JP6189445B2 - 官能化された炭酸カルシウムを用いた胃内滞留性薬物製剤および送達系ならびにその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、官能化された炭酸カルシウムを用いた胃内滞留性薬物製剤および送達系ならびにその調製方法に関する。胃内滞留性薬物送達系は、即時浮遊性であり、錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤の形態であり得る。胃内滞留性薬物送達系は、延長された予測可能な時間にわたり胃内に滞留し、活性成分または不活性前駆体を送達することが意図されている。以降、即時浮遊性とは、実際の浮遊が起きる前の遅延時間がゼロであることを意味する。

従来の剤形と比較して、胃内滞留性薬物送達系（ＧＲＤＤＳ）は、延長された予測可能な時間にわたり胃内に滞留するように設計される。従って、原薬の胃内滞留時間は延長され、生物学的利用能は改善される。ＧＲＤＤＳは、その作用部位が局所的に胃内である原薬や、胃内または小腸上部で狭い吸収域（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）を示す薬物のようないくつかの薬物に有益である。その上、小腸または結腸内環境で化学崩壊する薬物、加えてアルカリ性ｐＨ値で難溶性の原薬も、ＧＲＤＤＳから利益を受けるものの候補である。

様々な機構が胃内滞留を達成し、剤形の予測不能な胃内容排出を避けるために提案されてきた。これらのアプローチとしては、胃運動パターンに影響を与えそれにより胃内容排出過程を遅延させる薬物または医薬賦形剤の同時投与、磁性体系、粘膜付着系、膨潤または展開によるサイズ増加系、胃の内容物上で浮遊するまたは沈殿するいずれかの密度−制御系、および組み合わせ系が挙げられる。

Ｐａｗａｒら（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１年２月１８日（２）：９７−１１０頁）は、浮遊型薬物送達系（ＦＤＤＳ）を、ＧＲＤＤＳの開発のための製剤および技術的態様に関して容易で論理的なアプローチと考えた。ＦＤＤＳは胃液の密度（約１．００４ｇ／ｃｍ^３）より低い密度を有する低密度系である。従って、剤形は胃の内容物上で浮遊し、薬物放出中に胃内に滞留する。

浮遊性剤形の概念はＤａｖｉｓにより１９６８年（ＵＳ３，４１８，９９９）に導入されて以来、多くの研究グループがＦＤＤＳ調製のための様々な方策を発明した。浮遊性は、低密度材料を取り入れることによって、膨潤または気体発生および封入により達成される。１未満の密度を有する賦形剤は送達デバイスに瞬時の浮遊性をもたらすという事実により、それらの使用は製剤開発に極めて好都合である。

ＵＳ３，９７６，７６４は、複数の下塗りでコーティングされたゼラチンをベースとする中空球を有する即時浮遊型錠剤を開示しており、ここで治療活性成分は１つの下塗りに含まれている。

ＤＥ３５２７８５２Ａ１は、１未満の比密度を有する医薬的製剤を開示しており、ここで水中のゲル形成物質は、医薬活性成分および室温で固体の脂肪／油脂と混合される。ゲル形成物質はセルロース誘導体、デキストラン誘導体またはデンプン誘導体である。

ＥＰ０３３８８６１Ａ２は、胃内滞留時間が延長された制酸性組成物に言及している。

ハイドロタルサイトまたはアマルゲート（Ａｍａｌｇａｔｅ）等の制酸剤は、例えばグリセロールとパルミチン酸またはステアリン酸とのエステル等の疎水性物質、水酸化ポリアルケンおよび非イオン性乳化剤を含有する固体外部相で囲まれた固体核を形成している。

ＥＰ０７１７９８８Ａ１は、網目状の断面と１未満の見かけ密度を有する膨張構造の膨潤成形体に言及しており、その構造の大部分は耐酸性ポリマー化合物であり、追加で少なくとも補助発泡剤および原薬を含有している。その断面における網目状構造のために、この発明の膨潤成形体は、連続的または非連続の複数の超微細内部細孔を有する。前記耐酸性のポリマー化合物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはフタレートから選択される。

ＵＳ４，４５１，２６０は、医薬活性成分を含む重層構造に言及しており、ここで空気が重層構造に封入されることにより、浮遊性が助長される。

ＵＳ４，８１４，１７９は、浮遊型徐放性治療用組成物に言及している。圧縮されていない徐放性錠剤は、親水コロイドのゲル化剤、治療上許容される不活性油、選択された治療剤および水を含む。

１未満の比重を有する医薬的不活性な脂肪質の存在は、剤形の親水性を減少させ、浮力を増加させる。

最適な浮遊性錠剤は、異なる相反する特性を有する。一つは高多孔度で胃内容物上を浮遊することであり、他方は十分な硬度で胃蠕動による破壊に耐えることである。さらに、高多孔度は、浮遊にとっては好ましい効果を有するが、細孔が胃液に晒されると水が細孔に入りそれを満たし、特に細孔が相互接続している場合は細孔内により深く広がるという欠点も同時に有する。結果として固有の密度が増大することから、錠剤の浮遊能力が減退し、従って後の段階で錠剤が沈むことを引き起こし、蠕動運動等の周知の機構によって胃から早期に排出されるというリスクがある。先行技術は、炭酸塩の存在下で製剤内に酸を含有させることにより、この問題に対抗している。酸は水と接触するとＣＯ_２を放出し、この発泡機構により錠剤は浮遊し続ける。しかしながら、そのような錠剤はより速く溶解するために胃内の長い滞留時間を弱めるという欠点がある。

米国特許第３，４１８，９９９号明細書 米国特許第３，９７６，７６４号明細書 独国特許出願公開第３５ ２７ ８５２号明細書 欧州特許出願公開第０ ３３８ ８６１号明細書 欧州特許出願公開第０ ７１７ ９８８号明細書 米国特許第４，４５１，２６０号明細書 米国特許第４，８１４，１７９号明細書

Ｐａｗａｒら（Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉａｌ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．２０１１年２月１８日（２）：９７−１１０頁）

従って本発明は、現時点で存在する欠点を克服する胃内滞留特性を有する即時浮遊性製剤を提供する。

本発明者は、驚くべきことに、製紙産業からの粒子が、粒子を互いに強く捉える層状の表面構造を有する高多孔性の網目材を示す新規の医薬賦形剤として作用し得ることを見出した。この独特な特性のために、官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）はＦＤＤＳの調製に有望である。ＦＣＣはそれらを、１未満、すなわち１．０００ｇ／ｃｍ^３未満の相対密度の、顆粒剤、丸剤、カプセル剤に配合する、またはそれらを錠剤もしくは小型錠剤に圧縮成形する可能性をもたらす。

