尺寸或顆粒尺寸分佈，混合物具 有合宜的一致性，從而可以持續攪動。
造粒設備可選自用於造粒目的傳統使用者。因此，攪動裝置可選自包含以下之群：愛立許混合器(Eirich mixer)、流體化床乾燥器/造粒機、板式造粒機、台式造粒機、鼓式造粒機、碟式造粒機、盤式造粒機、犁式混合器、垂直或水平混合器、高或低剪切混合機、高速摻合器以及快速混合造粒機。
可注意，視所用方法或混合速度而定，在待實現之顆粒尺寸或顆粒尺寸分佈方面可能存在差異。
舉例而言，使用流體化床混合器來造粒似乎提供與Lödige混合器相比較均勻之顆粒尺寸分佈，而Lödige混合器提供較廣泛尺寸分佈。因此，可提供多個尺寸範圍。
一個具體實例中，用於製備包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法包含、較佳由以下步驟組成：a)提供表面經反應碳酸鈣，其中該表面經反應碳酸鈣係天然研磨或沉澱碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種H3O+離子供體在水性介質中之反應產物，其中該二氧化碳係藉由H3O+離子供體處理就地形成及/或由外部來源供應；b)提供一或多種呈液體形式的活性成分，c)使用該一或多種呈液體形式的活性成分使該表面經反應碳酸鈣飽和，d)提供一或多種黏合劑e)將步驟c)中所得飽和表面經反應碳酸鈣與步驟d)的該一或多種黏合 劑在攪動裝置中攪動而混合，以及f)將另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物、及/或溶劑(較佳為水)添加至步驟e)所得混合物直到看到顆粒黏聚。
在方法步驟b)、d)、e)及/或f)使用溶劑的情況下，較佳在完成造粒步驟之後，亦即在步驟c)及/或e)及/或f)之後，較佳在步驟e)或f)之後，藉由從所得顆粒分離溶劑而移除溶劑。
一個具體實例中，該方法因此進一步包含從步驟c)及/或e)及/或f)所得混合物移除溶劑的步驟g)。
如果一或多種活性成分溶於有機溶劑諸如甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、植物油以及其衍生物、動物油以及其衍生物、熔融脂肪以及蠟、以及其混合物，該有機溶劑可在方法步驟c)之後經移除。為了確保表面經反應碳酸鈣飽和，在進行方法步驟d)之前較佳使表面經反應碳酸鈣與水混合。
溶劑係藉由自所得顆粒分離溶劑而除去該溶劑。此較佳係藉由選自包含在旋轉烘箱中乾燥、噴射乾燥、流化床乾燥、冷凍乾燥、閃蒸乾燥以及溫度控制的高或低剪切混合器之群的方式進行乾燥來達成。
一個具體實例中，用於製備包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法包含、較佳由以下步驟組成：a)提供表面經反應碳酸鈣，其中該表面經反應碳酸鈣係天然研磨或沉澱碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種H3O+離子供體在水性介質中之反應產物，其中該二氧化碳係藉由H3O+離子供體處理就地形成及/或由外部來源供應； b)提供一或多種呈液體形式的活性成分，c)使用該一或多種呈液體形式的活性成分使該表面經反應碳酸鈣飽和，d)提供一或多種黏合劑，e)將步驟c)中所得飽和表面經反應碳酸鈣與步驟d)的該一或多種黏合劑在攪動裝置中攪動而混合，f)視需要將另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物、及/或溶劑(較佳為水)添加至步驟e)所得混合物直到看到顆粒黏聚，以及g)從步驟c)及/或e)及/或f)所得混合物移除溶劑。
所得顆粒可具有廣泛尺寸範圍，其中不同尺寸部分可藉傳統方式諸如篩選分級。
一般而言，包含步驟e)及/或f)及/或g)之後所得表面經反應碳酸鈣的顆粒具有從0.1至6mm、較佳0.2至5mm以及更佳從0.2至4mm的體積中值顆粒尺寸。視所欲顆粒用途而定，可以得到從0.2至0.6mm或0.6mm至2mm的尺寸分級，其係藉篩選分級測定。
額外的或可替代的，包含所得步驟e)及/或f)及/或g)之後所得表面經反應碳酸鈣的顆粒可具有從10至180m2/g、較佳從15至150m2/g、更佳從20至110m2/g、最佳從30至70m2/g的比表面積，其係根據ISO 9277使用氮氣以及BET方法量測。
