CN104736145B - 胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备方法 - Google Patents

胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种即刻漂浮胃滞留药配制剂，其包含至少一种含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物及至少一种药物活性成分及至少一种配制助剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应。

Description

胃滞留药配制剂和递送系统及其使用官能化碳酸钙的制备 方法
技术领域
本发明涉及使用官能化碳酸钙的胃滞留药配制剂和递送系统及其制备方法。胃滞留药递送系统即刻漂浮且可呈片剂、微型片剂、粒剂、胶囊剂或丸剂的形式。胃滞留药递送系统意欲在胃中保持一段延长且可预测的时间，递送活性成分或非活性前驱体。即刻漂浮在下文中是指在实际漂浮发生之前延迟时间为零。
背景技术
相比于传统剂型，胃滞留药物递送系统(GRDDS)经设计以在胃中保持一段延长且可预测的时间周期。因此，药用物质的胃停留时间延长且生物可用性得以改善。GRDDS对于多种药物有益，如其作用位点在胃中为局部的药用物质及在胃中或在小肠上部中展现出窄吸收窗的药物。此外，在肠道或结肠环境中降解的药物以及在碱性pH值下可溶性差的药用物质为受益于GRDDS的候选物。
已提出实现胃滞留且避免不可预测的剂型胃排空的各种机制。这些方法包括：药物或药物赋形剂的共投(影响胃能动性模式且由此延迟胃排空过程)、磁性系统、粘膜粘着系统、归因于膨胀或展开的尺寸增加系统、漂浮于胃内容物或沈积物上的密度控制系统，以及组合系统。
Pawar等人(Gastroretentive dosage forms:A review with special emphasison floating drug delivery systems.Drug Delivery.2011年2月；18(2):97-110.)将漂浮药物递送系统(FDDS)视为关于GRDDS开发的配制剂及技术方面的一种容易且逻辑的方法。FDDS为密度小于胃液密度(约1.004g/cm3)的低密度系统。因此，剂型漂浮于胃内容物上且在释放药物的同时保留在胃中。
自从Davis在1968年介绍了漂浮剂型的想法(US 3,418,999)，许多研究团队发明了制备FDDS的不同策略。通过引入低密度材料、通过膨胀或通过气体产生及截留实现浮选。由于密度小于整体的赋形剂向递送装置提供即刻漂浮，因此对其的使用对于配制剂开发来说是非常有利的。
US 3,976,764揭示了一种即刻漂浮片剂，其具有涂有若干内涂层的基于明胶的空心球，其中治疗活性成分被包含在内涂层之一中。
DE 35 27 852 A1揭示了一种比密度低于1的药物配制剂，其中在水中形成凝胶的物质与药物活性成分及在室温下为固体的脂肪/油混合。该凝胶形成物质为纤维素衍生物、葡聚糖衍生物或淀粉衍生物。
EP 0 338 861 A2提及一种具有延长的胃滞留时间的抗酸组合物。
诸如水滑石(Hydrotalcite)或汞齐(Amalgate)的抗酸剂形成由外部固体相包围的固体核心，该外部固体相含有疏水性物质，例如甘油与棕榈酸或硬脂酸的酯、羟基化聚烯烃及非离子乳化剂。
EP 0 717 988 A1提及一种膨胀模制件，其为具有网状横截面且表观密度小于1的扩展结构，该结构主要为耐酸聚合物化合物且另外含有至少辅助发泡剂和药用物质。因为其横截面中的网状结构，所以该发明的膨胀模制件具有大量连续或不连续的微细内孔。所述耐酸聚合物化合物选自例如羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯或邻苯二甲酸酯。
US 4,451,260提及一种包含药物活性成分的多层结构，其中空气被截留于该多层结构中，由此促进漂浮。
US 4,814,179提及一种漂浮缓释治疗组合物。未压缩缓释片剂包含水胶体胶凝剂、治疗可接受的惰性油、经选择的治疗剂和水。
比重小于1的药学惰性脂肪材料的存在降低了亲水性且提高的剂型的浮力。
最优选漂浮片剂具有不同的相矛盾的特性。一方面，具有高孔隙率以漂浮在胃内容物上，另一方面具有足够硬度以耐受胃蠕动的损坏。此外，对漂浮有积极影响的高孔隙率同时也具有缺点：尤其当孔互连时，当孔暴露于胃液时，水可进入孔中且将其填充，且甚至扩散至孔的更深处。因此，固有密度将增大且由此减小了片剂的漂浮能力，且由此引起片剂在随后阶段下沉，且承受因为已知机制(如蠕动)而较早自胃中清除的风险。现有技术通过在碳酸盐存在下将酸包括进其配制剂中来解决此问题。当与水接触时，酸释放出CO2，且通过此发泡机制，片剂保持漂浮。但其缺点是这类片剂溶解快得多，且由此抵消了在胃中的长停留时间。
发明内容
本发明因而提供一种克服了目前存在的缺点的具有胃滞留性能的即刻漂浮配制剂。
本发明人令人吃惊地发现，来自造纸工业的粒子可充当具有高度多孔网络的新药物赋形剂，该高度多孔网络具有将粒子紧抓在一起的层状表面结构。由于其独特性能，因此官能化碳酸钙(FCC)有希望用于制备FDDS。从而有可能将其配制成粒剂、丸剂、胶囊或将其压制成相对密度小于一(也即小于1.000g/cm3)的片剂或微型片剂。
胃滞留药物递送系统中包含的官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC)可由含天然研磨碳酸钙的矿物或由合成碳酸钙(有时也称为沉淀碳酸钙)或由天然与合成碳酸钙的掺合物制备。本发明还包括制备该胃滞留配制剂及递送系统的方法。
即刻漂浮胃滞留递送系统可选自片剂、微型片剂、粒剂或丸剂。另一种剂型为胶囊。如已由其术语所表示，即刻漂浮在摄入之后立即漂浮在胃液的表面上。因此不需要启动漂浮机制。即刻漂浮可溶性胃滞留递送系统的密度低于胃液密度(约为1.004g/cm3)。由此，初始漂浮性能以及胃液中自胃滞留配制剂释放药物期间的漂浮性能被维持，直至胃滞留配制剂完全溶解。这些漂浮性能通过将包含官能化碳酸钙的矿物配制成包含至少一种药物活性成分或非活性前驱体、配制助剂和任选的其它添加剂(如成膜物质、调味剂、润滑剂、泡腾成分或着色剂)的即刻漂浮胃滞留配制剂而实现。合适的成分描述于现有技术中且包含于普遍认为安全(GRAS)的FDA食品添加剂清单中，但不限于此。
本发明进一步涉及一种制造这类即刻漂浮和胃滞留配制剂以及其剂型的方法或工艺。
含官能化碳酸钙的矿物连同至少一种活性成分或非活性前驱体连同粒化助剂通过已知方法进行干式或湿式粒化。粒剂在被包装于药袋或棒状包(stick packs)中时可直接定量给药，或者任选地被压制成片剂、微型片剂(也即直径小于3mm的片剂)或密度低于胃液密度的丸剂(例如密度低于1.000g/cm3)。另一种剂型还可以呈胶囊形式。
本发明涉及一种即刻漂浮胃滞留药物递送系统及使用官能化碳酸钙制造其的方法。本发明的即刻漂浮胃滞留药物递送系统包含即刻漂浮组合物的配制剂。