（発明の要旨）
胃内滞留性薬物送達系に含まれる、官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）は、粉砕された天然炭酸カルシウム含有鉱物もしくは沈降炭酸カルシウムと呼ばれることもある合成炭酸カルシウムのいずれかから調製されてもよいし、または天然および合成炭酸カルシウムのブレンドから調製されてもよい。本発明はまた、胃内滞留性製剤および送達系の調製方法も含む。

即時浮遊性の胃内滞留性送達系は、錠剤、小型錠剤、顆粒剤または丸剤から選択され得る。さらなる剤形はカプセル剤である。即時浮遊性は、その用語によりすでに示されているように、摂取後に胃液の表面で瞬時に浮遊する。従って、浮遊機構を活性化する必要がない。即時浮遊性で可溶性の胃内滞留性送達系の密度は、胃液の密度より低く、およそ１．００４ｇ／ｃｍ^３である。これにより、初期の浮遊特性に加えて、胃液中の胃内滞留性製剤から薬物が放出される間の浮遊特性も、胃内滞留性製剤が完全に溶解されるまで維持される。これらの浮遊特性は、少なくとも１つの医薬活性成分または不活性前駆体、配合助剤および場合によって膜形成物質、着香剤、滑沢剤、発泡性材料または着色剤等のさらなる添加剤を含む即時浮遊性の胃内滞留性製剤内に、官能化された炭酸カルシウム含有鉱物を配合することにより達成される。適切な材料は先行技術に記載されており、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）食品添加剤のＦＤＡリストに含まれているが、これらに限定されない。

本発明はさらに、そのような即時浮遊性の胃内滞留性製剤の製造方法またはプロセス、およびその剤形に関する。

官能化された炭酸カルシウム含有鉱物は、少なくとも１つの活性成分または不活性前駆体、加えて造粒化助剤と共に、周知の方法により乾式造粒または湿式造粒される。顆粒剤は、例えば小袋またはスティックパックに包装してそのまま服用してもよいし、または場合によって、胃液の密度より低い密度例えば１．０００ｇ／ｃｍ^３未満の密度を有する錠剤、小型錠剤（すなわち直径３ｍｍ未満の錠剤）または丸剤に圧縮成形してもよい。さらなる剤形は、カプセル剤の形態であってもよい。

本発明は、官能化された炭酸カルシウムを用いた即時浮遊性の胃内滞留性薬物送達系およびそれらの製造方法に関する。本発明の即時浮遊性の胃内滞留性薬物送達系は、即時浮遊性組成物の製剤を含む。

前記即時浮遊性の胃内滞留性製剤は、少なくとも１つの官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有鉱物ならびに少なくとも１つの医薬活性成分ならびに少なくとも１つの配合助剤を含み、ここで前記官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および／または外部源から供給される。

官能化された天然または合成炭酸カルシウム含有鉱物の適切な量は、組成物全量を基準として３０ｗｔ％から９５ｗｔ％の範囲である。

それより少ない量も同様に使用され得るが、製剤にした場合、浮遊能が完全に失われるとは言わないまでも急激に減少するような形で浮力が影響を受ける可能性がある。

官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）を調製するための天然炭酸カルシウム源は、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに／またはそれらの混合物の群から選択される。

特定の実施形態において、官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムは、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のＰＣＣまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である。

官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）の調製プロセスは、ここでさらに述べられる。

望ましい実施形態において、天然または合成炭酸カルシウムは、１つ以上の酸および二酸化炭素で処理する前に粉砕される。粉砕ステップは、当業者に周知の粉砕機等の任意の従来の粉砕装置で実施され得る。

望ましいプロセスにおいて、天然または合成炭酸カルシウムは、粉砕等で微粉化してまたは微粉化しないで、水中で懸濁される。スラリーは、スラリー重量に基づき１ｗｔ％から８０ｗｔ％、さらに望ましくは３ｗｔ％から６０ｗｔ％、またさらに望ましくは５ｗｔ％から４０ｗｔ％の範囲内の天然または合成炭酸カルシウム含量を有することが望ましい。

次のステップにおいて、酸は、天然または合成炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に添加される。酸は、２５℃で２．５以下のｐＫ_ａを有することが望ましい。２５℃におけるｐＫ_ａが０以下であるならば、酸は、硫酸、塩酸またはそれらの混合物から選択されることが望ましい。２５℃におけるｐＫ_ａが０から２．５であるならば、酸またはその金属塩はＨ_２ＳＯ_３、ＨＳＯ_４ ⁻Ｍ^＋、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻Ｍ^＋またはそれらの混合物から選択されることが望ましく、ここでＭ^＋はＮａ^＋および／またはＫ^＋であり得る。

別の実施形態において、酸は、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせであることが望ましい。

酸は、リン酸単独であることがさらに望ましい。

１つ以上の酸は、濃縮溶液またはより希薄な溶液として懸濁液に添加され得る。Ｈ_３Ｏ^＋イオン対天然または合成炭酸カルシウムのモル比が０．１から２であることが望ましい。

別の方法として、天然または合成炭酸カルシウムが懸濁される前に、酸を水に添加することも可能である。

次のステップにおいて、天然または合成炭酸カルシウムは二酸化炭素で処理される。硫酸もしくは塩酸等の強酸または中強度の酸が天然または合成炭酸カルシウムの酸処理に用いられるならば、二酸化炭素は自然に形成される。その代わりにまたはそれに加えて、二酸化炭素は外部源から供給され得る。

酸処理および二酸化炭素を用いた処理は、強酸が用いられる場合、同時に実施され得る。例えば０から２．５の範囲のｐＫ_ａを有する中強度の酸を用いた酸処理を最初に行い、その後に外部源から供給される二酸化炭素を用いた処理を実施してもよい。

懸濁液中における気体の二酸化炭素の濃度は、体積に関して（懸濁液の体積）：（気体のＣＯ_２の体積）の比が１：０．０５から１：２０であることが望ましく、１：０．０５から１：５であることがさらに望ましい。

望ましい実施形態において、酸処理ステップおよび／または二酸化炭素処理ステップは少なくとも１回、さらに望ましくは数回繰り返される。

酸処理および二酸化炭素処理の後で、２０℃で測定された水性懸濁液のｐＨは、６．０より大きい、望ましくは６．５より大きい、さらに望ましくは７．０より大きい、またさらに望ましくは７．５より大きい値に自然に到達し、それにより、官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、６．０より大きい、望ましくは６．５より大きい、さらに望ましくは７．０より大きい、またさらに望ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液として調製される。水性懸濁液が自然に平衡に達する場合、そのｐＨは７より大きい。水性懸濁液の撹拌が十分な時間、望ましくは１時間から１０時間、さらに望ましくは１から５時間続ければ、塩基を添加しなくても６．０より大きいｐＨに調整することが可能である。