藉由本發明方法所得顆粒已經證明比不含黏合劑所提供的顆粒或者根據濕式造粒未經前述表面經反應碳酸鈣飽和的顆粒更穩定。此 外，顆粒加載活性成分，因此可用於各種應用。
所以，包含藉根據本發明方法所得表面經反應碳酸鈣顆粒也為本發明態樣。
本發明另一個態樣指的是包含表面經反應碳酸鈣的顆粒在用作芳香劑遞送系統、風味劑遞送系統、營養藥物遞送系統、農藥遞送系統、保存遞送系統、抗氧化劑遞送系統、作物保護遞送系統、施肥遞送系統、清除系統、催化系統、用於精細分子的屏蔽系統、載體系統、化學物質遞送系統或藥物遞送系統的用途，較佳為片劑、迷你片劑、膠囊或丸劑。
以下實施例以及試驗會例示本發明，但不欲以任何方式限制本發明。
實施例
1.量測方法
使用以下量測方法評估實施例以及申請專利範圍中所給出之參數。
材料的BET比表面積(SSA)
BET比表面積係在藉由在250℃下加熱30分鐘之時段來調節樣品之後，經由根據ISO 9277以及BET方法使用氮氣量測BET比表面積。在該等量測之前，將樣品過濾、沖洗且在烘箱中在110℃下乾燥至少12小時。
微粒材料的粒子尺寸分布(具有直徑<X的粒子的體積%)、d 50 值(體積中值顆粒直徑)以及d 98 值：
體積中值顆粒直徑d 50係使用Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System評估。使用Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System量測的d 50 或d 98 值顯示值徑值，使得50%或98%體積粒子分別具有小於此值的直徑。使用Mie理論加以分析量測所得原始數據係，其中粒子折射指數為1.57且吸收指數為0.005。
重量中值顆粒直徑係根據沉降方法量測。沉降方法為對重力場中的沉降行為之分析。用Micromeritics Instrument公司之SedigraphTM 5100進行量測。方法以及儀器為熟習此項技術者已知的且常用於測定填料以及顏料之顆粒尺寸。在0.1重量% Na4P2O7之水溶液中進行量測。使用高速攪拌器以及超音波使樣品分散。
使用振動篩選塔分析顆粒的粒子尺寸分布。將等分120g顆粒放在網孔尺寸為300μm、600μm、1mm以及2mm的鋼絲網(Retsch，Germany)上。篩選塔在振盪位移為1mm的情況下以10秒間隔振盪3分鐘。
方法以及儀器為熟習此項技術者已知的且常用於測定填料以及顏料之顆粒尺寸。
顆粒內侵入比孔隙体積(cm 3 /g)
使用汞侵入孔隙量測法，以具有最大施用壓力414MPa(60000psi)(相當於Laplace喉徑0.004μm(~nm))的Micromeritics Autopore V 9620汞孔隙計量測比孔隙體積。每一壓力步驟所用平衡時間的為20秒。樣品材料經密封於5ml室粉末滲透度儀(penetrometer)供分析。數據經汞壓縮、滲透度儀膨脹以及樣品材料壓縮校正，係使用Pore-Comp軟體(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.and Ridgway,C.J.,「Void Space Structure Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations」, Industrial and Engineering Chemistry Research,35(5),1996,p1753-1764)。
可見於累積侵入(cumulative intrusion)數據的總孔隙體積可被分為具有侵入數據從214μm下降至約1-4μm的兩個區域，顯示介於任何凝聚結構之間的樣品粗堆積(coarse packing)貢獻很大。在此等直徑以下者為顆粒本身的細顆粒間堆積。如果其亦具有顆粒內孔隙，則此區域呈雙模態(bimodal)，且藉由將由汞侵入的比孔隙体積變得比模態轉折點更细小的孔隙，亦即比雙模態反曲點更细，吾人從而定義比顆粒內孔隙體積。此等三個區域的總和賦予粉末總整體孔隙體積，但是強烈視分佈粗孔隙末端粉末原樣品壓實/沉降而定。