所述即刻漂浮胃滞留配制剂包含至少一种含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物及至少一种药物活性成分及至少一种配制助剂，其中所述官能化天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应。
含官能化天然或合成碳酸钙的矿物的合适量基于组合物总量计在30wt％至95wt％范围内。
还可使用更低的量，然而当制成配制剂时，浮力可能受影响，其方式为使得漂浮能力即使未完全失去的话也会急剧降低。
用于制备官能化碳酸钙(FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石和白云石和/或其混合物。
在一种特定实施方案中，用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形的沉淀碳酸钙(PCC)，尤其是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
现在将进一步描述用于制备官能化天然和/或合成碳酸钙(FCC)的工艺。
在一种优选实施方案中，天然或合成碳酸钙在用一种或多种酸及二氧化碳处理之前进行研磨。研磨步骤可用本领域技术人员已知的任何传统研磨装置(如研磨机)来进行。
在一种优选工艺中，将经细分(如研磨)或未细分的天然或合成碳酸钙悬浮于水中。优选地，浆料具有基于浆料重量计1wt-％至80wt-％、更优选3wt-％至60wt-％且再更优选5wt-％至40wt-％范围内的天然或合成碳酸钙含量。
在下一步骤中，向含有天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中添加酸。优选地，该酸在25℃下具有2.5或小于2.5的pKa。若在25℃下pKa为0或小于0，则该酸优选选自硫酸、盐酸或其混合物。若在25℃下pKa为0至2.5，则该酸或其金属盐优选选自H2SO3、HSO4 -M+、H3PO4、H2PO4 -M+或其混合物，其中M+可为Na+和/或K+。
在另一实施方案中，该酸优选为磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或其酸式盐。
更优选地，该酸为单独的磷酸。
该一种或多种酸可以浓溶液或较稀溶液的形式添加至悬浮液中。优选地，H3O+离子与天然或合成碳酸钙的摩尔比为0.1至2。
作为一种可替代方案，还可在天然或合成碳酸钙悬浮之前将酸添加至水中。
在下一步骤中，用二氧化碳处理天然或合成碳酸钙。若在天然或合成碳酸钙的酸处理中使用强酸如硫酸或盐酸或中强酸，则二氧化碳自动形成。可替代地或者另外地，二氧化碳可由外源供应。
酸处理及使用二氧化碳的处理可同时进行，此为使用强酸时的情况。还可以首先例如用pKa在0至2.5范围内的中强酸进行酸处理，随后用由外源供应的二氧化碳处理。
优选地，悬浮液中气态二氧化碳浓度优选就体积而言为使得比率(悬浮液体积):(气态CO2体积)为1:0.05至1:20，甚至更优选1:0.05至1:5。
在一种优选实施方案中，酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选重复若干次。
在酸处理及二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮液的pH自然地达到大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的值，由此将官能化天然或合成碳酸钙制备成pH大于6.0、优选大于6.5、更优选大于7.0、甚至更优选大于7.5的水性悬浮液。若使水性悬浮液达到平衡，则pH大于7。当持续足够时间周期，优选1小时至10小时、更优选1至5小时搅拌水性悬浮液时，可在不添加碱的情况下调节至pH大于6.0。
可替代地，在达到平衡(在pH大于7时发生)之前，可通过在二氧化碳处理之后添加碱来使水性悬浮液的pH增加至大于6的值。可使用任一种传统碱，如氢氧化钠或氢氧化钾。
关于制备官能化天然碳酸钙的其它细节揭示于WO 00/39222及US 2004/0020410A1中，其中官能化天然碳酸钙被描述为造纸填料，这些参考文献的内容在此包括于本申请案中。
制备适合于本发明的官能化天然碳酸钙的另一不同工艺被揭示于相同申请人的EP 2 264 108中，此参考文献的内容在此包括于本申请案中。基本上，在水性环境中制备官能化碳酸钙的工艺包括以下步骤：
a)提供至少一种研磨天然碳酸钙(GNCC)；
b)提供至少一种水溶性酸；
c)提供气态CO2；
d)使步骤a)的该GNCC与步骤b)的该酸及步骤c)的该CO2接触；
其特征在于：
(i)步骤b)的所述酸的各自在20℃下测量时具有大于2.5且小于或等于7的pKa，所述pKa与所述酸的第一可用氢的电离相关，且该第一可用氢失去时所形成的相应阴离子能够形成水溶性钙盐；
(ii)在使所述酸与所述GNCC接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐情形下、在20℃下测量时具有大于7的pKa，所述pKa与该第一可用氢的电离相关，且所述盐的阴离子能够形成水不溶性钙盐。
研磨天然碳酸钙选自大理石、白垩、方解石、石灰石及其混合物。GNCC的合适粒子尺寸以及水溶性酸可容易地见于所引用的参考文献，例如具有0.01至10μm的重量中值直径的粒子，以及选自乙酸、甲酸、丙酸及其混合物的酸。
以下实例说明由不同起始材料生产FCC。
起始材料：石灰石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3μm的d50的未分散石灰石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中33％的粒子具有小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为相对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有36m2/g的比表面积及9.3μm的d50(Malvern)及23.5的d98(Malvern)。
起始材料：大理石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有3.5μm的d50的未分散大理石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中33％的粒子具有小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为相对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量30重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有46m2/g的比表面积及9.5μm的d50(Malvern)及18.9的d98(Malvern)。