別の方法として、７より大きいｐＨで起こる平衡に達する前に、水性懸濁液のｐＨを、二酸化炭素処理後に塩基を添加することにより６より大きい値に増加させてもよい。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の任意の従来の塩基が使用できる。

官能化された天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ００／３９２２２およびＵＳ２００４／００２０４１０Ａ１に開示されており、ここで官能化された天然炭酸カルシウムは、製紙用の充填剤として記載されており、これらの文献の内容は共に本出願に組み込まれる。

さらに、本発明に適した官能化された天然炭酸カルシウムの異なる調製プロセスが同じ出願人のＥＰ２２６４１０８に開示されており、この文献の内容は共に本出願に組み込まれる。基本的に、水性環境中の、官能化された炭酸カルシウム調製のプロセスは、以下：
ａ）少なくとも１つの粉砕された天然炭酸カルシウム（ＧＮＣＣ）を提供するステップと、
ｂ）少なくとも１つの水溶性の酸を提供するステップと、
ｃ）気体のＣＯ_２を提供するステップと、
ｄ）ステップａ）の前記ＧＮＣＣを、ステップｂ）の前記酸およびステップｃ）の前記ＣＯ_２と接触させるステップ
とを含み、
（ｉ）ステップｂ）の前記酸が、２０℃で測定した場合、それぞれ２．５より大きく７以下のｐＫ_ａを有し、利用可能な第１の水素のイオン化、および利用可能なこの第１の水素を失ったときに形成される、水溶性のカルシウム塩を形成できる対応するアニオンを伴い、
（ｉｉ）前記酸と前記ＧＮＣＣとを接触させた後、水素含有塩の場合、２０℃で測定したとき７より大きいｐＫ_ａを有し、利用可能な第１の水素のイオン化を伴い、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成できる、少なくとも１つの水溶性塩が追加的に提供されること
を特徴とするプロセスがさらに提供される。

粉砕された天然炭酸カルシウムは、大理石、胡粉、方解石、石灰石およびそれらの混合物からなる群から選択される。ＧＮＣＣの適切な粒径は水溶性の酸と共に、引用した文献中で容易に確認でき、例えば０．０１から１０μｍの重量メジアン粒径を有する粒子ならびに酢酸、ギ酸、プロパン酸およびそれらの混合物から選択される酸が挙げられる。

以下の例は様々な出発物質からのＦＣＣ生成を例証する。

出発物質：石灰石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、３３％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ_５０が３μｍの未分散の石灰石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で３０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。

得られた懸濁液を一晩沈殿させたところ、ＦＣＣは３６ｍ^２／ｇの比表面積、９．３μｍのｄ_５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および２３．５のｄ_９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。

出発物質：大理石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、３３％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ_５０が３．５μｍの未分散の大理石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で３０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。

結果得られた懸濁液を一晩沈殿させたところ、ＦＣＣは４６ｍ^２／ｇの比表面積、９．５μｍのｄ_５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および１８．９のｄ_９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。

出発物質：大理石
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で１６ｗｔ％に相当する固体含有物を有するように、水と、４８％の粒子が２μｍ未満の直径を有するｄ_５０が２μｍの未分散の大理石（水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール（ＭＧＰ）等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下）とを２０−Ｌのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を７０℃にしてこれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ１０００ｒｐｍで撹拌しながら、３０％溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して１０分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で５０重量％に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに５分間撹拌する。

結果得られた懸濁液を一晩沈殿したところ、ＦＣＣは７１ｍ^２／ｇの比表面積、１０．６μｍのｄ_５０（Ｍａｌｖｅｒｎ）および２１．８のｄ_９８（Ｍａｌｖｅｒｎ）を示した。

同様にして、官能化された沈降炭酸カルシウムが得られる。同じ出願人からのＥＰ２０７０９９１Ｂ１から詳細が得られるように、官能化された沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、Ｈ_３Ｏ^＋イオンと、水媒体に可溶化され、水不溶性カルシウム塩を形成することが可能なアニオンと接触させて、水媒体中で官能化された沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することにより得られ、ここで前記官能化された沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された、不溶性で少なくとも部分的に結晶質の前記アニオンのカルシウム塩を含む。

前記可溶化カルシウムイオンは、Ｈ_３Ｏ^＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解の際に自然に生成した可溶化カルシウムイオンと比較して過剰の可溶化カルシウムイオンに相当し、ここで前記Ｈ_３Ｏ^＋イオンはアニオンの対イオンの形態で、すなわち酸または非カルシウム酸塩の形態でのアニオンの添加によって、いかなる追加のカルシウムイオンまたはカルシウムイオン生成源も存在しない条件下で単独で提供される。

前記過剰の可溶化カルシウムイオンは、好ましくは、可溶性で中性または酸性のカルシウム塩を添加することにより提供され、または酸または中性もしくは酸性の非カルシウム塩を添加して、可溶性で中性または酸性のカルシウム塩をインサイチュで生成することにより提供される。

前記Ｈ_３Ｏ^＋イオンは、酸もしくは前記アニオンの酸の塩を添加することにより提供されてもよいし、または前記過剰の可溶化カルシウムイオンの全部または一部が同時に生じるよう作用する酸もしくは酸の塩を添加することにより提供されてよい。

官能化された天然または合成炭酸カルシウムの調製に関する望ましい実施形態において、天然または合成炭酸カルシウムは、酸および／または二酸化炭素と、硫酸アルミニウム、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、アルミン酸ナトリウムまたはアルミン酸カリウム等のアルカリ土類のアルミン酸塩、酸化マグネシウムまたはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の存在下で反応される。少なくとも１つのケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはアルカリ土類金属ケイ酸塩から選択されることが望ましい。これらの成分は、天然または合成炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に、酸および／または二酸化炭素を添加する前に添加され得る。

別の方法として、ケイ酸塩および／またはシリカおよび／または水酸化アルミニウムおよび／またはアルカリ土類のアルミン酸塩および／または酸化マグネシウムの成分は、天然または合成炭酸カルシウムと、酸および二酸化炭素との反応がすでに始まっている状態で、天然または合成炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加され得る。少なくとも１つのケイ酸塩および／またはシリカおよび／または水酸化アルミニウムおよび／またはアルカリ土類のアルミン酸塩の成分存在下での、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、ＷＯ２００４／０８３３１６に開示されており、この文献の内容は共に本出願に組み込まれる。