藉考量累積侵入曲線(cumulative intrusion curves)的第一導數，以相等的拉普拉斯喉直徑為基礎之孔隙尺寸分佈(無可避免地包括孔隙-屏蔽)得以顯露。差示曲線清楚地顯示粗黏聚物孔隙結構區域、顆粒間孔隙區域以及顆粒內孔隙區域(若存在)。知道顆粒內孔隙直徑範圍，就可能從總孔隙體積減去其餘顆粒間以及黏聚物內孔隙體積，以得到所要單獨內部孔隙的孔隙體積，以單位質量的孔隙體積(比孔隙體積)表示。當然，相同的減去原則適用分離任何感興趣的其它孔隙尺寸區域。
2.材料以及設備
2.1.設備
- Lödige(型號L5，51混合器)
2.2.材料
表面經反應碳酸鈣
-表面經反應碳酸鈣(SRCC)1(d 50=6.6μm、d 98=13.7μm、 SSA=59.9m2g-1)的顆粒內侵入比孔隙体積為0.939cm3/g(孔隙直徑範圍為0.004至0.51μm)。
藉由在混合容器內藉調整研磨石灰石碳酸鈣(來自Omya SAS,Orgon，具有以質量為基礎的中值粒子尺寸1.3μm，由沉降測定)的固體含量製備350升研磨碳酸鈣水性懸浮液而獲得SRCC 1，使得獲得以水性懸浮液總重量計的固體含量為10重量%。
以6.2m/s的速度混合漿料時，在70℃溫度下於20分鐘內將包含30重量%磷酸為水溶液形式的11.2kg磷酸加入該懸浮液。添加酸之後，在從容器取出且使用噴氣乾燥機予以乾燥之前，另外攪拌漿料5分鐘。
黏合劑
-來自長角豆(Ceratorin siliqua)種子的刺槐豆膠(Locust beam gum)，取自Sigma-Aldrich(半乳甘露多醣；G0753；CAS號碼9000-40-2；EC號碼232-541-5)。
-果膠柑橘，粉末，CAS號碼9000-69-5，Alfa Aesar。
活性成分(AI)
- (E)-肉桂醛、98%、FCC、FG、Sigma Aldrich、W228605、CAS號碼14371-10-9，
-丁香酚、98%、FCC、FG、Sigma Aldrich、W246700、CAS號碼97-53-0、EC號碼202-589-1。
-香草醛，FCC、CAS號碼121-33-5、Sigma Aldrich。
3.造粒實驗
Lödige混合器造粒
實施例1以及2(本發明)
300g表面經反應碳酸鈣SRCC 1經(E)-肉桂醛(實施例1)或丁香酚(實施例2)飽和，並且被加入Lödige混合器。接著，加入2.5g刺槐豆膠(乾燥)，混合該組合數分鐘以確保適當的摻混。隨後，使用噴霧瓶，在同時將粉末與混合元件(速度在500rpm和最大速度850rpm之間變化)與切割器混合時加入自來水，直到材料開始看起來有點呈塊狀。將樣品再混合數分鐘，直到形成個別顆粒為止。SRCC、活性成分、黏合劑以及水的個別數量以及摻混速度見於表1。
使用振動篩選塔分析顆粒的粒子尺寸分布。將所得顆粒放在網孔尺寸為300μm、600μm、1mm以及2mm的鋼絲網(Retsch，Germany)上。篩選塔在振盪位移為1mm的情況下以10秒間隔振盪3分鐘。每一部分的百分比可自表2取得。該部分的實施例SEM影像可見於圖1以及2。
以上實施例清楚地顯示可由加載有活性成分以及標準黏合 劑的面經反應碳酸鈣製備顆粒。
實施例3、4、5以及6(本發明)
加載
A.加載30重量%香草醛的SRCC 1
藉由噴霧且同時在Lödige混合器中以100rpm混合，使550g表面經反應碳酸鈣SRCC 1加載786g香草醛於無水乙醇中的溶液(濃度=0.338g/ml，236g香草醛於550g無水乙醇中)，以得到加載30重量%香草醛的表面經反應碳酸鈣SRCC 1(實施例3以及4)。在室溫下混合使其餘乙醇蒸發。
B.加載10重量%香草醛的SRCC 1
藉由噴霧且同時在Lödige混合器中以100rpm混合，使550g表面經反應碳酸鈣SRCC 1加載336g香草醛於無水乙醇中的溶液(濃度=0.175g/ml，61g香草醛於275g無水乙醇中)，以得到加載10重量%香草醛的表面經反應碳酸鈣SRCC 1(實施例5以及6)。在室溫下混合使其餘乙醇蒸發。
造粒
將300g個別加載香草醛的表面經反應碳酸鈣SRCC 1用於以下每一個造粒實驗。
在添加黏合劑之前，加載10重量%香草醛(B)的表面經反應碳酸鈣SRCC 1孔隙藉由在混合粉末上噴自來水(約60g水)而飽和。將2.5g(實施例3以及5)或6.0g(實施例4以及6)乾燥果膠柑橘加至加載30重量%香草醛(A)的表面經反應碳酸鈣SRCC 1或加載10重量%香草醛(B)的表面經反應碳酸鈣SRCC 1，以及混合該組合數分鐘，以確保適當摻混。隨後，使用噴霧瓶，在同時將粉末與混合元件(速度在500rpm和最大速度850rpm 之間變化)與切割器混合時加入自來水，直到材料開始看起來有點呈塊狀。將樣品再混合數分鐘，直到形成個別顆粒為止。在60℃使顆粒乾燥整夜。SRCC、活性成分、黏合劑以及水的個別數量以及摻混速度見於表3。