起始材料：大理石
通过在20L不锈钢反应器中添加水及具有2μm的d50的未分散大理石(在水中的潮湿条件下，任选地在食品级分散或研磨助剂(如丙二醇(MPG))存在下研磨)制备碳酸钙悬浮液，其中48％的粒子具有小于2μm的直径，使得所获得的水性悬浮液的固体含量以干重计为相对于总悬浮液重量的16wt％。其后使此悬浮液的温度达到且维持在70℃。在使得基本层流建立起来的约1000rpm搅拌下，历时10分钟时间经由分液漏斗将呈30％溶液形式的磷酸以对应于干燥碳酸钙重量50重量％的量添加至碳酸钙悬浮液中。在此添加之后，再搅拌悬浮液5分钟。
使所得悬浮液静置过夜，且FCC具有71m2/g的比表面积及10.6μm的d50(Malvern)及21.8的d98(Malvern)。
类似地，获得官能化沉淀碳酸钙。如可自相同申请人的EP 2070991B1中详细获取，其中官能化沉淀碳酸钙通过如下方法获得：在水性介质中使沉淀碳酸钙与H3O+离子及溶解于水性介质中且能够形成不溶于水的钙盐的阴离子接触，以形成官能化沉淀碳酸钙的浆料，其中该官能化沉淀碳酸钙包含在至少部分沉淀碳酸钙的表面上形成的该阴离子的不溶的至少部分结晶的钙盐。
该溶解钙离子对应于相对于由于H3O+离子溶解沉淀碳酸钙而自然产生的溶解钙离子的过量溶解钙离子，其中该H3O+离子仅以阴离子的抗衡离子形式(也即经由添加呈酸或非钙酸式盐形式的阴离子)提供，且不存在任何其它钙离子或钙离子产生源。
该过量溶解钙离子优选通过添加可溶性中性或酸式钙盐，或通过添加原位产生可溶性中性或酸式钙盐的酸或中性或酸式非钙盐来提供。
该H3O+离子可通过添加酸或该阴离子的酸式盐，或添加同时用以提供全部或部分该过量溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。
在制备官能化天然或合成碳酸钙的一种优选实施方案中，使天然或合成碳酸钙在至少一种选自以下的化合物存在下与酸和/或二氧化碳反应：硫酸铝、硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土铝酸盐(如铝酸钠或铝酸钾)、氧化镁或其混合物。优选地，该至少一种硅酸盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。这些组分可在添加酸和/或二氧化碳之前添加至包含天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。
可替代地，硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐和/或氧化镁组分可在天然或合成碳酸钙与酸及二氧化碳已经开始反应时添加至天然或合成碳酸钙的水性悬浮液中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土铝酸盐组分存在下制备官能化天然或合成碳酸钙的其它细节揭示于WO 2004/083316中，在此将此参考文献的内容包括于本申请案中。
可使官能化天然或合成碳酸钙保持悬浮液状态，任选地通过分散剂使其进一步稳定化。可使用本领域技术人员已知的传统分散剂。优选分散剂为聚丙烯酸，或部分或完全中和的聚丙烯酸。
可替代地，可干燥上述水性悬浮液，由此获得呈粒料或粉末形式的固体(也即干燥或含有不呈流体形式的很少水)官能化天然或合成碳酸钙。
在一种优选实施方案中，官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g、优选20m2/g至150m2/g、更优选40m2/g至100m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
此外优选地，官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm、优选0.5μm至25μm、更优选0.8μm至20μm、再更优选1μm至15μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern MastersizerX长床(Malvern Mastersizer X long bed)测量。
在一种优选实施方案中，官能化天然或合成碳酸钙(FCC)具有5m2/g至200m2/g范围内的BET比表面积及0.1μm至50μm范围内的重量中值颗粒直径。更优选地，比表面积在20m2/g至150m2/g范围内且重量中值颗粒直径在0.5μm至25μm范围内。甚至更优选地，比表面积在40m2/g至100m2/g范围内且重量中值颗粒直径在1μm至15μm范围内。
通过上述工艺，天然或合成碳酸钙被改性，从而一方面提高FCC的孔隙率且另一方面增大表面积。相比于传统碳酸钙，该FCC以更快速率吸水，且相比传统碳酸钙能够多吸收十倍的流体。参考CJ.Ridgway等人“Modified calcium carbonate coatings with rapidabsorption and extensive liquid uptake capacity”，Colloids and Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects，第236卷，第1-3号，第91-102页，2004年4月。
在这方面，据信因为官能化碳酸钙的孔内及孔间结构，所以将空气捕集于孔中，这促进了粒子漂浮。
优选地，官能化天然或合成碳酸钙具有20vol.-％至99vol.-％、优选30vol.-％至70vol.-％、更优选40vol.-％至60vol.-％范围内的粒子内孔隙率，该粒子内孔隙率根据汞孔隙率测定法测量值计算出。根据双峰导数孔尺寸分布曲线，峰之间的最低点指示可分隔的粒子内与粒子间孔隙体积的直径。直径大于此直径的孔隙体积为与粒子间孔隙相关的孔隙体积。总孔隙体积减去此粒子间孔隙体积得到粒子内孔隙体积，由粒子内孔隙体积可计算出粒子内孔隙率，优选以固体材料体积的分率形式，如Transport in Porous Media(2006)63:239-259中所描述。
因而，以孔隙体积/单位粒子体积形式确定的粒子内孔隙率在20vol.-％至99vol.-％、优选30vol.-％至80vol.-％、更优选40vol.-％至70vol.-％、最优选50vol.％至65vol.％范围内。
由于官能化天然或合成碳酸钙的高孔隙率，在一侧上大量空气存在于孔隙中，当与胃液接触时该大量空气被替代，且水以及胃液进入孔隙中，且可能开始官能化天然或合成碳酸钙的不受控分解，由此释放CO2。为防止不受控溶解及水和/或胃液进入孔隙中，使官能化天然或合成碳酸钙与至少一种配制助剂混合。该配制助剂为至少一种成膜化合物和/或组合物。该化合物和/或组合物可选自亲水性成膜赋形剂或选自亲脂性成膜赋形剂及其组合，且存在的量基于配制剂总重量计为约1wt％至约60wt％、优选约3wt％至约60wt％、更优选约5wt％至约60wt％。