官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、懸濁液中に保持されていてもよく、場合によって分散剤によりさらに安定化される。当業者に周知の従来の分散剤が用いられ得る。望ましい分散剤はポリアクリル酸または部分的または全体的に中和したポリアクリル酸である。

別の方法として、上述の水性懸濁液は乾燥され、それにより固体（すなわち乾燥しているか、または流動形態にはならない程度のわずかな水しか含んでいない）の官能化された天然または合成炭酸カルシウムを、顆粒または粉末の状態で得ることができる。

望ましい実施形態において、官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ^２／ｇから２００ｍ^２／ｇ、望ましくは２０ｍ^２／ｇから１５０ｍ^２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ^２／ｇから１００ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

さらに、官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５から２５μｍ、さらに望ましくは０．８から２０μｍ、またさらに望ましくは１から１５μｍの重量メジアン粒径を有することが望ましい。

望ましい実施形態において、官能化された天然または合成炭酸カルシウム（ＦＣＣ）は、５ｍ^２／ｇから２００ｍ^２／ｇ範囲内のＢＥＴ比表面積および０．１μｍから５０μｍ範囲内の重量メジアン粒径を有する。比表面積は２０ｍ^２／ｇから１５０ｍ^２／ｇの範囲内であり、重量メジアン粒径は０．５μｍから２５μｍの範囲内であることがさらに望ましい。比表面積は４０ｍ^２／ｇから１００ｍ^２／ｇの範囲内であり、重量メジアン粒径は１μｍから１５μｍの範囲内であることがまたさらに望ましい。

上述のプロセスにより、天然または合成炭酸カルシウムは変性され、一方ではＦＣＣの多孔度を向上させ、また他方では表面積を拡大させる。ＦＣＣは従来の炭酸カルシウムと比較してより速い速度で水を吸収し、従来の炭酸カルシウムの１０倍の液体を吸収できる。Ｃ．Ｊ．Ｒｉｄｇｗａｙら、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｒａｐｉｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ ｕｐｔａｋｅ ｃａｐａｃｉｔｙ」、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ： Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｓｐｅｃｔｓ、２３６巻、１−３号、９１−１０２ページ、２００４年４月を参照されたい。

この点に関して、官能化された炭酸カルシウムの細孔内構造および細孔間構造のために、空気が細孔内に封入され、それが粒子の浮遊性を促進すると考えられる。

官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、水銀多孔度測定法から算出された、２０ｖｏｌ．％から９９ｖｏｌ．％、望ましくは３０ｖｏｌ．％から７０ｖｏｌ．％、さらに望ましくは４０ｖｏｌ．％から６０ｖｏｌ．％の範囲内の粒子内多孔度を有することが望ましい。双峰性の微分細孔径分布曲線から、ピーク間の最小点は、粒子内細孔容積と粒子間細孔容積とを分離できる直径を意味する。この直径より大きい直径の細孔容積は、粒子間細孔に関連する細孔容積である。総細孔容積からこの粒子間細孔容積を減じることにより粒子内細孔容積が得られ、それから望ましくは固体材料容積の比として、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｐｏｒｏｕｓ Ｍｅｄｉａ（２００６）６３：２３９−２５９に記載されているように、粒子内多孔度を算出できる。

従って、単位粒子容積当たりの細孔容積として決定された粒子内多孔度は、２０ｖｏｌ．％から９９ｖｏｌ．％、望ましくは３０ｖｏｌ．％から８０ｖｏｌ．％、さらに望ましくは４０ｖｏｌ．％から７０ｖｏｌ．％、最も望ましくは５０ｖｏｌ．％から６５ｖｏｌ．％の範囲内である。

官能化された天然または合成炭酸カルシウムは高多孔度を有することから、一方では、細孔内に存在する多量の空気が、胃液と接触した際に排出されて、水に加えて胃液も細孔内に侵入し、それにより官能化された天然または合成炭酸カルシウムの制御不能の分解が始まり、ＣＯ_２が放出される可能性がある。制御不能の溶解と、水および／または胃液の細孔への侵入を防ぐために、官能化された天然または合成炭酸カルシウムは少なくとも１つの配合助剤と混合される。前記配合助剤は、少なくとも１つの膜形成化合物および／または組成物である。前記化合物および／または組成物は、親水性の膜形成賦形剤または親油性の膜形成賦形剤およびそれらの組み合わせから選択されてもよく、製剤の総重量に基づき約１ｗｔ％から約６０ｗｔ％、望ましくは約３ｗｔ％から約６０ｗｔ％、さらに望ましくは約５ｗｔ％から約６０ｗｔ％の量で存在する。

結果的に親水性の製剤となる親水性の膜形成賦形剤は、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、２，０００Ｄａから２０，０００，０００Ｄａの重量平均分子量を有する前記ポリマー、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体（不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー）、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

結果的に親油性の製剤となる親油性の膜形成賦形剤は、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるＣ_６からＣ_２０の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、ｎ−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

本発明の即時浮遊性の胃内滞留性製剤は、場合によって少なくとも１つの水溶性の酸をさらに含んでよい。前記水溶性の酸は、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせ等の固体酸から選択されることが望ましい。そのような酸またはそれらの組み合わせは、製剤の総重量に基づき１０ｗｔ％まで、望ましくは８ｗｔ％まで、さらに望ましくは５ｗｔ％までの量で存在する。

このようにして得られた製剤は圧縮プロセスに送られて、そこで官能化された天然または合成炭酸カルシウム、少なくとも１つの医薬活性成分または不活性前駆体、配合助剤および場合によって水溶性の酸は顆粒に形成される。造粒プロセスは、溶融、乾式または湿式の造粒プロセス、加えてローラー圧縮、球形化押出しまたは熱溶融押出しから選択され得る。酸の水感受性のために、湿式造粒は非水ベースの造粒液を用いて実施されるのが望ましい。そのような非水ベースの造粒液は例えば９６％エタノールである。

上述の任意の造粒プロセスにより得られた顆粒剤は、即時浮遊性の胃内滞留性顆粒剤である。そのような顆粒剤は、小袋またはスティックパックに包装してそのまま服用してもよい。また顆粒剤は、錠剤もしくは小型錠剤または丸剤にも圧縮成形され得る。さらなる剤形はカプセル剤の形態である。

本発明者はいかなる理論にも制約されることはないが、官能化された天然または合成炭酸カルシウムを含む顆粒剤は、膜形成剤および場合によって前記固体で水溶性の酸と混合され、細孔は被覆されるまたは少なくとも部分的に被覆され、閉じられるまたは部分的に閉じられて、そのために細孔内部に空気を閉じ込めて、それにより顆粒剤の浮遊能は向上すると考えられる。