使用振動篩選塔分析顆粒的粒子尺寸分布。將所得顆粒放在網孔尺寸為300μm、600μm、1mm以及2mm的鋼絲網(Retsch，Germany)上。篩選塔在振盪位移為1mm的情況下以10秒間隔振盪3分鐘。每一部分的百分比可自表4取得。
以上實施例清楚地顯示可由加載有活性成分以及標準黏合 劑的面經反應碳酸鈣製備顆粒。
圖1顯示不同篩選部分的加載(E)-肉桂醛顆粒的SEM影像。A)1-2mm；B)600μm-1mm；C)300μm-600μm；D)<300μm。
圖2顯示不同篩選部分的加載丁香酚顆粒的SEM影像。A)1-2mm；B)600μm-1mm；C)300μm-600μm；D)<300μm。

Claims (17)

  1. 一種用於製備包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的方法，其特徵在於以下步驟a)提供表面經反應碳酸鈣，其中該表面經反應碳酸鈣係天然研磨或沉澱碳酸鈣與二氧化碳以及一或多種H3O+離子供體在水性介質中之反應產物，其中該二氧化碳係藉由H3O+離子供體處理就地形成及/或由外部來源供應；b)提供一或多種呈液體形式的活性成分，c)使用該一或多種呈液體形式的活性成分使該表面經反應碳酸鈣飽和，d)提供一或多種黏合劑，以及e)將步驟c)中所得飽和表面經反應碳酸鈣與步驟d)的該一或多種黏合劑在攪動裝置中攪動而混合。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於該天然研磨碳酸鈣係選自含有碳酸鈣之礦物，該等礦物選自包含以下之群：大理石、白堊、白雲石、石灰石以及其混合物；以及該沉澱碳酸鈣係選自包含具有文石、六方方解石或方解石礦物晶形或其混合物的沉澱碳酸鈣之群。
  3. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於該表面經反應碳酸鈣具有i)從15m2/g至200m2/g、較佳從27m2/g至180m2/g、更佳從30m2/g至160m2/g、甚至更佳從43m2/g至150m2/g、以及最佳從48m2/g至140m2/g 的比表面積，其係根據ISO 9277使用氮氣以及BET方法量測，及/或ii)從1至75μm、較佳從2至50μm、更佳3至40μm、甚至更佳從4至30μm、以及最佳從5至15μm的體積中值顆粒直徑d 50，及/或iii)從0.1至2.3cm3/g、更佳從0.2至2.0cm3/g、特佳從0.4至1.8cm3/g以及最佳從0.6至1.6cm3/g範圍的顆粒內侵入比孔隙体積，其係以汞侵入孔隙量測法計算，及/或iv)從2至150μm、較佳從4至100μm、更佳6至80μm、甚至更佳從8至60μm、以及最佳從10至30μm的顆粒直徑d 98(vol)。
  4. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，在步驟b)中，將該一或多種活性成分溶於溶劑，該溶劑較佳選自包含水、甲醇、乙醇、n-丁醇、異丙醇、n-丙醇、丙酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、植物油以及其衍生物、動物油以及其衍生物、熔融脂肪以及蠟、以及其混合物，以及該溶劑更佳為水、乙醇及/或丙酮。
  5. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，在步驟b)中，該一或多種活性成分係選自包含香水、風味劑、草藥萃取物、水果萃取物、營養物質、微量礦物質、驅避劑、食品、化妝品、甜味劑、阻燃劑、酶、除害劑、肥料、防腐劑、抗氧化劑、反應性化學品、醫藥活性劑或其醫藥非活性前驅物以及其混合物。