产生亲水性配制剂的亲水性成膜赋形剂包括但不限于水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯或其组合，所述聚合物具有2,000Da至20,000,000Da的重均分子量；壳聚糖、丙烯酸的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及其改性物(不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物)、改性纤维素胶、乙醇酸淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素盐、藻酸盐、离子交换树脂、树胶、甲壳质、粘土、结冷胶、交联泼拉克林(polacrillin)共聚物、琼脂、明胶、糊精、虫胶及其组合。
产生亲脂性配制剂的亲脂性成膜赋形剂包括但不限于氢化植物油，蓖麻油，矿物油，碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐，其为支化、非支化、不饱和、部分饱和的，以及其组合，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，石蜡，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、羊毛脂醇、正烷醇的聚乙二醇醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚硬脂酸亚乙基酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、甘油二山萮酸酯、硬脂富马酸钠、甘油二硬脂酸酯及其组合。
本发明的即刻漂浮胃滞留配制剂可任选地进一步包含至少一种水溶性酸。该水溶性酸优选选自呈固体形式的酸，如柠檬酸、富马酸、酒石酸或苹果酸及其组合。这种酸或其组合的存在量基于配制剂总重量计为至多10wt％、优选为至多8wt％、更优选为至多5wt％。
使由此获得的配制剂经历压制工艺，其中将官能化天然或合成碳酸钙、至少一种药物活性成分或非活性前驱体、配制助剂及任选的水溶性酸制成粒剂。该粒化工艺可选自熔融、干式或湿式粒化工艺，以及碾压、挤出滚圆或热熔挤出。由于酸的水敏感性，优选使用非水基粒化液体进行湿式粒化。这种非水基粒化液体为例如96％乙醇。
通过任一上述粒化工艺获得的粒剂为即刻漂浮胃滞留粒剂。这类粒剂当被包装于药袋或棒状包中时可直接给药。所述粒剂还可经压制成片剂或微型片剂或丸剂。另一种剂型呈胶囊形式。
不受任何理论束缚，本发明人相信，粒剂包含官能化天然或合成碳酸钙，混合有成膜剂及任选的该固体水溶性酸，孔隙被覆盖或至少部分覆盖，闭合或部分闭合，由此将空气截留于孔隙内，由此提高粒剂的漂浮性。
任选添加的水溶性酸意欲在与胃液接触时提供H+供体。据信此H+供体以如下方式支持漂浮性能。孔隙为部分或完全闭合的官能化天然或合成碳酸钙将空气包含于闭合或部分闭合的孔隙中。
当与胃液接触时，出现官能化天然或合成碳酸钙的部分腐蚀，且可释放部分截留空气塞。然而，由于额外H+供体，因此部分官能化天然或合成碳酸钙进一步分解，由此释出CO2，该CO2部分替代自气塞中释放出来的空气。由此，即使在粒剂正在腐蚀的情况下也能支持漂浮。
当粒剂被压制成片剂时，由于胃液可进入的表面较小，此效应减弱。因为成膜化合物和/或组合物部分保护孔隙不会因为胃液和/或水而过度腐蚀，所以片剂将在胃中持续漂浮于胃液上足够长时间。即使表面上的孔隙被腐蚀且填充有流体，浮力仍由于保护底层孔隙不被过早腐蚀的成膜化合物和/或组合物而得以保持。
在一种特定实施方案中，即刻漂浮胃滞留配制剂呈片剂形式。该片剂进一步包含其它化合物，如填料、粘结剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂或混杂材料，如缓冲剂和吸附剂、天然或合成香味剂、天然或合成调味剂、天然或合成着色剂、天然或合成甜味剂和/或其混合物。
合适的天然或合成香味剂通常以极低浓度包括一种或多种人类或其它动物通过嗅觉感知的挥发化合物。
合适的天然或合成调味剂包括但不限于薄荷，如胡椒薄荷、薄荷醇、香草、肉桂、各种水果调味剂，以个体或混合形式存在，精油，如百里酚、桉油精、薄荷醇和水杨酸甲酯、烯丙基吡嗪、甲氧基吡嗪、2-异丁基-3-甲氧基吡嗪、乙酰基-L-吡嗪、2-乙酰氧基吡嗪、醛、醇、酯、酮、吡嗪、酚醛树脂、萜类化合物及其混合物。
调味剂的使用量通常取决于个体风味变化且可例如在最终组合物的约0.5重量％至约4重量％范围内。
合适的天然或合成着色剂包括但不限于二氧化钛、黄酮染料、异喹啉染料、多烯着色剂、吡喃着色剂、萘醌染料、醌和蒽醌染料、色烯染料、苯并吡喃酮类染料以及靛青染料和吲哚着色剂。其实例为焦糖着色、胭脂树红、叶绿酸、胭脂虫红、甜菜苷、姜黄、番红花、红辣椒、番茄红素、班兰和蝶豆。
合适的天然或合成甜味剂包括但不限于木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、部分水解淀粉或玉米糖浆固体及糖醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇及其混合物；水溶性人造甜味剂，如可溶性糖精盐(也即钠或钙糖精盐)、赛克拉美盐、安赛蜜及类似物，以及游离酸形式的糖精和阿司帕坦基甜味剂，如L-天冬氨酰基-苯丙氨酸甲基酯、或
一般而言，甜味剂的量将随选择用于特定片剂组合物的甜味剂的所需量变化。
在本发明的背景内，药物活性成分是指为合成源、半合成源或天然源或其组合的药物活性成分。这类活性成分还涵盖将在随后阶段活化的非活性药学和生物前驱体。
这类非活性前驱体的活化为本领域技术人员所知且通常用于例如在胃和/或胃肠通道中活化，如酸性活化或胰蛋白酶解或胰凝乳蛋白酶解。
本领域技术人员可以理解的是，所提及的活化方法仅具有说明性特征，且并不旨在具有限制性特征。
本发明还涉及一种生产即刻漂浮胃滞留配制剂的工艺或方法，包括以下步骤：
a)提供含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物，其中该官能化天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应；
b)提供至少一种药物活性成分；
c)提供至少一种配制助剂；
d)混合步骤a)、b)及c)中提供的化合物；
e)粒化步骤d)的混合物。
即刻漂浮胃滞留配制剂的粒化还可通过碾压进行。
在本发明的方法中，用于制备该官能化碳酸钙(FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石及白云石和/或其混合物。
在一种特定实施方案中，用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为沉淀碳酸钙(PCC)，包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形，尤其是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形PCC或其混合物。