場合による水溶性の酸の添加は、胃液と接触する場合にＨ＋供与体を提供することを目的としている。このＨ＋供与体は、以下の方法で浮遊特性を支持すると考えられる。官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、ここで細孔が部分的にまたは完全に閉じており、閉じられたまたは部分的に閉じられた細孔内に空気を含んでいる。

胃液と接触すると、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの一部の浸食が起こり、閉じ込められた空気栓の一部が放出され得る。しかしながら、Ｈ＋供与体の添加によって、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの一部がさらに分解し、それにより放出されたＣＯ_２が放出された空気と一部置き換わり、空気栓を形成する。これにより顆粒剤の浸食が継続していてさえも浮遊性は支持される。

顆粒が錠剤に圧縮成形された場合、胃液と接触できる表面がより小さくなるため、この効果は低下する。膜形成化合物および／または組成物は、部分的に細孔が胃液および／または水で過剰に浸食されないようにするため、錠剤は胃液上で胃内浮遊を十分に長く持続する。たとえ表面上の細孔が浸食されて液体で満たされたとしても、膜形成化合物および／または組成物により下にある細孔が早く浸食されないようにするため、浮力はこれまでどおり保持される。

特定の実施形態において、即時浮遊性の胃内滞留性製剤は錠剤の形態である。前記錠剤は、充填剤、結合剤、希釈剤、接着剤、滑沢剤、または緩衝剤および吸着剤等の混合型材料、天然もしくは合成の香気剤、天然もしくは合成の着香剤、天然もしくは合成の着色剤、天然もしくは合成の甘味料および／またはそれらの混合物等の追加の化合物をさらに含む。

適切な天然または合成の香気剤は、ヒトや他の動物が嗅覚で感知する１つ以上の揮発性化学物質を、一般的に極めて低い濃度で含有する。

適切な天然または合成の着香剤は、ミント、例えばペパーミント、メントール、バニラ、シナモン、様々な果実香味、単独または混成の両方の精油類、例えばチモール、ユーカリプトール、メントールおよびサリチル酸メチル、アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン、２−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール、テルペンならびにそれらの混合物を含有するがこれらに限定されない。

着香剤は一般的に個々の香味に応じて様々な量で利用されるが、最終組成物の例えば約０．５重量％から約４重量％の範囲であってもよい。

適切な天然または合成の着色剤は、二酸化チタン、フラボン染料、イソ−キノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノンおよびアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾフィロン染料同様インジゴ染料およびインドール着色剤も含有するがこれらに限定されない。それらの例は、カラメル着色料、アナトー、クロロフィリン、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコピン、パンダン豆および蝶豆である。

適切な天然または合成の甘味料はキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分的に加水分解されたデンプンまたはコーンシロップの固体、および糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール等、ならびにそれらの混合物；水溶性人工甘味料、例えば可溶性サッカリン塩、すなわちナトリウムサッカリン塩またはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、アセサルフェーム−Ｋ等、ならびにサッカリンの遊離酸形態、およびアスパルテームベースの甘味料、例えばＬ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（登録商標）またはＮｅｏｔａｍｅ（登録商標）等を含有するがこれらに限定されない。

一般に、甘味料の量は、特定の錠剤組成物用に選択された甘味料の所望の量により変化する。

本発明の文脈の中で、医薬活性成分は、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせである医薬活性成分を指す。そのような活性成分は、後期段階で活性化する不活性の医薬的および生物学的前駆体も包含する。

そのような不活性前駆体の活性化は当業者に周知であり、例えば、酸活性化等の胃および／または胃−小腸経路における活性化またはトリプシン切断もしくはキモトリプシン切断による活性化に通常使用される。

言及された活性化方法は単なる例証的な様式のものであり、限定的な様式であることを意図しないことは当業者の理解の範囲内である。

本発明は、即時浮遊性の胃内滞留性製剤を生成するプロセスまたは方法にも言及し、
ａ）官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有鉱物を提供するステップであり、ここで前記官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および／または外部源から供給されるステップと、
ｂ）少なくとも１つの医薬活性成分を提供するステップと、
ｃ）少なくとも１つの配合助剤を提供するステップと、
ｄ）ステップａ）、ｂ）およびｃ）で提供された化合物を混合するステップと、
ｅ）ステップｄ）の混合物を造粒するステップ
とを含む。

即時浮遊性の胃内滞留性製剤の造粒は、ローラー圧縮によっても実施され得る。

本発明の方法において、官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）調製のための天然炭酸カルシウム源は、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに／またはそれらの混合物の群から選択される。

特定の実施形態において、官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムは、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のＰＣＣまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である。

本発明の方法で用いられる官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ^２／ｇから２００ｍ^２／ｇ、望ましくは２０ｍ^２／ｇから１５０ｍ^２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ^２／ｇから１００ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

さらに、本発明の方法の官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５から２５μｍ、さらに望ましくは０．８から２０μｍ、またさらに望ましくは１から１５μｍの重量メジアン粒径を有することが望ましい。

本発明の方法において、少なくとも１つの医薬活性成分または不活性前駆体は、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせから選択される。

そのような不活性前駆体の活性化は当業者に周知であり、例えば、酸活性化、アルカリ活性化、酵素切断によるトリプシン、キモトリプシンまたはペプシノーゲン活性化等の胃および／または胃−小腸経路における活性化に通常使用される。

本発明の方法はまた、ステップｃ）の配合助剤の一部が、ステップａ）のＦＣＣおよびステップｂ）の少なくとも１つの医薬活性成分と最初に混合され、次に残りの部分の配合助剤が混合物に添加され、続いてステップｅ）の造粒が行われるという点で変更されていてもよい。

本発明の方法において、少なくとも１つの配合助剤は少なくとも１つの膜形成化合物および／または組成物である。

前記化合物および／または組成物は、親水性の膜形成賦形剤または親油性の膜形成賦形剤およびそれらの組み合わせから選択されてもよく、製剤の総重量に基づき約１ｗｔ％から約６０ｗｔ％、望ましくは約３ｗｔ％から約６０ｗｔ％、さらに望ましくは約５ｗｔ％から約６０ｗｔ％の量で存在する。

結果的に親水性の製剤となる親水性の膜形成賦形剤は、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、２，０００Ｄａから２０，０００，０００Ｄａの重量平均分子量を有する前記ポリマー、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体（不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー）、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

結果的に親油性の製剤となる親油性の膜形成賦形剤は、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるＣ_６からＣ_２０の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、ｎ−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

本発明の方法において、水溶性の酸はステップａ）、ｂ）またはｃ）のいずれかで添加され得る、すなわち水溶性の酸はステップｄ）より前に添加される。特定の方法において、水溶性の酸はステップａ）、ｂ）および／またはｃ）のいずれかで分割して添加され得る。