  6. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於步驟d)的該一或多種黏合劑係選自包含以下之群：合成聚合物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維 素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯；以及天然黏合劑，諸如植物膠，例如阿拉伯膠、黃蓍、山達脂(sandarac)、哥地膠(ghatti)、加拉亞膠(karaya)、刺槐豆以及瓜爾豆；蛋白質，諸如明膠、酪蛋白、膠原蛋白；醣類以及多醣，諸如澱粉以及其衍生物、菊糖、纖維素、果膠、角叉菜膠以及糖；動物泌出物，諸如蟲膠；蜂蠟、褐藻酸；以及其混合物。
  7. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於步驟d)的該一或多種黏合劑係以步驟a)的表面經反應碳酸鈣總乾重量計從0.1至50重量%、較佳從0.2至25重量%、更佳從0.3至20重量%、甚至更佳從0.4至15重量%、最佳從0.5至10重量%、例如1重量%之量添加。
  8. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，在步驟e)中，該攪動裝置係選自包含以下之群：愛立許混合器(Eirich mixer)、流體化床乾燥器/造粒機、板式造粒機、台式造粒機、鼓式造粒機、碟式造粒機、盤式造粒機、犁式混合器、垂直或水平混合器、高或低剪切混合機、高速摻合器以及快速混合造粒機。
  9. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，在步驟e)中，該一或多種黏合劑係與步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣一起添加至該攪動裝置，或在步驟c)所得飽和表面經反應碳酸鈣之後添加至該攪動裝置。
  10. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，該方法進一步包含將另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面 經反應碳酸鈣或其混合物及/或溶劑(較佳為水)添加至步驟e)所得混合物直到觀察到粒子黏聚為止的步驟f)。
  11. 根據根據申請專利範圍第10項的方法，其特徵在於，另外表面經反應碳酸鈣或飽和表面經反應碳酸鈣或其混合物係以步驟a)提供的該表面經反應碳酸鈣總乾重量計從1至30重量%、較佳從5至25重量%、更佳從8至20重量%之量添加。
  12. 根據申請專利範圍第4至11項中任一項的方法，其特徵在於，該方法進一步包含從步驟c)及/或e)及/或f)所得混合物除去溶劑的步驟g)。
  13. 根據根據申請專利範圍第12項的方法，其特徵在於，在步驟g)中，該溶劑係藉由從所得到顆粒分離溶劑來除去該溶劑，較佳藉由選自包含在旋轉烘箱中乾燥、噴射乾燥、流化床乾燥、冷凍乾燥、閃蒸乾燥以及溫控高或低剪切混合機之群的方法乾燥。
  14. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，步驟e)及/或f)及/或g)之後所得包含表面經反應碳酸鈣的顆粒具有從0.1至6mm、較佳0.2至5mm、更佳從0.2至4mm、特佳從0.2至0.6mm或0.6mm至2mm的體積中值粒子尺寸，其係藉篩選分級測定。
  15. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其特徵在於，步驟e)及/或f)及/或g)之後所得包含表面經反應碳酸鈣的顆粒具有從10至180m2/g、較佳從15至150m2/g、更佳從20至110m2/g、最佳從30至70m2/g的比表面積，其係根據ISO 9277使用氮氣以及BET方法量測。
  16. 一種包含表面經反應碳酸鈣的顆粒，其係藉由根據申請專利範圍第1至15項中任一項的方法所得。
  17. 一種根據申請專利範圍第16項的包含表面經反應碳酸鈣的顆粒的用途，其係作為香水遞送系統、風味劑遞送系統、營養藥物遞送系統、除害劑遞送系統、保存遞送系統、抗氧化劑遞送系統、作物保護遞送系統、施肥遞送系統、催化系統、精細分子的屏蔽系統、載體系統、化學物質輸送系統或藥物遞送系統，較佳為片劑、迷你片劑、膠囊或丸劑。
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