用于本发明方法的官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g、优选20m2/g至150m2/g、更优选40m2/g至100m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
此外优选地，本发明方法中的官能化天然或合成碳酸钙具有0.1至50μm、优选0.5至25μm、更优选0.8至20μm、再更优选1至15μm的重量中值颗粒直径，通过使用MalvernMastersizer X长床测量。
在本发明的方法中，至少一种药物活性成分或非活性前驱体选自合成源、半合成源或天然源或其组合。
这类非活性前驱体的活化为本领域技术人员所知，且通常用于例如在胃和/或胃肠通道中活化，如酸性活化、碱性活化、通过酶裂解达成的胰蛋白酶活化、胰凝乳蛋白酶活化或胃蛋白酶原活化。
本发明的方法还可如下变化：首先使步骤c)的部分配制助剂与步骤a)的FCC及步骤b)的至少一种药物活性成分混合，且随后将配制助剂的剩余部分添加至混合物中，接着进行粒化步骤e)。
在本发明的方法中，至少一种配制助剂为至少一种成膜化合物和/或组合物。
该化合物和/或组合物可选自亲水性成膜赋形剂或选自亲脂性成膜赋形剂及其组合，且以基于配制剂总重量计约1wt％至约60wt％、优选约3wt％至约60wt％、更优选约5wt％至约60wt％的量存在。
产生亲水性配制剂的亲水性成膜赋形剂包括但不限于水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯或其组合，所述聚合物具有2,000Da至20,000,000Da的重均分子量；壳聚糖、丙烯酸的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及其改性物(不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物)、改性纤维素胶、乙醇酸淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素盐、藻酸盐、离子交换树脂、树胶、甲壳质、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、虫胶及其组合。
产生亲脂性配制剂的亲脂性成膜赋形剂包括但不限于氢化植物油，蓖麻油，矿物油，碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐，其为支化、非支化、不饱和、部分饱和的，以及其组合，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，石蜡，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、羊毛脂醇、正烷醇的聚乙二醇醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚硬脂酸亚乙基酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、甘油二山萮酸酯、硬脂富马酸钠、甘油二硬脂酸酯及其组合。
在本发明的方法中，可在步骤a)、b)和/或c)中添加水溶性酸，也即在步骤d)之前添加水溶性酸。在一种特定方法中，可在步骤a)、b)和/或c)中分份添加水溶性酸。
该酸以基于配制剂总重量计至多10wt％、优选至多8wt％、再更优选至多5wt％的量存在。
该水溶性酸优选选自呈固体形式的酸，如柠檬酸、富马酸、酒石酸或苹果酸及其组合。
本发明还涉及含官能化天然或合成碳酸钙的矿物在即刻漂浮胃滞留配制剂中的用途。将这类配制剂制成剂型，包含片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂。
本发明进一步涉及含官能化天然或合成碳酸钙的矿物在用于制备即刻漂浮胃滞留配制剂的工艺或方法中的用途。将这类配制剂制成剂型，包含片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂。
本发明进一步涉及官能化天然或合成碳酸钙在如先前所描述的即刻漂浮胃滞留配制剂中的用途。
本发明还进一步涉及官能化天然或合成碳酸钙用于制备即刻漂浮胃滞留配制剂的用途。
本发明再进一步涉及包含本发明的即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂。
本发明再进一步涉及包含该即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂，其中该配制剂通过本文所描述的方法获得。
附图说明
现借助以下附图及实施例进一步解释本发明，所述附图及实施例仅为说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明。
图1a为所提出的用于评估漂浮行为及药物释放的胃模型法的示意图。
图1b为图1a的单个单元的示意图。
图2显示漂浮配制剂HF1及LF2的小尺寸及标准尺寸片剂的咖啡因释放特征。
图3显示使用胃模型及USP溶解装置II测试的标准尺寸漂浮片剂的咖啡因释放特征的比较。
具体实施方式
实施例
制备基于FCC的漂浮配制剂
根据表1制备本发明的即刻漂浮胃滞留配制剂。
对于亲水性配制剂(HF1)而言，称出FCC、水溶性聚氧化乙烯(PolyoxTMWSR 301，得自Dow Chemical公司,USA)、低取代羟丙基甲基纤维素(100 Premium LV，得自瑞士Sandoz Pharma AG)及柠檬酸(Acid citricum monohydr.purvis,AG，瑞士)及作为模型药物的咖啡因(Coffeiunm WSF，得自德国)的所需量，且在室温下于转鼓混合器(Turbula，型号T2C，瑞士)中以33rpm混合10分钟。然后，添加乙醇(96％)作为粒化液。通过在烧杯中浆料化进行粒化工艺。添加乙醇直至物料变成稳定的均质浆料。干燥所得浆料且使其过筛(1000μm)。
对于亲脂性配制剂(LF2)而言，称出FCC、水溶性聚氧化乙烯(PolyoxTMWSR 301，得自Dow Chemical公司,USA)、氢化植物油(JRS Pharam,德国)及作为模型药物的咖啡因的所需量。在其使用之前，将熔融。在搅拌条件下添加FCC、咖啡因及一半的熔融然后，在电磁搅拌器搅拌下添加PolyoxTM WSR 301及剩下一半的当冷却经搅拌物料时，由于原位聚结而获得粒剂。
使所得粒剂过筛(1000μm)。
表1.漂浮组合物的组成
制备含基于FCC的漂浮配制剂的片剂
根据表2通过使用单冲头偏心压力机(Korsch EK0,德国)压制基于FCC的漂浮配制剂HF1及LF2来制备即刻漂浮胃滞留片剂。计算所得片剂高度，得到亲水性及亲脂性配制剂密度分别为0.8g/cm3及0.9g/cm3。将压制工艺的冲头间隙分别设定为HF及LF配制剂的计算值。制造两种尺寸的片剂：标准尺寸及小尺寸。小尺寸压制物用作微型片剂(也即直径小于3mm1的片剂)的模型。标准尺寸片剂为平面的，而小尺寸片剂具有凹形。