酸は製剤の総重量に基づき１０ｗｔ％まで、望ましくは８ｗｔ％まで、さらに望ましくは５ｗｔ％までの量で存在する。

水溶性の酸は、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせ等の固体酸から選択されることが望ましい。

本発明はまた、官能化された天然または合成炭酸カルシウム含有鉱物の、即時浮遊性の胃内滞留性製剤における使用にも言及する。そのような製剤は錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤を含む剤形に成形される。

本発明はさらに、官能化された天然または合成炭酸カルシウム含有鉱物の、即時浮遊性の胃内滞留性製剤調製のためのプロセスまたは方法における使用に言及する。そのような製剤は錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤を含む剤形に成形される。

本発明はさらに、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの、上述の即時浮遊性の胃内滞留性製剤における使用に言及する。

本発明はさらに、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの、即時浮遊性の胃内滞留性製剤調製における使用にも言及する。

本発明はまたさらに、本発明の即時浮遊性の胃内滞留性製剤を含む錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤に言及する。

本発明はまたさらに、即時浮遊性の胃内滞留性製剤を含む錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤に言及し、ここで前記製剤はここで述べた方法により得られる。

本発明はここでさらに、以下の図および実施例により説明され、これらは単に例証的なものであり、いかなる方法でも本発明を制限することを意図するものではない。

浮遊挙動および薬物放出を評価するための、提案された胃モデル法の概略図である。 図１ａの単一ユニットの概略図である。 浮遊性製剤ＨＦ１およびＬＦ２の小型および標準型錠剤のカフェイン放出プロファイルを示す。 胃モデルおよびＵＳＰ溶解装置ＩＩを用いて試験を行った標準型浮遊性錠剤のカフェイン放出プロファイルの比較を示す。

ＦＣＣベースの浮遊性製剤の調製
本発明の即時浮遊性の胃内滞留性製剤を表１に基づいて調製した。

親水性製剤（ＨＦ１）のために、ＦＣＣの必要量、水溶性のポリエチレンオキシド（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡからのＰｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ３０１）、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓａｎｄｏｚ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ １００Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）およびクエン酸（Ａｃｉｄ ｃｉｔｒｉｃｕｍ ｍｏｎｏｈｙｄｒ．ｐｕｌｖｉｓ、Ｈａｎｓｌｅｒ ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびモデル薬物としてのカフェイン（Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ＧｅｒｍａｎｙからのＣｏｆｆｅｉｕｎｍ ＷＳＦ）を秤量し、室温で１０分間、３３ｒｐｍでタンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ、ｔｙｐｅ Ｔ２Ｃ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）内で混合した。

その後、造粒液としてエタノール（９６％）を添加した。造粒プロセスはビーカー内でスラリー化により実施した。集合体が安定で均質のスラリーになるまでエタノールを添加した。得られたスラリーを乾燥させ、ふるい（１０００μｍ）に通した。

親油性製剤（ＬＦ２）のために、ＦＣＣの必要量、水溶性のポリエチレンオキシド（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡからのＰｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ３０１）、硬化植物油、（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、ＪＲＳ Ｐｈａｒａｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびモデル薬物としてのカフェインを秤量した。その使用の前に、Ｌｕｂｒｉｔａｂを溶融させた。ＦＣＣ、カフェインおよび半量の溶融Ｌｕｂｒｉｔａｂを撹拌条件下で添加した。その後、ＰｏｌｙｏｘＴＭ ＷＳＲ３０１および残り半量のＬｕｂｒｉｔａｂをマグネチックスターラーで撹拌下で添加した。撹拌した集合体を冷却したところ、インサイチュでの集塊により顆粒が得られた。

得られた顆粒をふるい（１０００μｍ）に通した。

ＦＣＣベースの浮遊性製剤を含む錠剤の調製
即時浮遊性の胃内滞留性錠剤を、ＦＣＣベースの浮遊性製剤ＨＦ１およびＬＦ２を単一打錠偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて圧縮成形することにより、表２に基づいて調製した。結果として得られた錠剤の高さを算出して、親水性および親油性製剤それぞれに関して密度０．８ｇ／ｃｍ^３および０．９ｇ／ｃｍ^３が得られた。圧縮プロセスにおける打錠間隔を、ＨＦおよびＬＦ製剤それぞれに関して算出した値に調節した。標準型と小型の２種類の大きさの錠剤を製造した。小型圧縮体は小型錠剤（すなわち直径３ｍｍ^１未満の錠剤）のモデルとして用いられた。標準型錠剤は平板状で、一方、小型錠剤は凹形状を有した。

錠剤をさらに特性決定され、その結果を表３に要約する。

インビトロの浮遊挙動および薬物放出の評価
錠剤（ｎ＝４）のインビトロの浮遊特性および薬物放出を同時に評価するために、図１の概略図に従って改良された溶解装置（Ｓｏｔａｘ ＡＴ７ｓｍａｒｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）（すなわち、４容器がエルレンマイヤー５００ｍｌフラスコと交換された）を用いた。ここで実験装置（図１）は、水浴シェーカー（Ｋｏｂｒｉｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｅｎｔｉｇｒａｄｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ３４５、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のキャリッジ上に固定された４つのポリカーボネートのエルレンマイヤーフラスコ（５００ ｍｌ）を備えていた。キャリッジは回転速度７５ｒｐｍおよび振幅５０ｍｍで水平に移動した。試験媒体として４００ｍｌ、０．１ＮのＨＣｌを用いて、３７℃の温度で測定を実施した。

比較のために、浮遊挙動および薬物放出（ｎ＝３）を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（Ｓｏｔａｘ ＡＴ７ｓｍａｒｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて分析した。測定は９００ｍｌ、０．１ＮのＨＣｌ中で、パドル回転１００ｒｐｍおよび３７±０．５℃の温度で行われた。

薬物含量を、紫外／可視分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２５、ＵＳＡ）を２７２ｎｍで用いて、溶解媒体中で所定の時間間隔で分析した。カフェインの紫外吸収スペクトルは、２０５ｎｍと２７３ｎｍにピークを持ち、それらの間に特徴的な吸収ショルダーを伴う１対の吸収帯を示す。

通常、カフェイン含量は２７３ｎｍピーク付近の吸収を測定することにより決定される。

参照の浮遊遅延時間を、錠剤を試験媒体中に入れた後、試験媒体表面に浮上するのに必要な時間として定義して、錠剤が試験媒体の表面上をつねに浮遊している合計時間として表される浮遊持続時間を目視で観察した。

親水性および親油性製剤の浮遊性錠剤のカフェイン放出プロファイルを図２に示す。両製剤の標準型錠剤は即時浮遊性を示した。ＨＦ１製剤の場合、圧縮体は５時間浮遊し、原薬が放出され浮遊し続けているこの時間内に完全に浸食された。親油性製剤ＬＦ２では、浮遊時間が数日であることが認められた。モデル薬物が完全に放出された後、親油性マトリックスが残された。２種類の浮遊性製剤の薬物放出機構は異なり、製剤ＨＦ１では浸食−制御型で、疎水性製剤ＬＦ２では拡散−制御型である。親水性の浮遊性錠剤ではすべてのカフェインが５時間後に放出され、一方、親油性製剤では完全な薬物放出が５９時間４５分後に検出された。

図２はＨＦ１およびＬＦ２製剤の小型の浮遊性錠剤の薬物放出プロファイルをさらに例証する。両製剤において、浮遊遅延時間がないことが認められた。親水性の製剤ＨＦ１圧縮体では、９０分の浮遊時間が測定され、錠剤は完全に溶解した。薬物放出機構は浸食−制御型と分類され、９０分後に１００％のカフェイン放出が達成された。製剤ＬＦ２の小型錠剤は数日間浮遊し、親油性錠剤マトリックスが残された。薬物放出は拡散−制御型であり、１７時間後に原薬は完全に放出された。製剤ＬＦ２の放出プロファイル（図２）は小型の浮遊性錠剤の２１０分における崩壊を示す。

胃モデルとＵＳＰ溶解装置ＩＩとの比較
図３は特別製の胃モデル（胃モデル装置の概略図が図１に示される）と、従来のＵＳＰ溶解装置ＩＩとを用いて測定された浮遊性錠剤の薬物放出を比較する。溶解をＵＳＰパドル法により試験したところ、カフェイン放出の減速という結果となり、１００％の原薬は４７０分後に放出された。測定中にＦＣＣベースの錠剤は試験媒体表面上を浮遊しパドル軸のまわりを回転していた。胃モデル法を用いると、製剤ＨＦ１の標準型錠剤の完全なカフェイン放出は、３００分後と評価された。シェーカーの水平運動のために、浮遊性錠剤は溶解媒体中に十分に浸漬され、錠剤表面の乾燥は回避された。

ＦＣＣベースの浮遊性錠剤のインビトロの薬物放出
ＦＣＣベースの錠剤のインビトロの試験は、異なる放出プロファイルを有する浮遊性錠剤の製造が可能であることを示した。小型錠剤はより速く薬物を放出した。これは、それらの表面積がより広いことにより説明され得る。サイズ効果は製剤のタイプ（すなわち親油性か親水性か）に依存しないことがさらに認められた。親水性錠剤の場合は、製剤の崩壊は起こらず、これは浸食−制御型の薬物放出機構の仮説を支持する。小型の親油性錠剤は、２１０分で崩壊した。放出プロファイルの変化は、親油性製剤からの拡散−制御型の放出機構の仮説を支持している。

浮遊性錠剤の調製のためのＦＣＣ
ＦＣＣは、浮遊性錠剤の調製のための期待できる新規な医薬賦形剤であると思われる。その多孔構造と層状の表面のために、１未満の密度を有し即時浮遊性である圧縮体を製造することが可能である。調製された浮遊性錠剤は、浮遊遅延時間がなく、従って予測不能で早すぎる胃内容排出のリスクが低減されたことを示した。さらにＦＣＣベースの浮遊性錠剤は、胃蠕動による破壊に耐えることができ、さらに加工可能である十分な硬度を示した。

２つの浮遊性製剤、すなわち親水性製剤と疎水性製剤とを調製した。予備試験の結果によれば、造粒ステップは、ＦＣＣベースの浮遊性製剤製造のために、錠剤プレスのダイ中での混合物の浮遊能と充填能を改善することが必要であると思われた。

カフェイン放出プロファイルは、製剤の親油性が薬物放出速度と同様に薬物放出機構にも影響を与えることを示した。錠剤サイズは薬物放出速度に影響したが、放出機構には影響を与えなかった。

特別製の胃モデル
胃モデルは、標準方法の限界を克服する良好な性能を示した。浮遊性錠剤は溶解容器の絶え間ない振動のため、表面が乾燥しなかった。回転要素がないため、ＵＳＰ溶解装置ＩおよびＩＩで認められた影響が排除された。加えて、錠剤を液体表面の下に沈める必要がないことから、胃モデルの構築が単純化された。試験中に、溶解媒体により、固体構築要素での相当な衝撃から錠剤は保護された。

ＵＳＰ装置ＩまたはＩＩによる伝統的なインビトロの溶解試験と比較して、提案された胃モデルは、胃運動性を考慮した浮遊性送達装置の薬物放出を調査する可能性を提供する。従って、新規な方法は、浮遊性錠剤のインビボの挙動をより高精度で予測できるという結論に至る。

測定方法
真密度
ＦＣＣの真密度はヘリウムピクノメーター法（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＡｃｃｕＰｙｃ １３３０、ＵＳＡ）により決定された。

ＢＥＴ比表面積
比表面積を測定するために、ＢＥＴ５点法でＮｏｖａ２０００ｅ（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）が用いられた。試料を室温で１２時間脱気した後、試料は窒素を用いて一定温度（７７．４Ｋ）で測定された。測定は２回実施された。

粒径分布
粒径分布は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘロングベッド仕様（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）で決定された。ＦＣＣ粒子をイソプロピルミリステート中に分散させ、次に少量試料プレゼンテーションユニット（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）を用いることにより、（別々に）分析した。試料を３回測定した。

ＦＣＣベースの浮遊性錠剤の特性決定
錠剤平均重量（ｎ＝７）を、電子天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡＸ２０４Ｄｅｌｔａ Ｒａｎｇｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で測定した。錠剤直径（ｎ＝７）および錠剤の厚さ（ｎ＝７）の決定は、ダイアルインジケーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ Ｍｏｄｅｌ ＣＤ−１５ＣＰＸ、Ｊａｐａｎ）を用いて行われた。ヘリウムピクノメーター法（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＡｃｃｕＰｙｃ １３３０、ＵＳＡ）を実施し、真密度を測定した。平板状錠剤の多孔度εを、以下の式（１）に従って算出した。