表2.漂浮片剂的制备
进一步对片剂进行表征，且结果概述于表3中。
表3.所产生的漂浮片剂的性能
评估体外漂浮行为及药物释放
为同时评估片剂的体外漂浮特征及药物释放(n＝4)，使用根据图1中的示意图改进的溶解装置(Sotax AT7smart,瑞士)(也即将4个容器换成Erlenmeyer 500ml烧瓶)，其中实验设备(图1)由固定在水浴振荡器(Kobrin Scientific精确摄氏温度处理器345，瑞士)的托架上的4个聚碳酸酯Erlenmeyer烧瓶(500ml)组成。托架水平移动，伴随75rpm的旋转速度及50mm的振幅。在37℃温度下使用400ml 0.1N HCl作为测试介质进行测量。
为了比较，使用USP溶解装置II(Sotax AT 7smart,瑞士)分析漂浮行为及药物释放(n＝3)。在100rpm的桨旋转情况下且在37±0.5℃温度下于900ml 0.1N HCl中进行测量。
使用紫外/可见分光光度计(Perkin Elmer Lambda 25,USA)在272nm下以预定时间间隔于溶解介质中分析药物含量。咖啡因的UV吸收光谱展现一对在205nm及273nm处达到峰值且其间具有特征吸收肩的吸收带。
典型地，咖啡因含量通过测量接近273nm峰的吸光度来确定。
参考的漂浮延迟时间定义为将片剂放入测试介质之后片剂上升至测试介质表面所需的时间，且漂浮持续时间定义为肉眼观测的片剂连续漂浮于测试介质表面上的总时间。
亲水性及亲脂性配制剂的漂浮片剂的咖啡因释放特征呈现于图2中。两种配制剂的标准尺寸片剂均展现即刻漂浮性。在配制剂HF1的情况下，压制物漂浮5h，且在释放药用物质的同时于此时间内完全腐蚀，且保持漂浮。对于亲脂性配制剂LF2而言，观测到漂浮时间为若干日。在模型药物完全释放后，剩下亲脂性基质。两种类型的漂浮配制剂的药物释放机制不同：配制剂HF1为腐蚀控制，而疏水性配制剂LF2为扩散控制。对于亲水性漂浮片剂而言，咖啡因在5h后全部释放，而对于亲脂性配制剂而言，在59小时45分钟后检测到完全药物释放。
图2进一步展示配制剂HF1及LF2的小尺寸漂浮片剂的药物释放特征。两种配制剂均未观测到漂浮延迟时间。对于亲水性配制剂HF1的压制物而言，测量到90分钟的漂浮时间，且片剂完全溶解。药物释放机制归类为腐蚀控制；90分钟后达到100％咖啡因释放。配制剂LF2的小尺寸片剂漂浮若干日，且留下亲脂性片剂基质。药物释放为扩散控制；17h后药用物质完全释放。配制剂LF2的释放特征(图2)显示在210分钟时小尺寸漂浮片剂崩解。
胃模型及USP溶解装置II的比较
图3比较使用定制胃模型(胃模型装置的示意图显示于图1中)与传统USP溶解装置II测量的漂浮片剂的药物释放。通过USP搅拌桨法进行的溶解测试导致咖啡因释放减速；100％药用物质在470分钟后释放。在测量期间，基于FCC的片剂漂浮在测试介质表面上且围绕搅拌桨轴旋转。使用胃模型法，在300分钟后评估配制剂HF1的标准尺寸片剂的完全咖啡因释放。由于振荡器的水平移动，漂浮片剂完全浸没在溶解介质中，且避免片剂表面变干。
基于FCC的漂浮片剂的体外药物释放
基于FCC的片剂的体外测试显示，有可能制造具有不同释放特征的漂浮片剂。小尺寸片剂更快地释放药物。这可由其更高的表面积来解释。进一步观测到，尺寸效应与配制剂类型(也即亲脂性或亲水性)无关。在亲水性片剂配制剂的情况下，未发生崩解；这支持了腐蚀控制药物释放机制的假设。小尺寸亲脂性片剂在210分钟时崩解。释放特征的变化支持了来自亲脂性配制剂的扩散控制机制的假设。
用于制备漂浮片剂的FCC
FCC看来是制备漂浮片剂的一种有前景的新药物赋形剂。由于其高度多孔结构及层状表面，有可能制造出密度小于一且即刻漂浮的压制物。所制备的漂浮片剂未展示出漂浮延迟时间，且因此降低了不可预知及过早胃排空的风险。此外，基于FCC的漂浮片剂展示出足够硬度以抵抗由于胃蠕动造成的损坏且可进一步处理。
制备了两种漂浮配制剂-亲水性和疏水性的。根据初步试验的结果，粒化步骤看来是生产基于FCC的漂浮配制剂所必需的，以改善混合物进入压片机的模具的流动性和填充性。
咖啡因释放特征显示出，配制剂的亲脂性影响药物释放速率以及药物释放机制。片剂尺寸影响药物释放速率，但不影响释放机制。
定制胃模型
胃模型显示出克服标准方法的局限性的良好效能。由于溶解容器的连续振摇，漂浮片剂在表面上未干燥。旋转元件的缺乏排除了USP溶解装置I及II中观测的效应。此外，不需要迫使片剂处于液体表面下，因此简化了胃模型的构造。在测试期间，溶解介质保护片剂不受固体构造元件的显著冲击。
相比于通过USP装置I或II进行的传统体外溶解测试，所提出的胃模型提供了在考虑胃蠕动的情况下研究漂浮递送装置的药物释放的可能性。因此结论为，该新方法有可能以较高准确度预测漂浮片剂的活体内行为。
测量方法
真密度
FCC的真密度通过氦测比重法(Micromeritics AccuPyc 1330,USA)测定。
BET比表面积
为测量比表面积，将Nova 2000e(Quantachrome Instruments,USA)与五点BET法一起使用。在室温下使样品脱气12小时后，在恒定温度(77.4K)下使用氮气测量样品。进行两次测量。
粒子尺寸分布
使用Mastersizer X长床(Malvern Instruments,UK)测定粒子尺寸分布。将FCC粒子分散于肉豆蔻酸异丙酯中，且接着通过使用小体积样品展示单元(MalvernInstruments,UK)(分别)分析。对样品进行三次测量。
基于FCC的漂浮片剂的表征
使用电子天平(Mettler Toledo AX204Delta Range,瑞士)测量平均片剂重量(n＝7)。使用度盘式指示器(Mitutoyo Model CD-15CPX,日本)测定片剂直径(n＝7)及片剂厚度(n＝7)。进行氦测比重法(Micromeritics AccuPyc 1330,USA)测量真密度。根据以下方程式(1)计算平面片剂的孔隙率ε：
其中m为片剂重量，ρ为粉末混合物的真密度，r为片剂半径，且h为片剂高度。凹形压制物的孔隙率ε如下计算：
其中m为片剂重量，ρ为粉末混合物的真密度，r为片剂半径，w为中心圆柱厚度，且hcap为球形盖的高度。
使用硬度测试仪(Tablet Tester 8M,瑞士)分析片剂断裂强度(n＝3)。然后，分别根据方程式3和4计算平面及凹形片剂的片剂抗张强度σ(MPa)。
其中F为径向破碎力，d为片剂直径，且h为片剂高度。
其中F为径向破碎力，d为片剂直径，且h为片剂高度，且w为中心圆柱厚度。
紫外/可见光测量
使用紫外/可见分光光度计(Perkin Elmer Lambda 25,USA)在272nm下以预定时间间隔对溶解介质中的药物含量进行在线分析。咖啡因的UV吸收光谱展现出一对吸收带，其在205nm及273nm处达到峰值且其间具有特征吸收肩。典型地，咖啡因含量通过测量接近273nm峰的吸光度来确定。

Claims (52)

1.即刻漂浮胃滞留配制剂，其包含至少一种含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物及至少一种药物活性成分或非活性前驱体及至少一种配制助剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应，
其中该含官能化天然和/或合成碳酸钙的矿物的量基于组合物总量计在30wt％至95wt％范围内；并且
该至少一种配制助剂是成膜化合物和/或组合物，选自亲水性成膜赋形剂或选自亲脂性成膜赋形剂或其组合。
2.根据权利要求1的配制剂，其中用于制备该官能化碳酸钙(FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石或白云石和/或其混合物。
3.根据权利要求1的配制剂，其中用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形的沉淀碳酸钙(PCC)，或其混合物。
4.根据权利要求3的配制剂，其中所述沉淀碳酸钙是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形沉淀碳酸钙。
5.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该酸选自盐酸，硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或它们的酸式盐，及其混合物。
6.根据权利要求5的配制剂，其中该酸为磷酸。
7.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
8.根据权利要求7的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有20m2/g至150m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
9.根据权利要求7的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有40m2/g至100m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO 9277:2010的BET法测量。
10.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
11.根据权利要求10的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.5μm至25μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
12.根据权利要求10的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.8μm至20μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
13.根据权利要求10的配制剂，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有1μm至15μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
14.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该至少一种药物活性成分或非活性前驱体选自合成源、半合成源或天然源或其组合。
15.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该亲水性成膜赋形剂选自水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯或其组合，所述水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯具有2,000Da至20,000,000Da的重均分子量；壳聚糖、丙烯酸的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、改性纤维素胶、乙醇酸淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素盐、藻酸盐、离子交换树脂、树胶、甲壳质、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、虫胶及其组合。
16.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其中该亲脂性成膜赋形剂选自氢化植物油，蓖麻油，矿物油，碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐，其为支化、非支化、不饱和的，以及其组合，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，石蜡，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、羊毛脂醇、正烷醇的聚乙二醇醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚硬脂酸亚乙基酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、甘油二山萮酸酯、硬脂富马酸钠、甘油二硬脂酸酯及其组合。
17.根据权利要求16的配制剂，其中该碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐为部分饱和的。
18.根据权利要求1-4任一项的配制剂，其进一步包含水溶性固体酸。
19.根据权利要求18的配制剂，其中该水溶性固体酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸或苹果酸及其组合。
20.生产即刻漂浮胃滞留配制剂的方法，包括以下步骤：
a)提供含官能化天然或合成碳酸钙的矿物(FCC)，其中该官能化天然或合成碳酸钙为天然或合成碳酸钙与二氧化碳及一种或多种酸的反应产物，其中该二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外源供应；
b)提供至少一种药物活性成分或非活性前驱体；
c)提供至少一种配制助剂；
d)将步骤a)、b)及c)中提供的化合物混合；
e)借助于熔融、干式或湿式粒化或碾压将步骤d)中获得的混合物粒化，
其中该含官能化天然或合成碳酸钙的矿物的量基于组合物总量计在30wt％至95wt％范围内；并且
该至少一种配制助剂是成膜化合物和/或组合物，选自亲水性成膜赋形剂或选自亲脂性成膜赋形剂或其组合。