式中、ｍは錠剤重量、ρは粉末混合物の真密度、ｒは錠剤半径、ｈは錠剤の高さである。凹型圧縮体の多孔度εを、以下のように算出した。

式中、ｍは錠剤重量、ρは粉末混合物の真密度、ｒは錠剤半径、ｗは中心円筒部厚、ｈ_ｃａｐは球冠部の高さである。

硬度計（Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ８Ｍ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、錠剤破壊強度（ｎ＝３）を分析した。その後、錠剤の引張り強度、σ（ＭＰａ）を、式３と４に従って、平板状錠剤および凹型錠剤に対してそれぞれ算出した。

式中、Ｆは直径方向の破壊力、ｄは錠剤直径、ｈは錠剤の高さである。

式中、Ｆは直径方向の破壊力、ｄは錠剤直径、ｈは錠剤の高さ、ｗは中心円筒部厚である。

紫外／可視測定
薬物含量を、溶解媒体中で所定の時間間隔で、紫外／可視分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２５、ＵＳＡ）を２７２ｎｍで用いて、オンラインで分析した。カフェインの紫外吸収スペクトルは、２０５ｎｍと２７３ｎｍにピークを持ちそれらの間に特徴的な吸収ショルダーを伴う１対の吸収帯を示す。通常、カフェイン含量は２７３ｎｍピーク付近の吸収を測定することにより決定される。

Claims (34)

1. 即時浮遊性の胃内滞留性製剤であって、少なくとも１つの官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有鉱物
   ならびに少なくとも１つの医薬活性成分ならびに少なくとも１つの配合助剤を含み、ここで官能化された天然および／または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および／または外部源から供給される、胃内滞留性製剤。
2. 官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）調製のための天然炭酸カルシウム源が、大理石、方解石、胡粉、石灰石もしくはドロマイトおよび／またはそれらの混合物の群から選択される、請求項１に記載の製剤。
3. 官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムが、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体またはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である、請求項１に記載の製剤。
4. 酸が、塩酸、硫酸、亜硫酸、硫酸塩、リン酸、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせおよびそれらの混合物の群から選択され、望ましくはリン酸である、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
5. 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ^２／ｇから２００ｍ^２／ｇ、望ましくは２０ｍ^２／ｇから１５０ｍ^２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ^２／ｇから１００ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５から２５μｍ、さらに望ましくは０．８から２０μｍ、またさらに望ましくは１から１５μｍの重量メジアン粒径を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 少なくとも１つの医薬活性成分または不活性前駆体が、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 少なくとも１つの配合助剤が、膜形成化合物および／または組成物から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤。
9. 膜形成化合物および／または組成物が、親水性の膜形成賦形剤もしくは親油性の膜形成賦形剤またはそれらの組み合わせから選択されてもよい、請求項８に記載の製剤。
10. 親水性の膜形成賦形剤が、２，０００Ｄａから２０，０００，０００Ｄａの重量平均分子量を有する、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体（不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー）、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の製剤。
11. 親油性の膜形成賦形剤が、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるＣ６からＣ２０の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、ｎ−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の製剤。
12. さらに水溶性の固体酸を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の製剤。
13. 水溶性の固体酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１２に記載の製剤。
14. 即時浮遊性の胃内滞留性製剤を生成する方法であって、
    ａ）官能化された天然および／または合成炭酸カルシウム含有鉱物（ＦＣＣ）を提供するステップであり、ここで官能化された天然および／または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および１つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および／または外部源から供給されるステップと、
    ｂ）少なくとも１つの医薬活性成分を提供するステップと、
    ｃ）少なくとも１つの配合助剤を提供するステップと、
    ｄ）ステップａ）、ｂ）およびｃ）で提供された化合物を混合するステップと、
    ｅ）ステップｄ）で得られた混合物を、溶融、乾式造粒もしくは湿式造粒またはローラー圧縮の方法により造粒するステップ
    とを含む方法。
15. ステップｃ）の配合助剤の一部が、ステップａ）のＦＣＣおよびステップｂ）の少なくとも１つの医薬活性成分と最初に混合され、次に残りの部分の配合助剤が混合物に添加され、続いてステップｅ）の造粒が行われる、請求項１４に記載の方法。
16. 官能化された炭酸カルシウム（ＦＣＣ）調製のための天然炭酸カルシウム源が、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに／またはそれらの混合物の群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムが、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のＰＣＣまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）である、請求項１４または１５に記載の方法。
18. 酸が、塩酸、硫酸、亜硫酸、硫酸塩、リン酸、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせおよびそれらの混合物の群から選択され、望ましくはリン酸である、請求項１４から１７に記載の方法。
19. 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、ＩＳＯ９２７７：２０１０に従い窒素およびＢＥＴ法を用いて測定した場合、５ｍ^２／ｇから２００ｍ^２／ｇ、望ましくは２０ｍ^２／ｇから１５０ｍ^２／ｇ、さらに望ましくは４０ｍ^２／ｇから１００ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘロングベッド仕様を用いて測定した場合、０．１から５０μｍ、望ましくは０．５から２５μｍ、さらに望ましくは０．８から２０μｍ、またさらに望ましくは１から１５μｍの重量メジアン粒径を有する、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 少なくとも１つの医薬活性成分または不活性前駆体が、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項１４から２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 少なくとも１つの配合助剤が、少なくとも１つの膜形成化合物および／または組成物である、請求項１４から２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 少なくとも１つの膜形成組成物が、親水性の膜形成賦形剤または親油性の膜形成賦形剤およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 親水性の膜形成賦形剤が、２，０００Ｄａから２０，０００，０００Ｄａの重量平均分子量を有する、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体（不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー）、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
25. 親油性の膜形成賦形剤が、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるＣ６からＣ２０の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、ｎ−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
26. 膜形成賦形剤が、製剤の総重量に基づき約１ｗｔ％から約６０ｗｔ％、望ましくは約３ｗｔ％から約６０ｗｔ％、さらに望ましくは約５ｗｔ％から約６０ｗｔ％の量で存在する、請求項２３から２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 水溶性の酸がステップｄ）より前に添加される、請求項１４から２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 水溶性の酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせ等の固体酸から選択されることが望ましい、請求項２７に記載の方法。
29. 酸またはそれらの組み合わせが、製剤の総重量に基づき１０ｗｔ％まで、望ましくは８ｗｔ％まで、さらに望ましくは５ｗｔ％までの量で存在する、請求項２８に記載の方法。
30. 造粒ステップｅ）の後に圧縮成形ステップｆ）が行われる、請求項１４から２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 圧縮成形ステップｆ）が丸剤化または錠剤化である、請求項３０に記載の方法。
32. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の即時浮遊性の胃内滞留性製剤における、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
33. 即時浮遊性の胃内滞留性製剤調製のための、請求項１４から３０のいずれか１項に記載の官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
34. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の即時浮遊性の胃内滞留性製剤を含む、錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤。

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