21.根据权利要求20的方法，其中首先将步骤c)的部分配制助剂与步骤a)的FCC及步骤b)的至少一种药物活性成分混合，且随后将该配制助剂的剩余部分添加至混合物中，接着进行粒化步骤e)。
22.根据权利要求20或21的方法，其中用于制备该官能化碳酸钙(FCC)的天然碳酸钙源选自大理石、方解石、白垩、石灰石及白云石和/或其混合物。
23.根据权利要求20或21的方法，其中用于制备该官能化碳酸钙的合成碳酸钙为包含文石型、球霰石型或方解石型矿物晶形的沉淀碳酸钙(PCC)，或其混合物。
24.根据权利要求23的方法，其中该沉淀碳酸钙是棱柱形、菱面体形或偏三角面体形沉淀碳酸钙。
25.根据权利要求20或21的方法，其中该酸选自盐酸，硫酸，亚硫酸，硫酸氢盐，磷酸，磷酸组合乙酸、甲酸或柠檬酸或它们的酸式盐，及其混合物。
26.根据权利要求25的方法，其中该酸为磷酸。
27.根据权利要求20或21的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有5m2/g至200m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO9277:2010的BET法测量。
28.根据权利要求27的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有20m2/g至150m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO9277:2010的BET法测量。
29.根据权利要求27的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有40m2/g至100m2/g的BET比表面积，通过使用氮气及根据ISO9277:2010的BET法测量。
30.根据权利要求20或21的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.1μm至50μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
31.根据权利要求30的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.5μm至25μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
32.根据权利要求30的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有0.8μm至20μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
33.根据权利要求30的方法，其中该官能化天然或合成碳酸钙具有1μm至15μm的重量中值颗粒直径，通过使用Malvern Mastersizer X长床测量。
34.根据权利要求20或21的方法，其中该至少一种药物活性成分或非活性前驱体选自合成源、半合成源或天然源或其组合。
35.根据权利要求20的方法，其中该亲水性成膜赋形剂包含水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯或其组合，所述水溶性聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙二醇、聚氧化丙烯具有2,000Da至20,000,000Da的重均分子量；壳聚糖、丙烯酸的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮及不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、改性纤维素胶、乙醇酸淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、烷基纤维素酯、羟基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素盐、藻酸盐、离子交换树脂、树胶、甲壳质、粘土、结冷胶、交联泼拉克林共聚物、琼脂、明胶、糊精、虫胶及其组合。
36.根据权利要求20的方法，其中该亲脂性成膜赋形剂包含氢化植物油，蓖麻油，矿物油，碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐，其为支化、非支化、不饱和的，以及其组合，硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，石蜡，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、羊毛脂醇、正烷醇的聚乙二醇醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚硬脂酸亚乙基酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、甘油二山萮酸酯、硬脂富马酸钠、甘油二硬脂酸酯及其组合。
37.根据权利要求36的方法，其中该碳链长度为C6至C20的蜡脂肪酸和脂肪酸盐为部分饱和的。
38.根据权利要求20、35-36任一项的方法，其中该成膜赋形剂的存在量基于该配制剂总重量计为1wt％至60wt％。
39.根据权利要求38的方法，其中该成膜赋形剂的存在量基于该配制剂总重量计为3wt％至60wt％。
40.根据权利要求38的方法，其中该成膜赋形剂的存在量基于该配制剂总重量计为5wt％至60wt％。
41.根据权利要求20或21的方法，其中在步骤d)之前添加水溶性酸。
42.根据权利要求41的方法，其中该水溶性酸选自呈固体形式的酸。
43.根据权利要求42的方法，其中该水溶性酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸或苹果酸及其组合。
44.根据权利要求42的方法，其中该酸或其组合的存在量基于该配制剂总重量计为至多10wt％。
45.根据权利要求44的方法，其中该酸或其组合的存在量基于该配制剂总重量计为至多8wt％。
46.根据权利要求44的方法，其中该酸或其组合的存在量基于该配制剂总重量计为至多5wt％。
47.根据权利要求20或21的方法，其中该粒化步骤e)之后为压制步骤f)。
48.根据权利要求47的方法，其中该压制步骤f)为制丸或压片。
49.官能化天然或合成碳酸钙在权利要求1-19任一项的即刻漂浮胃滞留配制剂中的用途。
50.官能化天然或合成碳酸钙在根据权利要求20-47任一项的生产即刻漂浮胃滞留配制剂的方法中的用途。
51.包含权利要求1-19任一项的即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂。
52.包含即刻漂浮胃滞留配制剂的片剂、微型片剂、粒剂、胶囊或丸剂，其中该配制剂通过权利要求20-48任一项的方法获得。
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